BEÏNVLOEDT HET HER-2 ONCOGEN DE HORMOONGEVOELIGHEID VAN BORSTKANKER?

Maat: px
Weergave met pagina beginnen:

Download "BEÏNVLOEDT HET HER-2 ONCOGEN DE HORMOONGEVOELIGHEID VAN BORSTKANKER?"

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar BEÏNVLOEDT HET HER-2 ONCOGEN DE HORMOONGEVOELIGHEID VAN BORSTKANKER? Evelyne UYTTERSPROT Promotor: Prof. Dr. Veronique Cocquyt Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot ARTS

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar BEÏNVLOEDT HET HER-2 ONCOGEN DE HORMOONGEVOELIGHEID VAN BORSTKANKER? Evelyne UYTTERSPROT Promotor: Prof. Dr. Veronique Cocquyt Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot ARTS

4 De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. 28 april 2009 Uyttersprot Evelyne Prof. Dr. Veronique Cocquyt

5 Voorwoord Graag zou ik mijn promotor Prof. Dr. Veronique Cocquyt hartelijk willen bedanken voor haar tijd, luisterbereidheid, nuttige feedback en tips en haar aanmoedigingen bij het schrijven en realiseren van deze thesis. Eveneens bedank ik ook mijn ouders en vriend voor hun luisterend oor en bemoedigende woorden.

6 Inhoudsopgave Abstract... 1 Inleiding... 2 Methodologie... 4 Resultaten Biologie en rol van HER-2/neu Biologie en rol van de oestrogeenreceptor De nucleaire genomische ER activiteit (NISS) De niet-genomische membraan ER activiteit Crosstalk tussen ER en groeifactorreceptor signaalwegen Laboratoriumstudies Mechanismen van resistentie aan Tamoxifen, een selectieve oestrogeenreceptor modulator Mechanismen van resistentie aan Aromatase Inhibitoren Combinatie van Aromatase Inhibitoren en Anti-oestrogenen Trastuzumab en Lapatinib Klinische studies Studies rond Aromatase Inhibitoren Letrozole Letrozole en Lapatinib Anastrozole De Celecoxib anti-aromatase neoadjuvante studie De Akt signaalweg Discussie Referenties... 49

7 Abstract Borstcarcinomen zijn hormoonafhankelijke tumoren waarbij oestrogenen een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling en progressie van de ziekte. Ondanks de duidelijk aantoonbare aanwezigheid van oestrogeenreceptoren in borsttumoren ontwikkelen verschillende patiënten resistentie tegenover antihormoonbehandelingen gebruikt als therapie voor deze tumoren. Verschillende mechanismen, waaronder HER-2, kunnen bijdragen tot het ontwikkelen van resistente borstcarcinomen. De relatie tussen ER en HER-2 en de mogelijke rol in het ontstaan van resistentie aan endocriene therapie werd in deze thesis onderzocht via cellijn en klinische studies. HER-2/neu, een receptor tyrosine kinase betrokken bij celgroei en -proliferatie, wordt in ongeveer 30% van de borsttumoren tot overexpressie wat gepaard gaat met agressievere tumoren, met een kortere overlevingstijd en met een kortere tijd tot herval. Er is een bidirectionele crosstalk tussen de oestrogeenreceptor- en de groeifactorsignaalwegen wat leidt tot verhoogde signaalactiviteit van beiden. Hierdoor verhoogt de overleving van borstkankercellen en kunnen deze potentieel meer resistent worden aan unieke vormen van endocriene therapie. Er kan nog geen eenduidig antwoord geformuleerd worden op de vraag of HER-2 de gevoeligheid voor endocriene therapieën in borstkanker beïnvloedt en via welke mechanismen precies de resistentie aan antihormoonbehandelingen plaatsvindt. Bijkomend onderzoek, zowel laboratoriumstudies als klinische trials, naar deze signaalwegen en resistentiemechanismen is nodig opdat nieuwere therapieën, therapieschema s en combinaties van therapieën kunnen opgesteld worden waardoor de overleving en genezing van borstkankerpatiënten verbeterd kan worden. 1

8 Inleiding Borstcarcinomen zijn hormoonafhankelijke tumoren waarbij oestrogenen een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling en progressie van de ziekte. Aangezien ongeveer 70% van de borsttumoren oestrogeen- (ER) en/of progesteronreceptoren (PgR) tot expressie brengen, zijn antihormoonbehandelingen een goede therapeutische aanpak in hormoonreceptor positieve borsttumoren. Deze endocriene therapieën, waaronder de selectieve oestrogeen receptor modulatoren, type Tamoxifen, de aromatase-inhibitoren (AI) en de pure ER antagonisten, hebben de genezingsratio s, de levenskwaliteit en de ziektepreventie van borstkanker sterk verbeterd. (Massarweh and Shiff, 2006) Ondanks de duidelijk aantoonbare aanwezigheid van oestrogeenreceptoren in borsttumoren, zullen verschillende patiënten resistentie ontwikkelen tegenover deze therapieën. Deze resistentie kan de novo optreden, namelijk bij het begin van de behandeling of ze kan verworven zijn waarbij patiënten die initieel wel reageerden op therapie ziekteprogressie of herval kennen tijdens de behandeling. (Milano et al., 2006 en Massarweh and Shiff, 2006) Verschillende mechanismen zouden kunnen bijdragen tot het ontwikkelen van borsttumoren resistent aan endocriene therapie. De ER-pathway is complex en er zou bij therapieresistente borsttumoren mogelijks een relatie zijn tussen de ER-pathway en de groeifactorreceptorpathway, zoals de tyrosine kinase receptor HER-2 (Human Epidermal Growth factor receptor- 2; HER2/neu; ErbB2). (Milano et al., 2006) HER-2/neu maakt deel uit van een familie van vier transmembraan receptor tyrosine kinases. Deze receptor is betrokken in de pathways van signaaltransductie die celgroei en proliferatie reguleren. In ongeveer 30% van de borstkankers is HER-2/neu geamplificeerd of tot overexpressie gebracht. Dit zou gepaard gaan met een slechtere outcome, waaronder een kortere overlevingstijd en een kortere tijd tot herval. (Zhou and Hung, 2003) De Letrozole studie was één van de eerste neo-adjuvante dubbelblinde gerandomiseerde klinische studies die het verschil in respons wou aantonen tussen twee endocriene therapieën, namelijk Letrozole, een AI, en Tamoxifen bij post-menopauzale vrouwen met ER+ en/of PgR+, ErbB1+ en/of ErbB2+ (of HER-2+) borsttumoren. Deze studie concludeerde dat deze tumoren beter antwoordden op een behandeling met Letrozole dan met Tamoxifen. Daarnaast 2

9 werd de mogelijke rol van HER-2/neu in de resistentie van hormoonreceptor positieve borsttumoren voor zowel Tamoxifen als voor Letrozole bestudeerd. Er werd een lagere respons gevonden in ErbB1+ en/of ErbB2+ tumoren voor Tamoxifen in vergelijking met ErbB1- en/of ErbB2- tumoren. In contrast bleek dat Letrozole voor zowel ErbB2+ als voor ErbB2- borsttumoren effectief was. Met andere woorden, de respons op Letrozole werd niet beïnvloed door de ErbB2 status. Bij de interpretatie van deze resultaten moet men in het achterhoofd houden dat er in deze studie maar een kleine populatie ErbB2+ tumoren was en dat dit de statistische kracht van het onderzoek kan ondermijnen. Wel kon geconcludeerd worden dat Letrozole effectiever was dan Tamoxifen in deze tumoren, dit bleek statistisch significant te zijn. Er zijn andere studies die de associatie tussen HER-2 en Tamoxifen niet hebben kunnen bewijzen, waardoor er dus geen eenduidig antwoord is over het effect van dit oncogen op de hormoongevoeligheid in borstkanker. (Ellis et al., 2001) Met deze studie als basis kunnen nog enkele vragen en doelstellingen voorop gesteld worden omtrent de mogelijke rol van het HER-2/neu oncogen in de resistentie aan Tamoxifen en andere beschikbare anti-hormoonbehandelingen in borstkanker. Via welke mechanismen beïnvloeden de HER2- en hormoonpathway elkaar? Wat zijn de bevindingen omtrent de mogelijke invloed van dit oncogen op de verschillende behandelingen bij hormoonreceptor positieve borsttumoren van zowel laboratoriumstudies, als van klinische trials? Kan HER-2 in de toekomst toegevoegd worden aan de aanwezigheid en het niveau van ER en PgR als predictieve marker voor endocriene therapieën? Tot slot kan men zich afvragen of er baat is bij het combineren van antihormonale behandelingen met therapieën specifiek gericht tegen HER-2. 3

10 Methodologie De bronnen en artikels voor deze thesis werden gezocht via de databanken PubMed en Web of Science beschikbaar via de site van de Universiteit Gent. Als zoektermen werden onder andere estrogen receptor pathway in breast cancer, HER-2 overexpression in breast cancer, HER-2 biology en HER-2 oncogene and resistance to endocrine therapy gebruikt. Uit de referentielijsten van gevonden artikels werden eveneens nieuwe bronnen gevonden. De ATAC en IMPACT trial werden via Web of Science opgezocht, de Letrozolestudie via PubMed. De zoeklimieten waren de taal, het Engels en het publicatiejaar. Artikels gepubliceerd in de afgelopen 5 jaar, van bij het begin van de thesis, werden weerhouden. Verdere selectie gebeurde bij het doornemen en lezen van de artikels. De methodologie en werkwijze van klinische trials en laboratoriumstudies werden als selectiecriterium gebruikt. 4

11 Resultaten 1. Biologie en rol van HER-2/neu. HER-2 is een proto-oncogen, gelegen op chromosoom 17, dat codeert voor het HER-2 proteïne of de HER-2 receptor. Het maakt deel uit van een familie van vier transmembraan receptor tyrosine kinasen die allemaal aanwezig zijn op de celmembraan in verschillende weefsels. Activatie van deze receptoren via hun tyrosine kinase activiteit leidt tot signaaltransductie naar de nucleus. Hier worden dan genen geactiveerd waarop celdeling volgt. (Yarden, 2001 en Zhou and Hung, 2003) De activatie van HER is afhankelijk van de binding van liganden aan deze receptoren waarna de vier verschillende HER-receptoren met elkaar kunnen associëren om zowel homo- als heterodimeren te vormen. Voor HER-2 is er nog geen direct ligand gevonden, maar het kan wel als coreceptor optreden voor het vormen van heterodimeren met de andere leden van de HER-familie. Zo kan HER-2 toch deelnemen aan de signaaltransductie. Dit laatste is een interactief systeem waarbij verschillende signaalwegen geactiveerd kunnen worden. (Yarden, 2001) HER-2/neu fosforyleert verschillende downstream molecules en deze activeren op hun beurt verschillende signaalcascades. Deze zijn onder andere phosphatidylinositol-3-oh kinase (PI-3K)/Akt, mitogeen geactiveerd proteïne kinase (MAPK) en camp proteïne kinase A cascade. Deze signaalwegen dragen bij tot celproliferatie en celoverleving. (Zhou and Hung, 2003) HER-2 wordt voor afbraak ofwel opgenomen door vesikels die de receptor transporteren naar de lysosomen voor verdere degradatie ofwel gerecycleerd en teruggebracht naar de celmembraan. (Yarden, 2001) De HER-familie speelt een belangrijke rol tijdens de foetale ontwikkeling van het zenuwstelsel, het bot, de spieren, de huid, het hart, de longen en het intestinaal epitheel. Na de geboorte blijkt HER-2 een regulerende rol te spelen tijdens de normale borstgroei en ontwikkeling. Overexpressie van HER-2 is geassocieerd met borstkanker. Amplificatie van het HER-2 gen leidt tot de overexpressie van de receptor waardoor de cel aan de normale controlemechanismen ontsnapt. Hierdoor onstaat de vorming van agressieve tumorcellen.(yarden, 2001) 5

