Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden bij COPD-patiënten: het risico op pneumonie

Transcriptie

1 Academiejaar Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden bij COPD-patiënten: het risico op pneumonie Jonas CALLANT Promotor: Prof. Dr. Guy Brusselle Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 Inhoudsopgave Abstract... 1 Inleiding... 2 Ziektebeschrijving... 2 Classificatie van de ziekte-ernst... 3 Behandeling van de ziekte... 3 Nadelen en gevaren van de ziekte en de behandeling... 7 Methodologie... 9 Resultaten Combinatietherapie versus placebo Combinatietherapie versus LABA- of LAMA monotherapie Inhalatiecorticosteroïden (ICS) versus geen ICS Klassenverschillen en dosiseffect van ICS ICS-gebruik bij astma Discussie Verschil in aantal longontstekingen Verschil in mortaliteit ICS-gebruik bij astma Conclusie Referentielijst... 31

4 Abstract Achtergrond Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden (ICS) bij COPD-patiënten is al vele jaren een deel van de standaardbehandeling, al dan niet in associatie met een langwerkend bèta-2 mimetica (LABA, long acting bèta-agonist) of langwerkende muscarine-antagonist (LAMA). Recent is echter uit een aantal studies gebleken dat het gebruik van deze ICS een verhoogd risico op pneumonie en pneumoniegerelateerde hospitalisatie met zich meebrengt. Doelstelling In deze analyse van de bestaande literatuur trachtten we duidelijkheid te scheppen over de effecten van een behandeling met ICS op het risico op pneumonie en de mogelijks verhoogde sterfte dat dit met zich meebrengt. Ook de verschillende klassen en het eventuele dosis-effect van de ICS behandeling werden onderzocht. Methodologie De database die gebruikt werd voor het opstellen van deze review was PubMed, die toegang verschaft tot de MEDLINE, PMC en NLM-databases. Via deze database en communicatie met Prof. Dr. G. Brusselle werden in totaal 24 artikels weerhouden voor analyse. Resultaten Elf studies, waaronder een clusteranalyse, vier randomised controlled trials (RCT), drie cohortstudies, een case-control studie, een meta-analyse en een comment, beschreven een verhoogd risico op pneumonie. Negen studies, waaronder een clusteranalyse, drie RCT s, twee cohortstudies, een case-control studie en een comment, beschreven een verhoogd risico op pneumoniegerelateerde hospitalisatie. Slechts twee studies, een meta-analyse en een RCT, constateerden geen significant verhoogd risico. Er werd geen verhoogde all-cause mortaliteit gevonden en slechts twee studies, een case-control studie en een cohortstudie, beschreven een verhoogde pneumoniegerelateerde sterfte. Bij vijf studies, waaronder een review, drie cohortstudies en een meta-analyse, werd een verschil tussen de klassen van ICS gevonden. 1

5 Bij vier studies, waaronder twee cohortstudies, een case-control studie en een RCT, werd een dosis-effect beschreven. Interpretatie Bij COPD-patiënten die een vorm van behandeling met ICS ondergaan, is het risico op pneumonie en pneumoniegerelateerde hospitalisatie verhoogd. Dit is het meest uitgesproken bij hoge doses en hogere potentie van het ICS. Over de all-cause en pneumoniegerelateerde mortaliteit kunnen geen sluitende conclusies getrokken worden. Verder onderzoek is nodig. Inleiding Ziektebeschrijving Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is een obstructieve longziekte die gekenmerkt is door een chronische, weinig reversibele, obstructieve airflow. Astma is eveneens een chronische longziekte gekenmerkt door een obstructieve airflow. Deze gedaalde longfunctie is bij astma echter wel reversibel. Het is dan ook van groot belang om COPD en astma niet met elkaar te verwarren. De voornaamste symptomen bij COPD zijn sputumproductie met productieve hoest en kortademigheid, met een aangetaste longfunctie die typisch verder afneemt met verloop van tijd. COPD-patiënten ondervinden dan ook een belangrijke morbiditeit en mortaliteit als gevolg van deze ziekte die bovendien een belangrijke kost voor de gezondheidszorg met zich meebrengt [1, 2]. Volgens schattingen van de World Health Organization (WHO) zijn er in 2012 meer dan drie miljoen mensen gestorven aan COPD, dit komt neer op ongeveer 6% van het totale aantal sterfgevallen wereldwijd in 2012 [3]. Roken is de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van COPD, in de volksmond ook wel 'rokerslong' genoemd, hetzij door actief of door passief roken. Naast roken zijn ook luchtvervuiling en beroeps- of omgevingsgebonden blootstelling aan bepaalde stoffen en chemicaliën gekende risicofactoren. Door de continue irriterende prikkeling van het longweefsel ontstaat er een chronische ontsteking van het weefsel. Dit veroorzaakt structurele veranderingen in de longen die verder evolueren naar emfyseem en chronische bronchitis. 2

6 Deze veranderingen, in combinatie met de chronische inflammatie, zorgen voor een progressief verslechterende longfunctie [4]. Classificatie van de ziekte-ernst De classificatie van COPD gebeurt via de GOLD-criteria aan de hand van de longfunctie, de symptomen, comorbiditeiten en het risico op exacerbaties. Deze worden bevraagd via daarvoor ontworpen vragenlijsten of opgemaakt uit de medische historie van de patiënt. De longfunctie kan men eenvoudig meten via spirometrie, gebruik makend van het geforceerd uitgeademd volume in één seconde (FEV1, forced expiratory volume during one second). De gepresteerde FEV1 wordt vergeleken met de verwachte waarde, rekening houdend met het geslacht en de leeftijd van de patiënt. Op die manier bekomen we een accurate classificatie op basis van de ernst van de ziekte: Een FEV1 van meer dan 80% van de voorspelde waarde geeft een milde COPD (GOLD 1), een FEV1 tussen 50% en 80% van de voorspelde waarde geeft een gemiddelde COPD (GOLD 2), een FEV1 tussen 30% en 50% van de voorspelde waarde geeft een ernstige COPD (GOLD 3) en een FEV1 die lager is dan 30% van de voorspelde waarde geeft een zeer ernstige COPD (GOLD 4) (Tabel 1) [5]. Tabel 1: GOLD-classificatie. Ernst van de ziekte Mild (GOLD 1) FEV1 80% Gemiddeld (GOLD 2) 50% FEV1 < 80% Ernstig (GOLD 3) 30% FEV1 < 50% Zeer ernstig (GOLD 4) FEV1 < 30% Aangepast naar [5]. FEV1 % van voorspelde waarde Behandeling van de ziekte Tot op heden is er nog steeds geen genezing van COPD mogelijk. De ziekte is echter wel behandelbaar, en belangrijker nog, te voorkomen. De behandeling bestaat meestal uit meerdere facetten: een medicamenteuze behandeling, veranderingen in de levensstijl zoals rookstop, niet-medicamenteuze behandelingen zoals zuurstoftherapie, revalidatie en vaccinaties en educatie over het herkennen van opkomende exacerbaties en pneumonieën [4]. 3

