Farmacologie Snapper. Absorptie. Biologische beschikbaarheid. Complexvorming Medication #1 Medication #2 Time condition.

Transcriptie

1 Farmacologie Snapper Onderwerpen Kinetiek voor de praktijk Biologische beschikbaarheid (o.a. Absorptie) Distributie Metabolisme Excretie Kees Kramers, internist-klinisch farmacoloog Dynamische Interacties Acute intoxicaties Biologische beschikbaarheid Absorptie F = fractie welke de systemische circulatie bereikt Niet D, maar F x D F wordt bepaald door Absorptie en Presystemisch metabolisme (= first pass) Interactie met voeding Co-medicatie complexvormers zuurremmers PGP Voeding Complexvorming Medication #1 Medication #2 Time condition Levothyroxine Iron Levothyroxine at least two hours before or four hours after iron Calcium (antacid) Levothyroxine at least two hours before or four hours after calcium Ciproflaxacin Calcium (antacid) Ciprofloxacin at least four hours before or four hours after calcium Medication Time condition Magnesium (antacid) Ciprofloxacin at least four hours before or four hours after magnesium Bisphosphonates At least half an hour before a meal Iron Ciprofloxacin at least two hours before or four hours after iron Levothyroxine Levodopa containing medication At least half an hour before breakfast or two hours after a meal At least half an hour before or one hour after a meal Levodopa Iron Levodopa at least two hours before or four hours after iron Bisphosphonates Calcium Bisphosphonate at least half an hour before or four hours after calcium Iron Bisphosphonate at least half an hour before or four hours after iron Sevelamer containing medication At most half an hour before a meal Magnesium Bisphosphonate at least half an hour before or four hours after magnesium Digoxin Calcium Digoxin at least two hours before or four hours after calcium Magnesium Digoxin at least two hours before or four hours after magnesium Doxycycline Calcium Doxycycline at least two hours before or four hours after calcium Iron Magnesium Doxycycline at least two hours before or four hours after iron Doxycycline at least two hours before or four hours after magnesium Nibben Antacids Nibben at least two hours before or after antacids Mycophenolic acid Antacids Mycophenolic acid at least two hours before or after antacids Iron Antacids Iron at least two hours before or four hours after antacids Quinolones Sevelamer Quinolones at least four hours before or after sevelamer 1

2 Levothyroxine Quinolonen Levodopa Bisfosfonaten Digoxine Doxycycline Nibben/Mycophenolphenolzuur/IJzer: antacida Quinolonen: sevelamer Strontium PGP Drug transporter: P-Glycoprotein (P-GP) Drugs can stimulate or inhibit P-Glycoprotein! Interactie met digoxine 2

3 Dabigatran F 6,5%!!; onder andere vanwege PGP Interacties met PGP inhibitors Ketoconazol: AUC + 150% niet voorschrijven Itraconazol? Verapamil: AUC + 80% dosis 2 x 110 (ipv 150) Amiodarone: AUC + 50% Clarithromycine: AUC + 20% Interacties met PGP inducers Rifampicine: AUC - 70% opletten (?) St Jans kruid? Carbamazepine? Diphantoine? Zuurremmers Itraconazol tabletten Posaconazol Erlo, Dasa, Gefi, Lapa, Crizo, Cabozan, Bosu, Pano, Cobime tinib Pazopanib, Sorafenib Atazanavir, tipranavir, indinavir, nelfinavir Key points Niet alles staat in de bijsluiter Voeding Complexvormers: tweewaardige metalen PGP Zuur Verdelingsvolume Bepaalt de oplaasddosis En de topspiegel Co = F x D/Vd CAVE distributiefase Extreme adipositas Extreme adipositas Groter Vd, ook van wateroplosbare stoffen ABW = LBW + 0,4 (TBW-LBW) voor wateroplosbare stoffen Daardoor grotere T ½ T ½ = 0,7 x Vd/Cl Onderhoudsdosis i.p. NIET aanpassen, immers F x D/T = Cl x Css Onderhoudsdosis alleen afhankelijk van klaring 3

