Microcirculatory dysfunction in critically ill patients: prevalence and significance from a bedside perspective Vellinga, Namkje

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Microcirculatory dysfunction in critically ill patients: prevalence and significance from a bedside perspective Vellinga, Namkje Link to publication Citation for published version (APA): Vellinga, N. A. R. (2014). Microcirculatory dysfunction in critically ill patients: prevalence and significance from a bedside perspective General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 02 Oct 2017

2 APPENDICES Summary

3

4 160 Summary CHAPTER 1: Introduction and outline of the thesis An overview of current literature on in vivo microscopy in critically ill patients is provided as well as an outline of this thesis. The microcirculation, consisting of capillaries (<20 μm) and associated terminal arterioles and postcapillary venules, plays a pivotal role in oxygen delivery to the tissue. Visualization of the capillaries relies on direct in vivo microscopy: other techniques such as laser Doppler flowmetry (LDF) and near-infrared spectroscopy cannot discriminate capillary perfusion. Sidestream Darkfield (SDF) Imaging is the method that is currently applied. A handheld SDF device emits stroboscopic green light with a wave length within the absorption spectrum of hemoglobin, depicting the erythrocytes as dark globules on the screen. SDF can be used to obtain images of the microcirculation of mucosal surfaces, such as the sublingual mucosa. Offline computer assisted analysis yield information on convective oxygen transport, as described by the proportion of perfused vessels (PPV) and the semi-quantitative microvascular flow index (MFI) on a scale of 0, no flow, to 3, continuous flow. Furthermore, vessel densities as a measure of diffusion distance can be calculated. Awaiting next generation analysis software, MFI is the only parameter that can be assessed at the bedside. Several studies in high mortality subgroups have shown that microcirculatory alterations as assessed with direct in vivo microscopy are associated with an adverse prognosis, especially when persisting despite optimal macrohemodynamic resuscitation. Experimental studies have clarified that this heterogeneity in microcirculatory perfusion originates at the capillary level. Furthermore, a recurring and consistent finding in clinical studies is the relatively loose association between these microcirculatory alterations and systemic hemodynamics. This indicates that the microcirculation can be an important additional target in the resuscitation of critically ill patients. In this, a leading view is opening up the microcirculation by use of vasodilators. Until now, however, the optimal approach towards treatment of microcirculatory dysfunction in critically ill patients is unclear: studies on vasoactive drugs and fluid therapy have not yielded unequivocal beneficial results. Moreover, it remains unclear whether improved microcirculatory perfusion will be translated in improved outcome. Of paramount importance in providing insight in the significance of this issue, is a solid estimation of the prevalence of microcirculatory alterations in a daily critical care setting, as previous studies have predominantly focused on high mortality subgroups. Current data on peri-operative microvascular dysfunction are explored (chapter 2). Furthermore, the prevalence of microcirculatory alterations is investigated in a worldwide multicenter point prevalence study, which is the main project of this thesis: the Microcirculatory Shock Occurrence in Acutely ill Patients (microsoap, chapters 3/4/5) The interplay between the microcirculation and systemic hemodynamics is assessed, including a view on the microcirculation from a downstream perspective, i.e. from the venous side of the microcirculation (chapters 4/6/8). With respect to treatment, the

5 Summary 161 effects of the serotonin receptor antagonist (5HT 2a ) ketanserin on persisting sublingual microcirculatory alterations in severe sepsis and septic shock are described (chapter 7). Lastly, a discussion on the position of microcirculatory monitoring and pro-microcirculatory treatment strategies from a bedside perspective will be provided, based on the studies described in this thesis as well as current literature (chapter 8). CHAPTER 2: Microvascular dysfunction in the surgical patient The studies that are discussed in this review highlight the effects of surgery and common peri-operative interventions on the microcirculation. Direct visualization of perfusion at the capillary level was most extensively studied in patients on cardiopulmonary bypass. In general, cardiopulmonary bypass, especially in non-pulsatile modes, is associated with microcirculatory alterations. Microvascular perfusion and dysfunction is also extensively studied with other methods in several subtypes of surgery. Again, a recurring finding was the absence of a clear association between alterations at the microvascular level and macrohemodynamic parameters, whether assessed with direct in vivo microscopy or other methods. Furthermore, peri-operative microvascular dysfunction was associated with an increased risk of complications and a lower number of ventilator free days. CHAPTER 3: Study design of the Microcirculatory Shock Occurrence in Acutely ill Patients (microsoap) : an international multicenter observational study of sublingual microcirculatory alterations in intensive care patients Main aim of this point prevalence study was to provide a solid estimation of the prevalence of microcirculatory alterations in a heterogeneous ICU population. Thirty-six ICU s worldwide participated in this investigator-initiated study. A single measurement session, consisting of SDF imaging of the sublingual microcirculation and collection of patient-related data, such as demographics and applied therapy, was performed once for every patient in a participating ICU at a preset day. Based on previous studies in single center high mortality subgroups, the goal was to include around 500 patients. A capillary microvascular flow index (MFI) < 2.6 was predefined as an abnormal microcirculation. This is the lowest reported lower bound of the 95% confidence interval for MFI in healthy volunteers. To facilitate this study, internet played a major role in both communication and data collection. For data collection, an open source Open Clinica database was customized. Open Clinica is compliant with most recent legislation on research in human subjects, such as 21 CFR Part 11 (FDA), ICH-GCP and the US Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996 (HIPAA). Dedicated software, specifically developed for this study, enabled clipping of the SDF images and uploading to the study server.

