ANTENATALE LONGEMBOLIE IN BELGIË: PRELIMINAIRE RESULTATEN VAN DE BELGIAN OBSTETRIC SURVEILLANCE SYSTEM (B.OSS)

Transcriptie

1 Academiejaar ANTENATALE LONGEMBOLIE IN BELGIË: PRELIMINAIRE RESULTATEN VAN DE BELGIAN OBSTETRIC SURVEILLANCE SYSTEM (B.OSS) Annejo HUYBRECHTS Promotor: Prof. dr. Kristien Roelens Co-Promotor: dr. Griet Vandenberghe Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde: gynaecologie - verloskunde

2 De auteurs en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. 30 april 2017 Huybrechts Annejo Prof. dr. Kristien Roelens

3 Inhoudsopgave Abstract...1 Inleiding Registratie van zeldzame obstetrische complicaties Antenatale longembolie...3 Methodologie Werking van B.OSS Casus definitie Vragenlijst Duurtijd en tussentijdse evaluatie Statistiek Ethisch comité...6 Resultaten Participatiegraad, response rate en incidentie Beschrijving van de casussen met uitkomst voor moeder en kind Aanwezigheid van risicofactoren en profylactische maatregelen Klachten en verschijnselen Diagnose Behandeling Trombofilietesten Discussie Incidentie Maternale morbiditeit Tromboprofylaxe indicaties Tromboprofylaxe dosering Diagnose antenatale longembolie Behandeling antenatale longembolie Trombofilietesten Conclusie Referentielijst Bijlage 1: vragenlijst antenatale longembolie... Bijlage 2: algoritme voor de diagnose van longembolie...

4 Abstract Doel van het onderzoek: nagaan van incidentie, risicofactoren, beleid en uitkomst voor moeder en kind van antenatale longembolie (APE) in België. Methodologie: Belgian Obstetric Surveillance System of B.OSS is een landelijk prospectief registratie- en evaluatiesysteem van zeldzame obstetrische complicaties. Rapportering gebeurt via webgebaseerde dataverzameling. De registratie van APE loopt van 1 januari 2015 tot 31 december Deze masterproef beschrijft de preliminaire resultaten van de studie tijdens Resultaten: Zesennegentig Belgische materniteiten (87,2%) namen deel aan B.OSS met een response rate van 89,4%. Er werden tien gevallen van APE gerapporteerd. Dit resulteert in een geschatte incidentie van 0.79 (95% CI ) op bevallingen. Negen van de tien vrouwen hadden minstens één klassieke risicofactor voor trombo-embolie. Slechts één vrouw werd profylactisch behandeld met laag moleculair gewicht heparines (LMWH). Slechts één vrouw had een vastgestelde diep veneuze trombose (DVT) voorafgaand aan de APE. De mediane zwangerschapstermijn bij diagnose was 30 weken. Er werd een wisselend aantal technische onderzoeken uitgevoerd om tot de diagnose te komen. De behandeling gebeurde in alle gevallen met LMWH in therapeutische dosis. Eén geval werd gevolgd door abortus provocatus bij vijf weken zwangerschap. In zeven gevallen was de outcome goed met bevalling a terme van een gezonde neonaat. Eén van deze moeders verbleef tijdelijk op intensieve zorgen (INZO) wegens cor pulmonale. Eén moeder onderging een urgente sectio bij 36 weken omwille van longembolie in combinatie met maternale cardiomyopathie. Bij een andere moeder werd de diagnose gesteld naar aanleiding van collaps tijdens de arbeid. De laatste drie casussen kenden een belangrijke maternale en/of neonatale morbiditeit met verblijf op INZO en neonatologie. Conclusies: intermediaire resultaten na één jaar tonen een incidentie van 0.79/ bevallingen. De analyse van tien vragenlijsten toont een belangrijke maternale en neonatale morbiditeit in drie van de tien gevallen. Er is ruimte voor verbetering wat betreft tromboprofylaxe. Er is een heterogeen gebruik van diagnostische middelen en van LMWH therapeutische schema s. Relevante aandachtspunten op dit moment van het onderzoek zijn: het correct voorschrijven van tromboprofylaxe aan risicopatiënten en een hoge alertheid voor mogelijke alarmsymptomen voor longembolie ook in de afwezigheid van tekenen van DVT. 1

5 Inleiding 1. Registratie van zeldzame obstetrische complicaties Vlaanderen heeft reeds jarenlang een goed uitgebouwd geboorteregister, het Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie (SPE) (1), dat sinds 2008 wordt aangevuld door het Centre d Epidémiologie Périnatale (CEpiP) in Brussel en Wallonië (2, 3). Dit geboorteregister heeft zijn volledigheid te danken aan zijn beknoptheid: een beperkt aantal goed gedefinieerde peripartale en neonatale gegevens wordt geregistreerd. Deze sterkte wordt een zwakte wanneer het op maternale mortaliteit en morbiditeit aankomt: enkel het aantal en de belangrijkste oorzaak van maternale sterfte worden geregistreerd, gevallen van maternale sterfte waarbij geen levensvatbaar kind werd geboren worden gemist, gevallen in het post partum worden gemist en het register biedt geen informatie over ernstige obstetrische complicaties en aandoeningen. Om op adequate manier de kwaliteit van de obstetrische gezondheidszorg te kunnen beoordelen moet België werk maken van een maternale sterfte registratiesysteem. Maar maternale sterfte is in Europa zo zeldzaam geworden dat een registratie- en evaluatiesysteem voor ernstige obstetrische complicaties en onderzoek van near miss cases nog van grotere waarde is. Near miss cases zijn ernstige levensbedreigende obstetrische complicaties die een dringende medische interventie vereisen om waarschijnlijke dood van de moeder te voorkomen. Het onderzoek van ernstige obstetrische complicaties en zogenaamde near miss cases is beter realiseerbaar dan het onderzoek van gevallen van maternale sterfte: het verzamelen van een adequaat aantal gevallen voor onderzoek gaat sneller, de gevallen zijn minder delicaat dan bij een maternale sterfte waardoor gegevens makkelijker verkregen worden, en bovendien kan de vergelijking van near miss cases met gevallen van maternale sterfte interessante informatie opleveren (4, 5). Betrouwbaar onderzoek van deze zeldzame obstetrische complicaties, aandoeningen en near miss cases, wat moet resulteren tot betere kennis en tot verbetering van de obstetrische zorg, blijft evenwel een uitdaging. Het nationaal breed deelnemen van centra is noodzakelijk om voldoende grote aantallen te kunnen verzamelen en om selectiebias te voorkomen. De rapportering in de officiële registraties (de Minimale Ziekenhuis Gegevens aan de hand van ICD-codering in België) is niet betrouwbaar, met name door het aantal vals positieve gevallen (6, 7). Een nationaal breed registratie- en evaluatiesysteem beperkt het aantal gevallen dat wordt gemist (vals negatieve gevallen) en maakt prospectief en gedetailleerd onderzoek mogelijk. 2

