PREVALENTIE, EVOLUTIE EN DETERMINANTEN

Transcriptie

1 Academiejaar PREVALENTIE, EVOLUTIE EN DETERMINANTEN VAN PROXIMALE AORTA-DILATATIE BIJ HET BICUSPIDE AORTAKLEP SYNDROOM Jeff DE LOOSE Promotor: Dr. Julie De Backer Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 Academiejaar PREVALENTIE, EVOLUTIE EN DETERMINANTEN VAN PROXIMALE AORTA-DILATATIE BIJ HET BICUSPIDE AORTAKLEP SYNDROOM Jeff DE LOOSE Promotor: Dr. Julie De Backer Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

4 De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. 29 april 2011 Handtekening student, Handtekening promotor, Jeff De Loose Dr. Julie De Backer

5 Voorwoord Wanneer ik in 2009 koos voor dit onderwerp was ik in de eerste plaats op zoek naar een project waarin mijn wetenschappelijk denken zou worden uitgedaagd. De cardiologische discipline is hiervoor uitermate geschikt gebleken, een ideale combinatie tussen persoonlijke, natuurkundige en technische vaardigheden. Ik was blij een onderwerp te behandelen waar momenteel een grote medische belangstelling naar uitgaat. Hiertoe heb ik, onder begeleiding van mijn promotor, kunnen bijdragen door publicatie van een artikel in het Tijdschrift voor geneeskunde, een tussentijdse boost die me enorm veel moed heeft gegeven om het hele project tot een goed einde te brengen. Ik ben er alvast van overtuigd dat niet alleen het lezen, maar ook het schrijven van geneeskundige artikels constante elementen zullen zijn in mijn verdere carrière. Gelukkig heb ik voor dit project beroep kunnen doen op een promotor die mij steeds de juiste richting heeft gewezen. Ik zou dan ook Dr. Julie De Backer willen bedanken voor haar raadgevingen, steun en opbouwende kritiek. Zij heeft mij met haar ervaring door dit project geloodst door steeds bij te springen als er problemen optraden, zonder hierbij mijn eigen inbreng te negeren. Ook Dr. Laurent Demulier van de dienst cardiologie, die in het begin van dit project zijn passie voor de echocardiografie met mij gedeeld heeft en zo mijn interesse in dit domein heeft laten openbloeien. Daarnaast wil ik een aantal mensen bedanken die elk vanuit hun eigen expertise aan deze scriptie hebben bijgedragen. Véronique Storme voor een inleiding in de statistiek, Thibault Dochy voor grafische hulp bij enkele figuren en Marjolijn Renard voor de hulp in het labo. Ten slotte ook een woord van dank naar mijn ouders, die mij de liefde voor de wetenschap van jongs af aan hebben doorgegeven.

6 Inhoudstafel 1. ABSTRACT INLEIDING SITUERING ETIOLOGIE MECHANISCHE/MORFOLOGISCHE HYPOTHESE INTRINSIEKE AORTOPATHIE HYPOTHESE COMBINATIE VAN BEIDE HYPOTHESES PROBLEMEN BIJ HET ONDERZOEKEN VAN AORTOPATHIE BIJ BAVS BEHANDELING RICHTLIJNEN VOOR OPVOLGING VAN DE BAV PATIËNT CHIRURGISCHE BEHANDELING CONCLUSIE DOELSTELLINGEN VAN DEZE SCRIPTIE METHODOLOGIE PATIËNTEN STUDIE ONTWERP STUDIE VARIABELEN BESPREKING VAN DE BELANGRIJKSTE VARIABELEN BIJ DE BAV PATIËNTEN VARIABELEN MARFAN PATIËNTEN ECHOCARDIOGRAFIE STATISTIEK LITERATUUR RESULTATEN ALGEMENE GEGEVENS BAV PATIËNTEN MARFAN PATIËNTEN... 17

7 4.2. AORTADIAMETERS BIJ BAV PREVALENTIE VAN AORTADILATATIE DETERMINANTEN VAN AORTADILATATIE EVOLUTIE VAN DE AORTADIAMETERS BIJ BAV GROEISNELHEID VAN DE AORTA DETERMINANTEN VAN AORTA-GROEI VERGELIJKING VAN DE AORTADILATATIE BIJ BAV- EN MARFAN SYNDROOM DISCUSSIE BESPREKING EN KLINISCHE IMPLICATIES BEPERKINGEN VAN DE STUDIE STRATEGIEËN VOOR VERDER ONDERZOEK CONCLUSIE REFERENTIELIJST... 34

8 Lijst van afkortingen ACE-inhibitor: Angiotensine Converting Enzyme inhibitor AD: Aortadilatatie AP: AnteroPosterieur BAV: Bicuspid Aortic Valve, Bicuspide aortaklep BAVs: Bicuspid Aortic Valve syndrome BSA: Body Surface Area CoA: Coarctatio Aortae CV: CardioVasculair ECM: Extracellulaire Matrix enos: endotheliaal stikstofoxide synthase LA: Linker Atrium LCC: Linker Coronaire Cusp LM: LateroMediaal LVEDD: Linker Ventrikel Eind Diastolische Diameter LVESD: Linker Ventrikel Eind Systolische Diameter mmhg: millimeter kwikdruk MMP: Matrix Metalloproteinase MRI: Magnetic Resonance Imaging NCC: Non Coronaire Cusp RCC: Rechter Coronaire Cusp RV: Rechter Ventrikel STJ: Sinotubulaire Junctie TAV: Tricuspid Aortic Valve TGF-β: Transforming Growth Factor-Bèta VSMC: Vascular Smooth Muscle Cell

9 1. Abstract Het voorkomen van een Bicuspide Aortaklep (Bicuspid Aortic Valve, BAV) gaat gepaard met een sterk verhoogd risico op aortadilatatie (AD), wat predisponeert tot aorta-aneurysma en -dissectie. De onderliggende oorzaak en pathofysiologie van deze correlatie is nog niet goed gekend, met gebrek aan specifieke guidelines voor behandeling tot gevolg. De gelijkenissen met de aortopathie in het Marfan syndroom doen de vraag rijzen of een gelijkaardige behandelstrategie te rechtvaardigen is. De doelstelling van deze masterthesis was dan ook om de aortadilatatie bij BAV patiënten beter te beschrijven en zo te komen tot een onderbouwd advies betreffende de opvolging en behandeling ervan. Hiertoe werden van 36 BAV patiënten retrospectief gegevens verzameld uit de periode 2004 tot 2010, in totaal goed voor 143 patiëntenjaren. De gegevens bestonden zowel uit algemene als echocardiografische parameters. Hieruit konden prevalentie, ernst, determinanten en evolutie van AD bepaald worden. Vervolgens werd de evolutie van de AD in 36 gematchte Marfan patiënten over een zelfde periode bepaald zodat deze kon vergeleken worden met de BAV groep. Aortadilatatie bleek zeer prevalent in de BAV groep (52,8%) en was het sterkst aanwezig ter hoogte van de aorta ascendens. De voornaamste determinanten hiervoor bleken mannelijk geslacht, oudere leeftijd, grotere lengte en gewicht, en aortaklepregurgitatie. Coarctatio bij geboorte ging gepaard met kleinere diameters. De diametertoename was gemiddeld 0,5 mm/jaar ter hoogte van de aorta ascendens (95% BI: 0,20-0,83). Snellere diametergroei ter hoogte van de proximale aorta werd in verband gebracht met hypertensie. Het effect van de onderzochte factoren op dilatatie van de aorta ascendens bleek evenwel beperkt. Kleporiëntatie, roken en klepstenose bleek van beperkte invloed op de aortadiameter en aortagroei. Bij vergelijking tussen de BAV en (behandelde) Marfan groep werd vastgesteld dat het patroon van dilatatie sterk verschilt en dat de gemiddelde groei hoger ligt bij BAV patiënten. Uit deze studie kunnen een aantal conclusies getrokken worden die rechtstreeks toepasbaar zijn op de cardiologische praktijk. Het is duidelijk dat BAV patiënten levenslang zorgvuldig dienen opgevolgd te worden door middel van echocardiografie en op termijn eventueel Magnetische Resonantie. Zo kunnen complicaties zoals aorta-aneurysma en -dissectie voorkomen worden door vroegtijdig ingrijpen. Belangrijker nog is het intensief doorvoeren van een secundaire preventie om de ontwikkeling van aortadilatatie af te remmen. Dit is mogelijk door het overnemen van guidelines voor het Marfan syndroom, waar onder andere agressieve bloeddrukcontrole een belangrijke plaats inneemt. Tot slot is het belangrijk dat gezocht wordt naar een meer oorzakelijke behandeling die de intrinsieke aortawandzwakte aanpakt door in te werken op defecten in de extra cellulaire matrix van BAV aorta's. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 1