6 162 Summary CHAPTER 4: International study on Microcirculatory Shock Occurrence in Acutely ill Patients (microsoap): main results For this point prevalence study on microcirculatory alterations, thirty-six ICU s included 501 patients with a median [interquartile range] APACHE II score of 15 [10-21], a SOFA score of 5 [2-8] and a hospital mortality of 28.4%. This is the largest prospectively collected data set in this field this far. In 17% of patients, an abnormal capillary MFI (MFI < 2.6) was observed. Microcirculatory derangements were less severe as previously reported, which can explained by lower illness severity and attenuation of microcirculatory alterations over the course of the ICU stay. With respect to outcome, several well-known risk factors for hospital mortality were identified in multivariate regression analysis, including amongst others APACHE II score, vasopressor use, arterial lactate level and tachycardia (heart rate > 90 beats per minute). An abnormal MFI was not a risk factor for death in the overall population. However, in high risk subgroup, defined by tachycardia, an abnormal MFI turned out to be independently associated with increased hospital mortality. Of note, this was independent of arterial lactate levels. As macrohemodynamic monitoring was rather limited, other associations between macrohemodynamic and microcirculatory parameters could not be identified. CHAPTER 5: Mildly elevated lactate levels are associated with microcirculatory abnormalities, organ dysfunction and increased mortality In this substudy of the microsoap (chapter 4), an association between an abnormal MFI and mildly increased lactate levels (>1.5 mmol/l) was observed. Moreover, an abnormal MFI was more prevalent in the first 24 hours in ICU. This fits in with previous studies in this field. By focusing on microcirculatory alterations, the contribution of perfusion and diffusion at the capillary level to (relative) hyperlactatemia could be studied. No one-toone association between an abnormal microcirculation and relative hyperlactatemia was observed, highlighting the multifactorial origin of hyperlactatemia. An increased ICU mortality was observed for lactate values below the classical cut-off values for hyperlactatemia (i.e. lactate levels > 2 mmol/l). Increases in ICU mortality were observed for every lactate quartile, ranging from 12.9% for lactate levels < 0.90 mmol/l to 33.7% for lactate levels > 2.00 mmol/l. For hospital mortality and organ dysfunction, similar trends were observed. The prognostic significance of this relative hyperlactatemia is an emerging concept. Of note, this study is the first to show that associations between relative hyperlactatemia and adverse outcome are not limited to the early phase of an ICU admission.

7 Summary 163 CHAPTER 6: Elevated central venous pressure is associated with impairment of microcirculatory blood flow in sepsis: a hypothesis generating post hoc analysis Primary aim of this post hoc analysis was to invite the reader to observe the microcirculation from a downstream perspective. Systemic perfusion pressure is classically defined as the difference between mean arterial pressure and central venous pressure. However, this definition does not take the pressure drop at terminal arterioles into account. Because of this pressure drop, the actual microcirculatory perfusion pressure is the pressure gradient between post-arteriolar and venular pressure. Due to a pressure drop at the arteriolar level, the actual pressure in the microcirculation is low, around mmhg. Therefore, increased central venous pressure (CVP) could act as an outflow obstruction for the microcirculation. In this post hoc analysis in 70 patients with severe sepsis and septic shock after fulfilment of a strict non-cvp guided resuscitation protocol, CVP > 12 mmhg was the only significant predictor for a capillary MFI < 2.6. These findings point towards a possible role of elevated CVP as an outflow obstruction for the microcirculation in the clinical setting. CHAPTER 7: Effects of ketanserin on microcirculatory alterations in severe sepsis and septic shock: an open label pilot study Ketanserin, a serotonin receptor antagonist (5HT 2a ), is an attractive candidate for treatment of microcirculatory alterations, because of its vasodilatory, antithrombotic and antiinflammatory effects. This open label pilot study in 10 patients with severe sepsis/septic shock was characterized by 1) solely including patients with persisting microcirculatory alterations (capillary MFI 2.5 after fulfillment of resuscitation endpoints); and 2) a stepwise increase in ketanserin dose. A significant improvement in microcirculatory perfusion was observed. However, in 3 patients (30%), refractory hypotension dictated discontinuation of the ketanserin infusion. As this study was an open label pilot study, the effects of ketanserin need exploration in a placebo controlled setting. CHAPTER 8: Future perspectives This chapter summarizes the main results of the aforementioned studies. Furthermore, the importance of a pro-microcirculatory view on resuscitation is highlighted, as well as opportunities to approach the microcirculation from a macrohemodynamic perspective. Tachycardia, relative hyperlactatemia and, possibly, increased central venous pressure could be used as starting points to detect microcirculatory dysfunction. The response of the microcirculation to changes in therapy may be used to evaluate the effect on tissue perfusion. Regression to the mean as a pitfall in microcirculation research is discussed as well as issues that need further clarification in order to enable positioning of a microcirculation based mindset in daily patient care. However, as it is unknown whether therapy induced attenuation of microcirculatory dysfunction will improve outcome, definitive recommendations on the position of microcirculatory resuscitation cannot be made.