6 De UK was pionier met het United Kingdom Obstetric Surveillance System (UKOSS) dat sinds zijn oprichting in 2005 tal van beschrijvende, case-control en cohortestudies heeft afgerond die op verschillende manieren hebben bijgedragen tot een verbeterde perinatale zorg (8). UKOSS maakt deel uit van het International Network of Obstetric Survey Systems (INOSS). INOSS is een multinationaal samenwerkingsverband opgericht in 2010 dat onderzoeksresultaten wil samenbrengen om accuraat significante risicofactoren te identificeren en te kwantificeren voor zeldzame obstetrische aandoeningen en om evidence based guidelines op te stellen ter diagnostiek en behandeling (9). Op verzoek van het College voor Moeder en Pasgeborene van de Federale Overheidsdienst Volksgezondheid en in navolging van de ons omringende landen werd in 2011 het Belgian Obstetric Surveillance System (B.OSS) opgestart. Inmiddels maakt ook B.OSS officieel deel uit van INOSS. 2. Antenatale longembolie In voerde UKOSS een nationale prospectieve case control studie uit over antenatale longembolie (4). Er werden 143 gevallen van antenatale longembolie gerapporteerd, wat neerkomt op een geschatte incidentie van 1,3 per bevallingen (95% CI 1,1-1,5). Zeventig procent van de vrouwen had minstens één identificeerbare klassieke risicofactor voor tromboembolie. De belangrijkste risicofactoren voor longembolie waren multipariteit en body mass index (BMI) 30 kg/m². Negen vrouwen met longembolie hadden antenatale tromboprofylaxe moeten krijgen volgens de nationale richtlijnen, slechts drie van hen hebben dit gekregen. Zes vrouwen ontwikkelden een longembolie ondanks de toediening van tromboprofylaxe, drie van hen ontvingen een lagere dosis dan aanbevolen in de richtlijnen. Vijf vrouwen zijn overleden. Ook in Vlaanderen is longembolie een belangrijke oorzaak van maternale sterfte, zoals blijkt uit de rapporten van het SPE (10): van 1897 tot 2015 zijn er 94 maternale sterfgevallen geregistreerd (ongeveer 1 op bevallingen), waarvan 12 longembolieën. Dit maakt van longembolie de 2 e belangrijkste oorzaak van maternale sterfte in Vlaanderen. De maternale sterftecijfers in Brussel en Wallonië zijn niet gepubliceerd. In 2015 ging B.OSS van start met de registratie van antenatale longembolie in België gedurende vier jaar. Volgende onderzoeksvragen worden gesteld: - Wat is de incidentie van antenatale longembolie in België? - Hoe wordt antenatale longembolie in België gediagnosticeerd en behandeld? - Wat is de outcome van antenatale longembolie in België voor moeder en kind? 3

7 Methodologie 1. Werking van B.OSS B.OSS is een nationaal registratie- en evaluatiesysteem van zeldzame ernstige obstetrische complicaties en aandoeningen. B.OSS is ontstaan door de samenwerking van drie universitaire centra (Gent, Leuven en Université Libre de Bruxelles) en wordt gesteund door alle Belgische universitaire en perinatale centra, door SPE en CEpiP, door VVOG en GGOLFB (VVOG: Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, GGOLFB: Groupement de Gynécologues Obstétriciens de Langue Française de Belgique). B.OSS bestaat uit twee teams: een team verantwoordelijk voor de Vlaamse materniteiten, inclusief de VUB, en een team voor de Brusselse en Waalse materniteiten. B.OSS wordt gerealiseerd door de vrijwillige deelname van alle Belgische materniteiten. In elke Belgische materniteit is een verantwoordelijke contactpersoon aangesteld, dit is meestal een gynaecoloog, soms een hoofdvroedvrouw of secretaris. Maandelijks wordt deze persoon via een automatisch gegenereerde oproepmail uitgenodigd om te registreren voor de afgelopen maand: via een eenvoudige link naar de website van B.OSS ( kan het rapporteringformulier ingevuld worden. Er kan aangeduid worden of zich een casus heeft voorgedaan of er kan geantwoord worden dat zich die maand geen casus heeft voorgedaan. In geval van een gerapporteerde casus wordt aansluitend gevraagd om een uitgebreide vragenlijst in te vullen. De vragenlijsten werden opgesteld gebaseerd op de vragenlijsten van UKOSS en waar nodig aangepast om vergelijking met gelijkaardige population-based studies mogelijk te maken. Het invullen van de vragenlijst gebeurt door de contactpersoon, door de behandelende gynaecoloog of door een lid van het B.OSS-team dat ter plaatse komt. De vragenlijsten worden online via de website ingevuld, waarna automatisch een comma-separated-value (csv-) bestand van de ingevoerde gegevens wordt geëxtraheerd. De vragenlijsten kunnen eventueel ook elektronisch of op papier in een worddocument worden ingevuld en per mail, per fax of reguliere post worden teruggestuurd, naargelang voorkeur. De dataverzameling gebeurt gecodeerd: persoons identificeerbare informatie wordt niet aangeleverd, maar via de B.OSScontactpersoon is de patiënte nog traceerbaar. Bij de data-analyse worden confidentialiteit van patiënte, arts en ziekenhuis gewaarborgd door het weglaten van deze informatie uit de databanken. 4