10 2. Inleiding 2.1. Situering Een bicuspide aortaklep (Bicuspid Aortic Valve, BAV) is een klep die in plaats van 3 slechts 2 klepblaadjes bevat men spreekt ook van het bicuspide aortaklep syndroom (BAVs) omdat deze klepafwijking geassocieerd kan zijn aan een spectrum van vasculaire complicaties zoals aorta ascendens dilatatie, aneurysma of dissectie en coarctatio aortae. BAVs is de meest voorkomende congenitale hartafwijking, met een prevalentie tussen 0,5 en 2% in de algemene bevolking (1;2). BAVs komt zowel sporadisch als familiaal voor. Omdat aorta aneurysma en uiteindelijk dissectie of ruptuur complicaties zijn met een hoge morbiditeit en mortaliteit heeft dit een belangrijke maatschappelijke impact en bestaat er dan ook een grote medische interesse in de etiologie, evolutie en therapie van aortadilatatie bij BAV patiënten. Deze onderwerpen worden in deze inleiding uiteengezet Etiologie Over de oorzaak van de aortadilatatie (AD) bij BAVs bestaan nog veel vragen, maar onderzoek van de laatste jaren brengt 2 hypotheses naar voor: de mechanische en de intrinsieke aortopathie hypothese. De eerste legt de oorzaak van de AD bij de verhoogde hemodynamische stress op de proximale aorta. De tweede hypothese houdt in dat een tot nu toe onbekend intrinsiek/genetisch of ontwikkelingsdefect van de proximale aorta zelf resulteert in een gewijzigde integriteit van de extracellulaire matrix (ECM) met verzwakking van de aortawand tot gevolg Mechanische/morfologische hypothese Volgens deze hypothese spelen de morfologie van de klep enerzijds en de mechanische kenmerken ter hoogte van de ascenderende aorta anderzijds een bepalende rol in het ontstaan van aortadilatatie. Mechanische stress in de bloedvaten bestaat uit twee componenten: de wrijvingskrachten van het bloed op de wand en de drukkrachten die de vaten doen uitrekken. Hypertensie is een voorbeeld van verhoogde drukkrachten op de bloedvaten en is reeds voorgesteld als risicofactor voor AD en aortopathie (3). Het is bekend dat de aorta ascendens van een bicuspide aortaklep aan meer mechanische stress onderhevig is dan in geval van een tricuspide aortaklep (TAV), dit door minder optimale hemodynamische eigenschappen enerzijds en de predispositie tot het sneller stenoseren van de klep anderzijds. In flow-patroon studies werd aangetoond dat het abnormale openingsmechanisme van een BAV zelfs in afwezigheid van een significante gradiënt buitensporige post-valvulaire turbulentie veroorzaakt in de aorta ascendens (4). Een BAV predisponeert ook tot versnelde klepstenose (5), wat leidt tot een sterke stressfactor op de aorta ascendens door een high velocity jet. Eén studie toonde een sterke correlatie tussen de ernst van de stenose en de graad van aortadilatatie bij BAVs (6). Andere Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 2

11 studies konden dit echter niet bevestigen (7;8). De stenose van een BAV bleek wel een verhoogd risico op ruptuur en dissectie van een bestaand aneurysma met zich mee te brengen in vergelijking met niet-stenotische BAVs met aneurysma (9). Ook aortaklepregurgitatie komt meer voor bij BAVs en zorgt door een verhoogd slagvolume ook voor verhoogde wandstress (2;10;11). Verdere aanwijzing die de misvormde aortaklep als oorzaak van AD aanduidt is het ongelijke patroon van ECM- en vascular smooth muscle cell (VSMC)-degeneratie in vroegtijdig gedilateerde aorta s bij BAVs (12;13). Degeneratie is voornamelijk aanwezig in de grote curvatuur en wijst dus op een ongelijke stressdistributie op de proximale aorta. Indien een intrinsieke aortopathie de enige oorzaak was, zou de degeneratie in de gehele aortaboog moeten terug te vinden zijn. Tevens werd een model uitgewerkt van de stressdistributie op de proximale aorta door de turbulente flow na de BAV en deze blijkt overeen te komen met de gebieden met verhoogde ECM degeneratie (4;13). Zowel de morfologie van de aortaklep als de overmatige mechanische stress hebben ernstige gevolgen voor de integriteit en structuur van de grote bloedvaten. Dit kan onderzocht worden door het gehalte van Matrix Metalloproteinasen (MMPs) in de wand of in het circulerend plasma van patiënten te meten. MMPs zijn een grote familie van enzymen die collageen en elastine afbreken en zo de ECM reorganiseren. MMPs worden onder andere afgescheiden en geactiveerd door VSMC in de lamina media onder invloed van stress op de aorta. Zo hebben patiënten met hypertensie en AD een significant hogere concentratie aan circulerend MMP-3 en MMP-9 dan patiënten met hypertensie alleen (14;15). Excessieve stress leidt tot overmatige afbraak van de ECM en dus tot progressieve dilatatie van de aorta (14-16). BAVs kunnen in subgroepen onderverdeeld worden op basis van klepmorfologie. Zo worden drie types onderscheiden: fusie tussen de rechter en linker coronaire klep benoemt men als type 1 of anteroposterieure (AP) kleporiëntatie. Fusie tussen de rechter en non-coronaire klep is type 2; fusie tussen de linker en non-coronaire klep is type 3, deze laatste worden samen ook wel lateromediale (LM) kleporiëntatie genoemd. Veruit meest voorkomend is type 1, type 3 is eerder zeldzaam (17). Figuur 1: Schematische weergave van de 2 meest voorkomende BAV-types. Overgenomen van Jassal et al. (18) Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 3

12 Onderzoek toonde aan dat de diameter en stijfheidsindex ter hoogte van de aortasinus significant groter zijn bij anteroposterieure kleporiëntatie (type 1) (19). Dit specifieke type blijkt ook sterk geassocieerd met versnelde AD (11). Het gaat ook gepaard met ernstigere aorta-insufficiëntie, terwijl aortastenose ernstiger is bij lateromediale kleporiëntatie (10). Deze gegevens wijzen op een belangrijke invloed van de kleporiëntatie op de aortawand, waarschijnlijk door een minder optimale hemodynamiek van de anteroposterieur georiënteerde kleppen. Tot op heden geeft dit verschil nog geen aanleiding tot onderscheid in behandeling of prognose. Hoewel deze hypothese op het eerste zicht de meest logische lijkt, zijn er verschillende studies die erop wijzen dat mechanische stress door hemodynamische wijzigingen in de BAV alleen niet voldoende kan zijn voor de AD in deze patiënten. AD komt bijvoorbeeld ook voor in studiepopulaties met normaal functionerende BAVs (20;21). Verder werd aangetoond dat vervanging van de aortaklep zonder aortaplastiek niet beschermt tegen latere aortadilatatie in BAV patiënten (22). Dit wijst erop dat de pathologie en etiologie zich niet beperkt tot de bicuspide klep alleen, maar deel is van een syndroom dat ook de aorta ascendens zelf aangaat. Verder zou AD normaal niet te vinden zijn bij jongere BAV patiënten indien enkel mechanische stress AD zou veroorzaken. Hun aorta staat immers nog maar kort onder invloed van de verhoogde stress. Toch blijken kinderen met BAV een reeds significant gedilateerde aorta te hebben vergeleken met controles. Ook is de jaarlijkse uitzetting van hun aorta ascendens buiten proportie (23-25). Een andere hypothese dringt zich dus op Intrinsieke aortopathie hypothese Deze hypothese omvat alle mogelijkheden waarbij een genetisch, histologisch of embryonaal ontwikkelingsdefect van de proximale aorta zelf resulteert in een gewijzigde integriteit van de ECM met verzwakking van de aortawand tot gevolg. De ontwikkeling van een BAV is potentieel slechts één element in een pathologie met vele structurele abnormaliteiten van de grote bloedvaten (2). De aortaklep, arteria pulmonalis communis en de aorta ascendens hebben een gemeenschappelijke embryonale oorsprong, ze ontwikkelen namelijk allen uit de neurale lijst. De associatie van BAV met coarctatio aortae suggereert dat BAV slechts een deel is van een aortopathie die de hele aortastam aangaat (23). Ook de relatie tussen AD, BAV en dilatatie van de arteria pulmonalis wijst hierop (26). Recent werd deze theorie sterk ondersteund door een studie van Biner er al. (27). Zij onderzochten de prevalentie van dilatatie en elastische eigenschappen van proximale aorta s bij normale 1 e graad verwanten van BAV patiënten. Binnen deze populatie bleek 32% een aortadilatatie of abnormale elastische eigenschappen van de aorta te hebben. Dit is een significant resultaat vergeleken met 53% in de BAV populatie en 0% in een controlegroep. Dit wijst op de aanwezigheid van een aortopathie in 1 e graad verwanten van BAV patiënten, vergelijkbaar met de aortopathie die gekend is bij BAV patiënten zelf. Deze aortopathie zou dus een andere, misschien mildere uiting kunnen zijn van dezelfde erfelijke aandoening. Over het overervingpatroon van BAV gecombineerd met aortopathie bestaat nog geen duidelijkheid. Deze studie onderstreept het belang van Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 4

