Appendix. Summary Nederlandse samenvatting Dankwoord Research Institute SHARE

Transcriptie

1 Appendix. Summary Nederlandse samenvatting Dankwoord Research Institute SHARE

2 APPENDIX Summary In many European countries, besides the clinical evidence and the evidence on burden of disease, a cost-effectiveness analysis is part of the health technology assessment of new pharmaceutical treatments, based on which local reimbursement decisions are made. The aim of the present thesis is to assess the potential challenges when developing health economic models for chronic diseases for reimbursement purposes in Europe. The focus was to address the specific questions presented in the introduction concerning the following four topics (1) modelling approach of chronic diseases, (2) country adaptations, (3) model parameter estimation and (4) factors affecting local reimbursement decisions. In terms of model parameter estimation I focused on compliance, sequencing and categorical inputs. On modelling approaches in general, I present a review of different modelling approaches for chronic diseases and health economic models for schizophrenia, cardiovascular disease and multiple myeloma. These days there are many guidelines and check lists for building a health economic model and for corresponding parameter and uncertainty estimation. Hence, the choice of the model approach (decision tree, Markov model or DES) is extensively discussed in the literature, now even more then when I started the thesis. Still, this doesn t imply that each researcher will select the same modelling approach when considering the same chronic disease, as the choice of the modelling approach also depends on the question at hand and no cookbook exists. In this thesis, I have illustrated such absence of a cookbook. I have developed and motivated approaches targeted at the specific questions for the chronic diseases of schizophrenia, cardiovascular disease and multiple myeloma. I gave specific attention to reimbursement authorities requirements and, preferences. Also methodological challenges were addressed in designing models for highly individualized treatments (schizophrenia), linked to trials with composite endpoints (cardiovascular) and for sequencing (multiple myeloma). Regarding country adaptations of health economic models, it is important that, when developing a model for non-fatal chronic diseases with serious events such as relapse in schizophrenia, potential differences in disease manifestations and treatments across countries are explicitly being considered with potential major differences in designing and building a core reimbursement model. With the schizophrenia model, I illustrate how a flexible methodology can be derived to achieve this. Notably, this can be exemplary for other situations, models and settings. In terms of model parameter estimation and specifically addressing compliance, my methodological contribution in this area of modelling can likely be summarized as developing a health economic model in which the potential compliance benefits of long acting risperidone are implemented. Further work has resulted from this and should result from this, notably considering relative effectiveness demonstrated in rigid real world comparative effectiveness studies based on registries of high quality and validity. Such real-world evidence studies can often not be conducted prior to reimbursement. However, real-world evidence 206

3 SUMMARY simulations can be conducted, considering both patient and clinician adherence. The results could be implemented in health-economic models. This could be a good start to improve health economic predictions in models considering diseases requiring chronic treatments. Few health economic models have been developed explicitly aiming to compare effectiveness and cost-effectiveness of treatment sequences in oncology. My methodological contribution in this specific area of modelling can likely be summarized as developing an RCT based sequencing model for multiple myeloma. Further work has resulted from this which is currently ongoing, with the major challenge of combining data from observational studies with the RCT data to ensure that the model captures all subtleties of sequencing, inclusive cross resistance between treatments in different lines of a sequence. In this thesis a new methodology is presented for considering correlations between (combined) multinomial end-points for PSA. This method could ultimately reduce the uncertainty over the outcomes of health economic models that have multinomial inputs. Moreover, the chapter on network meta-analysis (NMA) methods for ordered categorical outcomes shows the importance for considering whether the underlying data does not violate the PO assumption. NMA methods considering the PO assumption could also ultimately reduce the uncertainty of the outcomes of corresponding health economic models with benefits for science and correct reimbursement decisions. Regarding factors influencing reimbursement decisions, we found that the submitted economic evidence in terms of the ICER and the corresponding uncertainty were strongly influential for the reimbursement recommendation by SMC. The other variables that showed a significant impact in the multivariate analyses, were related to the indication, whether the product was indicated for non-chronic use and whether the submission originated from a relatively large pharmaceutical company. Other authors investigating other health care systems often had similar findings although for the Netherlands specifically the ICER has been identified not to be a strong predictor for reimbursement purposes. To conclude, some crucial issues to consider in health-economic modelling for reimbursement of drugs in chronic diseases are addressed in this thesis. These comprise the complexity of the model, the precise alignment of clinical trial information and the health-economic model in terms of populations covered, line of treatment and corresponding exact claims of the manufacturer, use of composite versus surrogate endpoints and methodological issues concerning multinomial data and dependency of clinical events. It is of utmost importance that the manufacturer, the researcher, and the authorities are on par on these issues to achieve adequate reimbursement decisions for innovative drugs that improve the health of populations. Adequate and transparent models using innovative methodologies can help in this respect and were suggested and developed within this thesis. This requires expertise and open communication from all three sides mentioned, with the ultimate goal to enhance healthy aging of populations. Appendix 207