8 APPENDICES Samenvatting

9

10 166 Samenvatting HOOFDSTUK 1: Introductie en hoofdlijnen van dit proefschrift Dit hoofdstuk verschaft een overzicht van de huidige stand van zaken met betrekking tot directe in vivo microscopie van de microcirculatie bij intensive care (IC) patiënten. Daarnaast worden de hoofdlijnen van dit proefschrift geschetst. De microcirculatie wordt gevormd door de capillairen (haarvaten, kleiner dan 20 μm) met bijbehorende aan- en afvoerende (slag)adertjes (terminale arteriole en postcapillaire venule). Op het niveau van de capillairen vindt de zuurstoflevering aan de weefsels plaats. Directe in vivo microscopie is de enige techniek waarmee capillairen aan het bed in beeld kunnen worden gebracht. Dit is het grote pluspunt ten opzichte van andere technieken die informatie verschaffen over de microcirculatie als geheel, zoals laser Doppler flowmetrie (LDF) en near-infrared spectroscopie (NIRS): met technieken als LDF en NIRS kan de capillaire doorbloeding niet afzonderlijk van de andere delen van de microcirculatie worden gemeten. Sidestream Darkfield (SDF) imaging is de meest recente vorm van in vivo microscopie die in de praktijk wordt toegepast. Een SDF-camera is een draagbaar apparaat dat stroboscopisch groen licht uitzendt. De golflengte van dit groene licht ligt in het absorptiespectrum van hemoglobine. Dat maakt dat het groene licht wordt geabsorbeerd door het hemoglobine (zuurstofdragend eiwit) in de rode bloedcel. De rode bloedcellen verschijnen hierdoor als zwarte bolletjes op het beeldscherm en geven dus het verloop van de haarvaten aan. De SDF-videobeelden worden geanalyseerd met behulp van specifieke software. Dit is een tijdrovend proces: alleen een inschatting van de doorbloeding (microvascular flow index) kan aan het bed worden gemaakt. De microvascular flow index (MFI) wordt aangeduid op een schaal van 0 (geen doorstroming) tot 3 (continue doorstroming van de haarvaten). Daarnaast kan er informatie worden verkregen over de dichtheid van de haarvaten. Dit is van belang om zicht te krijgen op de diffusieafstand: hoe groter de afstand tussen haarvaten, des te groter is het gebied dat door een haarvaatje van voldoende zuurstof moet worden voorzien. Bij de mens leent vooral het slijmvlies onder de tong zich goed voor SDF metingen (sublinguale microcirculatie). Meerdere studies hebben een verband laten zien tussen een afwijkende sublinguale microcirculatie en een slechtere prognose bij intensive care patiënten. Hierbij ging het met name om subgroepen met een hoge mortaliteit, zoals zeer ernstig hartfalen en septische shock (een ernstige infectie waarbij orgaanfalen optreedt en een patiënt medicatie nodig heeft om de bloeddruk en de pompfunctie van het hart te ondersteunen). Uit deze studies komt een tweetal kernpunten naar voren: 1) een afwijkende microcirculatie kan blijven bestaan ondanks een optimale behandeling die erop gericht is voldoende vloeistoffen en medicijnen toe de dienen om de macrocirculatie (pompfunctie van het hart, bloeddruk) te optimaliseren, en 2) het bestaan van een afwijkende microcirculatie kan niet goed afgelezen worden aan verstoringen in bloeddruk, pompfunctie van het hart en andere standaardparameters. Aangezien dysfunctie van de microcirculatie ondanks optimale behandeling wel degelijk geassocieerd is met een slechtere prognose, lijkt het dus de moeite waard om bij de