13 screening van 1 e graad verwanten van BAV patiënten, en dat hierbij niet alleen de klepmorfologie moet gecontroleerd worden, maar ook alle parameters van de aortafunctie (21). Verschillende auteurs stellen zelfs regelmatige echocardiografische opvolging van verwanten voor (26;27). MMP s worden, zoals eerder aangegeven, gevormd onder invloed van stress om de ECM te remodelleren. Uiteraard speelt de genetica bij de expressie en controle hiervan een grote rol. Een studie identificeerde genen die gedereguleerd zijn in BAV aneurysma s in vergelijking met TAVaneurysma s en controles. Hierbij bleek de metallothioneine-familie een significant lagere expressie te vertonen bij BAV patiënten (28). Metallothioneine is een metaalbindend eiwit dat MMP s reguleert en ook antioxiderende eigenschappen heeft. Het wordt in normaal weefsel verhoogd aangemaakt als antwoord op oxidatieve stress om de destructieve werking van de MMP s te beperken. Verminderde expressie heeft dus een negatief effect op de integriteit van de ECM van de aortawand. In cultuur bleken de BAV aorta s onder oxidatieve stress ook minder metallothioneine te produceren en vertoonden een verhoogde expressie van MMP-9 (14-16). Het blijft echter onzeker waar de oorzaak van de verstoorde MMP-werking te zoeken is: een genetische of congenitale dan wel mechanische oorzaak, bv verhoogde inductie ten gevolge van stress. Een interessante onderzoekspiste is de mutatie in het NOTCH1 gen. Dit codeert voor een transmembranair eiwit dat als transcriptie cofactor werkt om de notch signaal pathway te activeren. Deze pathway is betrokken bij de ontwikkeling van veel orgaansystemen, waaronder het cardiovasculaire. NOTCH1 speelt daar een rol in de cel migratie van de cardiale kussens naar de conotruncale kussens waaruit later de aorta- en pulmonalisklep gevormd worden. Daarnaast heeft NOTCH1 ook belang in het onderhoud van de volwassen aorta (29). Uit enkele studies blijkt een hogere prevalentie van NOTCH1 mutaties bij BAVs met AD, dan bij controles (29;30). Deze mutatie kan echter niet de volledige verklaring zijn gezien de beperkte prevalentie bij BAV (10% in deze studie). Een andere studie toont aan dat BAV in een bestudeerde familie, hoewel daar duidelijk genetisch, niet gelinkt is aan een NOTCH1 mutatie (31). Het bestaan van familiale clustering van BAV doet vermoeden dat er multipele genetische factoren zijn die aanleiding kunnen geven tot BAV en aortopathie (32). Het overervingpatroon is autosomaal dominant met onvolledige penetrantie (26;33). Opvallend is de 3 maal hogere prevalentie bij mannen dan bij vrouwen. Gezien BAV ook vaker voorkomt in associatie met het Turner syndroom (45, X) kan een mogelijks protectieve rol van het X-chromosoom gesuggereerd worden. Ook de rol van potentiële epigenetische mechanismen verdient verder onderzoek (26). Ten slotte dragen mogelijk afwijkingen in componenten van de ECM, zoals van het endotheliale stikstofoxide synthase (enos) en fibrilline-1, bij tot een verzwakking van de aortawand. Afwijkingen in het enos zouden aanleiding geven tot wijzigingen in de aortawand, aangezien bij enos-deficiënte muizen congenitale BAV meer voorkomt (34). Deficiëntie van het fibrilline-1 gen veroorzaakt het Marfan syndroom, een monogenische aandoening. Fibrilline-1 is een glycoproteïne dat de structuur Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 5

14 van het weefsel in stand houdt. Zonder dit eiwit verliezen de VSMC de steun van het elastine en collageen, waardoor ze in apoptose gaan en de structurele integriteit verloren gaat. In het BAVs is geen defect van het fibrilline-1 gen gevonden, maar de histopathologie vertoont wel sterke gelijkenissen, met ook een verlaagde fibrilline-1 concentratie in de weefsels (2;12). In beide gevallen ziet men een beeld van zogenaamde mediadegeneratie en een verminderde hoeveelheid fibrilline-1 in de aorta van patiënten met een BAV in vergelijking met patiënten met een TAV (35). Een enkele gen deficiëntie die consistent aan de oorzaak ligt van BAVs is niet gevonden, het lijkt meer waarschijnlijk dat het bij BAVs gaat om een genetisch heterogene aandoening. Figuur 2: Weergave van de defecten in de Extra Cellulaire Matrix in het BAVs. De lamina elastica staat in voor de structurele en elastische eigenschappen van de aorta. In normale TAV patiënten (A) worden de VSMC s, collageen en elastine samengehouden door fibrilline-1. In patiënten met BAV (B) veroorzaakt fibrilline-1 tekort VSMC loslating, met MMP afscheiding en apoptose tot gevolg. Dit resulteert in verlies van elasticiteit en integriteit. VSMC, Vascular Smooth Muscle Cell; MMP, Matrix Metallo Proteinase. Overgenomen van Fedak et al. (36) Combinatie van beide hypotheses Aangezien geen van beide hypotheses het hele ziekteproces afdoende kan verklaren, maar er toch argumenten te vinden zijn voor beide, kan een combinatie voorgesteld worden: BAV zou kunnen geassocieerd zijn met een congenitale anomalie van de ECM, die een verhoogde stressgevoeligheid tot gevolg heeft. Turbulentie door de bicuspide klep zou het lokale degeneratieve proces versnellen, eerder dan veroorzaken. Gebieden van de aorta die minder onderhevig zijn aan stress, zoals de kleine curvatuur en aorta s zonder aortastenose, zouden volgens die hypothese ook voorbestemd zijn tot degeneratie, zij het na een langere duur van lagere stress. Zodra eenzelfde cumulatieve stressload is bereikt dus. Dit is in overeenstemming met de bevinding dat zo goed als alle BAV patiënten vroeg of laat aortadilatatie ontwikkelen en dat AD ook voorkomt bij BAV patiënten zonder aortastenose, maar met een lagere prevalentie (27;37). Leeftijd correleert sterk met de grootte van de aortadiameter en hogere leeftijd is een sterke risicofactor voor AD (6;11;38). Hoe ouder de BAV patiënten, hoe Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 6

15 duidelijker het verschil dus wordt met de controles. Dit is in deze hypothese te kaderen door het gestaag oplopen van de cumulatieve stress, waartegen de BAV aorta s minder bestand zijn dan de normale aorta s. Deze hypothese suggereert om twee verschillende behandelstrategieën te ontwikkelen: enerzijds de oorzakelijke, die de intrinsieke aortopathie verhelpt door rechtstreeks op de ECM in te werken. Anderzijds kan ook de stress op de verzwakte aorta verminderd worden, zodat deze minder snel evolueert naar aortadilatatie. Inzicht in deze opdeling laat toe BAV patiënten optimaal te behandelen volgens de huidige inzichten, ook al is oorzakelijke therapie tot op heden nog niet voor handen Problemen bij het onderzoeken van aortopathie bij BAVs In de meeste studies wordt er van uit gegaan dat het meten van de aortadiameter en opsporen van gedilateerde aorta s voldoende is voor het opsporen van aortopathie. Er bestaan echter veel BAV aorta s met normale diameter die toch een abnormale Stijfheids Index (SI) en uitrekkingsgraad hebben. Er zullen dus veel aortopathieën gemist worden wanneer enkel de aortadiameter als criterium gebruikt wordt (21). Dit gegeven is niet enkel relevant voor het wetenschappelijk onderzoek, maar rechtstreeks toepasbaar in de praktijk van de cardioloog. Een ander probleem is dat BAV een zeer heterogeen syndroom is, wat het moeilijk maakt de sleutelmechanismen die tot deze ziekte leiden, te ontrafelen. Het fenotype is heterogeen op vlak van klepmorfologie, klepdysfunctie evenals snelheid en grootte van AD. Sommigen beweren zelfs dat het BAVs ook heterogeen is op moleculair en cellulair vlak en dat het in wezen om verschillende pathologieën gaat met eenzelfde fenotype, het klepdefect (39) Behandeling Richtlijnen voor opvolging van de BAV patiënt De behandelende arts dient er zich bewust van te zijn dat het BAVs niet beperkt is tot kleplijden, maar dat de geassocieerde aortopathie evenzeer leidt tot ernstige morbiditeit en mortaliteit. Een nauwkeurige opvolging is dan ook noodzakelijk. Om dit mogelijk te maken moet de abnormale klep eerst en vooral opgemerkt worden, wat meestal gebeurt ter gelegenheid van een routine echocardiogram. Vervolgens is het belangrijk dat de patiënt ingelicht wordt over zijn aandoening en over de mogelijke complicaties zoals klepdegeneratie, endocarditis, aneurysmata en dissectie. Verder moet de arts benadrukken dat antibioticaprofylaxe bij heelkundige ingrepen en een goede tandhygiëne belangrijk is om endocarditis te voorkomen. Ten slotte dient te worden opgemerkt dat BAV familiaal kan voorkomen en dat het aangewezen is dat eerstegraadsverwanten zich laten screenen (27;34). Dit is in het bijzonder belangrijk wanneer bij de patiënt reeds aortadilatatie aanwezig is, omdat familieleden dan extra risico lopen. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 7