4 APPENDIX Nederlandse samenvatting In veel Europese landen is een kosten-effectiviteitsanalyse, naast het klinisch bewijs en het bewijs over ziektelast, een belangrijk onderdeel bij de geneesmiddelen vergoedingsprocedure. Het doel van dit proefschrift is om de uitdagingen te analyseren bij het ontwikkelen van gezondheid-economische modellen die ten grondslag liggen aan de kost-effectiviteitsanalyses voor vergoedingsprocedures. De focus van het proefschrift ligt op de volgende vier onderwerpen (1) modelleren van chronische ziekten, (2) aanpassingen van dergelijke modellen op specifieke landen, (3) model parameterschattingen en (4) factoren die van invloed zijn op lokale vergoeding beslissingen. Met name het derde aspect is methodologisch van aard, de overige 3 hebben een grote praktische component. Met betrekking tot model parameterschatting focus ik op compliance, behandelsequenties en gebruik van categorische klinische input data in modellen. In dit proefschrift presenteer ik een overzicht van de verschillende type modellen die gebruikt worden voor het modelleren van chronische ziektes. Ik beschrijf de voor en nadelen van deze modellen ook met betrekking tot vergoedingsprocedures. Verder presenteer ik drie modellen; een schizofrenie model, hart- en vaatziekten model en een model voor multipel myeloom. Sinds ik aan dit proefschrift begonnen ben is het aantal richtlijnen en checklists over model keuze en parameterschatting enorm toegenomen. Dit betekent echter niet dat iedere onderzoeker hetzelfde type model zal kiezen voor dezelfde chronische ziekte. De keuze van het type model is ook afhankelijk van de onderzoeksvraag en type product. Er bestaat dus geen kookboek met een gedetailleerde receptuur voor het maken van een model. Over het algemeen wordt, ver voor de vergoedingsprocedures starten in de individuele landen, eerst een basis model ontwikkeld ( global model ). Dit basis model wordt vervolgens aangepast aan de lokale setting van individuele landen waar het model toegepast wordt voor de lokale vergoedingsprocedure. Met betrekking tot deze landaanpassingen is het belangrijk om al bij het ontwikkelen van het basis model na te gaan of er verschillen zijn in de behandeling van de ziekte over de verschillende landen die invloed kunnen hebben op de model structuur. Bij het ontwikkelen van het schizofrenie model bleek bijvoorbeeld dat de reden van hospitalisatie van schizofrenie patiënten per land verschilde. Hierdoor was een flexibele model structuur nodig. Dit speelt sterk bij chronische ziektes met niet fatale events die optioneel in het ziekenhuis behandeld kunnen worden. In termen van het modelleren van compliance, kan mijn methodologische bijdrage samengevat worden als het ontwikkelen van een gezondheid economisch model voor schizofrenie, waarin de mogelijke compliance voordelen van langwerkend risperidon meegenomen worden. De klinische impact van compliance voordelen kan echter het beste geschat worden op basis van vergelijkend onderzoek in de klinische praktijk, zoals bijvoorbeeld in een pragmatische trial. Echter deze gegevens zullen vaak niet voorhanden 208