12 In ongeveer 20 à 30% van de borsttumoren is HER-2/neu geamplificeerd of tot overexpressie gebracht. Dit zou gepaard gaan met een slechtere outcome, waaronder een kortere overlevingstijd en een kortere tijd tot herval. (Yarden, 2001 en Zhou and Hung, 2003) De celcyclus wordt geregeld door verschillende cycline-dependente kinase (CDK) complexen. Een kenmerk van kankercellen is het falen van de controlepunten in de celcyclus. Er bestaat een verband tussen de gestegen expressie van de groei-inhibitor p21 Cip1/Waf1 en de overexpressie van HER-2/neu in kankercellen. Akt, een downstream kinase dat constitutief actief is in HER-2/neu positieve borstkankercellen, fosforyleert p21 Cip1/Waf1 wat leidt tot een vermindering van zijn inhiberende rol op de celgroei. Eveneens zal er via de Akt-signaalweg in HER2+ kankercellen een onderdrukking zijn van de p53 activiteit. Deze laatste is betrokken bij de activatie van genen die zorgen voor controle van de celcyclus en bij de apoptose van cellen wanneer er celschade optreedt. Er zal dus via Akt een vertraging zijn van de p53 gemediëerde apoptose. (Zhou and Hung, 2003) NF-κB speelt een rol in onder andere celproliferatie en anti-apoptose en wordt geactiveerd door verschillende stimuli waaronder cytokines en oncoproteïnen. HER-2/neu activeert deze signaalweg via Akt en dit zorgt voor de expressie van NF-κB gecontroleerde anti-apoptose genproducten. (Zhou and Hung, 2003) MAPK, betrokken in celproliferatie en transformatie, zal ook geactiveerd worden in HER- 2/neu+ borstkankercellen. Het zorgt voor de associatie tussen p27 Kip1, een CDK inhibitor, en zijn exporter waardoor de degradatie van deze inhibitor in het cytoplasma van de cel gefaciliteerd wordt en er dus een verlies is aan groei-inhibitie van de cel. (Zhou and Hung, 2003) Het onderdrukken van HER-2 expressie, om zo de volledige signaalcascade te blokkeren, kan gebruikt worden om de maligne groei van cellen tegen te gaan. Het gebruiken van andere moleculen in de cascade als therapiedoelwit kan onvoldoende zijn om het oncogene effect van HER-2 tegen te gaan aangezien andere moleculen de blokkade via een alternatieve weg kunnen kortsluiten. (Yarden, 2001) 6

13 2. Biologie en rol van de oestrogeenreceptor. ER spelen een belangrijke sleutelrol in de ontwikkeling van het normale borstweefsel alsook in de ontwikkeling en de progressie van borstkanker. Er bestaan 2 isovormen van ER, namelijk α en β, die gecodeerd worden door 2 verschillende genen. Deze receptoren vertonen een gelijkaardige structuur, maar blijken toch verschillende functies te hebben. Zowel de α- als de β-receptoren zijn aanwezig in normaal borstweefsel, toch blijkt enkel de α-vorm belangrijk te zijn voor de normale ontwikkeling van de klieren. Een zeer sterke stijging van de ER-α vorm is aangetoond in premaligne hyperproliferatieve borstlaesies en borstkankers in vergelijking met normaal borstweefsel. Hieruit blijkt dat deze isovorm van ER een belangrijke rol speelt in de etiologie van borstkanker en de progressie ervan. (Schiff and Osborne, 2005) 2.1. De nucleaire genomische ER activiteit (NISS). De ER is voornamelijk een nucleair eiwit dat functioneert als een ligand gebonden transcriptiefactor dat zo de expressie van verschillende genen reguleert. Verschillende van deze genen hebben een direct effect op de proliferatie en overleving van borstkankercellen. Deze oestrogeenreceptor is opgebouwd uit verschillende domeinen waaronder het DNAbindend domein (DBD) en 2 domeinen verantwoordelijk voor de transcriptieactiviteit-functie (AF), namelijk AF-1 en AF-2. (zie Figuur 1, Schiff et al., 2005) Deze laatste is afhankelijk van ligandbinding, terwijl AF-1 constitutief actief is, ligand onafhankelijk en versterkt wordt door groeifactorsignalen. Het DNA-bindend domein geeft ER de mogelijkheid om te binden met specifieke sequenties van de promotors in oestrogeen regulerende genen. (Schiff et al., 2005 en Schiff and Osborne, 2005) Figuur 1 - Structuur van ER-alfa (Schiff et al., 2005) 7

14 Wanneer een ligand op de receptor bindt dan zullen er specifieke conformationele veranderingen in de receptor plaatsvinden waardoor de receptor vrijgelaten wordt van zijn inhiberend complex. Eveneens zal er dimerizatie van ER plaatsvinden waardoor de binding van coregulatoire proteïnen op ER vergemakkelijkt wordt. Deze proteïnen beïnvloeden de transcritptionele activiteit van ER door het proces te onderdrukken, de co-repressoren, of door het te activeren, de co-activatoren zoals AIB1 (amplified in breast cancer 1). Ze veranderen dus de transcriptionele activiteit van ER op specifieke DNA elementen, namelijk de oestrogeen respons elementen (ERE). Dit wordt de klassieke actie van ER genoemd. (zie Figuur 2, Schiff et al., 2005) (Prat and Baselga, 2008, Schiff et al., 2005 en Schiff and Osborne, 2005) Er bestaat ook een niet-klassieke ER weg waarbij de receptor, op een indirecte manier via proteïn-proteïn interactie, ook de gentranscriptie van DNA-gebieden responsief aan andere transcriptiefactoren reguleert. (Schiff et al., 2005) Er zal co-activatie van andere transcriptiefactoren zoals c-fos/c-jun plaatsvinden die dan zullen binden op specifieke, niet oestrogeen respons elementen van genen. (Prat and Baselga, 2008) (zie Figuur 2, Schiff et al., 2005) Figuur 2 - De nucleaire genomische ER activiteit (NISS). (Schiff et al., 2005) A en B tonen de klassieke actie van ER waarbij er een onmiddellijke binding is op ERE s. In A worden co-activatoren aangetrokken waardoor de transcriptie geïnduceerd wordt. In B zorgen de aangeworven co-repressoren voor het inhiberen van de gentranscriptie. C toont de niet-klassieke actie van ER met de gentranscriptie verlopend via proteïn-proteïn interactie. 8

15 Deze genomische effecten van oestrogeen induceren de expressie van genen coderend voor proteïnen met een belangrijke rol in tumorgroei, zoals onder andere de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), collagenase, De niet-genomische membraan ER activiteit. (zie Figuur 3, Schiff and Osborne, 2005) Naast zijn rol als directe modulator van de gentranscriptie via receptoren in de kern, kan ER ook snelle stimulerende effecten op verschillende transductiewegen en moleculen uitoefenen. Dit wordt ook membraan geïnitieerde steroïde signalering (MISS) genoemd en is onafhankelijk van gentranscriptie. MISS wordt waarschijnlijk geïnitieerd buiten de cel. (Schiff et al., 2005) Een klein deel van de ER bevindt zich in het cytoplasma van de cel alsook in de mitochondria en op het plasmacelmembraan. Via deze plasmamembraan geassocieerde ER-functie stijgt het niveau van secundaire signaalmoleculen zoals camp en worden verschillende tyrosine kinase receptoren, waaronder HER-2 en EGFR, geactiveerd. (Prat and Baselga, 2008) Figuur 3 - MISS activiteit van ER. (Schiff and Osborne, 2005) Oestrogeen bindt de membraan of cytoplasmatisch gelokaliseerde ER. Hierdoor worden groeifactorsignaalmoleculen (o.a. PI3K) geactiveerd. Dit activeert op zijn beurt MAPK of Akt. Via G-proteïnen kan ER ook EGFR activeren. Deze activeert op zijn beurt MAPK en Akt waardoor nucleair ER gefosforyleerd en geactiveerd wordt alsook AIB1. EGFR en HER-2 kunnen ook onmiddellijk bijdragen tot tumorgroei en overleving. 9

16 3. Crosstalk tussen ER en groeifactorreceptor signaalwegen. De ER- en groeifactor signaalwegen blijken niet naast elkaar te verlopen, maar er zou sprake zijn van een bidirectionele crosstalk tussen deze beide signaalwegen. Hierdoor kunnen zij elkaar op verschillende manieren beïnvloeden en zo dus uiteindelijk ook de celgroei. Het binden van oestrogeen aan de membraangebonden ER kan de groeifactorreceptoren activeren via onder andere G-proteïnen en PI3K. Dit zal verder leiden tot de activatie van secundaire signaal messengers en kinase signaalwegen zoals p21ras/p42/44 MAPK en Akt waardoor er verschillende celprocessen van proliferatie, groei en overleving geactiveerd kunnen worden. Het is dus mogelijk dat het blootstellen van cellen, die zowel HER-2 als ER tot expressie brengen, aan oestrogeen leidt tot de activatie van deze alternatieve signaalwegen. Dit zou dan proliferatie en overleving van deze cellen voor gevolg hebben. Eveneens kunnen groeifactorreceptor kinasen ER en zijn coregulerende proteïnen functioneel activeren waardoor ER-afhankelijke transcriptie plaatsvindt. (Massarweh and Schiff, 2006, Milano et al., 2006 en Prat and Baselga, 2008) Zoals eerder vermeld (zie 2. Biologie en rol van de oestrogeenreceptor.) kan de ligand gebonden ER interageren met ofwel een co-activator die de transcriptie bevordert, ofwel met een co-repressor die de transcriptie onderdrukt. Ze moduleren dus zo de ER transcriptieactiviteit. ER zelf kan gefosforyleerd en dus geactiveerd worden door verschillende kinasen. Het fosforyleren van de ER coregulatoren door onder andere MAPK, Akt, die zelf geactiveerd kunnen worden door HER2, is eveneens belangrijk voor de groeifactoren om hun effecten uit te oefenen op de ER signaalweg. Deze coregulatoren zouden een belangrijke rol kunnen spelen in de oestrogeengemediëerde tumorgroei alsook in de sensitiviteit of resistentie voor endocriene therapie. De co-activator AIB1 blijkt in meer dan 50% van de borsttumoren tot overexpressie gebracht en het gen is in ongeveer 5 à 10% van de borsttumoren geamplifieerd. (Milano et al., 2006 en Schiff et al., 2003) Deze crosstalk tussen beide signaalwegen leidt tot een verhoogde signaalactiviteit van zowel de ER- als de groeifactorreceptorsignaalweg waardoor de overleving van borstkankercellen verhoogd wordt. Borstkankercellen kunnen dus potentieel meer resistent worden aan unieke vormen van moleculaire therapie. (Massarweh and Schiff, 2006 en Milano et al., 2006) 10