11 Samenvatting 167 behandeling van IC patiënten specifiek naar de microcirculatie te kijken. Een belangrijk concept hierin is het gebruik van medicatie om de bloedvaten op het niveau van de microcirculatie te openen. Helaas is het tot op heden onduidelijk hoe een afwijkende microcirculatie het best kan worden behandeld. Studies naar toediening van extra vocht in de bloedbaan of medicatie die de bloedvaten doet samenknijpen of juist verwijden laten geen eenduidige resultaten zien. Daarnaast is het onduidelijk of succesvolle behandeling van een afwijkende microcirculatie de prognose in gunstige zin kan beïnvloeden. Om meer licht op deze punten te werpen, is een gedegen kennis van het vóórkomen van een afwijkende microcirculatie in een doorsnee IC-populatie van groot belang. Tot nu toe zijn de meeste studies gericht op kleine subgroepen met een hoge sterfte in één ziekenhuis. In dit proefschrift wordt de huidige literatuur met betrekking tot peri-operatieve afwijkingen van de microcirculatie beschreven (hoofdstuk 2). Dit hoofdstuk dient als opmaat voor de beschrijving van de studieopzet van de Microcirculatory Shock Occurrence in Acutely ill Patients (microsoap, hoofdstuk 3). Dit is een wereldwijde, multicenter studie naar de prevalentie van een afwijkende microcirculatie bij IC-patiënten, ongeacht hun onderliggende ziekte (hoofdstuk 4/5). Daarnaast wordt in de hoofdstukken 4, 6 en 8 verder ingegaan op het samenspel tussen microcirculatie en macrocirculatie (bloeddruk, pompfunctie van het hart et cetera). Daarbij wordt ook naar de microcirculatie gekeken vanaf de veneuze zijde van de microcirculatie (vanaf de kant van de ader, de achterdeur van de microcirculatie). Voorts wordt in hoofdstuk 7 het effect van de serotonine-receptorantagonist (5HT 2a ) ketanserin op de microcirculatie beschreven. Dit proefschrift wordt afgesloten met een korte samenvatting van de belangrijkste resultaten van dit proefschrift, tezamen met suggesties voor toekomstig onderzoek. Er wordt een uiteenzetting gegeven over de positie van het monitoren van de microcirculatie in de dagelijkse IC-praktijk. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de studies uit dit proefschrift en recente literatuur (hoofdstuk 8). HOOFDSTUK 2: Disfunctioneren van de microcirculatie bij chirurgische patiënten Dit overzichtsartikel beschrijft de effecten van operaties en bijkomende procedures op de microcirculatie. Capillaire doorbloeding met directe in vivo microscopie wordt met name bij patiënten aan de hartlongmachine beschreven. Deze studies tonen aan dat gebruik van de hartlongmachine gepaard gaat met een afwijkende microcirculatie. Hierbij valt op dat het genereren van een pulsatiele doorbloeding leidt tot minder ernstige afwijkingen. Daarnaast is bij meerdere typen chirurgie de microvasculaire doorbloeding en functie met andere methodes in kaart gebracht. Ook nu werd in het merendeel van de beschreven studies geen duidelijke associatie tussen macro- en microcirculatie waargenomen. Dit was onafhankelijk van de gebruikte methode om microvasculaire veranderingen te meten. Peri-operatieve microvasculaire dysfunctie blijkt geassocieerd te zijn met een grotere kans op complicaties en een langere beademingsduur.

12 168 Samenvatting HOOFDSTUK 3: Studieopzet van de Microcirculatory Shock Occurrence in Acutely ill Patients (microsoap): een internationale multicenter studie naar de prevalentie van een afwijkende sublinguale microcirculatie bij intensive care patiënten Deze studie was erop gericht om een solide inschatting te maken van het voorkomen (prevalentie) van een afwijkende microcirculatie in een doorsnee IC populatie. Zesendertig IC s wereldwijd hebben deelgenomen aan deze studie waarbij op één dag alle opgenomen patiënten werden bestudeerd. Per patiënt werd er een eenmalige meting van de sublinguale microcirculatie verricht. Daarnaast werd er informatie verzameld over de patiënt (o.a. demografische kenmerken, opnamereden, bloeduitslagen en behandeling). Op grond van eerdere studieresultaten was het doel om ongeveer 500 patiënten te includeren. Vooraf werd een afwijkende microcirculatie gedefinieerd als een capillaire microvascular flow index (MFI) < 2.6. Dit is de laagste gerapporteerde waarde voor de ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval bij gezonde vrijwilligers. Internet heeft een belangrijke rol gespeeld bij de uitvoering van deze studie. Voor de dataverzameling werd gebruik gemaakt van een Open Clinica database. Open Clinica is licentievrije software waarmee een database kan worden ontworpen die specifiek op een bepaalde studie is toegespitst. Daarnaast voldoet deze software aan de meest recente internationale wet- en regelgeving op het gebied van medisch wetenschappelijk onderzoek, waaronder 21 CFR Part 11 (FDA), ICH-GCP en de US Health Insurance Portability and Accountability Act uit 1996 (HIPAA). Verder is voor deze studie software ontworpen waarmee de SDF video s gereed worden gemaakt voor de analyse. Deze software maakt het eveneens mogelijk om de SDF video s via het internet te versturen naar de microsoap-computerserver. HOOFDSTUK 4: Hoofdresultaten van de Microcirculatory Shock Occurrence in Acutely ill Patients (microsoap): een internationale multicenter studie naar de prevalentie van een afwijkende sublinguale microcirculatie bij intensive care patiënten Door de 36 deelnemende IC s is bij 501 patiënten een meting van de sublinguale microcirculatie verricht. Deze patiënten zijn zowel wat betreft ernst van ziekte als opnamereden een representatieve dwarsdoorsnede van een IC-populatie. De microsoap is de grootste studie op dit gebied tot nu toe. Een afwijkende microcirculatie werd waargenomen bij 17% van de patiënten. De doorbloeding van de microcirculatie was minder ernstig verstoord dan beschreven is in eerdere studies. Ook leek een afwijkende microcirculatie in eerste instantie niet direct geassocieerd met een hogere sterftekans. Dit is deels te verklaren door de mate van ziek zijn: in eerdere studies is een sterfte tot wel 60% waargenomen, terwijl de sterftekans in de microsoap patiënten beduidend lager -maar nog steeds aanzienlijk- was (28%). Daarnaast speelt de factor tijd een rol: we weten dat de microcirculatie in de loop van de tijd verbetert.