7 De medicamenteuze behandeling is gericht op het verminderen van de symptomen en acute exacerbaties en bestaat meestal uit ofwel kortwerkende bèta-2 mimetica (SABA, short acting bèta-agonist), LABA/LAMA of een combinatie van LABA en ICS [6]. Hoewel er enkel een aangetoonde doeltreffendheid van ICS is indien de FEV1 lager is dan 50% van de voorspelde FEV1, met andere woorden een GOLD 3 of GOLD 4 classificatie, is het gebruik ervan wijdverspreid; tot 75% van alle Europese COPD-patiënten gebruikt een ICS, al dan niet in combinatie met een LABA [7, 8]. De huidige richtlijnen voor het gebruik van ICS geven aan dat, naast een GOLD 3 of GOLD 4 classificatie, er jaarlijks ook twee of meer exacerbaties moeten zijn en dat deze ICS bij voorkeur als add-on therapie bij een LABA moeten opgestart worden. Er is voor geen enkele medicatie duidelijk bewijs geleverd dat ze de verslechtering van de longfunctie positief beïnvloedt. De medicatie heeft wel een duidelijk effect op de levenskwaliteit en het optreden van exacerbaties, voornamelijk door het anti-inflammatoire effect van de ICS [4, 7-13]. De verschillende medicaties en hun dosering die men in België gebruikt zijn budesonide/formoterol combinatiepreparaten, beclometasone dipropionaat/formoterol combinatiepreparaten en fluticasone propionaat/formoterol, fluticasone propionaat/salmeterol en fluticasone furoaat/vilanterol combinatiepreparaten (Tabel 2). Tabel 2: Verschillende ICS/LABA preparaten en hun verschillende doseringen beschikbaar in België. Merknaam Werkzame stoffen Bufomix (Orion) Budesonide/formoterol 160/4.5 µg of 320/9 µg Symbicort (AstraZeneca) Budesonide/formoterol 160/4.5 µg of 320/9 µg Inuvair (Chiesi) Beclometasone dipropionaat/formoterol 100/6 µg Flutiform (Mundipharma) Fluticasone propionaat/formoterol 50/5 µg, 125/5 µg of 250/10 µg Relvar (GSK) Fluticasone furoaat/vilanterol 92/22 µg of 184/22 µg Salmeterol/fluticasone Cipla (Cipla) Seretide (GSK) pmdi Seretide (GSK) Diskus Fluticasone propionaat/salmeterol 125/25 µg of 250/25 µg Fluticasone propionaat/salmeterol 50/25 µg, 125/25 µg of 250/25 µg Fluticasone propionaat/salmeterol 100/50 µg, 250/50 µg of 500/50 µg 4

8 Uit recent onderzoek is gebleken dat het percentage eosinofielen in het bloed een prognostische marker is. Zo is het gemiddelde aantal exacerbaties per patiënt per jaar 0.89 indien het percentage eosinofielen minder is dan 2%, 1.21 indien het percentage eosinofielen tussen 2% en 4% ligt, 1.24 indien het percentage tussen 4% en 6% ligt en 1.62 indien het percentage meer dan 6% is bij patiënten die enkel een LABA als medicatie nemen (figuur 1). Figuur 1: Aantal exacerbaties per patiënt per jaar naargelang de eosinofilie in post-hoc subgroep analyses van twee RCT s. Aangepast naar [13]. Er is dus een duidelijk verband tussen het percentage eosinofielen in het bloed en het risico op toekomstige exacerbaties bij patiënten met COPD en met een voorgeschiedenis van exacerbaties. 5

9 Hiernaast werd ook vastgesteld dat dit percentage ook voorspelt in welke mate een patiënt voordeel zal ondervinden van een therapie met ICS: combinatietherapie met fluticasone furoaat/vilanterol verlaagde het aantal jaarlijkse exacerbaties met 29% bij patiënten met een percentage eosinofielen hoger dan 2%, maar bij de patiënten met een percentage eosinofielen dat lager was dan 2% daalde het aantal jaarlijkse exacerbaties slechts met 10% ten opzichte van de controle groep die enkel vilanterol als therapie kreeg. Er moet dus een weloverwogen beslissing gemaakt worden aan de hand van de voordelen en nadelen van de behandeling of men al dan niet therapie met ICS zal opstarten bij patiënten met COPD (figuur 2) [13, 14]. <150/µl >300/µl Figuur 2: Risk-benefit ratio van ICS in COPD volgens bloed eosinofilie. Hoe lager de bloed eosinofilie, hoe hoger het risico op bijwerkingen van de ICS behandeling en hoe minder effect de therapie heeft. Aangepast naar [14]. 6

10 Nadelen en gevaren van de ziekte en de behandeling Zoals eerder aangehaald resulteert COPD in een belangrijke toename van morbiditeit en mortaliteit. De belangrijkste gevolgen van COPD zijn een verminderde inspanningscapaciteit, een gedaalde levenskwaliteit, het optreden van exacerbaties en een hoger risico op pneumonieën met toegenomen ernst. Exacerbaties worden herkend door een verhoogde sputumproductie, een toegenomen ademnood en/of hoest. Patiënten die een pneumonie hebben presenteren zich met een reeks van symptomen: koorts, moeheid, dyspnoe, toegenomen hoest, al dan niet met thoracale pijn (Tabel 3). Tabel 3: Symptomen van COPD-exacerbatie versus pneumonie. Exacerbatie Dyspnoe Toegenomen hoest Verhoogde sputumproductie Pneumonie Dyspnoe Toegenomen hoest Koorts Rillingen Moeheid Pijn bij ademhalen/hoesten Een pneumonie van een COPD-opstoot onderscheiden kan soms lastig zijn gezien een pneumonie zich niet altijd duidelijk presenteert en soms een atypisch verloop kent. Om de definitieve diagnose van longontsteking te stellen moet men een radiografische opname van de thorax nemen en de eventuele infiltraten of opaciteiten in kaart brengen. Patiënten met COPD hebben een hoger risico op pneumonie dan de algemene bevolking, bovendien hebben COPD-patiënten die gehospitaliseerd worden omwille van een pneumonie een slechtere prognose dan patiënten zonder COPD [2, 11, 15]. Dit verhoogd risico op pneumonie kan verklaard worden door een veranderde immuunafweer van de patiënt, alsook door een gewijzigde functie van de witte bloedcellen en een slechte longfunctie, met als gevolg een verminderde ventilatie van sommige longdelen [2, 16]. De risicofactoren voor het ontwikkelen van een pneumonie zijn: hoge leeftijd, een lage body mass index (BMI), roken, dyspnoe, chronische comorbiditeiten zoals diabetes of cardiovasculaire aandoeningen en een hoge GOLD-classificatie [17, 18]. 7