16 De patiënt zelf dient in het verdere leven regelmatig gezien te worden door een cardioloog om de evolutie te volgen en complicaties tijdig te detecteren. Door een nauwkeurige opvolging kan men op tijd chirurgisch ingrijpen, na planning en grondig overleg met de patiënt (1). Ook de huisarts speelt een grote rol in het verlagen van risicofactoren door een gezonde voeding te promoten, roken af te raden en eventuele hypertensie of hyperlipidemie te behandelen. Daarnaast is hij de uitgelezen persoon om alarmsymptomen tijdig te onderkennen en het verband te leggen met de bicuspide klep. Over het preventief toedienen van β-blokkers of Sartanen ter preventie van aortadilatatie bij BAV bestaat nog controverse. Voor Marfan patiënten is reeds aangetoond dat dit de dilatatie vertraagt, maar of er een gelijkaardig effect aanwezig is bij BAV moet nog onderzocht worden Chirurgische behandeling Er zijn 2 voorname defecten die chirurgie noodzakelijk maken bij het BAVs: klepdegeneratie (stenose of regurgitatie) en aortadilatatie. Voor het eerste zijn de indicaties tot chirurgie dezelfde als voor tricuspide kleppen (40). De procedure is wel verschillend aangezien BAV patiënten vaak jonger zijn, wat het gebruiken van een mechanische klep minder aantrekkelijk maakt. Bijkomend verschil is dat voor de congenitaal misvormde bicuspide klep een reparatie minder goede resultaten zal geven dan de meer radicale klepvervanging. De artsen moeten erop bedacht zijn dat de patiënt na klepvervanging nog steeds risico loopt op aortadilatatie en hiervoor opgevolgd moet worden (22). Indicaties voor resectie van aneurysmata van de ascenderende aorta bij BAVs zijn strenger dan bij de normale populatie. Meestal wordt een diameter van 5,0 cm aanvaard als indicatie tot chirurgie, maar hierrond bestaat controverse (41;42). Uiteraard is het mogelijk dat zowel de klep als aorta ascendens moeten vervangen worden. In dat geval bestaan 2 opties. De eerste optie bestaat uit klepvervanging en daarnaast supracoronair herstel van de aorta ascendens; deze techniek laat dus de sinussen intact, wat mogelijk is indien deze, zoals frequent bij BAVs, niet zijn aangetast. De tweede optie is een volledige vervanging van de aortaklep, sinus en aorta ascendens, met reïmplantatie van de coronairen. Deze techniek wordt ook wel de Bentall-procedure genoemd, en is in het bijzonder aangewezen bij het Marfan syndroom waarbij voornamelijk de aortasinus is aangetast. Voor een chirurgische behandeling van BAV patiënten is het dus belangrijk dat elke patiënt individueel geëvalueerd wordt, zodat elke patiënt een behandeling op maat krijgt Conclusie Bij BAV patiënten bestaat een hoge prevalentie en snelheid van dilatatie van de aorta ascendens, die waarschijnlijk te wijten is aan een combinatie van hemodynamische stressfactoren en defecten in de lamina media van de aorta. De etiologie hiervan is nog niet gekend, maar onderzoek is in volle ontwikkeling. Richtlijnen voor behandeling dienen bijgesteld te worden, al dan niet verder gebaseerd op bestaande kennis van het Marfan syndroom. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 8

17 2.6. Doelstellingen van deze scriptie Het doel van deze scriptie is drieledig: 1. Als eerste worden de diameters van de thoracale aorta bij BAV patiënten in kaart gebracht. Hierbij wordt verwacht dat deze groter zijn dan bij normale patiënten, zoals reeds beschreven in de literatuur. De prevalentie van aorta dilatatie bij BAVs wordt bepaald en hierbij wordt onderzocht of er patiënt-factoren zijn die gecorreleerd zijn met verhoogde diameters. 2. Een tweede doel is het bestuderen van de evolutie van de aortadiameters, en in het bijzonder de parameters die hierop een invloed hebben. Dit kan zowel over klinische als over echocardiografische factoren gaan, en zowel met negatieve als positieve invloed. De resultaten kunnen toelaten relevante predictoren naar voor te schuiven die hanteerbaar zijn in de klinische praktijk. 3. Ten derde willen we onderzoeken in hoeverre gelijkenissen tussen BAV en Marfan syndroom een gezamenlijke behandelingsstrategie rechtvaardigen. Zowel de diameter van de aorta als de evolutie ervan worden hiertoe vergeleken. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 9

18 3. Methodologie Dit werk is het resultaat van een combinatie van literatuuronderzoek en het verzamelen van patiëntgegevens en het interpreteren ervan. Het proces en de werkwijze wordt hieronder beschreven Patiënten Patiënten die geregeld opgevolgd worden op de polikliniek voor volwassenen met aangeboren hartafwijkingen van het Universitair ziekenhuis Gent werden geïdentificeerd op basis van hun aortaklepafwijking. Op deze manier werden 49 BAV patiënten gevonden. Vervolgens werden volgende exclusiecriteria toegepast: leeftijd <18 jaar, aorta-chirurgie tijdens de studieperiode en bindweefselziekten (vnl. Marfan syndroom). Minderjarigen werden geweerd om enerzijds ethische redenen en anderzijds omdat zij door hun fysiologische groei een bias zouden introduceren. Hetzelfde geldt voor de patiënten met aortaplastiek tijdens de studie, omdat dit een onnatuurlijke reductie van de aortadiameter zou betekenen. Na deze selectie werden 43 patiënten weerhouden, waarvan gegevens werden verzameld uit de klinische dossiers (zie verder). Hierbij werden nog 7 patiënten geweerd uit de studie: Patiënten moesten minstens 2 echocardiografieën hebben ondergaan om een evolutie te kunnen berekenen. Dit proces wordt verduidelijkt in figuur 3. Gegevens ouder dan 2004 worden beschouwd als inaccuraat in vergelijking met de meer recente gegevens en werden dus niet ingevoerd. Figuur 3: Flowchart van het in- en exclusieproces. De studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van Universiteit Gent en informed consent (zie bijlage 1) werd verkregen van alle deelnemers waarvan gegevens werden verzameld. Op dezelfde wijze werd een Marfan populatie geselecteerd. Dit resulteerde in een steekproef van 51 Marfan patiënten. Deze werd vervolgens aan de BAV steekproef gematcht voor geslacht en leeftijd, zodat ook hier 36 patiënten werden weerhouden. Ook deze deelnemers verklaarden zich akkoord dat gegevens uit hun patiëntendossier verzameld en verwerkt werden. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 10

19 3.2. Studie ontwerp De studie had een retrospectief karakter. Alle gegevens, verzameld in jaarlijkse of 6-maandelijkse controles tussen 2004 en 2009, werden gehaald uit het Elektronisch Patiënten Dossier. Ontbrekende echocardiografische gegevens werden aangevuld met nieuwe metingen op de opgeslagen oude echobeelden. In figuur 4 wordt het opvolginterval van alle patiënten in beeld gebracht. Dit varieert van 5 maanden tot 5 jaar. Figuur 4: Weergave van de duur van follow-up per BAV patiënt. Begin 2010 werden de gegevens verzameld uit de periode van 2004 tot Studie variabelen Op voorhand werd een lijst opgesteld met variabelen die potentieel nuttig zouden blijken voor latere statistische verwerking (tabel 1). Hierbij werd ervan uitgegaan dat een uitgebreide en gedetailleerde databank van grote waarde zou zijn in latere statistische verwerking, aangezien het opvragen en overbrengen van deze gegevens enige tijd in beslag neemt. Achteraf bijkomende variabelen opzoeken zou een groot tijdverlies betekenen. Dit verklaart de uitgebreidheid van de dataverzameling, zonder dat alle variabelen in deze thesis besproken worden. De gegevens werden opgedeeld in een aantal categorieën: algemene patiëntgegevens, patiëntspecifieke gegevens en klinische en echocardiografische gegevens per onderzoek. Tabel 1 geeft een overzicht van alle geregistreerde gegevens. Al deze variabelen werden behandeld bij statistische analyse, met uiteraard speciale aandacht voor de aorta dimensies. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 11

20 Tabel 1: Opsomming van alle verzamelde parameters volgens categorie. Algemene patiëntgegevens Patiënt-specifieke gegevens Klinische gegevens per consultatie Echocardiografische gegevens per onderzoek Geboortedatum, Geslacht, Roker, Diabetes, Hypercholesterolemie, Hypertensie, Lengte, Gewicht, Body Surface Area (BSA) en Medicatie Operatie in voorgeschiedenis, Aard van operatie, Jaar operatie, Ballondilatatie, Jaar ballondilatatie, Coarctatio, Geassocieerde afwijkingen, Type bicuspide klep en Erfelijke belasting van cardiovasculaire ziekten Datum gegevensverzameling, Systolische bloeddruk, Diastolische bloeddruk, Hartslag, PR-interval, QRS-as, QRS-duur en QTc Annulus d, Aortasinus d, Sinotubulaire junctie d, Aorta ascendens d, Aortaboog d, Abdominale aorta d, Gemiddelde gradiënt aortaklep, Piek gradiënt aortaklep, Aortaklep oppervlakte, Verkalkte klep, Aortaklep stenose, Aortaklep insufficiëntie, Linker Ventrikel Eind Diastolische d, Linker Ventrikel Eind Systolische d, Interventriculair Septum d, Posterieure Wanddikte, Linker Atrium d, Linker Atrium Volume en Rechter Ventrikel Eind Diastolische d d, diameter Bespreking van de belangrijkste variabelen bij de BAV patiënten Medicatie: De medicatielijst van de patiënten gedurende de opvolgingsperiode werd voor elke patiënt doorlopen en relevante medicatie gecodeerd in het databestand. Deze omvatten: β-blokkers, ACEinhibitoren, Angiotensine Receptor Blokkers (Sartanen), Calcium antagonisten, aspirine, Perorale Anticoagulantia en statines. Hypertensie: Hypertensie werd gedefinieerd als een systolische bloeddruk 140 mmhg en/of diastolische bloeddruk 90 mmhg en/of patiënten onder antihypertensieve medicatie. De bloeddruk werd gemeten voor elk echocardiogram, wat een mogelijke white coat hypertension zou kunnen induceren (43). Daarom werd in het dossier ook nagegaan of de patiënt gekend was met hypertensie. We maken dus een onderscheid tussen Hypertensie patiënt (volgens dossier) en Hypertensie op moment van onderzoek. Aortadiameters: De aortadiameters werden opgemeten via echocardiografische beeldvorming. Aortadiameters worden steeds in mm weergegeven, aortadilatatie of groei wordt beschreven als het diameterverschil in mm per jaar. De gebruikte meetprocedure wordt verder beschreven. Tabel 2: Normale echocardiografische dimensies in volwassenen (44). Diameter Normale spreiding (mm) Annulus aortae Sinus aortae Sinotubulaire junctie Aorta ascendens Aortaboog diameter Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 12