17 Door het overschakelen naar een alternatieve groeifactor signaalweg kunnen cellen de farmacologische blokkade van de klassieke oestrogeenweg omzeilen. Uit in vitro studies blijkt dat er mogelijks een hypersensitiviteit aan oestrogeen ontstaat na langdurige oestrogeendeprivatie. Dit blijkt geassocieerd te zijn met de overexpressie van groeifactorsignaalwegen waardoor tumorcellen gestimuleerd worden door veel kleinere hoeveelheden oestrogeen. Eveneens blijkt dat er een omgekeerde relatie bestaat tussen het niveau van ER-α en het niveau van groeifactorreceptoren in borstkankercellen. Door antioestrogeen therapie treedt er in de borstkankercellen een verlies op van ER-α wat kan resulteren in het gevoeliger worden van deze cellen voor groeifactoren. (Pietras, 2006) Hierdoor kan het nodig zijn om op verschillende niveaus de ER en andere pathways te inhiberen om zo de groei van kankercellen tegen te gaan. (Massarweh and Schiff, 2006 en Milano et al., 2006) Figuur 4 - Crosstalk tussen ER- en groeifactorsignaalwegen (Pietras, 2006) Interactie tussen celoppervlakte groeifactorreceptoren en nucleaire ER. 11

18 Uit Figuur 4 (Pietras, 2006) kan men opmaken dat de binding van een ligand aan de groeifactor receptor tyrosine kinases gelegen ter hoogte van de celmembraan leidt tot de activatie van downstream signaalwegen zoals PI3K, p38-mapk, Akt, betrokken bij de celoverleving en proliferatie. Deze activatie geeft aanleiding tot fosforylatie van de ER of van de receptor co-activatoren die de transcriptie van ERE s zullen bevorderen. Enkele mogelijke liganden betrokken bij de fosforylatie van ER zijn EGF, bindend op EGFR en HER-2/neu en VEGF (vascular endothelial growth factor), bindend op VEGFR. Figuur 5 - Crosstalk tussen ER- en groeifactorsignaalwegen 2 (Pietras, 2006) Figuur 5 (Pietras, 2006) toont de werking van oestrogeen zowel op nucleair als op extranucleair niveau. In Figuur 5 a ziet men dat oestrogeen vrij in de cel diffundeert en op zijn receptor bindt die zich in de celkern bevindt. Door deze binding zal de receptor veranderingen ondergaan en zich associëren met co-activatoren en ERE s. Dit leidt uiteindelijk tot selectieve gentranscriptie. Er bestaat ook een genomische activatie die onafhankelijk is van ERE s, zoals getoond in Figuur 5 b. Hierbij zal oestrogeen interageren met proteïnen waardoor de transcriptie verloopt via een weg zonder de tussenkomst van ERE s. 12

19 Oestrogeen kan ook een extranucleaire ER in het plasmamembraan binden (zie Figuur 5 c). Door deze binding kunnen verschillende signaalwegen waaronder MAPK, G-proteïnen en ionkanalen, geactiveerd worden. Uiteindelijk wordt de ER gefosforyleerd en geactiveerd. In Figuur 5 d ziet men dat de activatie van ER via een oestrogeen onafhankelijke weg verloopt. Groeifactorreceptoren zorgen hier voor de activatie van de ER eveneens via een cascade van verschillende signaalwegen zoals onder andere MAPK. Ook hier wordt de ER gefosforyleerd en geactiveerd. Door deze verschillende signaalwegen, die met elkaar in verbinding staan, kan de cel via nucleaire en extranucleaire wegen op gepaste en gecoördineerde manier reageren op het extracellulaire niveau van oestrogeen. (Pietras, 2006) 13

20 4. Laboratoriumstudies. 4.1 Mechanismen van resistentie aan Tamoxifen, een selectieve oestrogeenreceptor modulator. Tamoxifen is een van de meest gebruikte therapieën in de behandeling van borstkanker. Het is gebleken dat Tamoxifen het risico op herval en overlijden van vrouwen met hormoonreceptor positieve borsttumoren significant reduceert. Deze therapie is werkzaam, onafhankelijk van de leeftijd, de nodale en menopauzale status van de patiënte. Het is wel ineffectief in ERnegatieve tumoren. (Milano et al., 2006) Het effect van Tamoxifen, een selectieve oestrogeen receptor modulator (SERM), blijkt weefselspecifiek te zijn. In het endometrium en het bot bijvoorbeeld treedt Tamoxifen op als een agonist van oestrogeen. In borstweefsel blokkeert deze therapie de activiteit van oestrogeen door de binding van AF-2 aan het co-activator complex te verhinderen. Het bemoeilijkt zo de transcriptie. (Pietras, 2006 en Schiff et al., 2003) Tamoxifen inhibeert dus de borstkankergroei door een competitieve blokkade van de ER waardoor de oestrogeen geïnduceerde groei geïnhibeerd wordt. (Schiff et al., 2003) Ondanks de aanwezigheid van ER, zal ongeveer 50% van de borsttumoren niet reageren op een behandeling met Tamoxifen. Deze resistentie, zowel de novo als verworven, is een belangrijk obstakel in de behandeling van deze tumoren. (Schiff et al., 2003) De studie van Shou et al. (2004) onderzocht de mechanismen van resistentie aan Tamoxifen in ER-positieve tumoren die hoge niveaus van AIB1 en HER-2 tot expressie brengen. Dit onderzoek werd uitgevoerd op MCF-7 borstkankercellen met veel AIB1 en een afgeleide cellijn met een hoog niveau van zowel AIB1 als van HER-2, namelijk MCF-7/HER2-18. De agonistische activiteit van oestrogeen of Tamoxifen gebonden aan ER op de in vivo tumorgroei werd in de 2 cellijnen vergeleken. De crosstalk tussen de HER-2 en ER signaalwegen werd eveneens onderzocht. Het effect van de groeifactor receptor tyrosine kinase inhibitor, Gefitinib werd ook in deze studie bestudeerd. 14

21 De MCF-7/HER2-18 xenogreffen werden bij 5 tot 6 weken oude athymische muizen zonder ovaria ingeplant. De muizen kregen oestrogeen supplementen toegediend. Wanneer de tumoren een bepaalde grootte bereikt hadden, werden de muizen gerandomiseerd over verschillende groepen met telkens een andere behandeling waaronder verdere toediening met oestrogeen, oestrogeendeprivatie alleen, oestrogeendeprivatie met Tamoxifen al dan niet met Gefitinib. Vorig onderzoek toonde aan dat de groei van MCF-7 xenogreffen met een matig niveau aan ER, lage niveaus EGFR en HER-2 en hoge niveaus van AIB1 gestimuleerd werd door oestrogeen en geïnhibeerd door de wegname van oestrogeen al dan niet in combinatie met Tamoxifen. Uit dit onderzoek bleek dat de groei van de MCF-7/Her2-18 tumoren gestimuleerd werd door oestrogeen en volledig geblokkeerd werd door oestrogeendeprivatie. Eveneens bleek de groei van de tumoren gestimuleerd door het toevoegen van Tamoxifen aan de oestrogeendeprivatie. Hieruit blijkt dus dat Tamoxifen als een agonist van oestrogeen functioneert wanneer HER-2 tot overexpressie is gebracht. Eveneens bleken de downstream signaalmoleculen, zoals MAPK verhoogd te zijn door de aanwezigheid van Tamoxifen alsook door oestrogeen in vergelijking met de oestrogeendeprivatie. Voor het onderzoek van de crosstalk tussen groeifactorreceptor en ER signaalwegen werd de tyrosine kinase inhibitor Gefitinib aan de behandeling van de tumoren toegevoegd. De maternele MCF-7 cellen behandeld met oestrogeen of Tamoxifen leidde tot de fosforylatie van ER onafhankelijk van HER-2 of EGFR omdat dit proces niet geïnhibeerd werd door Gefitinib. Er bleek ook geen fosforylatie te zijn van EGFR, HER-2, MAPK, ERK1,2 MAPK of Akt in deze MCF-7 cellen behandeld met oestrogeen of Tamoxifen. De MCF-7/HER2-18 cellen vertonen daarentegen wel belangrijke crosstalk tussen beide signaalwegen en dit dus in tegenstelling tot hun moedercellen. De fosforylatie van ER door Tamoxifen werd gedeeltelijk geïnhibeerd door Gefitinib, maar de fosforylatie door oestrogeen werd net als in de MCF-7 cellen niet verhinderd. Nochtans bleek er bij de behandeling met zowel Tamoxifen als met oestrogeen een gestegen fosforylatie van EGFR, HER-2, MAPK, ERK1,2 MAPK en Akt te zijn. Dit werd tegengegaan door Gefitinib. Men kan dus concluderen dat er in de tumoren met HER-2 overexpressie sprake is van bidirectionele crosstalk tussen Tamoxifen en groeifactoren en dat Gefitinib de crosstalk in beide richtingen tegenhoudt. 15

22 In de maternele cellen bleek noch oestrogeen, noch Tamoxifen een effect te hebben op de fosforylatie van AIB1. Dit was wel het geval in de MCF-7/HER-2-18 cellen. De fosforylatie werd hier wel geblokkeerd door Gefitinib wat suggereert dat deze fosforylatie door oestrogeen en Tamoxifen het gevolg was van ER-gemediëerde activatie van de EGFR/HER-2 signaalweg. Figuur 6 Crosstalk tussen groeifactor- (GF) en ER-signaalwegen: Rol van co-activatoren (CoA) en Corepressoren (CoR) in de activiteit van Tamoxifen. (Schiff et al, 2003) Hoge niveaus van CoA, zoals AIB1, in tumorcellen resulteren in gestegen agonistische activiteit van Tamoxifen (Tam) en tumorgroei. Verder werd er in het onderzoek van Shou et al. (2004) nagegaan of de activatie van groeifactorsignalen, ER fosforylatie en AIB1 fosforylatie door Tamoxifen een functionele betekenis had door het bestuderen van de effecten van deze behandeling op ER-afhankelijke gentranscriptie. Het bleek dat Tamoxifen geen oestrogeen agonistische effecten had op de genen in MCF-7 cellen, maar dat het wel als agonist van oestrogeen optrad in cellen die HER- 2 tot overexpressie brachten. Deze agonistische activiteit bleek volledig afhankelijk te zijn van de cross-talk met groeifactor receptoractiviteit aangezien het effect tegengegaan werd door toevoeging van Gefitinib. De aanwezigheid van co-activator complexen op de promotor van oestrogeen gerelateerde genen wanneer Tamoxifen gebonden is op de receptor kan de agonistische activiteit op genexpressie in MCF-7/HER2-18 cellen verklaren. Ook blijkt dat Tamoxifen zich als een sterke oestrogeen agonist gedraagt op de celproliferatie in de cellen met HER-2 overexpressie. Gefitinib bleek in deze cellen het stimulerend effect van Tamoxifen met meer dan 50% te inhiberen. Dit duidt eveneens op een groeifactorreceptor afhankelijkheid van de agonistische activiteit van Tamoxifen. Deze bevindingen worden ook teruggevonden wanneer men de groei van deze cellen onder Tamoxifen behandeling 16