11 We hebben reeds aangehaald dat het gebruik van ICS het aantal COPD-opstoten per patiënt per jaar doet dalen. Deze ICS kunnen, zelfs al worden ze geïnhaleerd in kleinere dosissen dan wanneer men systemische corticosteroïden toedient, toch opgenomen worden in de bloedbaan en belangrijke systemische bijwerkingen hebben. Deze zijn onder meer een verhoogd risico op botfracturen, cataract, kneuzingen van de huid en spierzwakte. Daarnaast zijn er ook lokale bijwerkingen zoals heesheid en orale candidiasis. Deze bijwerkingen zijn dan ook sterk verbonden aan de totale dosis corticosteroïden die de patiënt inneemt, evenals de relatieve sterkte van de klasse [8, 9]. Uit recent onderzoek is echter gebleken dat het gebruik van ICS als monotherapie of als deel van een ICS/LABA combinatiepreparaat het aantal pneumonieën bij COPD-patiënten doet toenemen, evenals een hoger risico geeft op hospitalisatie voor pneumonie. Volgens sommige studies loopt dit op tot een risico op pneumonie dat twee- tot driemaal hoger is in vergelijking met placebo. Dit risico neemt toe naargelang de kracht en dosis van het gebruikte ICS, de duur van de therapie, alsook bij oudere patiënten met ernstiger COPD. Dit doet een dosis-effectrelatie vermoeden [1, 2, 4, 6, 8, 9-13, 15-24]. Corticosteroïden binden de glucocorticoïdreceptor die aanwezig is in alle menselijke cellen. Deze geactiveerde receptor, die vervolgens het DNA bindt, zorgt voor de up- of downregulatie van de transcriptie van een groot aantal genen. De voornaamste effecten zijn de downregulatie van belangrijke pro-inflammatoire componenten zoals cytokines (TNF-alfa en interleukines) en NF-kB en de activatie van enos, dat een vasodilaterend effect veroorzaakt. Op basis van deze kennis zijn er een aantal mogelijke verklaringen waarom ICS het risico op pneumonie verhoogt. Therapie met ICS heeft een immunosuppressief effect dat het aantal inflammatoire cellen vermindert, evenals de expressie van pro-inflammatoire mediatoren doet dalen. Dit suggereert een onderdrukking van het lokale cellulaire afweermechanisme van de longen van de patiënt, met een mogelijke kolonisatie van de longen door bacteriën en virussen als gevolg [6]. 8

12 Ondanks deze studies die het verband leggen tussen ICS en een hoger risico op pneumonie zijn er nog veel tegenstrijdigheden en onzekerheden over het gevaar dat de therapie met zich meebrengt. Dit komt ondermeer door de heterogeniteit van de studies, evenals de mogelijke bias, een eventueel inter-klasse verschil van de ICS en het feit dat het hoofdzakelijk de patiënten met een ernstige COPD zijn die therapie met ICS nodig hebben. Bovendien is er nog heel wat controverse over hoe dit verhoogd risico op pneumonie de pneumoniegerelateerde- en all-cause mortaliteit beïnvloedt [4, 6, 12, 15, 17, 20, 22]. In deze review zullen we trachten wat meer duidelijkheid te scheppen over welke rol de verschillende ICS spelen in de behandeling van COPD en het verhoogde risico op pneumonie. Methodologie De database die gebruikt werd voor het opstellen van deze review was PubMed, die toegang verschaft tot de MEDLINE, PMC en NLM-databases. Via een eerste zoekopdracht '"Pulmonary Disease, Chronic Obstructive"[Mesh] AND "Pneumonia"[Mesh] AND "Adrenal Cortex Hormones"[Mesh] AND "inhaled corticosteroids"[all fields]' werden, in november 2015, 49 resultaten bekomen. Na selectie op titel en na het lezen van de abstract werden uiteindelijk 16 artikels weerhouden. Na het lezen van de full-text artikels werden nog 5 artikels uitgesloten zodat er uiteindelijk nog 11 overbleven. Bij een latere, tweede zoekopdracht, in maart 2016, '"Pulmonary Disease, Chronic Obstructive"[Mesh] AND "Pneumonia"[Mesh] AND "inhaled corticosteroids"[all fields]' werden 60 resultaten bekomen waarvan na het selecteren op titel en lezen van de abstract nog 8 artikels overbleven. Via de geautomatiseerde zoekfunctie van PubMed, met als zoekopdracht "Pulmonary Disease, Chronic Obstructive"[Mesh]) AND "Pneumonia"[Mesh] AND "inhaled corticosteroids"[all fields], werd in oktober 2016 nog 1 nieuwer artikel geïncludeerd. Via correspondentie met Prof. Dr. Guy Brusselle werden nog 3 artikels en 2 comments op deze artikels bekomen [13, 14, 26]. Uiteindelijk werden dus 25 artikels geselecteerd, bestaande uit 4 RCT s, 6 reviews, 13 retrospectieve studies en 2 comments. 9

13 Hiernaast werden ook nog de website van de 'World Health Organization' (WHO), van the Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease' (GOLD) en van het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (BCFI) geraadpleegd voor demografische en epidemiologische info, huidige richtlijnen en de in België beschikbare farmaceutica (Figuur 3) [3, 5, 7]. Bronnen gevonden bij de zoekopdrachten (n=114) Bronnen gevonden via andere weg (n=8) Totaalaantal gevonden bronnen (n=122) Bronnen uitgesloten na scannen van titel en abstract (n=87) Bronnen weerhouden na scannen (n=33) Bronnen uitgesloten na volledig lezen (n=5) Totaalaantal weerhouden bronnen (n=28) Figuur 3: Gebruikte strategie voor acquisitie van de bronnen. Gezien deze review uitsluitend over het gebruik van ICS bij volwassen COPD-patiënten gaat werden artikels over andere ziektes zoveel mogelijk geweerd. Dit bleek echter moeilijk gezien sommige onderzoekers hun in- en exclusiecriteria niet erg duidelijk omschreven of vermeld hadden. Bij het literatuuronderzoek zal dus bijzondere aandacht gespendeerd worden aan deze kwestie. Er werd ook gecontroleerd dat de in de artikels gebruikte ICS beschikbaar zijn in België. 10

14 Resultaten Combinatietherapie versus placebo In een van de eerste grote studies die het risico op pneumonie bij COPD-patiënten onderzocht, de 'TOwards a Revolution in COPD Health' (TORCH) studie, werden 6112 patiënten at random en dubbelblind verdeeld in vier groepen: placebo, 50 µg salmeterol, 500 µg fluticasone propionaat (FP) en salmeterol/fluticasone propionaat 50/500 µg combinatietherapie (SFC) [1, 2]. Deze patiënten werden over een periode van drie jaar opgevolgd met overlijden als primair eindpunt. De frequentie van exacerbaties, longfunctie en algemene gezondheid werden ook onderzocht. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 65 jaar, met een gemiddelde FEV1 van 44% van de voorspelde waarde en 49 pack-years. De man-vrouw verhouding was 76/24 (tabel 4) [1, 2]. Tabel 4: Karakteristieken van de studiepopulatie in de TORCH-studie (RCT). Placebo Salmeterol FP 500 µg Combinatietherapie Totaal 50 µg 50/500 µg Aantal patiënten Leeftijd Geslacht Man 1175 (76%) 1176 (76%) 1169 (75%) 1164 (75%) 4684 (76%) Vrouw 369 (24%) 366 (24%) 383 (25%) 382 (25%) 1500 (24%) Aantal packyears FEV1 * *: Uitgedrukt in % van de voorspelde waarde. Aangepast naar [1, 2]. Gedurende deze studie door Calverley et al. werden er meer longontstekingen gerapporteerd bij de groepen die FP monotherapie of SFC combinatietherapie gebruikten (respectievelijk 14% en 16%) in vergelijking met de placebo of salmeterol monotherapie (respectievelijk 9% en 11%). Voor de FP- en SFC combinatietherapie groepen werd een hazard ratio bekomen van 1.64 versus placebo. Dit komt neer op een verhoging van het risico op pneumonie van 64%, met een number needed to harm (NNH) van 31 per jaar voor de combinatietherapie in vergelijking met een behandeling zonder ICS. De gemiddelde tijd tot de eerste longontsteking was beduidend korter bij de FP- en SFC combinatietherapie groepen dan bij de salmeterol- en placebogroepen (figuur 4). 11