21 Aortaklep stenose: 3 variabelen werden hiervoor gehanteerd: Gemiddelde gradiënt over de aortaklep, piek gradiënt over de aortaklep en een categorische indeling volgens ernst (afwezig: piek gradiënt <25mmHg; mild: 25-35mmHg; matig: 35-65mmHg; ernstig: >65mmHg). Aortaklep insufficiëntie: Enkel de categorische indeling werd hiervoor opgetekend, gaande van afwezig tot ernstig. Klep oriëntatie: Hierbij werd onderscheid gemaakt tussen AP (type 1) en LM (type 2 en 3). Linker ventrikel diameter: Zowel LVEDD (Linker Ventrikel Eind Diastolische Diameter) als LVESD (Linker Ventrikel Eind Systolische Diameter) werden gemeten Variabelen Marfan patiënten De gegevensverzameling bij de Marfan groep was een stuk beperkter. We beoordeelden dat de nadruk hier vooral lag op het vergelijken van de aortadiameters en uiteraard het uitsluiten van eventuele bias. Daarom werden van de Marfan patiënten enkel geboortedatum, gewicht, lengte, hypertensie, medicatie en de aortadiameters geregistreerd; dit enkel van de eerste consultatie na 1 januari 2004 en de laatste voor juli 2010, waaruit dan de evolutie kon berekend worden Echocardiografie Alle metingen gebeurden echocardiografisch op een Vivid7 of VividE9 Vingmed General Electric Ultrasound scanner. De diameters werden gemeten op stilstaande 2D-beelden van de aortastam, bekomen in parasternaal lange as window in eind-diastole, volgens het leading edge to leading edgeprincipe. Metingen gebeurden op 5 niveaus (figuur 5): [1] annulus (echocardiografisch gedefinieerd als de scharnierpunten van de klepblaadjes); [2] Sinussen van Valsalva; [3] sino-tubulaire junctie; [4] proximale aorta ascendens en aortaboog. Deze laatste diameter werd gemeten vanuit suprasternaal window tussen Truncus Brachiocephalicus en Arteria Carotis Sinister. Figuur 5: Echocardiografisch beeld van de aortastam in parasternaal lange as. Hierop werden 4 metingen uitgevoerd: zie tekst. LA, Linker Atrium; RV, Rechter Ventrikel; V, Ventraal. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 13

22 Voor een deel van de patiënten waren de echo-gegevens in het patiënten dossier niet volledig. Deze missende waarden werden alsnog gemeten op de oude echobeelden, beschikbaar op de dienst. De nieuwe metingen werden volgens de guidelines uitgevoerd in het kader van deze masterthesis, na grondige instructies van begeleidende artsen. Om de klep oriëntatie te bepalen werd de aortaklep bekeken in parasternaal korte as. Op figuur 6 worden de verschillende types klep oriëntatie weergegeven. Figuur 6: Schematische en echocardiografische opnames (in parasternaal korte as) van de aortaklep bij een normale patiënt (A) en 2 BAV patiënten (B&C). Patiënt B is een voorbeeld van een anteroposterieure klep oriëntatie en patiënt C van lateromediale klep oriëntatie. NCC, Non Coronaire Cusp; LCC, Linker Coronaire Cusp; RCC, Rechter Coronaire Cusp; RV, Rechter Ventrikel; LA, Linker Atrium Statistiek Voor statistische analyse werd gebruik gemaakt van SPSS versie Continu verdeelde variabelen worden weergegeven als gemiddelde (±Standaard Deviatie) of gemiddelde [95% Betrouwbaarheidsinterval]. Bij berekening van de evolutie van de aortadiameters werden groeicijfers pas gebruikt als ze een opvolgperiode omvatten van minstens 1 jaar. Aorta diameter groei wordt uitgedrukt als een snelheid (mm/jaar). Dit werd berekend door het verschil in diameter tussen eerste consultatie en laatste consultatie te delen door de duur van de follow-up (in jaren). Om factoren en determinanten te identificeren die een invloed hebben op de aortadiameter en groei werd de ongepaarde student T test gebruikt. Hiervoor werd door middel van de Levene test nagegaan of de spreiding normaal verdeeld was. Voor categorische variabelen werd een Chi² test gebruikt. Met Pearson en Spearman analyse werden correlaties gezocht tussen respectievelijk parametrische en niet- Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 14

23 parametrische continue variabelen. Een model werd uitgewerkt voor de aortagroei, wat toeliet confounders te identificeren en te corrigeren. P-waardes kleiner dan 0,05 worden beschouwd als statistisch significant Literatuur Alle artikels werden verkregen door de Pubmed-databank te doorzoeken via Reference Manager. Op basis van de abstracts en kwaliteit van het tijdschrift werden aanvankelijk 54 artikels weerhouden. Na een grondige studie ervan werden op basis van de referenties nog 12 artikels toegevoegd aan de databank. Een samenvatting en interpretatie van de gepubliceerde gegevens werd neergeschreven als review Oorzaken en behandeling van aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom, te verschijnen in het Tijdschrift van de Geneeskunde. Een nieuwe zoekactie een jaar later leverde 19 artikels op die nieuw verschenen waren in Tijdens het schrijven van de scriptie werden nog 12 artikels toegevoegd. Dit leverde uiteindelijk een databank van 98 artikels op, waarvan er in dit werk 61 geciteerd worden. De grote meerderheid is recenter dan Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 15

24 4. Resultaten 4.1. Algemene gegevens BAV patiënten In totaal werden de gegevens van 43 BAV patiënten verwerkt. Zeven hiervan ondergingen slechts 1 echocardiogram, waardoor zij geschrapt werden uit de statistische analyse. Eigenschappen van deze patiëntenpopulatie worden weergegeven in tabellen 3 en 4. Hierin valt een zeer hoge prevalentie op van coarctatio aortae, bijna de helft van de bestudeerde groep. Deze hoge prevalentie aan coarctatio aortae in de groep beïnvloedt ook het aantal patiënten met cardiale chirurgie in de voorgeschiedenis (58,3%). De andere variabelen zijn goed te vergelijken met de algemene populatie BAV patiënten. Tabel 3 en 4: Eigenschappen van de bestudeerde BAV patiënten. Dichotome Variabelen Aantal, n=36 (%) Mannelijk 23 (63,9%) (Ex-)roker 16 (45,7%) Gekende Hypertensie-patiënt 4 (11,1%) Hypertensie tijdens onderzoek 9 (25,0%) Diabetes 2 (5,6%) Familiaal CV Risicoprofiel 5 (13,9%) Hypercholesterolemie 3 (8,3%) Anteroposterieure kleporiëntatie 23 (63,9%) Coarctatio aortae 17 (47,2%) Cardiale heelkunde 21 (58,3%) Bloeddrukverlagende medicatie 3 (8,3%) Klepinsufficiëntie Klepstenose licht 14 (38,9%) Matig-ernstig 11 (30,6%) licht 12 (33,3%) Matig-ernstig 12 (33,3%) Continue Variabelen Gemiddelde ± SD Leeftijd (jaren) 32,4 ± 11,45 Lengte (cm) 173,4 ± 11,88 Gewicht (kg) 73,2 ± 19,22 BSA (m²) 1,9 ± 0,27 CV, Cardiovasculair Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 16

25 Figuur 7: Operatie in anamnese bij de BAV-groep. Meer dan de helft van de patiënten onderging een operatie. Het grote deel hiervan waren coarctatio-reparaties. De totale tijd van follow-up van BAV patiënten is 143 jaar, verdeeld over 36 patiënten, waarvan 11 patiënten met een minimum van slechts 2 consultaties en 2 patiënten met een maximum van 11 consultaties. Elke patiënt werd gemiddeld 4 jaar opgevolgd met iets meer dan één consultatie per jaar. Het opvolg interval van alle BAV patiënten wordt weergegeven in figuur Marfan patiënten Van deze patiënten werden enkel het eerste en laatste contact binnen de periode 2004 en 2010 geregistreerd, zodat de gegevens van elke Marfan patiënt gemiddeld iets meer dan 4 jaar beslaan. Tabel 5 en 6: Eigenschappen van de bestudeerde Marfan patiënten. Dichotome Variabelen Aantal, n=36 (%) Mannelijk 21 (58,3%) Hypertensie 8 (22,2%) β-blokker 19 (52,7%) ACE Inhibitor 2 (5.6%) Continue Variabelen Gemiddelde ± SD Leeftijd (jaren) 34,2 ± 10,20 Lengte (cm) 186,4 ± 10,06 Gewicht (kg) 73,9 ± 17,43 BSA (m²) 1,9 ± 0,25 Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 17

26 4.2. Aortadiameters bij BAV Prevalentie van aortadilatatie Aortadilatatie bleek zeer prevalent in de BAV groep. Als AD werden alle aorta s gerekend waarvan de diameter groter was dan de normaalwaarden. Ter hoogte van de aorta ascendens bleek de prevalentie van aortadilatatie het grootst: 19 van de 36 patiënten hadden op dit meetpunt waarden die het normale overschrijden. Dit in tegenstelling tot de diameter ter hoogte van de annulus, waarvoor geen enkele patiënt boven de normaalwaarden uitkwam (tabel 7). Figuur 8 toont de spreiding van de aorta ascendens diameter in de bestudeerde BAV-groep en vergelijkt deze met de normale populatie. Tabel 7: Diameters ter hoogte van de aorta thoracalis. Spreiding normale populatie (mm) (a) Diameter BAV-groep [95% BI] (mm) (b) Aantal AD (n=36) (c) Annulus aortae ,4 [21,1; 23,7] 0 (0%) Sinus aortae ,2 [32,1; 36,3] 3 (8,3%) STJ ,6 [28,5; 32,6] 7 (19,4%) Aorta ascendens ,6 [34,1; 39,1] 19 (52,8%) Aortaboog ,5 [19,3; 23,7] 2 (5,6%) (a) Interval waarbinnen 95% van de normale populatie zich bevindt (44). (b) Gemiddelde waarden uit de BAVgroep met 95% BI. (c) Aantal patiënten uit de BAV-groep (n=36) waarvan de diameter het normale interval overstijgt. STJ, Sinotubulaire Junctie; BI, Betrouwbaarheidsinterval rond het gemiddelde; AD, Aortadilatatie. Figuur 8: Spreiding van de diameters ter hoogte van aorta ascendens in de BAV-groep. De afgebakende zone is het interval waarbinnen 95% van de normale populatie ligt. De BAV groep situeert zich voor de helft boven dit gebied (52,8%). Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 18