23 bestudeert. Gefitinib blokkeert aan de ene kant de Tamoxifen-gestimuleerde groei anderzijds verlaagt het ook de niveaus van ERK1,2 MAPK. Uit deze studie kan men concluderen dat het groeistimulerende effect van Tamoxifen volledig afhankelijk is van groeifactoren. Enerzijds blijkt dat monotherapie met een groeifactor inhibitor zoals Gefitinib slechts een klein gunstig effect heeft op ER-positieve, HER-2 positieve borsttumoren, anderzijds geeft deze studie aan dat de combinatie van Tamoxifen met Gefitinib of een andere HER-2 signaalweg inhibitor belangrijk kan zijn in het verhinderen van resistentie in type tumoren. Humane BT-474 borstcarcinoomcellen die ER positief zijn en HER-2 tot overexpressie brengen, werden in cultuur gebracht in de aanwezigheid van ofwel Tamoxifen, ofwel Trastuzumab ofwel beide samen. De rationale achter deze combinatietherapie is de interactie die bestaat tussen de groeifactor- en de ER-signaalwegen in borstcarcinomen. Men bestudeerde de effecten op celgroei, celcyclus en celoverleving en het niveau van HER-2 activiteit. Beide monotherapieën veroorzaakten een partiële groei-inhibitie daar waar de combinatietherapie voor een bijna volledige groei-inhibitie in deze cellijn zorgde. Na reeds 48 uur blootstelling aan de monotherapieën was er een statisch significante stijging van het percentage cellen in de G 0 -G 1 fase van de celcyclus. Onder de combinatiebehandeling werd dit effect ook waargenomen. Het effect was groter dan onder de monotherapieën. Het percentage van cellen dat zich in de S-fase bevond, daalde in vergelijking met onbehandelde cellen en cellen behandeld met een Trastuzumab monotherapie. Noch Tamoxifen, noch Trastuzumab noch de combinatietherapie resulteerde in apoptose van de BT-474 cellen. Wat het niveau van HER-2 activiteit betreft, werd in deze studie gevonden dat Tamoxifen geen effect heeft op het niveau van gefosforyleerd en dus geactiveerd HER-2. Trastuzumab in tegenstelling verminderde wel het niveau van geactiveerd HER-2 en dit al na enkele uren en gedurende de gehele tijd van het experiment. Het HER-2 antilichaam had dus geen effect op het expressieniveau van HER-2, maar inhibeerde de signaalactiviteit van HER-2 door de hoeveelheid gefosforyleerd HER-2 te verlagen. Het toevoegen van Tamoxifen aan Trastuzumab bracht geen additief effect op het niveau van gefosforyleerd HER-2. (Argiris et al., 2004) Twee Tamoxifen resistente ER-positieve/HER-2 positieve borstkankercellijnen, MCF7/HER2 en BT474 werden in de studie van Zhou et al. (2007) vergeleken op de effecten van NFкB en 17

24 AP-1 genexpressie met een Tamoxifen gevoelige ER-positieve/HER-2 negatieve MCF7 borstkankercellijn. In beide Tamoxifen resistente HER-2 positieve cellijnen werden significant verhoogde niveaus van NFкB en AP-1 gevonden in vergelijking met de Tamoxifen gevoelige ER-positieve/HER-2 negatieve MCF7. Zoals eerder vermeld (zie Biologie en rol van HER-2/neu.) speelt NF-κB een rol in onder andere celproliferatie en antiapoptose. HER-2/neu activeert deze signaalweg via Akt en dit zorgt voor de expressie van NF-κB gecontroleerde anti-apoptose genproducten. (Zhou and Hung, 2003) Het toevoegen van een IKK inhibitor, parthenolide (PA) of van de proteasoom inhibitor bortezomib (PS341) aan de Tamoxifen resistente cellijnen vermindert de genexpressie van NFкB en AP-1 en de tumorgroei wordt zo geïnhibeerd. De combinatie van PA of PS341 aan een behandeling met Tamoxifen had geen bijkomend effect op de reductie van de activiteit van NFкB en AP-1 in de resistente cellijnen. Het niveau van de ER co-repressor NCoR werd niet beïnvloed door monotherapie met PA of PS341 in de MCF7, MCF7/HER2 en BT474 cellijnen. Uiteraard verhoogde de Tamoxifenbehandeling het niveau van NCoR in Tamoxifen gevoelige kankercellen, daar waar dit in de MCF7/HER2 en BT474 cellijnen niet het geval was. Er werd wel een verhoging van het niveau van NCoR, gelijkaardig aan dat van MCF-7 cellen, opgemerkt in de Tamoxifen resistente cellijnen bij een combinatietherapie van PA of PS341 met Tamoxifen. Dus de directe inhibitie van de constitutief verhoogde transcriptieactiviteit van NFкB en AP-1 kan de endocriene respons verbeteren in Tamoxifen resistente ER positeve borstcarcinomen. Dit is mogelijk door het recruteren van NCoR aan ER dat Tamoxifen als gebonden ligand heeft. Hierdoor wordt de expressie van genen, opgereguleerd door NFкB en AP-1, die instaan voor de groei en metastasering onderdrukt. (Zhou et al. 2007) In het ontstaan van borsttumoren resistent aan Tamoxifen blijkt men 3 verschillende fasen van resistentie te kunnen onderscheiden. (zie Figuur 7, Osipo et al 2005) Figuur 7-3 fasen van Tamoxifen resistentie (Osipo et al., 2005) 18

25 Het model voor de behandelfase van borstkankercellen werd ontwikkeld door het injecteren van ER-α positieve MCF-7 cellen in athymische muizen gesupplementeerd met een postmenopauzale dosis oestrogeen. Deze MCF-7E 2 werden in hun groei gestimuleerd door oestrogeen en geïnhibeerd door Tamoxifen alsook door een AI. De eerste fase van Tamoxifen resistente borsttumoren ontstond na een behandeling met Tamoxifen van minder dan 2 jaar (MCF-7 TAMST) waarbij de groei van de tumoren gestimuleerd werd door zowel oestrogeen als Tamoxifen. Een AI alleen, Fulvestrant alleen of Fulvestrant en oestrogeen inhibeerden de tumorgroei wel. Na een langdurige behandeling van borsttumoren met Tamoxifen (gedurende meer dan 5 jaar) ontstond de tweede fase van resistentie, namelijk MCF-7TAMLT. Deze tumoren werden door Tamoxifen gestimuleerd tot groei en paradoxaal door oestrogeen geïnhibeerd. De groei werd ook gestopt door een AI en Fulvestrant. Een afzonderlijk experiment op deze tumoren toonde aan dat MCF-7TAMLT kleiner dan 0.25 cm 2 volledig regresseerden onder oestrogeenbehandeling en dat tumoren groter dan 0.50 cm 2 slechts een gedeeltelijke regressie vertoonden bij deze behandeling. De regressie bij grotere tumoren werd gevolgd door een snelle herstimulatie van groei bij behandeling met oestrogeen. Deze tumoren, MCF-7TAME genaamd, groeiden aan een tempo dat twee maal zo snel bleek als de ouderlijke MCF-7 E 2 cellijn. MCF-7TAME tumoren bleken opnieuw gevoelig te zijn voor het inhiberende effect van Tamoxifen net zoals de maternele MCF-7 E 2 tumoren. Deze data tonen aan dat resistentie aan Tamoxifen volledig reversiebel kan zijn door het gebruik van lage dosissen oestrogeen. De fase drie resistente borsttumoren ontwikkelen zich wanneer alle behandelingen falen en wanneer enkel oestrogeen de groei nog stopt. (Osipo et al., 2005) De expressie van HER-2/neu mrna (zie Figuur 8, Osipo et al., 2005) werd in de verschillende tumoren bestudeerd en het bleek dat deze expressie verlaagd werd door oestrogeen in MCF-7 E 2, MCF-7 TAMST, MCF-7TAMLT en MCF-7TAME tumoren. Het niveau van HER-2 werd in alle tumoren bijna volledig hersteld door behandeling met Tamoxifen. Er bleek een 10-voudige stijging van HER-2/neu te zijn in MCF-7TAMLT in vergelijking met MCF-7 E 2 tumoren. Ondanks het feit dat oestrogeen het niveau van HER-2 mrna met ongeveer 40% verlaagt in MCF-7TAME tumoren, zal dit nooit leiden tot een volledig herstel van het HER-2 niveau zoals in de ouderlijke MCF-7 E 2 tumoren. 19

26 Figuur 8 - Niveau HER-2/neu. (Osipo et al., 2005) Uit deze resultaten blijkt dat de overexpressie van HER-2/neu mrna een belangrijke rol kan spelen in de fase II resistentie, de Tamoxifen gestimuleerde en de oestrogeen geïnhibeerde MCF-7TAMLT tumoren. Ook blijkt dat enkel deze HER-2 overexpressie onvoldoende is om de resistentie van borsttumoren aan Tamoxifen te verklaren aangezien het niveau van HER-2 hoog blijft in MCF-7TAME tumoren die opnieuw gevoelig zijn aan de groei-inhiberende effecten van Tamoxifen. (Osipo et al., 2005) Dit onderzoek toont aan dat Tamoxifen resistente borstkankercellen terug gevoelig kunnen worden aan de inhiberende effecten van deze endocriene behandeling door het gebruik van lage dosissen oestrogeen. De effectiviteit van de oestrogeentherapie blijkt wel afhankelijk te zijn van de grootte van de tumor waarbij de beste resultaten bekomen worden in kleine tumoren. Hiernaast is de identificatie van biologische markers in de verschillende fasen van resistentie belangrijk aangezien er naast HER-2 nog andere signaalmoleculen mogelijk een rol spelen in de progressie naar resistentie. (Osipo et al., 2005) 4.2 Mechanismen van resistentie aan Aromatase Inhibitoren. De meerderheid van de borstkankerpatiënten zijn post-menopauzale vrouwen met ER+ tumoren die zoals al aangegeven gevoelig zijn voor oestrogeen. Bij deze vrouwen wordt oestrogeen niet meer in de ovaria gesynthetiseerd, maar in het vet- en borstweefsel. De oestrogeenconcentratie in de borst van post-menopauzale vrouwen is verschillende malen 20

27 hoger of gelijk aan die van pre-menopauzale vrouwen, ondanks het feit dat de circulerende concentratie oestrogeen bij post-menopauzale vrouwen laag is. Naast Tamoxifen bestaan er voor de behandeling van borsttumoren nog andere effectieve vormen van endocriene therapie, zoals onder andere de aromatase inhibitoren (AI). De AI, waaronder Letrozole, Anastrozole en Exemestane hebben een duidelijk verschillende werking dan de SERMs. Ze gaan namelijk de conversie van androgene precursoren naar oestrogeen verhinderen. De AI hebben, in tegenstelling tot Tamoxifen, geen oestrogeen agonistische acitviteit waardoor ze mogelijk klinisch voordeliger zijn in de behandeling van borsttumoren. Eveneens kan er tegen deze vorm van therapie resistentie ontstaan. (Brodie et al., 2006, Macedo et al., 2007 en Massarweh et al., 2006) In de studie van Brodie et al. (2006) werd gebruik gemaakt van ER positieve borstkankercellen getransfecteerd met het humane aromatase gen. Deze cellijn werd MCF- 7Ca genoemd en werd in muizen ingeplant (xenograft model). Deze tumoren werden gedurende 56 weken met Letrozole behandeld. De LTLT-Ca cellijn werd ontwikkeld van de Letrozole resistente tumoren na een 56-weken durende behandeling. Letrozole bleek in het xenograft model een belangrijk anti-tumoraal effect te hebben, maar desondanks verdere AI therapie begonnen tumoren toch te groeien. Om het adaptieve vermogen van tumorcellen te onderzoeken, werden de tumoren op verschillende tijdstippen onderzocht. Tijdens week 4 bleken de tumoren te verkleinen als respons op de therapie, daar waar op week 28 de tumoren teruggegroeid waren tot hun startvolume. Op week 56 waren de tumorvolumes al verdubbeld ondanks de behandeling met Letrozole. Als mogelijk verklarend mechanisme voor dit fenomeen werd gedacht dat de concentratie aan ER in deze tumoren gestegen was waardoor tumorproliferatie mogelijk werd bij lage concentraties aan ligand. Dit bleek uiteindelijk niet zo te zijn aangezien de ER niveaus op week 28 en 56 gedaald waren onder het controleniveau. Wel bleek p-er gestegen te zijn wat suggereert dat tumorproliferatie, ondanks Letrozolebehandeling, op een ligandonafhankelijke manier verliep. De studie van Macedo et al. (2007), die voortgaat op de studie van Brodie et al.(2006), toont dat de activatie van groeifactorreceptor signaalwegen, vooral de HER-2/Raf/mitogenactivated protein kinase (MAPK) signaalweg verantwoordelijk is voor de verandering van responsieve tumoren naar niet-responsieve tumoren. Hiernaast vond men dat de HER-2 expressie alsook deze van downstream molecules van HER-2 zoals MAPK op de drie de tijdstippen gestegen was, zelfs wanneer het tumorvolume 21