15 Hiernaast waren er ook meer patiënten die meerdere pneumonieën hadden bij de FP- en SFC combinatietherapie groepen (3.2% en 3.5% respectievelijk) dan in de salmeterol- en placebogroepen (1.1% en 1.6% respectievelijk) [1, 2]. Figuur 4: Tijd tot de eerste longontsteking, in weken, voor de groepen placebo ( ), salmeterol ( ), FP ( ) en combinatietherapie ( ) in de TORCH-studie (RCT). Aangepast naar [1, 2]. Calverley et al. observeerden een gelijkaardige trend bij de pneumoniegerelateerde hospitalisaties, met een NNH van 47 per jaar voor de SFC combinatietherapie in vergelijking met een behandeling zonder ICS. Pneumoniegerelateerde sterfte werd slechts bij minder dan 1% van de patiënten gerapporteerd. Hier kunnen dus ook geen conclusies uit getrokken worden [1, 2]. Door Nannini et al. Werd door middel van een meta-analyse vastgesteld dat het gebruik van een LABA/ICS combinatietherapie leidde tot een verhoogde levenskwaliteit en longfunctie en een lager aantal exacerbaties van COPD versus placebo. Niettegenstaande deze positieve effecten werd nog steeds een verhoogd risico op longontsteking gevonden, namelijk een verhoging van 62% ten opzichte van placebo [6]. 12

16 In de SUMMIT-trial vonden Vestbo en collegae, na randomiseren van patiënten in een placebogroep, fluticasone furoaatgroep, vilanterolgroep en combinatietherapiegroep, geen significante verschillen in verband met mortaliteit en risico op pneumonieën. Wel vond men een hoger aantal pneumonieën bij de groepen die ICS kregen. Er werd wel een verlaging van het aantal exacerbaties van COPD vastgesteld bij zowel de fluticasone furoaatgroep, de vilanterolgroep en de combinatietherapiegroep [23]. Deze studie gebeurde echter bij COPDpatiënten met een gemiddelde ziekte-ernst (GOLD 2) die bijgevolg ook minder exacerbaties en een lager aantal longontstekingen hadden [24]. Combinatietherapie versus LABA- of LAMA monotherapie Bij een review van de relevante literatuur door Sibila et al. werd vastgesteld dat bij patiënten die salmeterol/fluticasone propionaat 50/500 µg (SFC) tweemaal daags namen het aantal acute exacerbaties van COPD daalde met 35% in vergelijking met LABA monotherapie. Bij de patiënten onder SFC combinatietherapie werd echter ook een verhoogd aantal pneumonieën vastgesteld in vergelijking met patiënten die LABA monotherapie gebruikten (4.5% bij de SFC groep versus 1.4% bij de LABA groep) [6]. Een gelijkaardig effect werd gevonden in het onderzoek van Wedzicha et al., die het effect van 50/500 µg SFC combinatietherapie tweemaal per dag vergeleek met tiotropium (Tio; een LAMA) monotherapie. Patiënten die de SFC therapie kregen hadden dubbel zoveel longontstekingen als de patiënten onder tiotropiumtherapie (8% versus 4% respectievelijk) [6]. Door Nannini et al. werd het gebruik van een ICS/LABA combinatietherapie vergeleken met een LABA monotherapie. Er werd een verhoogd risico op pneumonieën gevonden van 55% bij de ICS/LABA combinatietherapie, ondanks het verbeteren van de longfunctie en symptomen [6]. In de post-hoc subgroep analyses van de studie van Pascoe et al., werden 3177 patiënten opgedeeld in twee groepen naargelang hun percentage eosinofielen in het bloed. De patiënten werden in deze RCT at random ofwel 25 µg vilanterol monotherapie gegeven, ofwel 25 µg vilanterol met 50, 100 of 200 µg fluticasone furoaat als add-on therapie, en dit gedurende 12 maanden. 66% van de patiënten hadden een eosinofiel percentage dat hoger of gelijk was aan 2%, de overige 34% had een percentage dat lager was dan 2%. 13

17 Uit post-hoc analyses van de data konden Pascoe et al. concluderen dat, in de groep met eosinofiel percentage van 2% of meer, de toevoeging van fluticasone furoaat aan de vilanterol monotherapie een reductie van het aantal exacerbaties met 29% veroorzaakte in vergelijking met de vilanterol monotherapie. In de groep met eosinofiel percentage van minder dan 2% was deze daling van exacerbaties door toevoeging van fluticasone furoaat slechts 10% (figuur 5). Figuur 5: Vermindering van het aantal exacerbaties door gebruik van fluticasone furoaat als add-on therapie bij vilanterol 25 µg in de post-hoc subgroep analyses van twee RCT s. Aangepast naar [13]. Longontstekingen kwamen vaker voor bij patiënten met een lager eosinofiel percentage dan bij patiënten met een hoger eosinofiel percentage (4.7% versus 2.6%). Het gebruik van fluticasone furoaat add-on therapie zorgde voor een stijging in het aantal pneumonieën dat gelijk was bij beide groepen in vergelijking met vilanterol monotherapie (tabel 5). We kunnen dus concluderen dat patiënten met een laag eosinofiel percentage in het bloed niet alleen minder baat hebben bij een behandeling met ICS, maar ook een verhoogde kans hebben op longontstekingen (figuur 2). 14