5 NEDERLANDSE SAMENVATTING zijn ten tijde van de vergoedingsprocedure en kunnen dus niet als input dienen in het model. Klinische-praktijk studie simulaties zouden gebruikt kunnen worden om modellen te informeren. In klinische praktijk simulaties worden de trial data van het nieuwe product gecombineerd met proxy data over compliance, diagnose en dosering uit de praktijk en met dosering response data en of compliance effect data uit de trial om een schatting te maken van de effectiviteit van het nieuwe geneesmiddel. Dit zou de model schattingen verbeteren vooral voor producten waarin verwacht mag worden dat de relatieve klinische effectiviteit verschilt van de relatieve efficacy, zoals bijvoorbeeld producten met een compliance voordeel. Er zijn niet veel oncologische gezondheid economische modellen ontwikkeld die expliciet gericht zijn op het schatten van kost-effectiviteit van verschillende behandelsequenties. Mijn methodologische bijdrage op dit gebied kan worden samengevat als het ontwikkelen van een op gerandomiseerd gecontroleerde trials (RCTs) gebaseerd behandelsequentie model voor multipel myeloom. Hieruit blijkt dat er nogal wat onzekerheid is met betrekking tot wat de optimale behandelsequentie is. Lopend vervolg onderzoek is er op gericht om het model te voeden met data uit observationele studies in plaats van RCT s. Hierdoor zal het model de huidige klinische situatie nog beter beschrijven. Verder zal het vervolgonderzoek gericht zijn op het nog beter includeren van de subtiliteiten van behandelsequenties, zoals bijvoorbeeld kruisresistentie tussen behandelingen. Verder wordt in dit proefschrift een nieuwe methode voorgesteld voor het meenemen van correlaties tussen multinomiale eindpunten uit trials, die als input fungeren in een probabilistische gevoeligheidsanalyse. Deze methode kan de onzekerheid over de uitkomsten van de gezondheid economische modellen verminderen. Bovendien laat ik zien wat de impact is van verschillende netwerk meta-analyse (NMA) methoden voor categorische data op de onzekerheid. Indien de onderliggende data voldoen aan de proportional odds (PO) assumptie, kan de PO NMA methode de onzekerheid reduceren ten opzichte van NMA modellen die geen rekening houden met de PO assumptie. Ten aanzien van factoren die van invloed zijn op de geneesmiddelen vergoedingsbesluiten in Schotland, vonden we dat de ICER en de bijbehorende onzekerheid sterk voorspellend waren voor de uiteindelijke vergoedingsbeslissing van de Schotse gezondheidsautoriteiten. De andere variabelen die een significante invloed hadden op deze beslissingen waren of het product geïndiceerd was voor niet chronisch gebruik en of de indiening was gedaan door een relatief groot farmaceutisch bedrijf. Echter voor Nederland lijkt de ICER geen significante voorspeller te zijn geweest voor vergoedingsbeslissingen. Tot slot, in dit proefschrift analyseer ik een aantal cruciale kwesties met betrekking tot het ontwikkelen van gezondheid-economische modellen voor vergoedingsdoeleinden van geneesmiddelen voor chronische ziekten. Deze betreffen met name de complexiteit van het model, de aansluiting van de modellen op de RCTs, de representativiteit voor de klinische praktijk in termen van compliance, populatie en behandellijn, hoe multinomiale data Appendix 209

6 APPENDIX meegenomen worden en hoe eventuele correlaties tussen klinische gebeurtenissen verwerkt worden. Het is van het grootste belang dat de fabrikant, de onderzoeker, en de autoriteiten over deze en andere belangrijke kwesties in gesprek zijn om tot adequate beslissingen over vergoedingen voor innovatieve geneesmiddelen te komen. Adequate en transparante modellen gevoed door innovatieve methoden kunnen hierbij helpen. Dit vereist deskundigheid en open communicatie van alle drie genoemde partijen, met het uiteindelijke doel de kans op het gezond ouder worden van de bevolking te verbeteren ( healthy aging ). 210