8 Wanneer het maandelijks registreren of het invullen van de vragenlijsten gedurende langere tijd wordt uitgesteld, worden de contactpersonen aangespoord per of per telefoon door de leden van het B.OSS-team. 2. Casus definitie Definitie antenatale longembolie volgens UKOSS (4): - Bevestiging door middel van geschikte beeldvorming (angiografie, CT scan, MRI scan of ventilatie-perfusie scan die met een grote waarschijnlijkheid longembolie aantoont) OF - Bevestiging tijdens chirurgie of post-mortem OF - Klinische diagnose aan de hand van symptomen en klinische tekenen, behandeling met anticoagulantia gedurende > 1 week. 3. Vragenlijst De vragenlijst (bijlage 1) werd opgesteld aan de hand van de vragenlijst van UKOSS (4) en aangepast volgens bestaande guidelines over profylaxe, diagnose en management van longembolie in de zwangerschap: In België zijn er de richtlijnen Preventie van veneuze trombo-embolie bij zwangere vrouwen (update 2009) (11) en Treatment of VTE (12) van de Thrombosis Guidelines Group of the Belgian Society on Thrombosis and Haemostasis and the Belgian Working Group on Angiology. Deze zijn zeer summier, gebaseerd op oudere artikels en internationale guidelines die intussen een update kregen. De eerste richtlijn bespreekt enkel zwangeren met een voorgeschiedenis van trombo-embolie of met een trombofilie, maar spreekt zich niet uit over andere groepen zwangere vrouwen (bijvoorbeeld met een combinatie van andere risicofactoren). De tweede richtlijn behandelt de behandeling van trombo-embolie in het algemeen en niet specifiek bij zwangere vrouwen. Gedetailleerde, uitgebreide en recente guidelines zijn de Greentop Guidelines nr. 37a en 37b, update 2015 van het Royal College van Obstetricians and Gynaecologists (13, 14). In het overzichtsartikel van Bates et al worden verschillende grote richtlijnen nog eens naast elkaar gezet (15). De vragenlijst behandelt volgende variabelen: 5

9 - Eigenschappen van de moeder (leeftijd, BMI, etniciteit, burgerlijke staat, beroep, nicotine abusus). - Medische, obstetrische en familiale voorgeschiedenis van de moeder. - Het verloop van de huidige zwangerschap. - Omstandigheden van het event. - Behandeling van het event. - De uitkomst van de moeder. - De uitkomst van het kind. 4. Duurtijd en tussentijdse evaluatie Er werd gekozen om de studie in totaal 4 jaar te laten lopen om een representatief aantal gevallen te kunnen beschrijven. Het aantal gevallen per jaar in België wordt geschat op 17, gebaseerd op de incidentie van antenatale longembolie in de studie van UKOSS van 1.3/ bevallingen (4) en ca bevallingen/jaar in België (1,2,3). Voor deze masterproef werd na één jaar dataverzameling een tussentijdse evaluatie gemaakt van de resultaten. 5. Statistiek De gegevens worden via beschrijvende statistiek geanalyseerd. Incidentie met 95% betrouwbaarheidsinterval wordt berekend met behulp van het bevallingscijfer van 2014 (het bevallingscijfer van 2015 is nog niet gepubliceerd) volgens de rapporten van het Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie (SPE) (1) en van het Centre d Epidémiologie Périnatale (CEpiP) (2,3). De resultaten worden vergeleken met resultaten uit de studie van UKOSS (4) en met bestaande guidelines in verband met profylaxe, diagnose en management van longembolie in de zwangerschap, zoals hierboven aangehaald. 6. Ethisch comité De studie werd geëvalueerd en goedgekeurd door het ethisch comité van het UZ Gent (EC UZG 2015/1470; B ). 6

10 Resultaten 1. Participatiegraad, response rate en incidentie In 2015 namen 96 van de 110 Belgische materniteiten deel aan de studie, wat een participatiegraad van 87,2% betekent. Er zijn 1282 rapporteringformulieren uitgestuurd, waarvan 1147 ingevuld werden, wat neerkomt op een response rate van 89.4%. Er werden tien gevallen van APE gerapporteerd op ongeveer bevallingen. Dit resulteert in een geschatte incidentie van antenatale longembolie van 0.79 op bevallingen met een 95% betrouwbaarheidsinterval van 0,43 1,39 op bevallingen. 2. Beschrijving van de casussen met uitkomst voor moeder en kind In Figuur 1 worden de casussen overzichtelijk weergegeven. 10 casussen 1 AD Outcome moeder Outcome foetus/ neonaat 5w 6w AAP w3d 36w4d Cardiac arrest, reanimatie, spoedsectio, DIC, bloeding, opname INZO Diagnose van cardiomyopathie,, spoedsectio, opname INZO Ernstige asfyxie, encefalopathie, ARDS, hypothermie, opname NICU Prematuritas en dysmaturitas, opname NICU w 1 6 Bij 27w cor pulmonale, opname INZO Verder normaal ZWS verloop Gezonde a terme baby s Figuur 1: overzichtelijke weergave van de casussen 7