28 regresseerde. (Brodie et al., 2006 en Macedo et al., 2007) De gestegen HER-2 expressie werd gevolgd door een stijging van gefosforyleerd, dus geactiveerd SHC-adaptor proteïne alsook van p-mapk. (Macedo et al., 2007) De LTLT-Ca cellen bleken onafhankelijk van oestrogeen te groeien en werden niet geïnhibeerd door Letrozole. De ER expressie bleek eveneens sterk gedaald te zijn en HER-2, p-raf en pmer1/2 en p-mapk alsook zijn down-stream signaalmolecules bleken allemaal 2 tot 6 maal gestegen te zijn in vergelijking met MCF-7Ca cellen. (Brodie et al., 2006 en Macedo et al., 2007) MAPK kan de ER direct of indirect fosforyleren en zo dus de transcriptie van genen belangrijk in de groeiregulatie en tumorprogressie stimuleren. Ondanks het feit dat bij Letrozole resistentie de ER-expressie enorm gedaald was, bleken de resterende ER in belangrijke mate gefosforyleerd. Deze resultaten suggereren dat de groei van resistente tumoren onafhankelijk wordt van oestrogeenstimulatie door een verminderde ER expressie en door de crosstalk tussen HER-2/Raf/MAPK en ER die deze laatste constitutief activeert via fosforylatie. Door deze constitutieve activatie van de ER werden de LTLT-Ca cellen dus ongevoelig voor het proliferatieve effect van oestrogeen en bijgevolg ook voor de reductie van de oestrogeenconcentratie door AI. Er is dan sprake van verworven resistentie. (Macedo et al., 2007) De PI3K/Akt signaalweg bleek niet gestegen te zijn in LTLT-Ca cellen. (Brodie et al., 2006) Aangezien HER-2 positieve tumoren vaker ER negatief zijn, werd het effect op uitstel van resistentie en herstel van de ER positiviteit bekeken door een behandeling van deze tumoren met onder andere een MAPK-inhibitor en Trastuzumab, een HER-2 blokker. (Brodie et al., 2006 en Macedo et al., 2007) De incubatie van MCF-7Ca en LTLT-Ca cellen met MAPK en MEK1/2 inhibitoren had op de proliferatie van MCF-7Ca geen effect, maar er was wel sprake van een dosisdependente groei-inhibitie van de LTLT-Ca cellen. (Brodie et al., 2006) De expressie van ER steeg terug tot niveaus vergelijkbaar met deze in MCF-7Ca cellen en was vele malen hoger dan het niveau in onbehandelde LTLT-Ca cellen. (Macedo et al., 2007) Het HER-2 antilichaam Trastuzumab blokkeerde de groei van LTLT-Ca cellen en herstelde het niveau van ER en de gevoeligheid voor oestradiol volledig. Daarnaast inhibeerde Trastuzumab ook de werking van p-her-2 en p-mapk. Door de combinatie met Letrozole werd ook een synergistisch effect waargenomen op de inhibitie van celgroei. De LTLT-Ca cellen werden opnieuw even gevoelig als de MCF-7Ca cellen. Dit suggereert dat de 22

29 gevoeligheid voor hormonen en AI in resistente tumoren hersteld kan worden door blokkade van groeifactorreceptor signalen. (Brodie et al., 2006 en Macedo et al., 2007) Door het toevoegen van Trastuzumab aan het behandelschema van Letrozole resistente tumoren kan resistentie dus overwonnen worden. De respons van borsttumoren refractair aan endocriene therapieën kan verlengd worden door de inhibitie van de HER-2 signaalweg in combinatie met de inhibitie van de oestrogeensynthese. Er wordt gesuggereerd dat de voordelen van de combinatie van Trastuzumab en Letrozole slechts groter zijn dan die van monotherapie met Letrozole wanneer tumoren hieraan refractair geworden zijn. Met andere woorden het is beter om Trastuzumab pas na een bepaalde tijd aan de behandeling met Letrozole toe te voegen eerder dan bij de start van Letrozoletherapie. (Macedo et al., 2007) Er werd in de LTLT-Ca tumoren ook een synergistisch effect op groei-inhibitie waargenomen wanneer Gefitinib gecombineerd werd met anastrozole. (Brodie et al., 2006) Een andere studie (Massarweh et al., 2006) die ook het effect en de mechanismen van resistentie aan AI wou bestuderen, gebruikte daarvoor MCF7/HER-2/neu-18 cellen, namelijk xenogreffen van ER-positieve borstkankercellen die HER-2 tot overexpressie brengen, vond gelijkaardige resultaten. Ook deze studie vond, net zoals de studie van Brodie et al., dat de tumorgroei zeer sterk verhinderd werd door oestrogeendeprivatie (dit komt overeen met het werkingsmechanisme van de AI). Deze tumoren bleken ook met deze behandeling een verlaagde hoeveelheid p-her-2/neu en p-mapk te hebben. Na ongeveer 2 à 3 maand ontstond er resistentie aan AI en de tumoren begonnen opnieuw te groeien. In de resistente tumoren bleek het niveau van p-her-2/neu en zijn downstream kinase p-mapk verhoogd te zijn. Ook bleek het niveau van ER zeer sterk gedaald te zijn in resistente tumoren. In de nog AI gevoelige tumoren was de cycline dependente celcyclus regulator p27 verhoogd. Dit is in overeenstemming met zijn rol als inhiberende mediator van de celcyclus. Het is mogelijk dat het verlagen van het niveau van p27 leidt tot tumorgroei, aangezien er een omgekeerde relatie bestaat tussen de hoeveelheid HER-2 en p27 in de cel. Ook in deze studie werd de tyrosine kinase inhibitor (TKI) Gefitinib toegevoegd aan de behandeling met AI. Deze combinatie vertraagde het ontstaan van resistentie opmerkelijk. De moleculaire analyse toonde aan dat deze TKI in combinatie met oestrogeendeprivatie het niveau van p-mapk en p-her-2/neu verlaagde alsook dat van p-akt. De hoeveelheid ER steeg dan weer. De tumoren bleken ook resistentie te ontwikkelen tegenover deze combinatie. 23

30 Hierbij zag men dat er opnieuw een belangrijke stijging was van p-mapk, p-her-2/neu en p-akt. Dit was gerelateerd aan tumorgroei. Eveneens bleek deze resistentie gepaard te gaan met het verlies van ER, gelijkaardig aan het verlies in tumoren enkel resistent aan endocriene therapie. (Massarweh et al., 2006) 4.3 Combinatie van Aromatase Inhibitoren en Anti-oestrogenen. In de studie van Brodie et al. (2006) werden de effecten van de combinatietherapie van Letrozole en Tamoxifen getest op de MCF-7Ca cellijn. De tumorsuppressie hierdoor bekomen was even groot als deze van Tamoxifen alleen, maar kleiner dan het effect van Letrozole in monotherapie. Gelijkaardige bevindingen werden gemaakt bij de combinatie van Anastrozole en Tamoxifen. Deze studie onderzocht ook of er baat was bij een sequentiële therapie, waarbij tumoren eerst met Tamoxifen behandeld werden en daarna in tweede lijn met Letrozole. De reductie van de tumorgroei bewees dat de overschakeling naar een AI significant effectiever was dan het voortzetten van de behandeling met Tamoxifen. Ondanks deze resultaten was deze sequentiële strategie toch inferieur aan een initiële behandeling met Letrozole. Andersom blijkt het switchen van Letrozole in Letrozole resistente tumoren naar Tamoxifen of Fulvestrant ineffectief. (Brodie et al., 2006) In tumoren resistent aan deze AI zouden antioestrogenen ineffectief zijn door de down-regulatie en het constitutief activeren van de ER. Een verklaring hiervoor is te vinden in de crosstalk tussen ER en HER-2 aangezien de resistentie voor hormonale behandelingen hersteld kan worden door het gebruik van een ERdown-regulator zoals Fulvestrant die de crosstalk tussen beide signaalwegen op die manier onderbreekt. Er bleek een grotere onderdrukking te zijn van de expressie van HER-2 en p- MAPK in tumoren behandeld met de combinatie Letrozole en Fulvestrant dan enkel met Letrozole. Eveneens is de combinatie van Anastrozole en Fulvestrant effectiever in de suppressie van tumorgroei dan Anastrozole alleen. Deze bevindingen suggereren dus dat de complete oestrogeenblokkade via de down-regulatie van de ER en inhibitie van de oestrogeensynthese door de combinatie van Fulvestrant en een AI een groter effect heeft op de onderdrukking van tumorgroei dan elke behandeling apart. Deze combinatie zou de resistentie aan hormonale therapieën kunnen uitstellen en tegengaan. (Brodie et al., 2006 en Macedo et al., 2007) 24

31 Ook de studie van Massarweh et al. (2006) vond dat de combinatie van een AI en Fulvestrant zeer effectief was om de groei van MCF7/HER-2/neu-18 tumoren te onderdrukken. Dit bevestigt dat in de HER-2 positieve borsttumoren oestrogeen, via de non-genomische activiteit van de ER, een belangrijke activator is van het oncogen. Eveneens vond men dat de combinatietherapie in deze tumoren de niveaus van HER-2 en p-mapk verlaagden Trastuzumab en Lapatinib. Trastuzumab is een gehumaniseerd monoclonaal antilichaam waarvan de werking gericht is tegen het extracellulaire domein van HER-2. Het is actief in patiënten met gemetastaseerde borstkankercellen die HER-2 tot overexpressie brengen, alsook in de adjuvante setting. De werkingsmechanismen van Trastuzumab zijn complex en nog niet volledig opgehelderd. Onder deze mechanismen rekent men receptor downregulatie, celcyclus arrest, inhibitie van de angiogensese en inductie van antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). Lapatinib is een dubbele tyrosine kinase inhibitor (TKI) die zowel EGFR als HER-2 inhibeert en is ook effectief in HER-2 positieve borstkankercellen. Het inhibeert deze 2 receptoren door in competitie te gaan met ATP voor de binding van het kinase domein. De binding van Lapatinib ter hoogte van de ATP-plaats van de receptor verstoort de drie dimensionele structuur ervan waardoor de interacties ter hoogte van de receptor gestabiliseerd worden en er accumulatie is van inactieve dimeren. De aanwezigheid van zulke inactieve dimeren aan het celoppervlak functioneert als een soort val voor de liganden. Deze worden dan gebonden zonder receptor fosforylatie voor gevolg te hebben. Wel blijkt Lapatinib een hogere affiniteit te hebben voor de HER-2 monomeren dan voor deze van EGFR. Ook heeft deze molecule een hogere affiniteit voor de HER-2 monomeren dan ATP. (Scaltriti et al., 2009) Ondanks de effectiviteit van Trastuzumab en Lapatinib in HER-2 positieve borsttumoren, zal een grote fractie ervan primaire alsook verworven resistentie vertonen aan deze therapieën. Om deze resistentie proberen te voorkomen, werden verschillende studies uitgevoerd die de combinatie van Trastuzumab en Lapatinib onderzochten. Hierbij werd ondervonden dat er een verbeterde uitkomst was met de combinatietherapie in vergelijking met de monotherapieën. (Scaltriti et al., 2009) 25