4 Extreme adipositas Casus dabigatran bij morbide obese patiënt Maar: Hyperfiltratie En ook nierfunctieverlies Extreme adipositas Vertraagde maagontlediging Langere T ½ met name bij vetoplosbare stoffen Slechtere doorbloeding huid/subcutis Hypoalbuminaemie Spiegel goed interpreteren! Sterk eiwitgebonden stoffen Vrije fractie actief Je meet totale spiegel Analoog aan calcium BV: fenytoine (CAVE nulde orde), valproinezuur Key points Metabolisme Extreme adipositas Groter Vd, langere T ½ ABW bij wateroplosbare middelen CAVE hyperfiltratie Moeilijker voorspelbare kinetiek Belangrijk voor onderhoudsdosis/steady state spiegel Immers F x D/T = Cl x Css CYP enzymen bron voor interacties 4

5 CYP 3A4 Substraten: Alle statines behalve Pravastatine en Rosuvastatine Nifedipine, diltiazem, verapamil, amlodipine Ciclosporine, tacrolimus Claritro/erytromycine Midazolam Coricosteroiden (ook de meeste locale, behalve Beclometason) CYP 3A4 Remmers Keto/itra/voriconazol, ritonavir, indinavir, claritro/erytromycine Verapamil, amiodarone Inducers Rifampicine Diphantoine, carbamazepine, barbituraten Sint Jans Kruid (Glucocorticoiden) CYP 2D6 Substraten: Betablokkers: metoprolol, propranolol, carvedilol Antipsychotica: haldol, risperidol, zuclopenthoxol (cisordinol) Antidepressiva: paroxetine, fluoxetine,, venlafaxine CYP 2D6 Remmers: Paroxetine Fluoxetine Bupropion Tamoxifen Inducers: Rifampicine CYP 1A2 Substraten Clozapine Caffeine/Theofylline (Olanzapine) (Erlotinib ) Remmers: Fluvoxamine Ciprofloxacin Inducers: Rifampicine Roken Key point CYP3A4 en CYP 2D6 (CYP1A2) belangrijkste enzymen CYP3a4 Substraten: statines, calciumantagonisten e.v.a. Remmers: konazolen, HIV middelen, macroliden Inducers: rifampicine, antiepileptica CYP2D6 Substraten: betablockers, antipsychotica, antidepressiva, tamoxifen Remmers: fluoxetine, paroxetine, bupropion Inducers: rifampicine CYP1A2 Substraten: clozapine, caffeine Remmers: fluvoxamine, ciprofloxacinc Inducers: rifampicine, roken 5

6 Eliminatie Gebeurt door de nier. Soms moederstof zelf, onveranderd Soms (actieve) metaboliet Klaring + tubulaire secretie tubulaire reabsorptie Eliminatie Klaring renaal geklaarde geneesmiddel veranderd parallel aan GFR Uitzondering: lithium Performance of 4-MDRD in CKD patients Froissart M et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: Fig.7 Validity of MDRD in Patient with GFR <60 ml/min: (ml/min/1.73 m2) egfr mgfr [95% CI] [ 8-20] [15-45] [30-60] [36-90] [53-108] egfr intervals for drug dosing (ml/min/1.73m2) < > 80 Population N Mean mgfr Mean egfr Accuracy (P30) Elderly % Hospitalized % Cancer 62 81% % Diabetes % % % Liver cirrhosis 45 40% % HIV infection 27 67% Waarom wil je de nierfunctie weten Onderschatting nierfunctie Je geeft te weinig: CAVE efficacy Overschatting nierfunctie: - Je geeft te veel: CAVE safety - CAVE nefrotoxische middelen - Behandel complicaties nierfunctieverlies - CAVE elektrolyten Nefroloog Klinisch Farmacoloog Onderschatting nierfunctie Bodybuilers Trimethoprim/Cimethidine Geen steady state: NF verbeterd Groot gebouwde mensen Hyperfiltratie Obesen Zwangeren Intensive Care 6

7 Overschatting nierfunctie Te weinig spiermassa Geen steady state nierfunctie gaat achteruit Klein gebouwde mensen Key points: Onderschatting nierfunctie: Je geeft te weinig: CAVE efficacy Overschatting nierfunctie - Je geeft te veel: CAVE safety Smalle Therapeutische index Hoge doseringen - CAVE nefrotoxische middelen Contrast NSAID RAS remmers (liefst fosinopril, geen olmersartan) - Behandel complicaties nierfunctieverlies Renale osteodystrofie - CAVE elektrolyten K, H 7