13 Samenvatting 169 Eerdere studies hebben vooral gekeken naar de vroege fase van een IC-opname, terwijl de microsoap zich niet heeft beperkt tot de eerste dagen van een IC-opname. Nadere analyse toonde echter dat een afwijkende microcirculatie wél geassocieerd was met een hogere sterftekans in een hoog-risico subgroep. Patiënten met een snelle hartfrequentie (tachycardie, > 90 hartslagen/minuut) hebben enkel en alleen op grond van de tachycardie al een verhoogd overlijdensrisico. Heeft een patiënt daarbij ook een afwijkende microcirculatie, dan is er sprake van een ruim drie maal zo grote kans op overlijden in het ziekenhuis ten opzichte van patiënten met een tachycardie die een normale microcirculatie hebben. Opvallend was dat deze associatie los stond van de aanwezigheid van een verhoogd lactaat. Een verhoogd lactaat is namelijk een bekende sterke voorspeller van overlijden. Een interessante nevenbevinding was de beperkte monitoring van de macrohemodynamiek. Bij het merendeel van de patiënten was de monitoring beperkt tot het meten van bloeddruk en hartfrequentie. Hierdoor was het niet goed mogelijk om andere associaties tussen de macrohemodynamiek en de microcirculatie tegen het licht te houden. HOOFDSTUK 5: Een mild verhoogd lactaat is geassocieerd met een afwijkende microcirculatie, orgaanfalen en een verhoogde mortaliteit In dit hoofdstuk wordt een analyse beschreven in de subgroep van microsoappatiënten waarvoor een lactaatmeting beschikbaar was. Een verhoogd lactaat heeft vele oorzaken. Een daarvan is een verminderde doorbloeding zoals kan worden waargenomen op het niveau van de microcirculatie. In deze studie bleek een mild verhoogd lactaat (arterieel lactaat > 1.5 mmol/l) inderdaad geassocieerd met een afwijkende microcirculatie. Het ontbreken van een één-op-één relatie tussen een mild verhoogd lactaat en een afwijkende microcirculatie onderstreept de multifactoriële origine van een relatieve hyperlactatemie en een afwijkende microcirculatie. Ook de IC-mortaliteit was verhoogd bij patiënten met een mild verhoogd lactaat. Per kwartiel werd een toename van de sterfte gezien: van 12.9% voor een lactaat < 0.90 mmol/l tot 33.7% voor een lactaat > 2.00 mmol/l. Voor ziekenhuismortaliteit werd eenzelfde trend waargenomen. Daarnaast was een mild verhoogd lactaat geassocieerd met orgaandisfunctie. Dit is in overeenstemming met eerdere publicaties, evenals de bevinding dat een afwijkende microcirculatie vaker voorkomt bij patiënten die korter dan 24 uur op de IC opgenomen zijn ten tijde van de SDF meting. De prognostische betekenis van relatieve hyperlactatemie krijgt steeds meer aandacht. Deze studie is de eerste studie die beschrijft dat relatieve hyperlactatemie ook buiten de vroege fase van een IC-opname geassocieerd is met een slechtere prognose.