11 Afkortingen: AAP = abortus arte provocatus, AD = amenorroeduur, deze wordt weergegeven in aantal weken (w) en aantal dagen (d), ARDS = acute respiratory distress syndrome, DIC = diffuse intravasculaire coagulatie, INZO = intensieve zorgen, NICU = neonatal intensive care unit, ZWS = zwangerschap De longembolieën werden vastgesteld bij een zwangerschapstermijn van 5 tot 38 weken met een mediaan van 30 weken. Alle zwangerschappen kwamen spontaan tot stand. Er waren verschillende problemen in de zwangerschappen waaronder hypothyroïdie, zwangerschapsdiabetes, zwangerschapshypertensie, epilepsie, dreigende vroeggeboorte, bloedverlies. Eén longembolie bij vijf weken amenorroeduur, werd gevolgd door een abortus provocatus op vraag van de patiënte, wegens ongeplande en ongewenste zwangerschap. Eén longembolie werd vastgesteld naar aanleiding van collaps tijdens de partus. Het ging om een multipare vrouw van meer dan 35 jaar oud met een body mass index van 26. Ze maakte een bronchitis door rond 35 weken zwangerschap waarna ze bleef klagen van thoracale pijn. Hiervoor kreeg ze pijnstillers voorgeschreven en werd een inleiding voorzien bij 38 weken amenorroeduur. Perpartaal was er sprake van bewustzijnsverlies, cyanose en een zwakke pols. Er werd een spoedkeizersnede verricht. Er was sprake van ernstige morbiditeit bij de moeder met hartstilstand waarvoor reanimatie, intubatie en ventilatie. Complicaties waren diffuse intravasculaire coagulatie en post partum hemorrhagie waarvoor een hysterectomie uitgevoerd werd. De moeder verbleef drie dagen op intensieve zorgen. De diagnose van longembolie werd bij deze vrouw gesteld aan de hand van CT-angiografie. De neonaat werd geboren met een ernstige asfyxie met anoxische encefalopathie, pulmonaire hypertensie en acuut respiratoir distress syndroom waarvoor nood aan therapeutische koeling, intubatie en ventilatie. Hij verbleef 17 dagen op neonatale intensieve zorgen. Eén longembolie werd vastgesteld bij 36 weken en 4 dagen amenorroeduur. Het gaat om een zwangere die behoudens roken geen andere risicofactoren voor trombo-embolie vertoonde. Ze kende een ongecompliceerde zwangerschap, er werd enkel melding gemaakt van perifere oedemen. Ze presenteerde zich bij 36 weken en 4 dagen op de spoedgevallendienst met dyspnoeklachten en een drukkend gevoel op de borst. De diagnose longembolie werd gesteld door middel van CT angiografie. Daarnaast gebeurde een echocardiografie die een cardiomyopathie aantoonde, beschreven als een globale hypokinesie van de hartkamers met 8

12 een dilatatie van de linker- en rechterkamers. Volgens de behandelende cardioloog gaat het meest waarschijnlijk over een cardiomyopathie die progressief ontstaan is tijdens de zwangerschap en die gecompliceerd werd door het optreden van longembolie. Mevrouw beviel via spoedkeizersnede bij 36 weken en 5 dagen amenorroeduur. Ze verbleef 14 dagen op intensieve zorgen. De neonaat verbleef 17 dagen op neonatale intensieve zorgen wegens prematuriteit en dismaturiteit. Eén longembolie werd vastgesteld bij 27 weken en vier dagen amenorroeduur. Deze zwangere had een BMI van 27 kg/m², maar vertoonde geen andere klassieke risicofactoren voor tromboembolie. Ze presenteerde zich via de dienst spoedgevallen met klachten van dyspnoe, tachycardie en vermoeidheid. Er werd een bilaterale massieve longembolie vastgesteld door middel van ventilatie-perfusiescan waarop gestart werd met LMWH in therapeutische dosis. Daags nadien werd mevrouw getransfereerd naar een ander ziekenhuis voor opname op intensieve zorgen wegens cor pulmonale met hypotensie. De anticoagulantia werden verdergezet in de vorm van een heparine drip. Na twee dagen kon mevrouw de afdeling intensieve zorgen verlaten. Ze werd verder behandeld met LMWH in therapeutische dosis. De zwangerschap verliep voorts normaal en mevrouw beviel a terme van een gezonde neonaat. Zes overige longembolieën werden vastgesteld tussen 10 en 36 weken amenorroeduur en kenden een normaal verder verloop van de zwangerschap, met een a terme partus van een gezonde neonaat. Van de negen bevallingen, werden er zes geïnduceerd. Eén omwille van thoracale pijn (zie hierboven), deze bevalling eindigde in een spoedsectio. De overige inducties vonden plaats omwille van het gebruik van anticoagulantia tijdens de zwangerschap, om deze anticoagulantia tijdig te kunnen stoppen. Eén inductie eindigde in een secundaire sectio omwille van niet vorderende ontsluiting, een andere resulteerde in een kunstverlossing. Vier inleidingen resulteerden in een spontane vaginale partus. Twee vrouwen gingen spontaan in arbeid en bevielen ook spontaan. Eén vrouw onderging een primaire spoedsectio omwille van cardiomyopathie (zie hierboven). Samenvattend waren er op negen bevallingen drie keizersnedes, één kunstverlossing en vijf spontane bevallingen. Eén zwangere vertoonde een post partum hemorrhagie met transfusienood. Antenaal werd zij behandeld voor longembolie met LMWH in therapeutische dosis, wat twee dagen voor de partus onderbroken werd. 9