Signaaltransductie en celcyclus (COO 6)

Signaaltransductie en celcyclus (COO 6) Signaaltransductie en celcyclus (COO 6) oefen- en zelftoets-module behorende bij hoofdstuk 9 en 12 van Unit 1 van Campbell, 10 e druk versie 2014-2015 Communicatie 1. Hier zie je drie manieren waarop een

Nadere informatie

Signaaltransductie versie

Signaaltransductie versie Signaaltransductie versie 2015-2016 Vragen bij COO over hoofdstuk 16 van Alberts Essential Cell Biology, 4e druk De vragen die voorkomen in het COO-programma zijn op dit formulier weergegeven. Het is de

Nadere informatie

CHAPTER 10. Nederlandse samenvatting

CHAPTER 10. Nederlandse samenvatting CHAPTER 10 Nederlandse samenvatting Om uit te groeien tot een kwaadaardige tumor met uitzaaiïngen moeten kankercellen een aantal karakteristieken verwerven. Eén daarvan is het vermogen om angiogenese,

Nadere informatie

Phospoinositides and Lipid Kinases in Oxidative Stress Signalling and Cancer W.J.H. Keune

Phospoinositides and Lipid Kinases in Oxidative Stress Signalling and Cancer W.J.H. Keune Phospoinositides and Lipid Kinases in Oxidative Stress Signalling and Cancer W.J.H. Keune Nederlandse samenvatting Het menselijk lichaam bestaat uit meer dan 100.000 miljard cellen die we in grote groepen

Nadere informatie

Hormonale therapie bij borstkanker

Hormonale therapie bij borstkanker Hormonale therapie bij borstkanker Borstcentrum Máxima is gevestigd op locatie Eindhoven Operatie, bestraling en chemotherapie zijn de meest bekende behandelmethoden bij kanker. Bij bepaalde soorten kanker

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING 2 NEDERLANDSE SAMENVATTING VOOR NIET-INGEWIJDEN In gezonde personen is er een goede balans tussen cellen die delen en cellen die doodgaan. In sommige gevallen wordt deze balans verstoord en delen cellen

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/22544 holds various files of this Leiden University dissertation

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/22544 holds various files of this Leiden University dissertation Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/22544 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Speksnijder, Niels Title: Determinants of psychosis vulnerability : focus on MEF2

Nadere informatie

Moleculaire pathways/merkers/therapie. Wim Demey, medische oncologie

Moleculaire pathways/merkers/therapie. Wim Demey, medische oncologie Moleculaire pathways/merkers/therapie Wim Demey, medische oncologie Receptor tyrosine kinase: Transmembranaire groeifactorreceptor met een intrinsieke ligandgecontroleerde tyrosine kinase activiteit

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/33832 holds various files of this Leiden University dissertation

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/33832 holds various files of this Leiden University dissertation Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/33832 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Krens, Lisanne Title: Refining EGFR-monoclonal antibody treatment in colorectal

Nadere informatie

Algemene Samenvatting

Algemene Samenvatting Algemene Samenvatting e vitamine metaboliet 1,25-dihydroxyvitamine ( ) speelt een sleutelrol bij het handhaven van de calcium homeostase door middel van effecten op de darm, het bot en de nier. e metaboliet

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting 105 Nederlandse Samenvatting Het doel van het onderzoek beschreven in dit proefschrift is het bestuderen van de relatie tussen de expressie van potentieel prognostische tumormarkers

Nadere informatie

1 (~20 minuten; 15 punten)

1 (~20 minuten; 15 punten) HERTENTAMEN Moleculaire Cel Biologie (8A840) Prof. Dr. Ir. L. Brunsveld & Dr. M. Merkx 20-04-2012 14:00 17:00 (totaal 100 punten) 6 opgaven in totaal + 1 bonusvraag! (aangegeven tijd is indicatie) Gebruik

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/18977 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/18977 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/18977 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Filali, Mariam el Title: Knowledge-based treatment in uveal melanoma Date: 2012-05-22

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting CHAPTER 7

Nederlandse samenvatting CHAPTER 7 Nederlandse samenvatting CHAPTER 7 Chapter 7 Chemotherapie is naast operatieve verwijdering en/of bestraling van tumoren de meeste toegepaste methode voor de behandeling van kanker bij kinderen. Hoewel

Nadere informatie

Basiscursus Oncologie Hormonale therapie en doelgerichte behandeling bij kanker

Basiscursus Oncologie Hormonale therapie en doelgerichte behandeling bij kanker Basiscursus Oncologie Hormonale therapie en doelgerichte behandeling bij kanker Koos van der Hoeven Hoofd Afdeling Klinische Oncologie LUMC 5 Maart 2015 Maligniteiten gevoelig voor hormonale therapie Borstkanker

Nadere informatie

Biologicals; nieuwe therapeutische opties

Biologicals; nieuwe therapeutische opties Biologicals; nieuwe therapeutische opties Lidwine Tick, internist hemato-oncoloog Veldhoven, 19 september 2013 "De wereld van Mab-jes, Nib-jes en Mus-sen". Anti-tumor behandeling Chirurgie Radiotherapie

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting De rol van proteïne kinase A in de vorming van galkanaaltjes door levercellen Een mens is opgebouwd uit cellen. Iedere cel is omgeven door een membraan die de inhoud van de cel

Nadere informatie

1 (~20 minuten; 20 punten)

1 (~20 minuten; 20 punten) TENTAMEN Moleculaire Cel Biologie (8A840) Prof. Dr. Ir. L. Brunsveld & Dr. M. Merkx 27-01-2012 14:00 17:00 (totaal 100 punten) 6 opgaven in totaal + 1 bonusvraag! (aangegeven tijd is indicatie) Gebruik

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING Wat verandert er in het zenuwstelsel als een dier iets leert? Hoe worden herinneringen opgeslagen in de hersenen? Hieraan ten grondslag ligt het vermogen van het zenuwstelsel om

Nadere informatie

Samenvatting. Chapter 8

Samenvatting. Chapter 8 Samenvatting Chapter 8 154 Het dopaminerge systeem is betrokken bij de controle over een heel scala aan fysiologische functies, variërend van motorische activiteit tot de productie van hormonen en het

Nadere informatie

DUTCH SUMMARY NEDERLANDSE SAMENVATTING

DUTCH SUMMARY NEDERLANDSE SAMENVATTING DUTCH SUMMARY NEDERLANDSE SAMENVATTING Dutch Summary / Nederlandse Samenvatting Sinds de ontdekking van de ADAM eiwitfamilie, twee decennia geleden, heeft het ADAM onderzoek zich voornamelijk gericht op

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting. Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting. Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting 145 Nederlandse samenvatting De nieren hebben een belangrijke functie in het menselijk lichaam: ze zijn onder andere verantwoordelijk voor het zuiveren

Nadere informatie

SAMEN ME VAT A T T I T N I G

SAMEN ME VAT A T T I T N I G SAMENVATTING 186 Inleiding Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) is een hormonaal systeem dat in belangrijke mate betrokken is bij de regulatie van bloeddruk en nierfunctie. Het RAAS is een

Nadere informatie

Antiinflammatoire effecten van Glucocorticoiden Rhen et al. N Engl J Med 2005;353:

Antiinflammatoire effecten van Glucocorticoiden Rhen et al. N Engl J Med 2005;353: Antiinflammatoire effecten van Glucocorticoiden Rhen et al. N Engl J Med 2005;353:1711-23 Pleiotrope werking van glucocorticoïden Gc-R heeft een effect op verschillende pathways Gc hebben op alle systemen

Nadere informatie

Hoofdstukken 2 en 3 Hoofdstuk 2 Hoofdstuk 3

Hoofdstukken 2 en 3 Hoofdstuk 2 Hoofdstuk 3 De architectuur van planten wordt bepaald door strak gereguleerde ontwikkelingsprocessen, die in belangrijke mate worden gestuurd door het plantenhormoon auxine. Auxine is initieel ontdekt als het signaalmolecuul

Nadere informatie

COO-module Signaaltransductie

COO-module Signaaltransductie COO-module Signaaltransductie Niveau 2, november 2005 Inleiding 1. Hier zie je drie manieren waarop chemische signalen worden doorgegeven tussen cellen. A. Plaats de juiste namen bij de afbeeldingen. B.

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting NL Het omleiden van signaaltransductie routes door HCMV-gecodeerde GPCRs G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCRs) vormen een grote groep membraan receptoren die gekarakteriseerd worden door de aanwezigheid

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Samenvatting De mogelijkheid om genen op een specifieke wijze te reguleren creëert diverse manieren om genfunctie te kunnen bestuderen of moduleren. Artificiële transcriptiefactoren

Nadere informatie

Molecular analysis and biological implications of STAT3 signal transduction Schuringa, Jan Jacob

Molecular analysis and biological implications of STAT3 signal transduction Schuringa, Jan Jacob University of Groningen Molecular analysis and biological implications of STAT3 signal transduction Schuringa, Jan Jacob IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's

Nadere informatie

Borstkanker en hormoontherapie

Borstkanker en hormoontherapie Chirurgie Borstkanker en hormoontherapie www.catharinaziekenhuis.nl Inhoud Wat is hormoontherapie?... 3 Vrouwelijke geslachtshormonen... 3 Wanneer komt u in aanmerking voor een hormoonbehandeling?... 4

Nadere informatie

5 juli blauw. Toelatingsexamen arts en tandarts. Informatie verwerven en verwerken (IVV) STILLEESTEKST 2

5 juli blauw. Toelatingsexamen arts en tandarts. Informatie verwerven en verwerken (IVV) STILLEESTEKST 2 Kleef hier onmiddellijk een identificatie-etiket blauw Toelatingsexamen arts en tandarts 5 juli 2016 Informatie verwerven en verwerken (IVV) STILLEESTEKST 2 Figuur 1A: Werking van een wateroplosbaar hormoon:

Nadere informatie

5 juli geel. Toelatingsexamen arts en tandarts. Informatie verwerven en verwerken (IVV) STILLEESTEKST 2

5 juli geel. Toelatingsexamen arts en tandarts. Informatie verwerven en verwerken (IVV) STILLEESTEKST 2 Kleef hier onmiddellijk een identificatie-etiket geel Toelatingsexamen arts en tandarts 5 juli 2016 Informatie verwerven en verwerken (IVV) STILLEESTEKST 2 Figuur 1A: Werking van een wateroplosbaar hormoon:

Nadere informatie

Samenvatting 95 SAMENVATTING

Samenvatting 95 SAMENVATTING Samenvatting Samenvatting 95 SAMENVATTING Tijdens de ontwikkeling en groei van een solide tumor, staan de tumorcellen bloot aan een gebrek aan zuurstof (hypoxie). Dit is het gevolg van de snelle groei

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden

Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden Nederlandse samenvatting voor niet-ingewijden 1 Inleiding 2 Doel 3 Resultaten 4 Conclusies 5 Klinische en therapeutische implicaties - 189 - 1 Inleiding Kanker is tegenwoordig tweede meest voorkomende

Nadere informatie

Samenvatting. proliferatie matrix productie matrix mineralisatie

Samenvatting. proliferatie matrix productie matrix mineralisatie Samenvatting Samenvatting Osteoporose Bot is een dynamisch weefsel en wordt voortdurend afgebroken door osteoclasten, de botafbrekende cellen, terwijl de osteoblasten (botvormende cellen) vervolgens weer

Nadere informatie

Het menselijk lichaam is opgebouwd uit zeer veel cellen. Deze cellen bestaan uit verschillende kamertjes (organellen), die in het celvocht (cytoplasma

Het menselijk lichaam is opgebouwd uit zeer veel cellen. Deze cellen bestaan uit verschillende kamertjes (organellen), die in het celvocht (cytoplasma Het menselijk lichaam is opgebouwd uit zeer veel cellen. Deze cellen bestaan uit verschillende kamertjes (organellen), die in het celvocht (cytoplasma) liggen dat omgeven wordt door een muur (de celmembraan).

