Publiekslezing Leonard van den Berg Neuromusculaire Ziekten, UMC Utrecht

Transcriptie

1 Publiekslezing 2016 Leonard van den Berg Neuromusculaire Ziekten, UMC Utrecht 1

2 ALS Centrum Nederland Betere diagnose Betere zorg Betere behandeling In heel Nederland ALS awareness verbeteren Internationale samenwerking 2

3 150 JAAR GELEDEN : ALS voor het eerst beschreven 3 3

4 Wat is ALS? Aandoening van de motorische zenuwcellen in zowel de hersenen als het ruggenmerg Kan ontstaan op elke volwassen leeftijd Progressieve ziekte Gemiddelde overleving is 3 jaar na de eerste klachten 5-10 % komt in de familie voor 5% combinatie met FTD 500 nieuwe patiënten per jaar Over de hele wereld overlijden elk jaar 400,000 mensen aan ALS 1:300 mensen overlijden aan ALS Geen effectieve therapie 4

5 Wat is ALS? ALS is variabel ziektebeeld Aandoening van de motorische zenuwcellen in zowel de hersenen als het ruggenmerg Kan ontstaan op elke volwassen leeftijd Progressieve ziekte Gemiddelde overleving is 3 jaar na de eerste klachten 5-10 % komt in de familie voor 5% combinatie met FTD 500 nieuwe patiënten per jaar Over de hele wereld overlijden elk jaar 400,000 mensen aan ALS 1:300 mensen overlijden aan ALS Geen effectieve therapie 5

6 6 6

7 7

8 8

9 9

10 Geen diagnostische test Anamnese en N.O. Uitsluiten andere ziekten lab neurofysiologisch onderzoek MRI Duur tot stellen diagnose 9 maanden (was 18 maanden) 10

11 ALS is speerpunt van UMC Utrecht voor patiëntenzorg en wetenschappelijk onderzoek 3 hoogleraren Laboratorium en onderzoekskamers ALS spreekuren, nieuwe polikliniek 2 verpleegkundig specialisten 40 ALS teams Zorgvernieuwing: E-health Externe hulp Onderzoekers, informatievoorziening Internationale samenwerking 11

12 Patient-driven 12

13 Basis voor nieuwe medicijnen 13

14 14

15 15

16 5-10 % familiaire ALS 90-95% sporadische ALS Genetisch Gen x Omgeving/levensstijl 16

17 Gen Omgeving ALS 17

18 18

19 19

20 35% familiaire ALS 5% sporadische ALS 1:20 patienten met ALS hebben C9orf72 repeat expansie Gen therapie 20

21 21

22 Fenotype 22

23 Verdunning van motorische hersenschors bij mensen met ALS 23 Verstraete et al Walhout et al. 2014

24 Hersenstructuren van patiënten worden tijdens de ziekte kleiner Ook structuren buiten de motorische hersenschors zijn betrokken 24 Westeneng et al. 2014

25 25

26 Verbindingen van gebieden voor spierfunctie aangedaan bij ALS-patiënten Uitgebreid netwerk van aangedane verbindingen door de tijd Aanwijzingen voor verspreiding van ziekte via hersenverbindingen 26 Schmidt et al. in preparation Verstraete et al. 2010

27 27

28 ALS Biobank en Database In totaal 3000 ALS, PLS en PSMA-patiënten en 6000 controle personen 28

29 29

30 30

31 Calorierijker dieet (meer cholesterol) Lagere BMI is risicofactor Meer fysieke inspanning is risicofactor Hypercholesterolemie beschermend Minder cardiovasculaire ziekten (ook bij familieleden) hypermetabolisme Roken risicofactor Alcohol beschermend Blootstelling uitlaatgassen is risicofactor Voeding: vitaminen, groente is beschermend Gebruik anticonceptie is beschermend Grotere 31 datasets, internationaal

32 32

33 33

34 34 05/01/

35 35 05/01/

36 DNA Ziekte Variatie DNA RNA Eiwit 36

37 DNA Ziekte Variatie DNA RNA Eiwit Variatie 37

38 DNA Ziekte Variatie DNA RNA Eiwit Meer / minder / ander 38

39 DNA Ziekte Variatie DNA RNA Eiwit Meer / minder / ander Effect = afh. ernst van verandering 39

40 10% familiair 65% vanuit de genen (DNA) Tweelingen Omgevingsfactoren 40

41 41

42 42

43 43 Status project MinE

44 Wat is er tot nu toe al bereikt? Ism internationale collega s, 4 (!) nieuwe ALS genen in anderhalf jaar: TUBA4A TBK1 C21orf2 NEK1 Drie stukjes DNA (gen nog niet zeker) 44 05/01/