13 3. Aanwezigheid van risicofactoren en profylactische maatregelen Mogelijke risicofactoren voor trombo-embolie tijdens de zwangerschap werden weerhouden uit recente literatuur, zoals aangehaald in de methodologie. Als risicofactoren voor tromboembolie in de zwangerschap worden beschouwd: een persoonlijke voorgeschiedenis van trombo-embolie ( provoked of uitgelokt door bijvoorbeeld een operatie, versus unprovoked dus spontaan of tijdens zwangerschap of hormonale behandeling), een aangeboren of verworven trombofilie, een familiale voorgeschiedenis van trombo-embolie, leeftijd boven de 35 jaar, BMI gelijk aan of meer dan 30 kg/m², roken, pariteit gelijk aan of hoger dan drie en klinische factoren zoals langdurige immobilisatie, hyperemesis gravidarum, pre-eclampsie, sikkelcelziekte etc. Zoals zichtbaar in onderstaande tabel (Tabel 1), was er één zwangere met longembolie (nr. zeven in de tabel) die geen enkele van bovengenoemde risicofactoren vertoonde. Vijf zwangeren met longembolie vertoonden minstens twee risicofactoren. Vier zwangeren hadden slechts één risicofactor. Tabel 1: schematische weergave per casus (genummerd van 1 tot 10) van de aanwezigheid van klassieke risicofactoren voor trombo-embolie tijdens de zwangerschap. Afkortingen: BMI = body mass index, DVT = diep veneuze trombose, Fam VG = familiale voorgeschiedenis van trombo-embolie, HH MK = herhaald miskraam, Lft = leeftijd, Pers VG 10

14 = persoonlijke voorgeschiedenis van trombo-embolie, P 3 = pariteit gelijk aan of groter dan drie, TF = trombofilie Eén zwangere, nummer vier in de tabel, gebruikte tromboprofylaxe tijdens de zwangerschap. Deze dame heeft twee trombotische events in de voorgeschiedenis, de eerste was een longembolie tijdens gebruik van orale anticonceptie in combinatie met roken. De tweede was een DVT ter hoogte van de kuit tijdens een voorgaande zwangerschap. Ze is gekend met hereditaire trombofilie (factor V Leiden homozygotie), waarvoor ze anticoagulantia met perorale vitamine K antagonisten gebruikte. Preconceptioneel werd deze perorale profylaxe vervangen door LMWH, namelijk nadroparine 5700 IE eenmaal daags. Dit is een hoge profylactische dosis LMWH, terwijl ze volgens richtlijnen een intermediaire tot therapeutische dosis zou moeten krijgen (11). Het is niet gekend of de anti-xa activiteit gecontroleerd werd. Bij acht weken amenorroeduur consulteerde mevrouw de spoedopnamedienst wegens pijn ter hoogte van de linker kuit. Er werd echografisch een oppervlakkige flebitis met oppervlakkige DVT aangetoond, mevrouw werd geadviseerd om veel te stappen en de dosis LMWH werd aangepast naar nadroparine 7600 IE eenmaal daags. Dit is een subtherapeutische dosis voor de behandeling van DVT bij deze dame met gewicht van 74 kilogram. Bij tien weken amenorroeduur consulteerde mevrouw opnieuw de spoedopnamedienst wegens toenemende pijn en zwelling van het linker been en kortademigheid. Er werd een uitgebreide DVT van het linker been vastgesteld in combinatie met longembolie. Een andere zwangere, nummer twee in de tabel, heeft een familiale voorgeschiedenis van factor V Leiden heterozygotie. Er zijn geen gegevens over de familiale voorgeschiedenis van trombo-embolie en de aanleiding tot trombofilie-onderzoek in haar familie. Verder heeft zij drie opeenvolgende miskramen in de voorgeschiedenis en een BMI van meer dan 30 kg/m². Desondanks werd ze voor de huidige zwangerschap nooit getest voor trombofilie en ontving ze geen tromboprofylaxe tijdens de zwangerschap. Nadat ze een longembolie doormaakte, werd ze getest voor trombofilie, die positief bleek voor factor V Leiden heterozygotie. 4. Klachten en verschijnselen Alle longembolieën werden vastgesteld naar aanleiding van klachten en verschijnselen, die hier gerangschikt worden in volgorde van frequentie: dyspnoe (7/10 zwangeren), thoracale 11

15 pijn (3/10), palpitaties/tachycardie (3/10), ademloosheid (2/10), vermoeidheid (2/10), pijn en zwelling in een onderste lidmaat (2/10), druk op de borst (1/10), hoest (1/10), pijn tussen de schouderbladen (1/10), zweten (1/10), bewustzijnsverlies en cyanose (1/10). 5. Diagnose Naar aanleiding van bovenstaande klachten en verschijnselen werden verschillende technische onderzoeken verricht. Een arterieel bloedgas werd geprikt bij zeven zwangeren, het resultaat van twee daarvan droeg volgens de behandelende arts bij aan de diagnose longembolie. D-dimeren werden bepaald bij zes zwangeren, allen hadden een resultaat hoger dan de standaard cut-off waarde van 500 ng/ml. Het is echter niet duidelijk wat de waarde van de bepaling van D-dimeren is bij zwangeren, gezien D-dimeren fysiologisch stijgen tijdens het verloop van de zwangerschap (16). Een duplex onderzoek van de onderste ledematen werd verricht bij negen zwangeren, slechts bij één zwangere gaf dit een positief resultaat, zij was reeds gekend met een DVT voorafgaand aan de longembolie. Een andere zwangere vertoonde naast pijn op de borst en kortademigheid ook een gezwollen pijnlijk been, doch het duplex onderzoek was negatief. Bij vijf zwangeren werd een RX thorax uitgevoerd, waarvan het resultaat volgens de behandelende arts bij één zwangere bijdroeg aan de diagnose longembolie. Bij drie zwangeren verrichtte men een echocardiografie, wat bij twee van de drie volgens de behandelende arts bijdroeg aan de diagnose longembolie. De definitieve diagnose van longembolie werd bij zes van de tien zwangeren gesteld met behulp van een ventilatie-perfusie scan en bij vier van de tien met behulp van een CTangiografie. Er werd bij geen enkele zwangere na de ventilatie-perfusiescan nog een CTangiografie verricht of omgekeerd. Bij zes van de tien zwangeren werd een bilaterale longembolie vastgesteld, bij vier van de tien zwangeren was dit unilateraal. 6. Behandeling Onderstaande tabel (Tabel 2) toont dat alle negen vrouwen met longembolie tijdens de zwangerschap behandeld werden met laag moleculair gewicht heparines (LMWH). Eén longembolie werd per partum vastgesteld, deze patiënte werd in het post partum ook behandeld met LMWH. Na het beëindigen van de zwangerschap continueerden vier van de negen vrouwen 12