18 Hiernaast stellen we ook vast dat het risico op pneumonie het hoogst is bij patiënten met een laag percentage eosinofielen in het bloed, in tegenstelling tot het risico op exacerbaties, dat verhoogd is bij patiënten met een hoger percentage eosinofielen in het bloed [13, 14]. Er werd geen dosis-effectrelatie vastgesteld in verband met de verhoging van het aantal pneumonieën, maar wel in verband met het verlagen van het aantal exacerbaties; dit wordt besproken onder het onderdeel klassenverschillen en dosiseffect van ICS [13]. Tabel 5: Patiënten met pneumonie, naargelang de behandeling en eosinofiel percentage in het bloed in de posthoc subgroep analyses van Pascoe et al. 25 µg VI 50/25 µg FF/vi 100/25 µg FF/VI 200/25 µg FF/VI FF/VI, alle dosissen Eosinofiel percentage lager dan 2% Aantal patiënten met pneumonie 14 (4.7%) 17 (6.6%) 12 (4.5%) 17 (6.3%) 46 (5.8%) Eosinofiel percentage hoger of gelijk aan 2% Aantal patiënten met pneumonie 13 (2.6%) 30 (5.5%) 37 (7.0%) 37 (7.2%) 104 (6.6%) VI = vilanterol, FF = fluticasone furoaat. Aangepast naar [13]. Ook bij de analyse van Singh et al., waarbij 18 klinische trials met in totaal patiënten werden gereviseerd, werd een significant verhoogd risico op ernstige pneumonie gevonden bij de groep die een ICS/LABA combinatietherapie gebruikte in vergelijking met de groep die een LABA monotherapie gebruikte (5.0% versus 3.0%), met een relatief risico van 1.68 [25]. Inhalatiecorticosteroïden (ICS) versus geen ICS In een review door Sibila et al. werd vastgesteld dat er een verhoogde incidentie van pneumonieën was bij gebruikers van ICS in vergelijking met patiënten die geen ICS gebruiken. Zij vonden een verhoging van het aantal longontstekingen met respectievelijk 34% en 60%. Bij het onderzoek van Sin et al., waarbij het effect van budesonide werd beoordeeld, werd echter geen verhoogd risico op pneumonieën vastgesteld [6]. In een studie, uitgevoerd door Liapikou et al., werd gevonden dat COPD-patiënten die een chronische ICS behandeling ondergingen vaker een longontsteking hadden met Pseudomonas Aeruginosa als verwekker. Dit kan suggereren dat COPD-patiënten vaker een pneumonie hebben door resistente verwekkers, eventueel nog verder in de hand gewerkt door het gebruik van ICS [6]. 15

19 In een retrospectieve cohortstudie van Yawn et al. in 2013 werden COPD-patiënten in groepen verdeeld naargelang hun gebruik en de dosis van ICS. Bij de ICS groep was er een incidentieratio van pneumonieën per persoonsjaar, bij de niet-ics groep was dit per persoonsjaar (tabel 6) [8]. De invloed van de dosis ICS wordt verder besproken. In een nested case-control studie, uitgevoerd door Ernst et al., werden patiënten met COPD opgenomen. Bij deze studie, goed voor een follow-up van persoonsjaren, werden in totaal patiënten gehospitaliseerd voor een longontsteking, goed voor een incidentieratio van 1.9 per 100 patiënten per jaar. Deze patiënten werden als cases gelabeld en gematched met 4 andere COPD-patiënten die niet gehospitaliseerd werden voor een pneumonie. Hoewel patiënten met primaire of secundaire astma werden geëxcludeerd, werden toch patiënten opgenomen in de studie die natrium chromoglycaat, nedocromil of ketotifen namen. Deze medicijnen worden typisch gebruikt bij astmapatiënten. Het gebruik van ICS in het jaar voor de pneumonie was 48.2% bij de cases en 30.1% bij de controles. Na analyse van de data en correctie voor eventuele verschillen werd vastgesteld dat het gebruik van ICS gepaard ging met een stijging van het risico op hospitalisatie voor een pneumonie met 70%. Het risico op sterfte gedurende de 30 dagen volgend op een hospitalisatie voor pneumonie was 53% hoger bij gebruikers van ICS [9]. In de review van E. Festic en P.D. Scanlon, gepubliceerd in 2015, werden RCT's en observationele studies bekeken met respectievelijk en COPD-patiënten. Bij de RCT's werden verhoogde risico's op pneumonie vastgesteld bij patiënten die ICS gebruiken, met hazard ratio's gaande van 1.90 tot Geen enkele RCT rapporteerde een significant gedaald risico op pneumonie. Bij de observationele studies werd enkel een verhoogd risico op hospitalisatie als gevolg van pneumonie gevonden, met hazard ratio's gaande van 1.10 tot Bij analyse van de pneumoniegerelateerde mortaliteit werd echter bij geen enkele studie een significant verhoogd risico vastgesteld, maar wel een significant gedaald risico op pneumoniegerelateerde sterfte. Ondanks het verhoogde risico op pneumonieën bij ICS gebruikers is er dus geen verhoogde mortaliteit ten gevolge van longontstekingen [10]. 16

20 Malo de Moline en collegae stelden vast dat het gebruik van ICS, ondanks een hoger risico op pneumonie, een verlaagde pneumoniegerelateerde mortaliteit met zich meebracht. Ze bekwamen odds ratio s van 0.76 en 0.80 respectievelijk 30 dagen en 90 dagen na hospitalisatie voor een pneumonie [11]. In de observationele studie van Chen et al. werd een gelijkaardig effect vastgesteld: het gebruik van ICS was geassocieerd met een verlaagde 30- en 90-dagen mortaliteit na hospitalisatie voor een pneumonie (OR 0.80 en OR 0.78 respectievelijk). Er werd ook een verlaagde nood aan mechanische ventilatie geconstateerd bij ICS gebruikers, met een odds ratio van 0.83 [12]. Bij analyse van de data verkregen van de INSPIRE-studie, een double-blind RCT uitgevoerd door Calverley en collegae waarbij het gebruik van 50/500 µg SFC tweemaal daags vergeleken werd met 18 µg tiotropium gedurende twee jaar, werd opnieuw een verhoogde probabiliteit op pneumonie gevonden bij de SFC-arm (9.4% bij SFC, 4.9% bij de Tio-arm) met een hazard ratio van 1.94 (Figuur 6). Figuur 6: Probabiliteit op pneumonie in de INSPIRE-studie (RCT). Aangepast naar [15]. 17

21 Door Calverley et al. werd dit verschil toegeschreven aan een hoger aantal onopgeklaarde exacerbaties bij de patiënten onder SFC therapie die uiteindelijk ontaardden in longontstekingen [15]. In de retrospectieve cohortstudie van Lee et al. werden COPD-patiënten die een vorm van ICS gebruikten gedurende één jaar opgevolgd. Er werd een stijgende trend in het aantal pneumonieën vastgesteld, maar een dalende trend in het aantal acute exacerbaties van COPD (AE) (Figuur 7) [16]. Figuur 7: De incidentieratio's van longontstekingen en exacerbaties voor, gedurende en na ICS-gebruik, in de cohortstudie van Lee et al. AE = acute exacerbatie. Aangepast naar [16]. Ook in de clusteranalyse uitgevoerd door DiSanto Stefano et al. werd het gebruik van ICS geassocieerd met pneumonie en ernstige pneumonie waarvoor hospitalisatie vereist was (hazard ratio's van 1.89 en 2.92 respectievelijk) [18]. 18