27 Determinanten van aortadilatatie De belangrijkste determinanten van AD en hun invloed erop worden weergegeven in tabel 8. Factoren die een verschil in diameter veroorzaken tussen subgroepen binnen de BAV-groep, doen dit voornamelijk ter hoogte van de aorta ascendens of aortaboog. Ter hoogte van de annulus, sinus en sinotubulaire junctie werd slechts één factor gevonden die een invloed heeft op de diameter, namelijk het geslacht. Voor deze factor die zeer sterk naar voor kwam in de analyse werd op elk punt, behalve ter hoogte van de aortaboog, een significant grotere waarde opgemeten bij de mannen (p=0,007 ter hoogte van de annulus). Ook leeftijd bleek een belangrijke voorspellende factor voor grote aortadiameters. Tussen rokers en niet-rokers kon geen verschil vastgesteld worden. Coarctatio bij geboorte gaat gepaard met lagere aortadiameters in het latere leven: de diameters ter hoogte van de aorta ascendens en aortaboog zijn significant lager. Zij liggen binnen de grenzen van de normale diameters voor BAVs met coarctatio, terwijl de BAV patiënten zonder coarctatio er met een gemiddelde van 39,1 mm sterk boven liggen (figuur 9). Op alle meetpunten werd een matig grotere diameter gevonden bij gestenoseerde aortakleppen, maar dit was op geen enkel punt significant. Een groter verschil geldt voor aortaklepregurgitatie, waarbij pathologische kleppen een grotere aortadiameter vertonen, maar het verschil enkel significant is ter hoogte van de annulus aortae. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 19

28 Tabel 8: Identificatie van parameters met een invloed op de aortadiameter in het BAVs. Gemiddelde diameter (mm) (a) P-waarde (b) AP klep (n=23) LM klep (n=13) Annulus aortae 22,6 22,2 0,772 Sinus aortae 34,9 32,9 0,370 Aorta ascendens 37,7 34,3 0,194 Aortaboog 22,3 20,0 0,311 Geen Coarctatio (n=19) Coarctatio (n=17) Annulus aortae 23,1 21,7 0,266 Sinus aortae 34,6 33,7 0,639 Aorta ascendens 39,1 33,5 0,020* Aortaboog 23,9 18,9 0,020* Geen CV operatie (n=15) CV operatie (n=21) Annulus aortae 23,3 21,7 0,236 Sinus aortae 35,6 33,1 0,244 Aorta ascendens 40,7 33,5 0,002** Aortaboog 24,5 19,6 0,025* Matige tot ernstige stenose (n=12) Geen of lichte stenose (n=20) Aorta ascendens 37,9 36,1 0,484 Matige tot ernstige regurgitatie (n=11) Geen of lichte regurgitatie (n=22) Annulus aortae 25,1 21,3 0,021* Sinus aortae 36,6 32,9 0,107 Aorta ascendens 39,2 35,1 0,127 Aortaboog 24,6 20,5 0,119 (a) Determinanten van grotere aorta s staan links, bemerk de consistent hogere waarden in de linker kolom (AP klep, geen coarctatio, geen CV operatie in voorgeschiedenis, matige tot ernstige stenose en regurgitatie) ten opzichte van de rechter kolom. (b) Vergelijking tussen subgroepen via ongepaarde student-t test. Significante waarden zijn aangeduid met *. AP, Anteroposterieur; LM, Lateromediaal; CV, Cardiovasculair. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 20

29 Figuur 9: Vergelijking van de aorta ascendens diameter bij BAV patiënten met en zonder coarctatio. De diameter is gemiddeld duidelijk groter in patiënten zonder coarctatio. De patiënten met coarctatio liggen grotendeels binnen het interval van een normale populatie. Lengte, gewicht en BSA blijken sterk positief gecorreleerd te zijn met de grootte van de diameter ter hoogte van de annulus, sinus en aortaboog. Voor de sinotubulaire junctie en aorta ascendens is het verband net niet significant. Leeftijd is sterk gecorreleerd met de diameters over de gehele proximale aorta. Ook de linker ventrikel diameters bleken sterk positief gecorreleerd met de aortadiameters. Voor de LVEDD was deze correlatie het sterkst, met p=0,001 ter hoogte van de annulus en p=0,045 ter hoogte van de aorta ascendens (figuren 10 en 11). De LVESD was enkel significant gecorreleerd ter hoogte van de annulus (p=0,004). Bij multivariate analyse waarbij gecorrigeerd werd voor de graad van aorta insufficiëntie bleek de correlatie tussen aortadiameter en LVEDD niet meer significant te zijn. De grotere LVEDD s zijn dus niet oorzakelijk gerelateerd aan de diameter bij BAVs, maar afhankelijk van de aorta insufficiëntie. Figuren 10 en 11: Scatterdiagram van respectievelijk de annulus en aorta ascendens diameter ten opzichte van de Linker Ventrikel Eind Diastolische Diameter (LVEDD). Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 21

30 De systolische bloeddruk gemeten tijdens consultatie bleek niet van significante invloed op de aortadiameters. Noch met Pearson correlatie, noch met de student-t test (cut-off 140 mmhg) kon een significant verband worden gevonden. Wel hadden de patiënten met hogere bloeddruk consistent grotere diameters ter hoogte van alle meetpunten, maar niet voldoende voor een significant verschil Evolutie van de aortadiameters bij BAV Groeisnelheid van de aorta De evolutie van de aortadiameters was ter hoogte van alle meetpunten positief, wat betekent dat gedurende het studie-interval de aorta s van de bestudeerde BAV populatie gemiddeld gegroeid zijn. In de normale (TAV-)populatie is de groei zeer beperkt. De groei was het sterkst ter hoogte van de aortasinus en de aortaboog, met een absolute toename van 0,70 mm per jaar. Tabel 9: Absolute groeisnelheid van de delen van de aorta thoracalis in mm per jaar bij het BAVs. Groei in mm per jaar Gemiddelde [95% BI] Annulus aortae 0,19 [-0,16; 0,53] Sinus aortae 0,70 [0,45; 0,94] Sinotubulaire junctie 0,44 [0,10; 0,79] Aorta ascendens 0,52 [0,20; 0,83] Aortaboog 0,70 [0,25; 1,16] Figuren 12 tot 16: Weergave van de groei ter hoogte van de 5 meetpunten. Behalve ter hoogte van de annulus ligt de groei bij minstens ¾ van de BAV patiënten hoger dan 0 mm/jaar. In de absolute groeiwaardes hierboven wordt geen rekening gehouden met beïnvloedende factoren. In een statistisch groeimodel waarbij leeftijd, geslacht en BMI beschouwd werden als confounders bleef enkel de groei van de aorta ascendens significant bestaan, en dit met een snelheid van 0,36 mm per jaar. Uit dit model bleek ook dat coarctatio een remmende invloed heeft op de groeisnelheid van de aorta ascendens. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 22

31 Spearman correlatie kon enkel ter hoogte van de aortaboog aantonen dat de diameter gecorreleerd is aan de groei op die plaats (p=0,002). Bij de andere diameters werd geen verband vastgesteld tussen diameter en groei. Grote aorta s vertonen dus niet noodzakelijk snellere groei dan kleine Determinanten van aorta-groei De belangrijkste determinanten van aorta-groei en hun invloed erop worden weergegeven in tabel 10. Bij mannen vertoonde de aorta een sterkere groei dan bij vrouwen en dit op alle niveaus, maar het verschil was enkel significant ter hoogte van de aortaboog (1,47 mm/jaar en 0,16 mm/jaar, p=0,038) Cardiovasculaire operatie in de voorgeschiedenis had in de BAV-groep geen significante invloed op de groei van de aortadiameters. Wel was er een trend naar zwakkere groei bij de geopereerde patiënten ten opzichte van de niet geopereerde, in overeenstemming met de trend die wordt gevonden bij coarctatio. Ook een invloed van klep oriëntatie op groei kon niet gevonden worden. Het grootste verschil bestond bij de STJ met een groei van 0,74 mm/jaar bij de LM klep tegenover 0,25 mm/jaar in de AP klep (p=0,158). Er werd geen correlatie gevonden tussen groei van de aorta en aortastenose. Hierbij is het ook relevant te vermelden dat kleporiëntatie niet bepalend was voor het voorkomen van regurgitatie, maar stenose wel meer voorkwam en de gradiënt over de klep sterker was bij de LM oriëntatie, zij het niet significant. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 23