16 met LMWH, drie vrouwen startten met orale vitamine K antagonisten en twee vrouwen werden behandeld met een nieuw oraal anticoagulans of NOAC. Er werden drie verschillende LMWH gebruikt, namelijk nadroparine, enoxaparine en tinzaparine. Ante partum kregen vier van de negen patiënten die behandeld werden met LMWH eenmaal daags een inspuiting, vijf patiënten tweemaal daags. Post partum kregen drie van de vijf vrouwen die behandeld werden met LMWH een eenmaal daagse inspuiting, twee vrouwen kregen tweemaal daags LMWH toegediend. In één casus van longembolie met cor pulmonale waarvoor opname op INZO, werd gedurende twee dagen heparine IV gebruikt in plaats van LMWH. De dosis LMWH die aangewend werd ter behandeling van APE was in negen van de tien gevallen een correcte therapeutische dosis volgens lichaamsgewicht. Casus nr. zes in de tabel werd antenataal ondergedoseerd (enoxaparine 6000 IE tweemaal daags bij een gewicht van 79 kg), maar de postnatale behandeling (tinzaparine IE eenmaal daags) was wel correct gedoseerd. De behandelingsduur kan beschreven worden in relatie tot de partus (indien van toepassing) of in relatie tot het optreden van de longembolie. De aanbevolen behandelingsduur voor APE is minstens 3 maanden (14). Logischerwijs worden zwangere vrouwen behandeld tot minstens zes weken post partum gezien de protrombotische status van het post partum (14). Van de negen vrouwen die bevallen zijn, kregen acht vrouwen anticoagulantia tot minstens zes weken post partum, van één vrouw is de exacte duur van de therapie niet gekend. Van de tien vrouwen met APE werden negen vrouwen gedurende minstens drie maanden na het APE behandeld, slechts één vrouw werd gedurende minder dan drie maanden na het event behandeld, haar exacte behandelingsduur is niet gekend. Eén patiënte werd reeds behandeld met vitamine K antagonisten preconceptioneel en zal deze behandeling levenslang verder zetten. 13

17 Tabel 2: schematische weergave per casus (genummerd van 1 tot 10) van het behandelschema van longembolie, zowel ante partum als post partum (indien van toepassing). De zwangerschapstermijn waarop de longembolie plaatsvond, wordt weergegeven, alsook het gewicht van de vrouw. De behandelingsduur wordt weergegeven in relatie tot de partus (indien van toepassing) en in relatie tot het optreden van de longembolie (APE). Afkortingen: 1dd = eenmaal daagse toediening, 2dd = tweemaal daagse toediening, PP = post partum, Nadroparine = Fraxodi, Enoxaparine = Clexane, Tinzaparine = Innohep 14

18 7. Trombofilietesten Bij zes van de tien zwangeren is het niet bekend of ze getest werden voor trombofilie. Eén zwangere testte negatief voor trombofilie. Eén zwangere testte positief voor factor V Leiden heterozygotie. Eén zwangere werd nog niet getest op het moment van registratie van de casus, maar de testen zouden wel gepland worden in de toekomst. Eén zwangere was reeds gekend met een trombofilie, namelijk factor V Leiden homozygotie. Discussie 1. Incidentie Intermediaire resultaten na één jaar dataverzameling tonen een incidentie van 0.79 (95% CI ) per bevallingen. Dit is lager dan de verwachte incidentie gebaseerd op de studie van UKOSS met een incidentie van 1.3 (95% CI ) per bevallingen (4). Gezien het echter slechts gaat over tien casussen, is het betrouwbaarheidsinterval breed, wat het moeilijk maakt om conclusies te trekken. Mogelijke verklaringen voor een lagere incidentie zouden kunnen zijn: - onderrapportering, gezien zowel de participatiegraad als de reponse rate niet 100% is - onderrapportering, gezien enkel gynaecologen aangeschreven werden en geen huisartsen of andere specialisten. Vooral longembolieën in het eerste trimester kunnen hierdoor gemist worden, als ze gevolgd worden door een miskraam of zwangerschapsonderbreking - effectief minder voorkomen van antenatale longembolie door een andere verdeling van risicofactoren in België dan in de UK, zoals maternale leeftijd en obesitas. 2. Maternale morbiditeit Er was geen enkel geval van maternale sterfte als gevolg van antenatale longembolie. Toch waren er drie gevallen van ernstige morbiditeit bij de moeder met verblijf op neonatale zorgen. Deze casussen kunnen we als near-miss-events aanduiden. In een analyse van sterftecijfers alleen zouden deze casussen niet opgenomen worden, terwijl ze toch zeer leerzaam zijn. Het belang van deze registratie wordt hiermee nogmaals onderstreept. Doordat er geen sterfgevallen zijn, kan er geen vergelijking gemaakt worden tussen fatale en niet-fatale casussen. 15