45 45

46 Compute SURFsara Cartesius National Supercomputer (Phase 1) Bull bullx, cores, 59.5 TB of memory, 2.4 PB of disk space, 481 TFlop/s LISA National Compute Cluster Dell cluster 8960 cores 30 TB of memory, 158 TFlop/s Number 45 in top 500 supercomputers in the world! Grid Resources & mass storage 5000 Cores, >4 PB disk, >6 PB tape 11 BioInfo Sites Life Science Grid High Energy Physics, Astronomy, BioInfo Innovative Infrastructures HPC Cloud Hadoop Beehub 46

47 Network services For data transfers Point-to-point lightpaths: Connect two sites with a high bandwidth always-on connection Bandwidth On Demand (BoD): Connect multiple sites using lightpaths and create connections when needed 1-10 GB/s SURFconext authorization & authentication 47 05/01/

48 MinE: Wat heb je eraan? ALS modellen: snel medicijnen screenen Precision medicine 48

49 ipsc based disease modelling 11/4/13 49

50 Doel: minstens 25% van alle patiënten in trials Big data in ALS trials precision medicine Trial design Europa/internationaal 50

51 patiënten in trials Big data in ALS trials precision medicine Trial design Europa/internationaal 51

52 52 05/01/

53 53 05/01/

54 54 54

55 55

56 56 05/01/

57 57

58 Voorspelling van overleving van individuele ALS patienten Voordelen: Personalized medicine Tijdige interventies Stratificatie in trials 58

59 60% 40% Percentage 20% 0% 59 Yes No I don't know

60 Stap 1 Data verzameling 2 Missing data 3 Selectie van variabelen 4 Interne validatie 5 Externe validatie 6 Sensitiviteits analyses 7 Implementatie 60

61 Klinisch: locatie van ontstaan, leeftijd van ontstaan, definite ALS, diagnostiche delay, geforceerde vitale capaciteit, achteruitgang op ALSFRS-R Cognitief: FTD Genetisch: C9orf72 repeat expansion 61

62 Country, PI N Belgium, Philip van Damme 833 France, Phillippe Corcia 190 France, Phillippe Couratier 202 Germany, Albert Ludolph 443 Germany, Julian Groβkreutz 343 Germany, Susanne Petri 506 Italy, Adriano Chiò 1022 Country, PI N Ireland, Orla Hardiman 1818 Portugal, Mamede de Carvalho 594 Switserland, Markus Weber 286 The Netherlands, Leonard 1936 UK, Ammar Al-Chalabi 1266 UK, Martin Turner 849 UK, Palmela Shaw 1187 Total 9 counties 62

63 Country, PI N Belgium, Philip van Damme 833 France, Phillippe Corcia 190 France, Phillippe Couratier 202 Germany, Albert Ludolph 443 Germany, Julian Groβkreutz 343 Germany, Susanne Petri 506 Italy, Adriano Chiò 1022 Country, PI N Ireland, Orla Hardiman 1818 Portugal, Mamede de Carvalho 594 Switserland, Markus Weber 286 The Netherlands, Leonard 1936 UK, Ammar Al-Chalabi 1266 UK, Martin Turner 849 UK, Palmela Shaw Total 9 counties 14 datasets

64 Country, PI N Belgium, Philip van Damme 833 France, Phillippe Corcia 190 France, Phillippe Couratier 202 Germany, Albert Ludolph 443 Germany, Julian Groβkreutz 343 Germany, Susanne Petri 506 Italy, Adriano Chiò 1022 Country, PI N Ireland, Orla Hardiman 1818 Portugal, Mamede de Carvalho 594 Switserland, Markus Weber 286 The Netherlands, Leonard 1936 UK, Ammar Al-Chalabi 1266 UK, Martin Turner 849 UK, Palmela Shaw Total 9 counties 14 datasets patients

65 Country 1 Country 2 Country 3 Country 4 Country 5 Country 6 Country 7 Country 8 Country 9 65 Country 10 Create predicti on model External validation Repeat for all combinat ions and all imputed datasets Individual participa nt data metaanalysis

66 Time since onset (months) < Presentatietitel - # Survival 0.8 Very long Long Intermediate Short Very short Survival probability Observed Predicted

67 density Survival group Very short Short Intermediate Long Very long No prediction < Presentatietitel invullen > # Survival time (months)

68 68

69 Predictie van overleving van individuele ALS patienten gebaseerd op 8 verschillende klinische, cognitieve en genetische markers is: Betrouwbaar Generaliseerbaar Gemakkelijk (met online tool) 69