7 DANKWOORD Dankwoord Hierbij wil ik iedereen bedanken die een bijdrage heeft geleverd aan dit proefschrift. Zonder jullie zou dit proefschrift er niet zijn gekomen. Vandaar mijn oprechte dank aan: Prof Dr. MJ Postma voor je bereidheid om in dit toch wel aparte traject als mijn promotor op te treden en voor je inbreng en de prettige en goede samenwerking bij je begeleiding van dit onderzoek. Prof Dr. BA van Hout voor je bijdrage met betrekking tot het richting geven aan dit onderzoek. Je altijd scherpe analyse heeft geholpen bij de totstandkoming van dit proefschrift. Prof Dr. E Buskens voor je inbreng bij de artikelen en de prettige en goede samenwerking. I would like to thank Stephanie Thurston for checking my English and Dr. Istvan Majer Meg szeretném köszönni Istvánnak a modellezös beszélgetéseket. Μάτα είναι ένας πολύ ευχάριστος και αισιόδοξος άθρωπος να συνεργαστεί κανείς μαζί της. Δούλεψε πραγματικά σκληρά ειδικά κατά το τελικό στάδιο του άρθρου μας. Chrissy bedankt voor je inzet en bijdrage aan het myeloma stuk en super dat je het werk voortzet! Walter het was me een genoegen om met je samen te werken aan de paper over meta-analyses op categorische eindpunten. I would like to thank all Pharmerit NL, UK and DE staff for the pleasant cooperation and nice working atmosphere in the past years, which helped tremendously with the development of this thesis. Ook wil ik mijn ouders bedanken voor hun mentale steun en dat ze me twee weken in huis genomen hebben zodat ik in complete rust mijn proefschrift kon afschrijven. Marieke bedankt dat je me de ruimte geeft om te doen wat ik leuk vind! Appendix 211

8 APPENDIX Research Institute SHARE This thesis is published within the Research Institute SHARE (Science in Healthy Ageing and healthcare) of the University Medical Center Groningen / University of Groningen. Further information regarding the institute and its research can be obtained from our internetsite: More recent theses can be found in the list below. ((co-) supervisors are between brackets) 2015 Sulkers E Psychological adaptation to childhood cancer (prof R Sanderman, prof PF Roodbol, prof ESJM de Bont, dr J Fleer, dr WJE Tissing) Febrianna SA Skin problems related to Indonesian leather & shoe production and the use of footwear in Indonesia (prof PJ Coenraads, prof H Soebono, dr MLA Schuttelaar) 2014 Schneeberger C Asymptomatic bacteruiria and urinary tract infections in women: focus on diabetes mellitus and pregnancy (prof RP Stolk, prof JJHM Erwich, dr SE Geerlings) 212

9 DANKWOORD Skorvanek, M Fatigue, apathy and quality of life in patients with Parkinson s disease (prof JW Groothoff, prof Z Gdovinova, dr JP van Dijk, dr J Rosenberger) Kolvek G Etiology and prognosis of chronic kidney disease in children: Roma ethnicity and other risk factors (prof SAReiijneveld, prof L Podracka, dr JP van Dijk, dr J Rosenberger) Mikula P Health related quality of life in people with multiple sclerosis; the role of coping, social participation and self-esteem (prof JW Groothoff, prof Z Gdovinova, dr JP van Dijk, dr I Nagyova) Amalia R Improving a school-based dental programme through a sociodental risk group approach (prof RMH Schaub, prof JW Groothoff, prof N Widyanti) Christoffers WA Hand eczema; interventions and contact allergies (prof PJ Coenraads, dr MLA Schuttelaar) Troquete NAC START-ing risk assessment and shared care planning in out-patient forensic psychiatry; results from a cluster randomized controlled trial (prof D Wiersma, prof RA Schoevers, dr RHS van den Brink) Golea E Functioning of young individuals with upper limb reduction deficiencies Appendix (prof CK van der Sluis, dr RM Bongers, dr HA Reinders-Messelink) 213