19 3. Tromboprofylaxe indicaties Negen van de tien zwangeren hadden minstens één klassieke risicofactor voor trombo-embolie, de helft van de zwangeren hadden twee risicofactoren. De meest voorkomende risicofactoren waren leeftijd, pariteit en roken, gevolgd door een positieve familiale voorgeschiedenis en obesitas. In de resultaten van UKOSS waren de enige statistisch significante risicofactoren pariteit en obesitas (4). In onze studie kwamen twee patiënten in aanmerking voor tromboprofylaxe volgens de aanwezigheid van risicofactoren. Eén zwangere kreeg tromboprofylaxe omwille van een gekende trombofilie en twee trombotische events in de voorgeschiedenis. Een tweede zwangere kwam in aanmerking voor trombofilietesten wegens familiale factor V Leiden mutatie en drie opeenvolgende miskramen in de voorgeschiedenis. Hieruit zou gebleken dat ze eveneens factor V Leiden heterozygoot was. De combinatie van een laag-risico trombofilie, een positieve familiale anamnese en een BMI van meer dan 30 kg/m², zou volgens de huidige strikte Green- Top Guideline genoeg zijn om haar profylactische LMWH te geven vanaf 28 weken zwangerschapsduur. Ze ontwikkelde een longembolie bij 22 weken zwangerschapsduur. Slechts twee van de tien zwangeren die een APE ontwikkelden, kwamen in aanmerking voor tromboprofylaxe volgens internationale guidelines. Een van deze vrouwen ontwikkelde een longembolie bij een vroegere zwangerschapsduur dan de zwangerschapsduur waarop ze volgens de richtlijnen tromboprofylaxe zou moeten starten. Dit geeft aan dat er ruimte is voor revisie van de guidelines, wat ook terugkomt in de studie van UKOSS (4) waar 94% van de zwangeren met antenatale longembolie niet in aanmerking kwam voor tromboprofylaxe. Anderzijds, als meer zwangeren in aanmerking komen voor tromboprofylaxe, zullen ook meer zwangeren deze profylaxe onnodig toegediend krijgen, wat dan weer morbiditeit en kosten met zich mee brengt. Om guidelines aan te passen, is er nood aan een accurate identificatie van risicofactoren en kwantificatie van risico s. Hiervoor zijn grote studies nodig met genoeg power om risicoberekeningen te maken. 4. Tromboprofylaxe dosering Naast de vraag wie er in aanmerking komt voor tromboprofylaxe, is er de vraag in welke dosering deze profylaxe moet voorgeschreven worden. Er zijn verschillende regimes die door elkaar gebruikt worden met verschillende producten in een één of tweemaal daags schema. Het is ook de vraag of het een profylactische lage vaste dosis moet zijn onafhankelijk van 16

20 gewichtstoename tijdens de zwangerschap, of een intermediaire dosis aangepast volgens gewichtstoename tijdens de zwangerschap. Er is een RCT lopende om deze vraag te beantwoorden, maar de resultaten zijn nog niet bekend (17). De tromboprofylaxe toegediend aan één zwangere in onze studie was te laag gedoseerd. Ze ontwikkelde hierop een oppervlakkige DVT die subtherapeutisch behandeld werd. Hierna ontwikkelde ze een longembolie. Er lijkt nood te zijn aan verbetering van de implementatie van bestaande richtlijnen. 5. Diagnose antenatale longembolie Slechts bij één van de tien zwangeren met longembolie werd een DVT vastgesteld voor het optreden van de longembolie. Dit komt overeen met gegevens van UKOSS waar slechts bij tien van de 141 vrouwen een DVT werd vastgesteld. Deze observatie houdt in dat er een grote waakzaamheid moet zijn voor symptomen suggestief voor longembolie, zelfs in afwezigheid van klinische evidentie voor DVT. Er werden verscheidene diagnostische middelen gebruikt om tot de diagnose van longembolie te komen. Een algoritme voor initieel management en diagnose van longembolie bestaat niet in België. Het Royal College voor Obstetrics and Gynaecologists heeft wel een duidelijk algoritme (14) (bijlage 2). Bloedgas, D-dimeren en echocardiografie staan niet opgenomen in het algoritme, terwijl ze in deze studie veelvuldig gebruikt werden. Duplex van de onderste ledematen staat alleen opgenomen indien er klachten en tekenen zijn van DVT. In deze studie waren er maar twee zwangeren met klachten en tekenen van DVT, maar werd er bij negen zwangeren een duplexonderzoek uitgevoerd. Een nationale richtlijn kan helpen om snel en efficiënt tot de juiste diagnose te komen, zonder tijd en middelen te verspillen. 6. Behandeling antenatale longembolie Wat de behandeling van longembolie betreft, werden drie verschillende soorten LMWH gebruikt in therapeutische dosis met één- of tweemaal daagse toediening. Richtlijnen spreken zich niet uit over eenmaal daagse of tweemaal daagse toediening van therapeutische LMWH. Om therapietrouw te bevorderen kan een eenmaal daagse toediening geadviseerd worden (15). Postnataal werden er ook orale vitamine K-antagonisten en nieuwe orale anticoagulantia gebruikt. De behandelingsduur was wisselend. Een nationale richtlijn die de behandeling van longembolie uitzet bij deze specifieke groep patiënten met alle bijhorende uitdagingen (zwangerschap, bevalling, borstvoeding) ontbreekt voorlopig. 17