Nadere informatie

10 e Post O.N.S. Meeting. Els Meuleman Verpleegkundig specialist oncologie Slingeland Ziekenhuis Doetinchem

10 e Post O.N.S. Meeting. Els Meuleman Verpleegkundig specialist oncologie Slingeland Ziekenhuis Doetinchem 10 e Post O.N.S. Meeting Els Meuleman Verpleegkundig specialist oncologie Slingeland Ziekenhuis Doetinchem Breast cancer update Update behandelopties bij hormoongevoeligheid Update behandelopties bij Her

Nadere informatie

Behandeling op maat. Mammacarcinoom en targeted therapy 4 e mammacongres Harderwijk. Carolien P. Schröder, MD, PhD Internist oncoloog UMCG

Behandeling op maat. Mammacarcinoom en targeted therapy 4 e mammacongres Harderwijk. Carolien P. Schröder, MD, PhD Internist oncoloog UMCG Behandeling op maat Carolien P. Schröder, MD, PhD Internist oncoloog UMCG Mammacarcinoom en targeted therapy 4 e mammacongres Harderwijk C.P. Schröder internist oncoloog Mammacarcinoom en targeted therapy

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Alle levende wezens zijn opgebouwd uit cellen en elke cel bevat de volledige genetische informatie van het organisme, het genoom, opgeslagen in het DNA. De coderende delen van het DNA worden genen genoemd,

Nadere informatie

Moleculaire mechanismen. De connectie tussen interacties van eiwitten en activiteiten van cellen

Moleculaire mechanismen. De connectie tussen interacties van eiwitten en activiteiten van cellen Moleculaire mechanismen De connectie tussen interacties van eiwitten en activiteiten van cellen The Hallmarks of Cancer Hanahan and Weinberg, Cell 2000 Niet afhankelijk van groei signalen Apoptose ontwijken

Nadere informatie

Mijn pathologieverslag begrijpen

Mijn pathologieverslag begrijpen Mijn pathologieverslag begrijpen Deze brochure bevat zeker niet alle gedetailleerde informatie over uw pathologieverslag. We geven u vooral de belangrijkste en juiste informatie mee over de resultaten

Nadere informatie

Behandeling borstkanker

Behandeling borstkanker Behandeling borstkanker 1. Heelkunde (chirurgie) (operatie): - Borstsparend: betekent wegname van het gezwel met veiligheidsmarge van gezond weefsel rondom en wegname van de schildwachtklier (poortwachterklier

Nadere informatie

Hoofdstuk 1 Hoofdstuk 2 Hoofdstuk 3 Hoofdstuk 4 175

Hoofdstuk 1 Hoofdstuk 2 Hoofdstuk 3 Hoofdstuk 4 175 Samenvatting Chapter 11 174 Samenvatting In dit hoofdstuk worden de studies die in dit proefschrift worden beschreven samengevat en bediscussieerd. Dit proefschrift richt zich op kankercel specifieke middelen,

Nadere informatie

Doel van deze studie

Doel van deze studie 141 Achtergrond Cholesterol is nodig voor de opbouw en instandhouding van de wand van de cel, het celmembraan, en voor de produktie van hormonen. In het bloed wordt cholesterol vervoerd in kleine bolletjes,

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/35283 holds various files of this Leiden University dissertation

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/35283 holds various files of this Leiden University dissertation Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/35283 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Charehbili, Ayoub Title: Optimising preoperative systemic therapy for breast cancer

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING KANKER

NEDERLANDSE SAMENVATTING KANKER NEDERLANDSE SAMENVATTING KANKER Kanker is een ziekte die ontstaat door een opeenstapeling van beschadigingen (mutaties) in het DNA. Deze beschadigingen kunnen zowel erfelijk als verworven zijn. Voorbeelden

Nadere informatie

Dysregulation of survival and apoptosis pathways in acute myeloid leukemia Bosman, Matthieu Cornelis Johannes

Dysregulation of survival and apoptosis pathways in acute myeloid leukemia Bosman, Matthieu Cornelis Johannes Dysregulation of survival and apoptosis pathways in acute myeloid leukemia Bosman, Matthieu Cornelis Johannes IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you

Nadere informatie

Moleculaire Diagnostiek binnen een routine Pathologie Laboratorium

Moleculaire Diagnostiek binnen een routine Pathologie Laboratorium Moleculaire Diagnostiek binnen een routine Pathologie Laboratorium Winand N.M. Dinjens Laboratorium voor Moleculaire Diagnostiek Afdeling Pathologie Josephine Nefkens Instituut (JNI) Erasmus MC, Universitair

Nadere informatie

H Hormonale therapie bij borstkanker

H Hormonale therapie bij borstkanker H.40017.0316 Hormonale therapie bij borstkanker Inleiding Hormonen zijn stoffen die ons lichaam zelf maakt en deze stoffen regelen een groot aantal lichaamsfuncties. Hormonen worden in een aantal klieren,

Nadere informatie

in de route kunnen activeren. Een groep van enzymen die ook deel uitmaken van deze cascade zijn de mitogen-activated protein kinases (MAP kinases).

in de route kunnen activeren. Een groep van enzymen die ook deel uitmaken van deze cascade zijn de mitogen-activated protein kinases (MAP kinases). Samenvatting Hoofdstuk 1 Hoofdstuk 1 geeft een algemene introductie tot de immuunresponsen die worden opgewekt door helminthen; wormen, waarvan de meeste soorten parasitair zijn. Twee typen zijn te onderscheiden:

Nadere informatie

TRIPLE NEGATIEF BORSTKANKER. Nieuwe ontwikkelingen en onderzoek. Rianne Oosterkamp, internist-oncoloog Medisch Centrum Haaglanden

TRIPLE NEGATIEF BORSTKANKER. Nieuwe ontwikkelingen en onderzoek. Rianne Oosterkamp, internist-oncoloog Medisch Centrum Haaglanden TRIPLE NEGATIEF BORSTKANKER Nieuwe ontwikkelingen en onderzoek Rianne Oosterkamp, internist-oncoloog Medisch Centrum Haaglanden Triple negatief borstkanker TNBC Geen ER Geen PR Geen HER2 (Nog) geen target

Nadere informatie

O.N.S.. Meeting. What s new in HER1 and 2

O.N.S.. Meeting. What s new in HER1 and 2 9 e Post-O.N.S O.N.S.. Meeting What s new in HER1 and 2 Diagnostiek en behandelingsopties Manon Komen Research Coördinator Oncologie Medisch Centrum Alkmaar Introductie De erbb tyrosine kinase familie

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting. List of publications. Curriculum vitae

Nederlandse samenvatting. List of publications. Curriculum vitae Nederlandse samenvatting List of publications Curriculum vitae 104 Nederlandse samenvatting & discussie Wereldwijd worden er jaarlijks 1,4 miljoen nieuwe diagnoses gesteld van borstkanker en komen bijna

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting. Inleiding

Nederlandse samenvatting. Inleiding Nederlandse samenvatting 157 Inleiding Het immuunsysteem (afweersysteem) is een systeem in het lichaam dat werkt om infecties en ziekten af te weren. Het Latijnse woord immunis betekent vrijgesteld, een

Nadere informatie

Samenvatting. Nederlandse

Samenvatting. Nederlandse Samenvatting NL Nederlandse Samenvatting De eerste levende cel is waarschijnlijk rond 3,5 miljard jaar geleden op de aarde ontstaan door spontane reacties van moleculen in een chemisch labiel milieu. Een

Nadere informatie

Samenvatting proefschrift Thijs K. Hendrikx

Samenvatting proefschrift Thijs K. Hendrikx Samenvatting proefschrift Thijs K. Hendrikx The Role of Regulatory T cells in Kidney Transplantation Promotie: 17 december 2009 Erasmus Universiteit Rotterdam Promotor: Promotor: Prof. dr. W. Weimar Co-promotor:

Nadere informatie

Dutch Summary. Nederlandse Samenvatting

Dutch Summary. Nederlandse Samenvatting Dutch Summary Nederlandse Samenvatting Nederlandse samenvatting Voor het goed functioneren van een cel is het van groot belang dat de erfelijke informatie intact blijft. De integriteit van het DNA wordt

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/21043 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/21043 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/21043 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Kuijjer, Marieke Lydia Title: A systems biology approach to study high-grade osteosarcoma

Nadere informatie

Het Onstaan van Osteoporose bij Patiënten met Reuma. Algemene Samenvatting

Het Onstaan van Osteoporose bij Patiënten met Reuma. Algemene Samenvatting Het Onstaan van Osteoporose bij Patiënten met Reuma Algemene Samenvatting 159 ALGEMENE SAMENVATTING Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ontstekingsziekte die voorkomt bij 0.5-1% van de wereldbevolking.

Nadere informatie

Samenvat ting en Conclusies

Samenvat ting en Conclusies Samenvat ting en Conclusies Samenvatting en Conclusies 125 SAMENVAT TING EN CONCLUSIES In dit proefschrift werd de invloed van viscerale obesitas en daarmee samenhangende metabole ontregelingen, en het

Nadere informatie

(neo)adjuvante hormoontherapie

(neo)adjuvante hormoontherapie (neo)adjuvante hormoontherapie Stand van zaken Erik Blok Afdeling Heelkunde / Medische Oncologie LEIDS UNIVERSITAIR MEDISCH CENTRUM Inhoud 1. Casus 2. Biologie en behandelopties 3. Adjuvante therapie:

Nadere informatie

proliferatie & apoptose Kanker: toename proliferatie (ontregeling celcyclus), + afname celdood (ontregeling apoptose). Normaal epitheel Kanker

proliferatie & apoptose Kanker: toename proliferatie (ontregeling celcyclus), + afname celdood (ontregeling apoptose). Normaal epitheel Kanker Celproliferatie & apoptose Basiscursus NVVO 2008 Frans Ramaekers 1) Relatie proliferatie - apoptose Weefselhomeostase: balans tussen proliferatie en apoptose Kanker proliferatie = celverlies (apoptose)

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/28765 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/28765 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/28765 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Wissing, Michel Daniël Title: Improving therapy options for patients with metastatic

Nadere informatie

Intermezzo, De expressie van een eiwit.