8 QT verlengers: Amiodarone, sotalol, disopyramide, kinidine, procainamide Chlorpromazine, Droperidol, Domperidon (Motilium), Ondansetron Citalopram Erytromycine, claritromycine Halofantrine, chloroquine Haldol, pimozide, thioridazine (antipsychotica) Methadon Pentamidine Intoxicatie? Vrouw, 44 jaar Voorgeschiedenis: 1985 appendectomie Thuismedicatie: geen Anamnese: Ruzie gehad met echtgenoot, rond 5.30 auto-intoxicatie met: Metoprolol Retard 200 mg Amlodipine 10 mg onduidelijk hoeveel, Losartan 100 mg 90 stuks van elk? 10 glazen Bacardi 2 gram Paracetamol Komen rond 7.45 op SEH 8

9 Primary survey A: Vrij B: Sat 98% zonder zuurstof, AH-freq 14/min, vesiculair ademgeruis Beloop op SEH u istat: ph po2 pco2 Bic BE Lac Gluc K Cre 7, C: RR 99/40mmHg, p 68bpm, CRT 2 sec ECG: sinusritme, geleidingstijden binnen de norm, geen ischaemie D: EMV max, PEARL, gluc normaal E: T 37.1, aan huid geen bijzonderheden Wat is nu uw beleid? a) Actieve Kool b) Darmlavage c) Hemodialyse d) Maagspoelen Farmacokinetiek Amlodipine: Resorptie: oraal langzaam. F = 64 80%. T max = 6 12 uur. Metoprolol: T max = 1,5 uur; retard afgifte gedurende 20 uur Losartan: T max = 1 uur Beloop SEH 8.00u Reassessment: A: Potentieel bedreigd bij gedaald bewutszijn B: Saturatie 96% zonder zuurstof, ahfr 16/min, vesiculair ademgeruis Wat is nu de belangrijkste maatregel? a) Calcium b) Inotropica c) Insuline-glucose d) Glucagon C: RR 45/20 mmhg, pols 50/min, inmiddels 1.5L NaCl 0,9% gevuld D: E2M5V2, glucose 6.0mmmol/L E: T37 C 9

10 Antwoord Mechanisme insuline/glucose Insuline is positief inotroop Verbetert koolhydraat metabolisme in cardiomyocyten Samenvatting klinisch beloop 5.30 uur: Intoxicatie 7.45 uur: Aankomst op SEH 9.00 uur: Toediening glucagon, nor,adrenaline, dopamine, enoximone uur: Overplaatsing naar RadboudUMC, toevoeging calcium 18:00 uur: Adrenaline, insuline/glucose, vasopressine, glucagon uur: Levosimendan uur: Start Impella, cardiac assist device uur: Start ECMO uur: Overleden Welke niet gebruikte therapeutische optie wellicht rationeel? a) Hemoperfusie b) Infusie Intralipid c) Wisseltransfusie d) Plasmaferese LipidRescue Intralipid Zinvol bij intoxicatie met locale anesthetica Waarschijnlijk ook bij verapamil (beta blokkers, antidepressiva?) Lipofiele cardiotoxische stoffen Mogelijke mechanisme: vrije fractie verdwijnt in het intralipid bevordert mitochondriale functie (m.n bij locale anesthetica) verbetert calcium in de cardiomyocyt 10

11 Key points Amlodipine late T max, gedraagt zich als slow release Toepassing insuline/glucose Toepassing intralipid infusie Met welk middel mag Azathioprine niet gecombineerd worden? A) Allopurinol B) Benzbromaron C) Colchicine D) Diclofenac Met welk middel mag Valproinezuur niet gecombineerd worden? A) Carbapenem B) Linezolid C) Piperacilline-tazobactam D) Teicoplanin Met welk antibioticum kan een paracetamolgebruiker zuur worden? A) Amoxicilline B) Flucloxacilline C) Moxifloxacin D) Nitrofurantoine Een patient heeft een ernstige acute onttrekking op GHB? Welke middel kunt u naast diazepam toedienen? A) Baclofen B) Midazolam C) Mirtazepine D) Pethidine Deze patiente heeft eergisteren een thyreoidectomie ondergaan? Zij gebruikte voor de ingreep fluoxetine, hetgeen nu reeds drie dagen gestaakt is. Zij krijgt paracetamol, tramadol en metoclopramide. Wat is hier aan de hand? A) Acute dysthonie op metoclopramide B) Fluoxetine onttrekking C) Hypocalciaemie D) Serotonerg syndroom 11