21 7. Trombofilietesten De fysiologische veranderingen van zwangerschap en de pathofysiologie van een acute trombose kunnen de resultaten van trombofiliescreening beïnvloeden. Trombofilietesten worden daarom pas aanbevolen na het beëindigen van de zwangerschap en na het beëindigen van de therapie met anticoagulantia (14). Uit de Belgische richtlijnen voor het testen van trombofilie (18), komt niet zeer duidelijk naar voor of een zwangere met longembolie moet getest worden. Volgens de Green-Top Guideline nr. 37b (14) mag een vrouw enkel getest worden indien het resultaat implicaties heeft voor haar toekomstige zorg, bijvoorbeeld als het resultaat de dosis van tromboprofylaxe in een volgende zwangerschap zal beïnvloeden. Volgens dezelfde guideline heeft 50 % van de vrouwen die een trombo-embolie doormaakt tijdens de zwangerschap, een onderliggende aangeboren of verworven trombofilie. In de UKOSS studie (4) werden echter 76% van de zwangeren met longembolie getest voor trombofilie en was het aantal zwangeren met trombofilie zeer laag, namelijk slechts 7%. In onze vragenlijst bleek de vraagstelling niet helemaal duidelijk te zijn, er werd gevraagd of er trombofilie was vastgesteld, niet of er getest was voor trombofilie. Een negatief antwoord kon dus betekenen dat er niet getest was of dat er negatief getest was. Op het moment van de registratie waren er nog verschillende vrouwen die anticoagulantia gebruikten en dus niet getest konden worden. De vraagstelling werd na deze tussentijdse analyse dan ook aangepast: nu wordt er gevraagd of de patiënte in kwestie getest werd of niet en wat het resultaat van de test was. Indien ze niet getest werd, wordt gevraagd of ze in de toekomst nog zal getest worden. In onze studie hebben twee van de tien patiënten een aangeboren trombofilie, van de overige acht patiënten is niet duidelijk of ze gescreend werden of negatief testten. 8. Conclusie De analyse na één jaar dataverzameling toont een geschatte incidentie van antenatale longembolie van 0.79 op bevallingen. De volgende drie jaar zal duidelijk worden of dit cijfer bevestigd wordt. Het is duidelijk dat antenatale longembolie een belangrijke maternale en neonatale morbiditeit geeft en als een near-miss event kan beschouwd worden. Er werd slechts bij één van de tien gevallen een diep veneuze trombose aangetoond. Een hoge 18

22 alertheid voor alarmsymptomen voor longembolie is dus belangrijk, ook in afwezigheid van tekenen van DVT. Slechts twee van de tien vrouwen kwamen in aanmerking voor tromboprofylaxe volgens internationale guidelines. Eén van deze vrouwen kreeg een te lage dosis profylaxe toegediend en de andere kreeg geen profylaxe toegediend. Dit wijst op het belang van de correcte implementatie van richtlijnen. Acht van de tien vrouwen die longembolie ontwikkelden tijdens de zwangerschap, kwamen niet in aanmerking voor tromboprofylaxe. Meer onderzoek is nodig om risicofactoren voor antenatale longembolie te identificeren en informatie over risicofactoren te gebruiken om de profylaxe te verbeteren. In onze studie zien we een heterogeen gebruik van middelen om tot de diagnose van longembolie te komen en een heterogeen gebruik van therapeutische schema s. Nationale richtlijnen zouden kunnen opgesteld worden om de aanpak van antenatale longembolie te uniformiseren. Referentielijst 1. R. Devlieger EM, G. Martens, C. Van Mol, H. Cammu. Perinatale Activiteiten in Vlaanderen SPE, Brussel, 2015 [Internet]. Available from: 2. Leroy Ch VLV, Zhang WH, Englert Y. Données périnatales en Wallonie Année Centre d Épidémiologie Périnatale [Internet] Available from: 3. Van Leeuw V LC, Zhang W-H, Englert Y. Perinatale gegevens in het Brusselse Gewest Jaar Centre d Épidémiologie Périnatale [Internet] Available from: 4. Knight M, Ukoss. Antenatal pulmonary embolism: risk factors, management and outcomes. BJOG. 2008;115(4): Knight M, Lewis G, Acosta CD, Kurinczuk JJ. Maternal near-miss case reviews: the UK approach. BJOG. 2014;121 Suppl 4: Thisted DL, Mortensen LH, Hvidman L, Rasmussen SC, Larsen T, Krebs L. Use of ICD-10 codes to monitor uterine rupture: validation of a national birth registry. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014;173: Langhoff-Roos J, Krebs L, Klungsoyr K, Bjarnadottir RI, Kallen K, Tapper AM, et al. The Nordic medical birth registers--a potential goldmine for clinical research. Acta Obstet Gynecol Scand. 2014;93(2): Knight M, Lindquist A. The UK Obstetric Surveillance System: impact on patient safety. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2013;27(4): Knight M, Inoss. The International Network of Obstetric Survey Systems (INOSS): benefits of multi-country studies of severe and uncommon maternal morbidities. Acta Obstet Gynecol Scand. 2014;93(2):

23 10. R. Devlieger EM, G. Martens, C. Van Mol, H. Cammu. Perinatale activiteiten in Vlaanderen SPE, Brussel, 2016 [Internet]. Available from: Thrombosis Guidelines Group of the Belgian Society on Thrombosis and Haemostasis and the Belgian Working Group on Angiology. Preventie van veneuze trombo-embolie bij zwangere vrouwen.update Available from: Thrombosis Guidelines Group of the Belgian Society on Thrombosis and Haemostasis and the Belgian Working Group on Angiology. Treatment of VTE Available from: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Green-top Guideline No. 37a: Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium.Update Available from: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Green-top Guideline No. 37b: Thromboembolic Disease in Pregnancy and the Puerperium: Acute Management.Update Available from: 37b.pdf. 15. Bates SM, Middeldorp S, Rodger M, James AH, Greer I. Guidance for the treatment and prevention of obstetric-associated venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis. 2016;41(1): Tromeur C, van der Pol LM, Klok FA, Couturaud F, Huisman MV. Pitfalls in the diagnostic management of pulmonary embolism in pregnancy. Thromb Res. 2017;151 Suppl 1:S86-S Bleker SM, Buchmuller A, Chauleur C, Ni Ainle F, Donnelly J, Verhamme P, et al. Low-molecular-weight heparin to prevent recurrent venous thromboembolism in pregnancy: Rationale and design of the Highlow study, a randomised trial of two doses. Thromb Res. 2016;144: Thrombosis Guidelines Group of the Belgian Society on Thrombosis and Haemostasis and the Belgian Working Group on Angiology. Thrombophilia screening Available from: 20