Intermezzo, De expressie van een eiwit. Samenvatting Bacteriën leven in een omgeving die voortdurend en snel verandert. Om adequaat te kunnen reageren op deze veranderingen beschikken bacteriën over tal van sensor systemen die de omgeving in

Nadere informatie

Het plantenhormoon auxine, ofwel indol-3-azijnzuur (IAA), speelt een centrale rol bij de ontwikkeling van planten. Ontwikkelingsprocessen zoals embryogenese, phylotaxis en de geo- of fototrope groei worden

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING Analyse van chromosomale afwijkingen in gastrointestinale tumoren In het ontstaan van kanker spelen vele moleculaire processen een rol. Deze processen worden in gang gezet door

Nadere informatie

SAMENVATTING Samenvatting Coeliakie is een genetische aandoening waarbij omgevingsfactoren en meerdere genen bijdragen aan de ontwikkeling van de ziekte. De belangrijkste omgevingsfactor welke een rol

Nadere informatie

Basisbegrippen Oncologie

Basisbegrippen Oncologie Basisbegrippen Oncologie Tumor afmeting Diagnose periode Behandel periode Preventie/interventie periode Invasie interventie Tijd Detectie drempel Van normale naar kankercel Normale cel Van celkern naar

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING Wat is astma? Astma is een aandoening die wordt gekenmerkt door vernauwing van de luchtwegen (oftewel bronchoconstrictie) na inademing van verschillende

Nadere informatie

Summary in Dutch (Nederlandse samenvatting voor leken)

Summary in Dutch (Nederlandse samenvatting voor leken) Summary in Dutch (Nederlandse samenvatting voor leken) 13_Smakman.indd 173 10-02-2006 11:30:37 Het menselijk lichaam bestaat uit een groot aantal organen en weefsels die zijn opgebouwd uit miljarden cellen.

Nadere informatie

Biologicals in de longziekten. Piet van Valenberg, longarts.

Biologicals in de longziekten. Piet van Valenberg, longarts. Biologicals in de longziekten. Piet van Valenberg, longarts. Biologicals Astma : anti IgE : omalizumab = Xolair Sarcoidosis : infliximab : anti-tnfalfa Bronchuscarcinoom Bronchus carcinoom Chemotherapie

Nadere informatie

De indicatoren over borstkanker, die in kader van het VIP²-project worden opgevolgd zijn:

De indicatoren over borstkanker, die in kader van het VIP²-project worden opgevolgd zijn: Indicatoren VIP²-project Oncologie In België is, net als in Europa, borstkanker de meest voorkomende oorzaak van overlijden door kanker bij vrouwen (20,6 % van alle overlijdens ingevolge kanker). In 2009

Nadere informatie

Aandeel van patiënten met invasieve borstkanker waarbij een ER, PR en/of HER2 statusbepaling werd uitgevoerd vóór enige systemische behandeling

Aandeel van patiënten met invasieve borstkanker waarbij een ER, PR en/of HER2 statusbepaling werd uitgevoerd vóór enige systemische behandeling Status bepaling: 99,4% Aandeel van patiënten met invasieve borstkanker waarbij een ER, PR en/of HER2 statusbepaling werd uitgevoerd vóór enige systemische behandeling Vóór het starten van de behandeling

Nadere informatie

Algemene samenvatting

Algemene samenvatting Algemene samenvatting 9 Chapter 9 172 Algemene samenvatting ALGEMENE SAMENVATTING Dit proefschrift beschrijft enige aspecten van heterogeniteit tussen osteoclasten die aanwezig zijn in verschillend gelokaliseerde

Nadere informatie

ZONDER EIWITINTERACTIES KOM JE NERGENS

ZONDER EIWITINTERACTIES KOM JE NERGENS DE GEMENE DELER ZONDER EIWITINTERACTIES KOM JE NERGENS Naam: Klas: Datum: ZONDER EIWITINTERACTIES KOM JE NERGENS VWO Zonder eiwitten is het leven niet mogelijk. Interacties tussen eiwitten zijn cruciaal

Nadere informatie

Samenvatting de Wit :25 Pagina Optima Grafische Communicatie. Nederlandse Samenvatting

Samenvatting de Wit :25 Pagina Optima Grafische Communicatie. Nederlandse Samenvatting de Wit 30-01-2001 12:25 Pagina 121 - Optima Grafische Communicatie Nederlandse de Wit 30-01-2001 12:25 Pagina 122 - Optima Grafische Communicatie Onze atmosfeer bestaat voor 21% uit zuurstof en dit maakt

Nadere informatie

Samenvatting 149. Samenvatting

Samenvatting 149. Samenvatting Samenvatting Samenvatting 149 Samenvatting Constitutioneel eczeem is een chronische ontstekingsziekte van de huid gekenmerkt door rode, schilferende en bovenal jeukende huidafwijkingen. Onder de microscoop

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Dit proefschrift behandelt moleculaire veranderingen die plaatsvinden in de hersenen van de rat na blootstelling aan morfine, een verslavende stof. Dit type onderzoek is zowel

Nadere informatie

Moleculaire revolutie in de pathologie: next generation sequencing

Moleculaire revolutie in de pathologie: next generation sequencing Moleculaire revolutie in de pathologie: next generation sequencing John Hinrichs, klinisch moleculair bioloog in de pathologie UMC Utrecht, afdeling pathologie De (moleculaire) pathologie maakt op dit

Nadere informatie

Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation

Cover Page. The handle  holds various files of this Leiden University dissertation Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/43990 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Hiemstra, Steven Title: High throughput microscopy of mechanism-based reporters

Nadere informatie

Tentamen Celbiologie. DATUM TIJD 14 tot 17 uur ZAAL N109 Wentgebouw. Beantwoord elk onderdeel op een apart vel. Veel succes!

Tentamen Celbiologie. DATUM TIJD 14 tot 17 uur ZAAL N109 Wentgebouw. Beantwoord elk onderdeel op een apart vel. Veel succes! Tentamen Celbiologie DATUM 19-11-2004 TIJD 14 tot 17 uur ZAAL N109 Wentgebouw. Dit tentamen bestaat uit onderdelen: - Onderdeel 1 bestaat uit twee vragen (vraag 1-2) 20 punten - Onderdeel 2 bestaat uit

Nadere informatie

Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle  holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/45876 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Paauwe, M. Title: Targeting stromal interactions in the pro-metastatic tumor microenvironment

Nadere informatie

Gebruik van nieuwe technieken in de moleculaire pathologie. John Hinrichs, klinisch moleculair bioloog

Gebruik van nieuwe technieken in de moleculaire pathologie. John Hinrichs, klinisch moleculair bioloog Gebruik van nieuwe technieken in de moleculaire pathologie John Hinrichs, klinisch moleculair bioloog Gebruik van nieuwe technieken in de moleculaire pathologie 1. Introductie moleculaire pathologie 2.

Nadere informatie

SAMENVATTING - PROTEASOOMREMMERS IN ACUTE LEUKEMIE

SAMENVATTING - PROTEASOOMREMMERS IN ACUTE LEUKEMIE SAMENVATTING - PROTEASOOMREMMERS IN ACUTE LEUKEMIE Acute leukemie omvat ongeveer 30% van alle kanker bij kinderen. In Nederland worden ongeveer 120 kinderen per jaar met acute lymfatische leukemie (ALL)

Nadere informatie

Hormonale therapie bij kanker. Basiscursus oncologie M. Bontenbal, ErasmusMC Rotterdam

Hormonale therapie bij kanker. Basiscursus oncologie M. Bontenbal, ErasmusMC Rotterdam Hormonale therapie bij kanker Basiscursus oncologie M. Bontenbal, ErasmusMC Rotterdam HORMONALE AFHANKELIJKHEID mamma ; endometrium ; prostaat en tumoren normaal carcinoom gereguleerde groei en apoptose

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/28275 holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/28275 holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/28275 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: O Flynn, Joseph Title: Properdin-dependent activation and control of immune-homeostasis

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/35942 holds various files of this Leiden University dissertation

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/35942 holds various files of this Leiden University dissertation Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/35942 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Ent, Wietske van der Title: In vivo modelling of Ewing sarcoma in zebrafish Issue

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Het multipel myeloom of de ziekte van Kahler is een kwaadaardige celwoekering van plasmacellen in het beenmerg die een monoklonale zware of lichte keten immunoglobuline produceren.

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting 169 Nederlandse samenvatting Het aantal ouderen boven de 70 jaar is de laatste jaren toegenomen. Dit komt door een significante reductie van sterfte op alle leeftijden waardoor een toename van de gemiddelde

Nadere informatie

157 De ontdekking van de natuurlijke aanwezigheid van antisense oligonucleotiden in eukaryote cellen, die de expressie van specifieke eiwitten kunnen reguleren, heeft in de afgelopen tientallen jaren gezorgd

Nadere informatie

Samenvatting bij het proefschrift: Jasmonzuur-responsieve transcriptionele regulatie in Catharanthus roseus

Samenvatting bij het proefschrift: Jasmonzuur-responsieve transcriptionele regulatie in Catharanthus roseus bij het proefschrift: Jasmonzuur-responsieve transcriptionele regulatie in Catharanthus roseus Onder bedreigende omstandigheden zoals infecties of vraat produceren planten laagmoleculaire beschermende

Nadere informatie

3.3 Borstkanker bij de man

3.3 Borstkanker bij de man 3.3 Borstkanker bij de man Bij u is zojuist de diagnose borstkanker vastgesteld. Alle patiënten die voor borstkanker worden behandeld in het Catharina-ziekenhuis ontvangen een Persoonlijke Informatie Map.

Nadere informatie

patiënteninformatie borstkliniek Antihormoontherapie

patiënteninformatie borstkliniek Antihormoontherapie patiënteninformatie borstkliniek Antihormoontherapie ALGEMEEN ZIEKENHUIS SINT-JOZEF Oude Liersebaan 4-2390 Malle tel. 03 380 20 11 - fax 03 380 28 90 azsintjozef@emmaus.be - www.azsintjozef-malle.be Dit

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting. Acknowledgements Curriculum Vitae

Nederlandse Samenvatting. Acknowledgements Curriculum Vitae Nederlandse Samenvatting Acknowledgements Curriculum Vitae 109 109 110 110 Nederlandse samenvatting Kwaadaardige aandoeningen in de lever zijn onder te verdelen in primaire en secundaire tumoren. Secundaire

Nadere informatie

Samenvatting. Chapter12

Samenvatting. Chapter12 Samenvatting Chapter12 Coinfectie met Mycobacterium Tuberculose tijdens HIV-infectie is een groot probleem in de derde wereld, daar dit leidt tot een grotere sterfte. (hoofdstuk I) In de studies beschreven

Nadere informatie

borstkliniek informatiebrochure Anti-hormoontherapie

borstkliniek informatiebrochure Anti-hormoontherapie borstkliniek informatiebrochure Anti-hormoontherapie Inhoudstafel 1. Inleiding 4 2. Verschillende soorten behandelingen 5 3. Contactgegevens 7 3 1. Inleiding Graag duiden wij u op het belang van een goede

Nadere informatie

Chapter 10 Samenvatting (Dutch Summary)

Chapter 10 Samenvatting (Dutch Summary) Samenvatting (Dutch Summary) Het onderzoek beschreven in dit proefschrift was erop gericht om de regulatie van de expressie van eiwitten die betrokken zijn bij het metaboliseren en het transport van geneesmiddelen

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING Nederlandse samenvatting Longkanker is een ziekte waaraan jaarlijks in Nederland ongeveer evenveel mensen overlijden als borst-, prostaat- en darmkanker bij elkaar. Ondanks de

Nadere informatie

Naam: Student nummer:

Naam: Student nummer: Vraag 1. a. Vergelijk de elektronen transportketen van de ademhaling met de elektronentransport keten van de licht reactie (eventueel met tekening). Geef aan waar ze plaats vinden, wie de elektronen donors

Nadere informatie

Inleiding. Chapter 11. Achtergrond en doel van het onderzoek

Inleiding. Chapter 11. Achtergrond en doel van het onderzoek Chapter 11 Inleiding Achtergrond en doel van het onderzoek Kanker is na hart en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland. Per jaar wordt in Nederland bij ongeveer 70.000 mensen kanker vastgesteld

Nadere informatie