14 170 Samenvatting HOOFDSTUK 6: Een verhoogde centraal veneuze druk is geassocieerd met een slechtere doorbloeding van de microcirculatie: een hypothese-genererende posthoc analyse In dit hoofdstuk wordt de microcirculatie vanuit een ander perspectief bekeken. De meeste studies hebben zich gericht op factoren stroomopwaarts van de microcirculatie, zoals de bloeddruk. De systemische perfusiedruk wordt gewoonlijk gedefinieerd als het verschil tussen de gemiddelde arteriële bloeddruk en de centraal veneuze druk. Hierbij wordt het drukverval aan het begin van de microcirculatie ter hoogte van de terminale arteriole uit het oog verloren. Door dat drukverval is de uiteindelijke druk in de microcirculatie laag, zo rond mmhg. De daadwerkelijke perfusiedruk van de microcirculatie is dan ook het verschil tussen de postarteriolaire druk en de venulaire druk. Dit maakt het aannemelijk dat een verhoogde druk in het veneuze compartiment kan leiden tot een uitvloedbelemmering van de microcirculatie. Met een blik vanaf de veneuze kant van de microcirculatie, is een post-hoc analyse verricht bij 70 patiënten met een ernstige sepsis of een septische shock. Deze patiënten waren volgens een protocol behandeld waarbij niet gestuurd werd op de centraal veneuze druk. Bij deze patiënten bleek een centraal veneuze druk hoger dan 12 mmhg de enige voorspeller te zijn van een capillaire MFI < 2.6. Deze bevinding suggereert dat een verhoogde veneuze druk de rol van een uitvloedbelemmering van de microcirculatie op zich zou kunnen nemen. HOOFDSTUK 7: De effecten van ketanserine op afwijkingen van de microcirculatie bij ernstige sepsis en septische shock: een open label pilotstudie Ketanserine, een serotonine-receptorantagonist (5HT 2a ), heeft meerdere eigenschappen die dit medicijn aantrekkelijk kunnen maken voor het behandelen van een afwijkende microcirculatie bij septische patiënten. Dit medicijn heeft namelijk zowel bloedvatverwijdende, antithrombotische als ontstekingsremmende eigenschappen. In dit hoofdstuk wordt het effect van ketanserine op de microcirculatie bij 10 patiënten met een ernstige sepsis of een septische shock beschreven. Alleen patiënten met een afwijkende microcirculatie (capillaire MFI 2.5) ondanks optimale conventionele therapie kwamen in aanmerking. Bij deze patiënten werd aan het bed het effect van ketanserine beoordeeld. De ketanserinedosering werd iedere 30 minuten stapsgewijs verhoogd totdat een MFI > 2.9 was bereikt (maximale studieduur 2 uur). Er werd inderdaad een significante verbetering van de microcirculatie waargenomen. Wel moest bij 3 patiënten (30%) vanwege aanhoudende hypotensie de ketanserinetoediening worden gestopt. Gezien het ontbreken van een controlegroep dient het effect van ketanserine in een placebo-gecontroleerde studie nader te worden onderzocht.

15 Samenvatting 171 HOOFDSTUK 8: Toekomstperspectieven Dit hoofdstuk geeft een korte samenvatting van de belangrijkste resultaten van dit proefschrift, tezamen met suggesties voor toekomstig onderzoek. Er wordt een aanzet gegeven voor een benadering van de IC-patiënt waarbij de microcirculatie een prominentere rol speelt dan dat nu het geval is. Ook worden mogelijkheden beschreven om de microcirculatie vanuit een macrohemodynamisch perspectief te benaderen. Tachycardie, relatieve hyperlactatemie en mogelijk ook een verhoogde centraal veneuze druk kunnen als aanknopingspunten dienen om microcirculatoire afwijkingen op het spoor te komen. De respons van de microcirculatie op veranderingen in de behandeling zou gebruikt kunnen worden om het effect op weefselperfusie te evalueren. Regressie naar het gemiddelde als een valkuil in de beoordeling van het effect van een behandeling op de microcirculatie moet hierbij niet uit het oog verloren worden. Aangezien het nog onduidelijk is of het nastreven van een betere microcirculatie door middel van specifieke behandelingen ook daadwerkelijk zal leiden tot een betere prognose, kunnen nog geen definitieve aanbevelingen worden gedaan omtrent de positie van het monitoren van de microcirculatie in de dagelijkse praktijk.