22 In de retrospectieve studie van Sin et al., waarbij data van 7042 patiënten uit zeven grote klinische trials met 5212 patiëntjaren werd geanalyseerd, werd geen significant verschil gevonden tussen de groep die budesonide of budesonide met formoterol als therapie kregen en de groep die placebo of formoterol in monotherapie als therapie kregen. Dit zowel voor incidentie van pneumonie als voor pneumonie waarvoor hospitalisatie nodig was [19]. Bij analyse van de opvolging van ICS gebruikende COPD-patiënten door Suissa en collegae werd vastgesteld dat na stopzetting van het inhalatiecorticosteroïd er een daling was van 37% in de incidentie van pneumonieën waarvoor hospitalisatie vereist was. De daling van het risico was 20% na de eerste maand en liep op tot 50% vier maand na het stopzetten van het inhalatiecorticosteroïd [21]. Bij de review van Singh et al. (zie hoger) werden ICS gebruikers vergeleken met patiënten die placebo kregen. Er werd een significant verhoogd risico op longontstekingen vastgesteld bij ICS gebruikers en het risico op een ernstige pneumonie waarvoor hospitalisatie noodzakelijk bleek was ook verhoogd bij de ICS-gebruikers (RR =1.60 voor pneumonie, RR = 1.71 voor ernstige pneumonie). Er werd geen statistisch significant verschil in pneumoniegerelateerde mortaliteit en algemene mortaliteit gevonden tussen de ICS gebruikers en de placebogroep, hoewel deze tweemaal in het nadeel van de ICS gebruikers neigen [25]. In de meta-analyse van Pavord et al. werden tien RCT s geïdentificeerd, goed voor patiënten met COPD, waarbij de eosinofilie van de patiënten beschikbaar was en waarbij de patiënten ofwel fluticasone propionaat/salmeterol of fluticasone furoaat/vilanterol kregen, ofwel een behandeling volgden zonder ICS. Deze patiënten werden onderverdeeld in een groep met een eosinofilie van minder dan 2% die 4043 patiënten telde en een groep met een eosinofilie van meer dan 2% die 6818 patiënten telde. Uit de analyse bleek dat een hoger aantal patiënten in de groep met lage eosinofilie een pneumonie kregen dan bij de groep met hoge eosinofilie (3.7% versus 3.2% respectievelijk, met een HR van 1.31). Een gelijkaardige trend werd geconstateerd voor pneumoniegerelateerde hospitalisatie; in de groep met lage eosinofilie werden 2.2% van de patiënten opgenomen voor pneumonie, in tegenstelling tot 1.6% bij de groep met hoge eosinofilie. 19

23 Bovendien werd het gebruik van fluticasone furoaat of fluticasone propionaat in verband gebracht met een verhoogd risico op pneumonie, zowel bij de groep met lage eosinofilie als bij de groep met hoge eosinofilie. De niet-ics gebruikers hadden, na 364 dagen, een kans van 3.55% voor de groep met lage eosinofilie en 3.08% voor de groep met hoge eosinofilie om een pneumonie doorgemaakt te hebben. Dit in tegenstelling tot de ICS gebruikers, waar die kans opliep tot 6.25% en 5.46% voor lage en hoge eosinofilie respectievelijk (figuur 8) [26]. Figuur 8: Tijd tot eerste pneumonie naargelang eosinofilie en gebruik van ICS in de meta-analyse van Pavord et al. Aangepast naar [26]. Klassenverschillen en dosiseffect van ICS In de review van Kew et al. werden fluticasone en budesonide met elkaar vergeleken, zowel in monotherapie als in associatie met een LABA. Er was echter geen enkele studie die deze ICS op directe wijze met elkaar vergeleek. Via indirecte vergelijking werden wel enkele vage resultaten bekomen. 20

24 Het enige significante resultaat van de indirecte vergelijking tussen fluticasone en budesonide monotherapie was een odds ratio van 1.86 in het nadeel van fluticasone voor alle pneumoniegerelateerde events. In de indirecte vergelijking tussen fluticasone/laba- en budesonide/laba combinatietherapie werden geen duidelijke of significante verschillen gevonden [4]. Bij de retrospectieve studie van Yawn et al. (zie hoger) werd de ICS groep verder onderverdeeld naargelang de dosis ICS: een lage dosis groep met minder dan 500 µg fluticasone equivalent per dag, een medium dosis groep met tussen 500 en 1000 µg fluticasone equivalent per dag en een hoge dosis groep met meer dan 1000 µg fluticasone equivalent per dag. Na statistische analyse van de gegevens van de verschillende groepen werd vastgesteld dat zowel de incidentieratio (IR) als de hazard ratio van longontsteking toenam met een stijgende dosis ICS (lage dosis: IR van 0.150, HR van 1.38; medium dosis: IR van 0.247, HR van 1.69; hoge dosis; IR van 0.319, HR van 2.57) (tabel 6). De kans op pneumonievrije overleving is geschetst in figuur 8 [8]. Tabel 6: Incidentieratio van pneumonie naar gebruik en dosering van ICS in de retrospectieve cohortstudie van Yawn et al. ICS dosis Persoonjaren Aantal pneumonieën Incidentieratio pneumonie Incidentieverhoging van pneumonie Niet-ICS gebruikers ICS gebruikers % Lage dosis % Medium dosis % Hoge dosis % Aangepast naar [8]. 21

25 Figuur 8: Kans op pneumonievrije overleving volgens gebruik van ICS en dosering in de retrospectieve cohortstudie van Yawn et al. Aangepast naar [8]. In de retrospectieve cohortstudie van Ernst et al. (zie hoger) werd, naast een verhoogd risico op hospitalisatie voor een longontsteking, ook een dosiseffect waargenomen. Het risico op hospitalisatie voor een pneumonie was het hoogst voor patiënten die 1000 µg fluticasone equivalent of meer per dag innamen, namelijk 225% hoger dan indien men geen ICS gebruikte. Het risico op sterfte in de 30 dagen volgend op een hospitalisatie voor pneumonie was ook het grootst bij diezelfde groep van ICS gebruikers; een stijging van 78% werd vastgesteld bij deze groep [9]. In de studie van Pascoe et al. (zie hoger) werd een dosis-effectrelatie waargenomen met betrekking tot het aantal exacerbaties wanneer men 25 µg vilanterol monotherapie vergeleek met 50/25 µg, 100/25 µg en 200/25 µg fluticasone furoaat/vilanterol combinatietherapie. Bij de groep met een bloed-eosinofiel percentage van 2% of meer was de verlaging van het aantal exacerbaties respectievelijk 21%, 33% en 33%. Bij de groep met een bloed-eosinofiel percentage van minder dan 2% was de verlaging van het aantal exacerbaties geringer, namelijk 9%, 18% en 3% respectievelijk. In de groep met lage eosinofilie was het resultaat echter niet significant. De groep met een lager eosinofiel percentage heeft dus minder baat bij een behandeling met ICS [13]. 22