32 Tabel 10: Identificatie van parameters met een invloed op groei van aortadiameter. Gemiddelde groei (mm/jaar) P-waarde (a) AP klep (n=22) LM klep (n=13) Annulus aortae 0,11 0,32 0,553 Sinus aortae 0,74 0,62 0,633 Sinotubulaire junctie 0,25 0,74 0,158 Aorta ascendens 0,39 0,72 0,313 Geen Coarctatio (n=18) Coarctatio (n=17) Annulus aortae 0,52-0,17 0,039* Sinus aortae 0,72 0,68 0,869 Aorta ascendens 0,71 0,31 0,211 Aortaboog 0,89 0,54 0,426 Matige tot ernstige regurgitatie (n=10) Geen of lichte regurgitatie (n=22) Annulus aortae 0,69 0,05 0,100 Sinotubulaire junctie 0,85 0,26 0,146 Aorta ascendens 0,68 0,42 0,432 Hypertensie tijdens onderzoek (n=9) Geen hypertensie tijdens onderzoek (n=27) Annulus aortae 0,74 0,00 0,053 Sinus aortae 1,13 0,54 0,033* Sinotubulaire junctie 1,14 0,19 0,013* Aorta ascendens 0,73 0,45 0,443 (a) Vergelijking tussen subgroepen via ongepaarde student-t test. Significante waarden aangeduid met *. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 24

33 4.4. Vergelijking van de aortadilatatie bij BAV- en Marfan syndroom De aortadiameter is bij de Marfan patiënten significant groter ter hoogte van de annulus, sinus en STJ dan bij BAV patiënten. Verder in de aorta, ter hoogte van de aorta ascendens, is het omgekeerde waar: de BAV groep heeft hier significant grotere aorta diameters dan de Marfan groep. Tabel 11: Vergelijking van de gemiddelde aortadiameter in de BAV-groep en Marfan-groep. Gemiddelde diameter (mm) P-waarde (a) BAV (n=36) Marfan (n=36) Annulus aortae 22,4 25,4 0,001** Sinus aortae 34,2 40,0 0,000** Sinotubulaire junctie 30,5 33,5 0,029* Aorta ascendens 36,6 31,8 0,013* Aortaboog 21,5 22,8 0,347 (a) Vergelijking via ongepaarde student-t test. Significante waarden aangeduid met *. De groei van de aorta in de Marfan groep is beperkt. De groei ter hoogte van de aortasinus is zelfs significant hoger in de BAV groep dan in de Marfan groep (p=0,023). Voor de andere meetpunten is de groei vrij gelijklopend. Tabel 12: Vergelijking van de gemiddelde groei in de BAV-groep en Marfan-groep. Gemiddelde groei (mm/jaar) P-waarde (a) BAV (n=36) Marfan (n=36) Annulus aortae 0,19 0,16 0,902 Sinus aortae 0,70 0,27 0,023* Sinotubulaire junctie 0,44 0,12 0,302 Aorta ascendens 0,52 / (b) / Aortaboog 0,70 0,53 0,798 (a) Vergelijking via ongepaarde student-t test. Significante waarden aangeduid met *. (b) De groei van aorta ascendens in de Marfan-groep kon niet berekend worden door te beperkte registratie in het EPD. Marfan patiënten met grotere aortadiameters werden significant meer behandeld met β-blokkers dan de patiënten zonder aortadilatatie, wat wijst op een goede toepassing van de klinische richtlijnen. Een verschil in groeisnelheid tussen de behandelde en onbehandelde Marfan patiënten kon in deze relatief kleine groep echter niet aangetoond worden. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 25

34 5. Discussie 5.1. Bespreking en klinische implicaties In deze scriptie worden de prevalentie, evolutie en determinanten van aortadilatatie bij BAV patiënten in kaart gebracht. Deze gegevens worden bovendien vergeleken met een gematchte groep Marfan patiënten, een klinisch verwante aandoening waarvoor in tegenstelling tot het BAVs duidelijke richtlijnen bestaan aangaande opvolging en behandeling. De bedoeling was na te gaan in hoeverre deze 2 aandoeningen zich op een gelijkaardige manier manifesteren en of de richtlijnen van het Marfan syndroom kunnen overgenomen worden voor het BAVs. Om de aortadilatatie (AD) in kaart te brengen werden gegevens verzameld van 36 BAV patiënten. De AD situeerde zich zoals verwacht voornamelijk ter hoogte van de aorta ascendens. Naast de correlatie van AD met de factoren lengte, gewicht en leeftijd kwamen ook afwezigheid van coarctatio, regurgitatie en hoge Linker Ventrikel Diameter naar voor als determinerende factoren. Enigszins onverwacht werd geen correlatie waargenomen tussen aortaklepstenose en aortadiameter. Er werd een duidelijke toename van de aortadiameter waargenomen gedurende de bestudeerde periode, ca. 0,5 mm per jaar. Hiervoor werd hypertensie geïdentificeerd als belangrijkste determinant. Bij vergelijking met de gematchte Marfan patiënten kwam een verschillend dilatatiepatroon naar voor met respectievelijk dilatatie van aortasinus en aorta ascendens in de Marfan- en BAV-groep. De bestudeerde populatie BAV patiënten blijkt na vergelijking met gegevens uit de literatuur een mooie weerspiegeling van de algemene BAV populatie, met uitzondering van 1 parameter. De zeer hoge prevalentie van coarctatio aortae, die bijna de helft van de testgroep omvat, is niet te vergelijken met die van een willekeurige BAV populatie. De associatie tussen BAV en coarctatio is uitvoerig beschreven(45), maar normaal ligt de prevalentie van coarctatio bij een congenitaal hartdefect toch een stuk lager, rond de 7%. Wel is het zo dat in een willekeurige coarctatio-populatie, 50% een bicuspide klep heeft (46). In de bestudeerde patiënten bestaat dus een bias naar coarctatio patiënten. Dit kan logisch verklaard worden door het feit dat deze populatie geselecteerd werd uit de patiënten die gevolgd worden in de polikliniek voor volwassenen met aangeboren hartafwijkingen. BAV s worden bij jonge mensen namelijk meestal ontdekt bij een echocardiogram uitgevoerd omwille van andere cardiovasculaire redenen, in casu coarctatio (1;47). Deze hoge prevalentie aan coarctatio aorta in de bestudeerde BAV-groep verklaart ook het hoge aantal patiënten met cardiale chirurgie in de voorgeschiedenis (58,3%). Bij ¾ van hen ging het om een coarctatio herstel op jonge leeftijd (figuur 7). De andere variabelen komen wel vrij goed overeen met de algemene populatie. Zo is ook in de literatuur een overwicht aan mannelijke BAV patiënten vastgesteld, ongeveer 2/3 (48). Een vrij frequent voorkomen van hoge bloeddruk bij consultatie doet enigszins verbazen aangezien slechts 4 Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 26

35 van de 36 patiënten geregistreerd zijn als hypertensie-patiënt. Waarschijnlijk gaat het om white coat hypertension. Verder is er een evenwichtige spreiding over de verschillende categorieën van aortaklepstenose en insufficiëntie. Dit liet dus een betrouwbare statistische vergelijking toe. Ook voor de continue variabelen is er een gelijkmatige en evenwichtige spreiding met gemiddelden die een steekproef zijn uit de algemene populatie. De patiëntgegevens over de Marfan groep zijn beperkter. Toch zijn ze voldoende om aan te tonen dat de groep goed gematcht is aan de BAV groep. Op vlak van geslacht, gewicht en leeftijd bestaat weinig verschil tussen beide groepen. De hoge lichaamslengte is intrinsiek verbonden aan de pathologie van het Marfan syndroom, om deze reden werd voor deze parameter dan ook niet gematcht en is de gemiddelde lengte 13,0 cm hoger dan bij de BAV groep. Ook voor medicatiegebruik werd niet gematcht. Een medicatie-vrije Marfan groep zou uiteraard een betere vergelijking toelaten met de BAV groep, maar aangezien de Marfan patiënten optimaal medisch gevolgd worden zou een selectie van medicatie-vrije patiënten een te grote bias betekenen. Volgens de guidelines dienen β-blokkers immers opgestart te worden nog voordat dilatatie optreedt (49). De prevalentie van AD is hoog in de BAV groep. Zowel de gemiddelde aortadiameters als het aantal patiënten met een aortadilatatie bevestigen de gegevens over BAV uit de literatuur. De prevalentie van AD bij BAVs varieert tussen 53% en 83% (6;27;50). De gevonden prevalentie van 52,8% bevestigt dus dat aortadilatatie bij iets meer dan de helft van de BAV patiënten voorkomt. Daarenboven is de aortopathie ook in deze studie het meest uitgesproken ter hoogte van de aorta ascendens (tabel 7). De diameter is bij 20% van de BAV patiënten zelfs zodanig toegenomen dat een operatie in de nabije toekomst moet overwogen worden (>45-50mm) (42). De belangrijkste niet-echocardiografische correlaties met aortadilatatie die in deze studie naar voor komen zijn geslacht, leeftijd, lengte en gewicht. Geslacht woog hierbij het sterkst door, en dat op alle meetpunten. Aortadiameters relateren uiteraard ook sterk met leeftijd (38). Dat leeftijd een risicofactor is voor AD - en dus aneurysma - moet hier nogmaals benadrukt worden. Gelukkig is deze parameter reeds goed gekend, maar hoewel deze stelling opgaat voor zowel bicuspide als tricuspide aorta s, blijkt het effect van leeftijd op de aorta ascendens veel sterker bij het BAVs. Oorzaak hiervan ligt in de leeftijd gerelateerde degeneratie van de tunica media, die de aorta nog kwetsbaarder maakt voor dilatatie door een verlies aan elasticiteit (38;51). Ten slotte zijn lengte en gewicht factoren die een invloed hebben op de grootte van de aorta, hoewel deze factoren meestal beschouwd worden als confounders en hier vaak voor gecorrigeerd wordt door de diameters te delen door de BSA of de z- score te gebruiken. In deze studie werd ervoor gekozen om dit niet te doen aangezien de BAV groep voor deze parameters overeenkomt met de doorsnee populatie en de z-score in de klinische praktijk enkel gebruikt wordt voor de aortasinus. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 27