16 APPENDICES Acknowledgements / Dankwoord

17

18 174 Acknowledgements / Dankwoord Gedurende de afgelopen vierenhalf jaar zijn veel mensen bij mijn promotietraject betrokken geweest. Graag wil ik een aantal mensen in het bijzonder bedanken. Professor Can Ince. Beste Can, jij weet een aanstekelijk enthousiasme om de medische wereld vanuit een fysiologisch perspectief te benaderen te combineren met een cosmopolitische blik op de wereld in het algemeen en het onderzoek in het bijzonder. Ik hoop iets van je blikverruimende visie mee te nemen in mijn loopbaan. Mooi om met jou als promotor een spannend internationaal project als de microsoap tot een goed einde te hebben kunnen brengen! Dr. Christiaan Boerma. Beste Christiaan, wie had kunnen vermoeden dat mijn keuzocoschap op de IC uiteindelijk zou leiden tot dit proefschrift? Al vlot na je eigen promotie in 2009 betrok je mij bij het microcirculatieonderzoek: een keer beeldjes maken van de microcirculatie in een stoma was voldoende om mij over de streep te trekken. Dank voor de plezierige en uiterst leerzame samenwerking: een betere co-promotor had ik mij niet kunnen wensen. I would like to thank the members of the doctorate committee, professor Schultz, professor Piek, professor Tijssen, professor Bakker, professor Payen and professor Dondorp for their evaluation of this thesis. Professor Bakker, professor Tijssen, professor Dondorp and professor Payen: thank you for investing your time and expertise in the microsoap study. De microsoap vormt de basis van dit proefschrift. Deze studie had niet van de grond kunnen komen zonder de belangeloze inspanningen van intensivisten en hun teams van 36 IC s wereldwijd en zeker niet zonder de bereidheid van patiënten en hun familie om aan dit onderzoek deel te nemen. Een blik op de lijst van deelnemende centra en onderzoekers geeft een indruk van het grote aantal mensen dat bij deze studie betrokken was. Rupert Pearse, Arnaldo Dubin, Nathan Shapiro, Abele Donati and Jan Bakker: thank you for providing us with advice over the course of the microsoap study period. Frank Messie heeft veel tijd en aandacht geïnvesteerd in het opzetten van een online studiedatabase en het ontwerpen van software voor het uploaden van de SDF beelden, dank daarvoor. Dan Milstein, Koray Yuruk, Gerke Veenstra en Bart Scheenstra wil ik bedanken voor hun hulp bij het maken van de SDF opnames in verschillende centra. Een cruciale rol in het tot een goed einde brengen van deze studie was weggelegd voor Andrea Carsetti, Roberta Domizi en Claudia Scorcella. Andrea, Roberta and Claudia, during your short stay in Leeuwarden you managed to analyze the fast majority of the SDF videos, which was a crucial part of the data analysis. I am amazed at your capacity to chase erythrocytes without losing touch with the everyday world. Thank you so much for your help! Ook de ketanserinestudie was zonder instemming van patiënten en hun familie niet uitvoerbaar geweest. Ik heb grote bewondering voor de naasten van patiënten die wilden nadenken over deelname aan dit onderzoek, terwijl hun geliefde zo ernstig ziek was. Daarnaast is voor deze studie het meedenken en de logistieke ondersteuning van het

19 Acknowledgements / Dankwoord 175 Klinisch Chemisch Laboratorium en de ziekenhuisapotheek onmisbaar geweest. Andries Bakker en Eric van Roon, dank daarvoor. Het MCL heeft wetenschap hoog in het vaandel staan, blijkend uit onder meer het wetenschapsfonds en de uitstekende ondersteuning vanuit het wetenschapsbureau. Daarnaast levert de Regionale Toetsingscommissie Patiëntgebonden Onderzoek met een vlotte en kritische beoordeling van onderzoeksvoorstellen een belangrijke bijdrage aan het goede wetenschapsklimaat in het MCL. Een proefschrift schrijven naast de dagelijkse klinische werkzaamheden kan alleen als je daarin gesteund wordt door je omgeving, zowel op de werkvloer als daarbuiten. De intensivisten van het MCL -Christiaan Boerma, Nynke Bruins, Hanneke Buter, Sjieuwke Derksen, Peter Egbers, Rik Gerritsen, Corine de Jager, Peter Kingma, Peter Koetsier, Michaël Kuiper, Fellery de Lange en Marco Loos- hebben ervoor gezorgd dat ik met een grote rugzak vol ervaring uit Leeuwarden vertrek. Ik bewonder jullie nietaflatende inspanningen om de patiëntenzorg te verbeteren, met parallel daaraan het verder ontwikkelen van een omgeving waarin onderwijs en wetenschappelijk onderzoek belangrijke rollen spelen. Een prachtplek voor mijn eerste baan als dokter! Matty Koopmans, researchverpleegkundige met inmiddels ook een welverdiende academische titel op zak. Jij bent een belangrijke spil in het Leeuwarder IC-onderzoek. Ontelbare keren heb jij lastige administratieve klussen voor mij geklaard, hebben we ons samen druk gemaakt om ingewikkelde statistiek, kamers gedeeld tijdens congressen, SDF-beelden geanalyseerd et cetera. Veel dank voor je hulp, steun en gezelligheid! Gerke Veenstra en Claudia Scorcella: partners in crime. Als collega-dokters en collegaonderzoekers hebben we ons met z n drieën heel wat uren bezig gehouden met de microcirculatie. Gerke, erg leuk om te zien met hoeveel enthousiasme je met de nieuwe microcirculatiecamera aan de slag bent gegaan. Claudia, je Leeuwarder microsoap avontuur was de opmaat voor een jaar als IC-dokter in het MCL en ook voor onze vriendschap. Ik bewonder je doorzettingsvermogen. Collega-assistenten van de afgelopen jaren wil ik bedanken voor de prettige samenwerking, gezelligheid en de bereidheid mij wat ruimte te geven als er weer eens een deadline in zicht kwam. Met name wil ik hierbij graag mijn collega-anios van de afgelopen jaren noemen: Anke Dijkstra, Annemarie van Harten, Claudia Scorcella, Dianne Heijink, Ellen Zwart, Enrique Havinga, Fabienne Roossien, Geartsje Jansma, Gerke Veenstra, Ioana Drogt, Jacqueline Vulto, Karine Buijtenhuijs, Marga Schweigmann, Marijke Mendel, Mariska Lont, Mattanja Dirks, Nikki Ligterink, Nynke Sijtema, Rianne Schutter, Ruben Eppinga, Sara Kaptein, Wendy Borgdorff en Ytje Sikkema: bedankt! IC-verpleging en alle andere IC-collega s: veel dank voor de plezierige samenwerking en jullie aanhoudende interesse in en hulp bij mijn onderzoek! Zo worden zelfs nachtdiensten dragelijk.