10 APPENDIX Nguyen HT Medication safety in Vietnamese hospitals; a focus on medication errors and safety culture (prof K Taxis, prof FM Haaijer-Ruskamp, prof JRBJ Brouwers, dr TD Nguyen) Lehmann V Singlehood and partnerships in healthy people and childhood cancer survivors; a focus on satisfaction (prof M hagedoorn, prof R Sanderman, dr MA Tuinman) Jaarsma EA Sports participation and physical disabilities: taking the hurdle?! (prof JHB Geertzen, prof PU Dijkstra, dr R Dekker) Ockenburg SL van Psycholopgical states and physical fates; studying the role of psychosocial stress in the etiology of cardiovascular disease: a nomothetic versus an idiographic approach (prof JGM Rosmalen, prof P de Jonge, prof ROB Gans) Beijers CGHM Unhealthy behaviors during pregnancy; who continues to smoke and consume alcohol, and is treatment of anxiety and depressive symptoms effective? (prof J Ormel, prof CLH Bockting, dr H Burger) Kerdijk W Strategic choices in curriculum design to facilitate knowledge and competency development (prof J Cohen-Schotanus, prof JW Snoek, dr R Tio) Spaans F Hemopexin activity and extracellular ATP in the pathogenesis of preeclampsia (prof H van Goor, dr MM Faas, dr WW Bakker) 214

11 DANKWOORD Brinksma A Nutritional status in children with cancer (prof PF Roodbol, prof R Sanderman, prof ESJM de Bont, dr WJE Tissing) Prihodova L Psychological and medical determinants of long-term patient outcomes; a specific focus on patients after kidney transplantation and with haemophilia (prof JW Groothoff, dr JP van Dijk, dr I Rajnicova-Nagyova, dr J Rosenberger) Snippe E Understanding change in psychological treatments for depressive symptoms; the individual matters (prof R Sanderman, prof PMG Emmelkamp, dr MJ Schroevers, dr J Fleer) Groen B Complications in diabetic pregnancy; role of immunology and Advanced Glycation End products (prof TP Links, prof PP van den Berg, dr MM Faas) Visser L Early detection and prevention of adolescent alcohol use; parenting and psychosocial factors (prof SA Reijneveld, dr AF de Winter) Tovote KA Acceptance or challenge? Psychological treatments for depressive symptoms in patients with diabetes (prof R Sanderman, prof PMG Emmelkamp, prof TP Links) Trippolini M Evaluation of functioning in workers with whiplash-associated disorders and back pain Appendix (prof MF Reneman, prof PU Dijkstra, prof JHB Geertzen) 215

12 APPENDIX Eriks-Hoogland IE Shoulder impairment in persons with a spinal cord injury & associations with activities and participation (prof LHV van der Woude, porf G Stucki, prof MWM Post, dr S de Groot) Suwantika AA Economic evaluations of non-traditional vaccinations in middle-income countries: Indonesia as a reference case (prof MJ Postma, dr K Lestari) Behanova M Area- and individual-level socioeconomic differences in health and health-risk behaviours; a comparison of Slovak and Dutch cities (prof SA Reijneveld, dr JP van Dijk, dr I Rajnicova-Nagyova, dr Z Katreniakova) Dekker H Teaching and learning professionalism in medical education (prof J Cohen-Schotanus, prof T van der Molen, prof JW Snoek) Dontje ML Daily physical activity in patients with a chronic disease (prof CP van der Schans, prof RP Stolk) Gefenaite G Newly introduced vaccines; effectiveness and determinants of acceptance (prof E Hak, prof RP Stolk) Dagan M The role of spousal supportive behaviors in couples adaptation to colorectal cancer (prof M Hagedoorn, prof R Sanderman) 216

13 DANKWOORD Monteiro SP Driving-impairing medicines and traffic safety; patients perspectives (prof JJ de Gier, dr L van Dijk) Bredeweg S Running related injuries (prof JHB Geertzen, dr J Zwerver) Mahmood SI Selection of medical students and their specialty choices (prof JCC Borleffs, dr RA Tio) For more 2014 and earlier theses visit our website Appendix 217