26 Janson en collegae constateerden in hun retrospectieve, paarsgewijze cohortstudie een belangrijk inter-klasse verschil tussen fluticasone/salmeterol en budesonide/formoterol. In de studie werden 2734 patiënten in elke groep gepaard met elkaar, goed voor een totaal van patiëntjaren. Zowel de incidentie van pneumonie als de hospitalisatie voor pneumonie en pneumoniegerelateerde mortaliteit waren hoger bij de fluticasone/salmeterol groep dan bij de budesonide/formoterol groep, met een verhoging van 76% van de pneumoniegerelateerde mortaliteit bij de fluticasone/salmeterol groep. Ook de duur van het ziekenhuisverblijf was hoger bij de fluticasone/salmeterol groep in vergelijking met de budesonide/formoterol groep (tabel 7, figuur 10). Figuur 10: Fractie van patiënten met pneumoniegerelateerde mortaliteit naargelang de therapie in de retrospectieve cohortstudie van Janson et al. Aangepast naar [20]. Er werd echter geen verschil in algemene mortaliteit vastgesteld. Hoewel patiënten met concomitante astma geïncludeerd werden in de studie, werden ze hiervoor gematched en werd er geen verschil gevonden in incidentieratio in vergelijking met de algemene studiepopulatie [20]. 23

27 Tabel 7: Incidentie van pneumonie en pneumoniegerelateerde events voor fluticasone/salmeterol versus budesonide/formoterol in de retrospectieve cohortstudie van Janson et al. Incidentie per 100 patiëntjaren Incidentieratio Fluticasone/salmeterol Budesonide/formoterol Pneumonieën Pneumoniegerelateerde hospitalisatie Dagen in ziekenhuis Aangepast naar [20]. In de studie van Suissa et al. over het effect van de stopzetting van een inhalatiecorticosteroïd bij COPD-patiënten werd opgemerkt dat de daling van het risico op pneumonie na stopzetting van de therapie veel groter was met fluticasone dan met budesonide (42% voor fluticasone versus 13% voor budesonide). Mogelijks is dit te wijten aan het feit dat fluticasone een krachtiger corticosteroïd is en dus een grotere impact heeft op de longen en het immuunsysteem [21]. Bij een andere studie, waarbij patiënten gedurende gemiddeld 5.4 jaar werden opgevolgd, ontdekten Suissa en collegae dat het aantal ernstige pneumonieën steeg met stijgende dosis ICS, gaande van een stijging van 24% bij de laagste dosissen tot een stijging van 86% bij gebruik van 1000 µg fluticasone-equivalent per dag of meer (figuur 11). Er werd ook een kleinere verhoging van de incidentie van ernstige pneumonieën gevonden bij de gebruikers van budesonide (17% verhoogde incidentie) en beclometasone (41% verhoogde incidentie) dan bij de gebruikers van fluticasone (101% verhoogde incidentie). Budesonide wordt echter het meest gebruikt bij astmapatiënten, dewelke niet uitgesloten werden uit deze studie, en patiënten met een mildere COPD-ernst. Dit kan de relatief lagere incidentie van ernstige longontstekingen bij gebruikers van budesonide verklaren [27]. 24

28 Figuur 11: dosis-respons curve voor de incidentieratio van ernstige pneumonieën in functie van de dagelijkse dosis ICS in µg, gemeten in fluticasone-equivalenten in de cohortstudie van Suissa et al. Aangepast naar [27]. Halpin et al. voerden een meta-analyse uit van acht trials met salmeterol/fluticasone en vier trials met budesonide/formoterol om een eventueel verschil in incidentie en ernst van pneumonieën op te sporen. Er werden bij de patiënten onder budesonide/formoterol therapie minder pneumonieën geconstateerd dan bij de patiënten onder fluticasone/salmeterol therapie en ook het aantal pneumonieën waarvoor hospitalisatie noodzakelijk was, was lager bij de groep die budesonide/formoterol kreeg (OR = 0.47 en OR = 0.41 respectievelijk). Over de pneumoniegerelateerde mortaliteit konden echter geen conclusies getrokken worden omdat er te weinig events waren voor een significante uitkomst [22]. In de prospectieve RCT uitgevoerd door Cheng et al. werden 237 COPD-patiënten at random verdeeld in twee groepen: een high dose groep (HD; fluticasone 1000 µg + salmeterol 100 µg per dag) en een medium dose groep (MD; fluticasone 500 µg + salmeterol 100 µg per dag) en gevolgd gedurende één jaar. In de HD groep verbeterde de FEV1 met gemiddeld ml, in de MD groep met gemiddeld 51.4 ml. Ook het percentage patiënten die een exacerbatie kregen per jaar was lager in de HD groep dan bij de MD groep (0.16 versus 0.34 respectievelijk). De incidentie van longontstekingen was echter niet significant verschillend. Dit kan echter te wijten zijn aan een laag aantal patiënten en het relatief zeldzaam voorkomen van longontstekingen [28]. 25

29 ICS-gebruik bij astma Bij de controle van de inclusie- en exclusiecriteria bij de verschillende studies werd geconstateerd dat negen studies expliciet vermeld hadden dat patiënten met een diagnose van secundaire of primaire astma werden uitgesloten [4, 8, 9, 11-13, 21, 25, 27]. Twaalf studies includeerden astma of hadden astma niet vermeld bij de methodologie [1, 2, 6, 10, 15-20, 22, 23]. Van de negen studies waarbij astmapatiënten geëxcludeerd werden, kwam er in zeven van de studies een verhoogde kans op pneumonie ter sprake. De overige twee beschreven enkel een verlaagde pneumoniegerelateerde mortaliteit bij ICS gebruikers [11, 12]. Van de twaalf studies die astmapatiënten niet uitsloten beschreven er twee studies geen verband tussen het gebruik van ICS en pneumonie [19, 23]. In de overige studies was er wel sprake van een hoger risico op pneumonie bij ICS gebruikers. Discussie Verschil in aantal longontstekingen Van de geïncludeerde artikels beschreven er tien een verhoogd risico op pneumonie en negen een verhoogd risico op pneumonie waarvoor hospitalisatie noodzakelijk was [1, 2, 8, 9, 13-16, 18, 20, 21]. Slechts twee artikels beschreven een niet-significante invloed van ICS op het aantal pneumonieën en pneumoniegerelateerde hospitalisaties [19, 23]. In de studie van Sin et al. werd budesonide, al dan niet geassocieerd met een LABA, vergeleken met placebo of LABA respectievelijk gedurende gemiddeld 270 dagen. Budesonide is een relatief zwak inhalatiecorticosteroïd in vergelijking met fluticasone en gezien de follow-up gemiddeld 270 dagen was en de incidentie van longontstekingen vrij laag is ligt daar misschien de oorzaak van het niet-significante resultaat. De tweede studie die hier een niet-significant resultaat vaststelde, de SUMMIT-trial door Vestbo en collegae, werkte met een lage dosis fluticasone furoaat van 100 µg bij COPD-patiënten met een gemiddelde ziekte-ernst, namelijk GOLD 2. Deze groep van patiënten ontwikkelde door hun mindere ziekte-ernst op zichzelf minder exacerbaties en minder longontstekingen. Gecombineerd met de lage dosering van het ICSpreparaat kan dit het niet-significant verschil mogelijks verklaren [24]. 26