20 176 Acknowledgements / Dankwoord Vriendinnen: zonder iemand tekort te doen, wil ik vooral Claudia, Ellen, Judith, Lieneke, Margaretha, Marieke, Martine, Renske en Sanne even noemen. Variërend van het broodnodige lotgenotencontact tot -gelukkig maar- veel en vooral niet-medische afleiding: dank jullie wel! Ellen, Lieneke en Margaretha: onze hechte vriendschap is goud waard. Lieve Heit en Mem, van jullie heb ik geleerd me ergens in vast te bijten en niet meer los te laten. Het resultaat daarvan ligt nu voor jullie. Lieve Nynke, wat is het leuk dat jij mijn paranimf bent! Dank voor jullie belangstelling en support!

21 Acknowledgements / Dankwoord 177

22 APPENDICES Curriculum vitae & PhD Portfolio

23

24 180 Curriculum vitae Namkje Vellinga was born on the 26 th of June 1984 in Groningen, the Netherlands. She completed pre-university education in 2002 (Regionale Scholengemeenschap Magister Alvinus, Sneek, the Netherlands) before attending medical school (University of Groningen, Groningen, the Netherlands). During her internships in Medical Center Leeuwarden (MCL), Leeuwarden, the Netherlands, she developed an interest in intensive care medicine. After completion of a final internship in intensive care medicine and cum laude graduation from medical school, she started a residency in intensive care medicine in the MCL in April From January 2010, Namkje combined clinical work with a PhD-project under supervision of dr. Christiaan Boerma, intensivist in the department of intensive care of the MCL, and professor Can Ince, professor of Translational Physiology, Academic Medical Center, Amsterdam, the Netherlands. In September 2014, she started her training in internal medicine (Hospital Gelderse Vallei, Ede, dr. R. Heijligenberg/University Medical Center Utrecht, prof. dr. M.M.E. Schneider). Namkje Vellinga werd op 26 juni 1984 geboren in Groningen. Na het behalen van het gymnasiumdiploma in 2002 (Regionale Scholengemeenschap Magister Alvinus te Sneek) startte zij in hetzelfde jaar met de studie geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Groningen. Tijdens haar co-schappen in het Medisch Centrum Leeuwarden (MCL) te Leeuwarden werd haar interesse voor intensive care (IC) geneeskunde gewekt. Na een keuzeco-schap op de IC van het MCL en het cum laude behalen van het artsexamen, startte zij in april 2009 als arts-assistent niet in opleiding (ANIOS) op de IC van het MCL. Vanaf januari 2010 combineerde Namkje klinische werkzaamheden met het verrichten van promotieonderzoek onder supervisie van dr. Christiaan Boerma, intensivist in het MCL, en professor Can Ince, hoogleraar Translationele Fysiologie aan het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. Sinds september 2014 is zij in opleiding tot internist (Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede, dr. R. Heijligenberg / Universitair Medisch Centrum Utrecht, prof. dr. M.M.E. Schneider).

25 PhD Portfolio 181 PhD student: N.A.R. Vellinga, MD Period: January June 2014 Supervisor: Co-supervisor: C. Ince, PhD E.C. Boerma, MD, PhD Courses: Fundamental Critical Care Support 1.6 ECTS Good clinical practice (ICH-GCP) Presentations: 6 ECTS International symposium on intensive care and emergency medicine, Brussels, 2010 (poster presentation) International symposium on intensive care and emergency medicine, Brussels, 2011 (poster presentation) International symposium on intensive care and emergency medicine, Brussels, 2012 (poster presentation) Intensivistendagen, Nederlandse Vereniging voor Intensive Care, 2014 (oral presentation) Several (>10) research related presentations in Medisch Centrum Leeuwarden (presentation of article review, research projects, presentation of research results etc.) Conferences: 4.75 ECTS International symposium on intensive care and emergency medicine, Brussels, 2010 International symposium on intensive care and emergency medicine, Brussels, 2011 Functional hemodynamics and fluid therapy, Istanbul, 2011 International symposium on intensive care and emergency medicine, Brussels, 2012 Frontiers in Critical Care, Amsterdam, 2013 Congress of the European Society of Intensive Care Medicine, Paris, 2013 Intensivistendagen, Nederlandse Vereniging voor Intensive Care, 2014

26

27