36 De positieve groei van de aorta was significant ter hoogte van alle meetpunten behalve de annulus. Deze groei bedraagt afhankelijk van de meetlocatie - tussen de 0,4 en 0,7 mm per jaar, een snelheid die voor BAV patiënten binnen de verwachtingen ligt (11;41), maar duidelijk hoger is dan in de normale populatie. De belangrijkste determinanten van groei waren geslacht, coarctatio aortae, aortaklep insufficiëntie en bloeddruk. Hiervan kon enkel voor hypertensie tijdens onderzoek een significant verschil worden opgetekend. Van voornoemde determinanten ging het grootste effect uit ter hoogte van de aortasinus en STJ. Buiten de verwachtingen om kon ter hoogte van de aorta ascendens geen enkele parameter bepaald worden met sterke invloed op de groei. Dit is nochtans de plaats waar de pathologie zich het sterkst prononceert en de diameters het meest afwijkend zijn (52). De afwezigheid van correlatie met klassieke factoren zou er kunnen op wijzen dat de AD grotendeels te wijten is aan een intrinsieke vaatwandafwijking, zoals beschreven in de inleiding. BAV patiënten met coarctatio bij geboorte hebben kleinere aorta dimensies en tragere groei van de aorta in het latere leven (23). Ondanks dat coarctatio een stuk voorbij de aortastam ligt, heeft deze blijkbaar een invloed op de groei. Het is belangrijk te realiseren dat het merendeel van de coarctatiopatiënten een aorta-reparatie heeft ondergaan als kind. Aangezien de geopereerde groep zeer sterk overlapt met de coarctatio groep is het logisch dat daar dezelfde beschermende invloed wordt teruggevonden. De vraag kan gesteld worden of het niet de operatie is die de ontwikkeling van de aorta in het latere leven zou kunnen beïnvloeden, maar aangezien de coarctatio reparatie zich beperkt tot het vernauwde punt in de aortaboog voorbij de aorta ascendens is dit weinig waarschijnlijk. Onze bevindingen bevestigen dus de conclusie van een recente studie waarbij vastgesteld werd dat er bij BAVs mét CoA kleinere diameters en een beperktere groei van de aorta zijn dan BAVs zonder CoA (geïsoleerde BAV) (23). Voor het sterke verschil tussen de evolutie van enerzijds de aorta ascendens van geïsoleerde BAV en anderzijds het ogenschijnlijk gezonde pre-coa deel van de aorta ascendens van BAV+CoA moet een verklaring bestaan. Een opmerkelijke toename van de aortastijfheid pre-coa geeft in elk geval aan dat de gehele aorta afwijkt van het normale, en niet enkel ter hoogte van de CoA (53). Ook histologisch zijn er verschillen: een verhoogde collageen en elastine concentratie, met afgenomen vascular smooth muscle cell (VSMC) inhoud werd vastgesteld in de pre- CoA wand (19). Deze gegevens tonen aan dat de aorta bij BAV+CoA helemaal niet superieur is aan de aorta bij de geïsoleerde BAV, een toegenomen aorta-stijfheid is immers een negatieve predictor. Dit zou kunnen verklaren waarom patiënten met BAV+CoA het op harde eindpunten slechter doen dan degene met solitaire BAV, ondanks de kleinere diameters en groei. Aorta aneurysma s, aorta dissectie en ruptuur zouden juist meer voorkomen bij BAV in combinatie met Coarctatio (45). Op dit vlak is dringend meer onderzoek nodig, maar het lijkt er op dat CoA patiënten dus meer at risk zijn. Schijnbaar contradictorisch is het risico evenwel minder gemakkelijk op te sporen, doordat de aorta s ondanks hun kleine diameter toch frequent complicaties vertonen. Een mogelijkheid is dat de ondergrens voor al dan niet chirurgisch ingrijpen lager moet gelegd worden bij BAVs met CoA. Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 28

37 Zoals bewezen door Robicsek et al. bestaat de grootste mechanische stress ter hoogte van de grote curvatuur van de aorta ascendens, waar turbulente flow door klepdysfunctie een grote rol in speelt (4). We zouden dan ook verwachten dat op die plaats de sterkste groei zou plaatsvinden bij patiënten met deficiënte kleppen. Dit konden onze gegevens niet ten volle bevestigen. Klepstenose had noch op de aortadiameters, noch op de aortagroei een invloed. Klepregurgitatie bleek wel effect te hebben op de groei ter hoogte van de annulus en STJ die opmerkelijk, zij het niet significant, groter was bij matige tot ernstige regurgitatie. In combinatie met de wel significant grotere aortadiameters in deze groep is de sterke groei zeker een relevante vaststelling die de veronderstellingen uit de literatuur bevestigt. Toch is het vreemd dat dit effect zich in deze groep niet voordoet ter hoogte van de aorta ascendens, maar zich meer proximaal uit. Hiervoor kon geen verklaring gevonden worden. Klep oriëntatie zou volgens onze gegevens slechts een beperkte rol spelen in de evolutie van aortawand en klepdegeneratie. Enkele auteurs menen nochtans dat er grote verschillen bestaan tussen beide klep types. Zo zou de AP kleporiëntatie gepaard gaan met een hogere stijfheid van de aorta en een snellere dilatatie in de hand werken (19). Ook zou het om histologisch verschillende entiteiten gaan, met een embryonaal verschillende genese. Geen enkele van deze theorieën kon echter bevestigd worden door deze studie. De gegevens wijzen wel op een trend waarbij de AP oriëntatie inderdaad gepaard gaat met grotere aortadiameters, maar voor de groei wordt geen effect teruggevonden. Het effect van het klep type op het flow-patroon is evenwel aangetoond in MRI-studies (Magnetische Resonantie beeldvorming), waarbij de AP klep een jet spuit die rechts-anterieur op de aortawand inwerkt, en de LM kleppen links-posterieur (54). Het effect hiervan lijkt echter beperkt, wat ook blijkt uit onze gegevens en recente MRI-studies (55). Tussen beide kleptypes een onderscheid maken aangaande behandeling of prognose lijkt dan ook voorbarig. Hypertensie, een gekende stressfactor voor de aortawand, heeft een belangrijke invloed op de aortadimensies. Er is een niet significante - trend naar grotere diameters en een significant grotere groei bij patiënten met systolische bloeddruk hoger dan 140 mmhg. Dat het effect op de groei zo duidelijk kon aangetoond worden is veelbelovend voor de therapie. Dit houdt immers in dat een strenge controle van de bloeddruk met β-blokkers of Sartanen een belangrijke rem zou kunnen zetten op aortagroei. Aangezien onze studie maar 2 patiënten bevatte met ernstige hypertensie tijdens het onderzoek (>155mmhg), kon hierover geen betrouwbare statistiek gebeuren, maar het valt te verwachten dat het effect van de bloeddruk op de BAV aorta sterk toeneemt bij hogere waarden. Matige hypertensie zou dus beperkte gevolgen hebben voor de aortawand, ernstige hypertensie des te meer. Het is dus van groot belang de bloeddruk minstens onder de 140 mmhg te houden bij deze populatie. Wel onverwacht was dat de invloed van de bloeddruk zich in onze testpopulatie voornamelijk liet gelden op de groei van de aorta ter hoogte van aortasinus en STJ. Het effect ter hoogte van de ascendens en aortaboog was niet significant, de trend bleef echter aanwezig. Dat er geen verband gevonden werd tussen hoge bloeddruk en de absolute aortadiameter kan te wijten Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 29

38 zijn aan het grote tijdsinterval tussen verhoogde bloeddruk en meetbare gevolgen op de aortadiameters. Het patroon van aortadilatatie komt in zowel de BAV als Marfan groep overeen met de literatuur (1;56). Het patroon is duidelijk significant verschillend tussen beide syndromen, met een dilatatie ter hoogte van de aortasinus in het Marfan syndroom en een dilatatie ter hoogte van de aorta ascendens in het BAV syndroom (figuur 17). Het verschil is zo opvallend dat een gemeenschappelijke pathofysiologie moeilijk kan aangehouden worden, ondanks histopathologische gelijkenissen. Ook de drie maal snellere evolutie bij onbehandelde Marfan patiënten ten opzichte van BAV patiënten (57) zaait twijfel over het nut van overnemen van guidelines tussen beide syndromen. Figuur 17: Morfologie van de normale, Marfan en BAV aorta. Een duidelijk verschil in morfologie valt op tussen beide syndromen. Toch is het duidelijk dat ondanks de grote verschillen in de onderliggende oorzaak een belangrijke overeenkomst bestaat in de predisponerende factoren voor aortadilatatie. Hierbij is vaatwandstress, onder de vorm van hypertensie en hemodynamische turbulentie, de gemeenschappelijke boosdoener voor beide syndromen. Het is net die factor waar de huidige conservatieve behandeling van Marfan op inwerkt: de bloeddruk, en zo de aortastress, verlagen met β-blokkers. Zolang de behandeling van beide syndromen zich beperkt tot beschermende maatregelen eerder dan oorzakelijk de wandverzwakking te herstellen, is een gelijkschakeling van de behandelstrategieën volledig te verdedigen. Het uiteindelijke doel mag hierbij echter niet uit het oog verloren worden: namelijk een behandeling op maat voor beide syndromen, waarbij de integriteit van de aortawand primair hersteld wordt, zodat ze weerstandig is aan vaatwandstress zoals normale aorta's. Het is minder waarschijnlijk dat op dat vlak Proximale aortadilatatie bij het bicuspide aortaklep syndroom 30