30 Het verschil in effect tussen ICS/LABA combinatietherapie en ICS monotherapie is vaak niet significant of niet aanwezig. Wel heeft de LABA monotherapie geen significante invloed op het risico op longontstekingen. We kunnen dus verwachten dat de associatie van een LABA aan ICS monotherapie geen reductie van het verhoogde risico op pneumonie teweegbrengt maar wel een betere controle geeft van de symptomen en exacerbaties. Dit verhoogde risico op pneumonie wordt toegeschreven aan het immunosuppressief effect van de ICS therapie die ervoor zorgt dat de cellulaire immuunreactie van de longen minder effect heeft. Zo kunnen virussen en bacteriën gemakkelijker het longepitheel koloniseren en een longontsteking veroorzaken. Ditzelfde immunosuppressief effect zorgt echter ook voor de vermindering van de hyperreactiviteit en inflammatie van de longen, hetgeen de symptomen en aantal exacerbaties doet afnemen. Het is dus belangrijk om de voordelen en nadelen van eventuele therapie met ICS grondig af te wegen. Pascoe en collegae beschreven dat de eosinofilie een belangrijke invloed heeft op de reactie van de patiënt op therapie met ICS. Zo hebben patiënten met een eosinofilie van minder dan 150/µl weinig baat bij een behandeling met ICS; hun aantal exacerbaties vermindert nauwelijks, maar ze hebben wel een verhoogd risico op pneumonie dankzij de behandeling met ICS. Patiënten met een eosinofilie van meer dan 300/µl hebben dan weer meer baat bij een behandeling met ICS; het aantal exacerbaties daalt met 20% of meer en het risico op pneumonie is minder sterk verhoogd dan bij patiënten met een lage eosinofilie (figuur 2) [13]. Door Brusselle et al. werd daarom voorgesteld om, samen met het aantal exacerbaties in de voorgeschiedenis, de eosinofilie als theragnostische marker te gebruiken, hetgeen bevestigd werd door Pavord et al. in hun meta-analyse [14, 26]. Zo kunnen patiënten met een lage eosinofilie wellicht meer baat hebben met een LABA/LAMA combinatietherapie dan met een ICS/LABA combinatietherapie, mede omdat deze patiënten van zichzelf al een licht verhoogd risico op pneumonie hebben. Het gebruik van theragnostische markers om de therapie bij COPD-patiënten aan te passen naargelang hun profiel kan enkel aangemoedigd worden; bijkomend onderzoek naar deze markers is dus zeker nodig. 27

31 Verschil in mortaliteit Slechts twee studies bekwamen een significant verschil in pneumoniegerelateerde mortaliteit [9, 20]. Dit ten opzichte van zeven studies geen verhoogde pneumoniegerelateerde mortaliteit vaststelden [1, 2, 11, 12, 22, 23, 25]. In de studie van Ernst et al. werd de mortaliteit gedurende de 30 dagen volgend op een hospitalisatie voor pneumonie opgevolgd. Ze concludeerden dat deze mortaliteit significant verhoogd was, zoals hoger beschreven bij de resultaten. Hier werd gecorrigeerd voor ziekte-ernst, maar dit enkel op basis van de symptomen en de voorgeschreven medicatie, niet op basis van de FEV1-waarden [9]. Janson et al. beschreven een verhoogde pneumoniegerelateerde mortaliteit bij gebruikers van fluticasone/salmeterol in vergelijking met gebruikers van budesonide/formoterol (zie resultaten). Er werd echter niks gezegd over de verhouding van deze mortaliteit in vergelijking met de patiënten die geen ICS gebruiken [20]. Hoewel deze twee studies een relatie tussen ICS en pneumoniegerelateerde mortaliteit beschreven, is dit nog steeds geen sluitend bewijs voor het bestaan van deze relatie. Bij de zes overige studies die de pneumoniegerelateerde mortaliteit onderzochten, kwam geen enkele van deze studies een significant resultaat uit. Vaak zijn de studies te kort en met te weinig patiënten om te compenseren voor het relatief weinig voorkomen van longontstekingen, daarenboven is de mortaliteit van een pneumonie dermate laag dat het aantal cases veelal onvoldoende is om een significant bewijs te leveren over de pneumoniegerelateerde mortaliteit. In verband met de allcause mortaliteit werd ook geen doorslaggevend bewijs geleverd, geen enkele studie kwam een verhoogd risico uit. Dit wordt waarschijnlijk verklaard door het positieve effect van de ICS op de ziekte-ernst en symptomen, met verhoging van de levenskwaliteit en verlaging van het aantal exacerbaties, hetgeen een compenserend effect heeft op het verhoogde risico op pneumonie. Inter-klasse verschil en dosis-effect Voornamelijk fluticasone en budesonide werden gebruikt in de studies en vijf artikels beschreven een belangrijk verschil tussen deze klassen [4, 20-22, 27]. Zo is het risico op pneumonie groter bij fluticasonegebruikers dan bij budesonidegebruikers. 28

32 Hoewel slechts twee studies een hogere pneumoniegerelateerde mortaliteit beschreven (zie hoger), concludeerden ze beiden dat de mortaliteit hoger was bij de gebruikers van fluticasone dan bij de gebruikers van budesonide. Het is een feit dat fluticasone een potenter corticosteroïd is dan budesonide; een dosis fluticasone zal dus een groter effect hebben dan een gelijke dosis budesonide. Dit kan deels het hogere risico op longontstekingen bij fluticasonegebruikers in vergelijking met budesonidegebruikers verklaren. Bovendien is de klaring van budesonide sneller dan die van fluticasone, fluticasone blijft dus langer aanwezig in de longen. Gezien de soms slechte verdeling van het inhalatiecorticosteroïd en de daaruit volgende hoge lokale concentraties betekent dit dat er op sommige plaatsen in de longen gedurende een langere tijd een te hoge concentratie fluticasone aanwezig is. Dit zorgt voor een groter immunosuppressief effect bij gebruik van fluticasone, met name in vergelijking met budesonide, en kan ook het hogere risico op longontsteking bij fluticasonegebruikers deels verklaren. De mogelijkheid bestaat dat een hogere dosering van een sneller geklaard inhalatiecorticosteroïd dus een veiligere optie is, maar ook hier zal bijkomend onderzoek duidelijkheid moeten scheppen. Vier studies concludeerden dat er een relatie is tussen de dagelijkse dosis inhalatiecorticosteroïd en het risico op longontstekingen [8, 9, 13, 27]. Slechts één studie beschreef een niet-significant resultaat en de overige studies onderzochten dit aspect niet. De studie van Cheng en collegae, die een niet-significant resultaat beschreef, had slechts 237 patiënten in de analyse. Door de lage incidentie van pneumonie en het geringe aantal patiënten was de power van de studie niet hoog genoeg om een significant verband aan te tonen [28]. We kunnen dus concluderen dat een hogere dosering een groter immunosuppressief effect heeft ter hoogte van de longen, met een hoger risico op longontstekingen tot gevolg. Overigens hebben patiënten met een ernstigere vorm van COPD een hogere kans op longontstekingen. Dit zijn net de patiënten die een hogere dosis ICS voorgeschreven krijgen, net omdat deze patiënten meer baat hebben bij deze behandeling. Het is dus belangrijk om ervoor te zorgen dat bij onderzoek bij COPD-patiënten met een ernstigere vorm van COPD geen onbestaand verband wordt vastgesteld. 29