nader bekeken

Transcriptie

1 nader bekeken Wetenschapskatern MS Research

2 1. Voorwoord De Stichting MS Research subsidieert wetenschappelijk onderzoek naar multiple sclerose en geeft voorlichting over deze ziekte aan een breed publiek. Om u een goed idee te geven van de stand van dit wetenschappelijk onderzoek en de verschillende gebieden waarop onderzoek plaatsvindt, hebben wij dit Wetenschapskatern samengesteld. Het katern bestaat uit een algemene inleiding, waarin beschreven wordt op welke gebieden onderzoek naar MS wordt gedaan en waarom. Deze algemene inleiding wordt gevolgd door een beschrijving van de 38 projecten en programma s die momenteel worden uitgevoerd met door de Stichting MS Research verstrekte onderzoekssubsidies. Er is getracht om de projecten zoveel mogelijk in algemeen gangbaar Nederlands te beschrijven, zodat iedereen de essentie van de projecten kan begrijpen. Om deze reden is bovendien achterin een woordenlijst bijgevoegd. Daarnaast is er een lijst bijgevoegd met functies binnen de wetenschap voor diegenen die graag meer zouden willen weten over de wijze waarop wetenschappelijk onderzoek is georganiseerd. Schematische weergave van het ziekteproces in multiple sclerose. Beschadiging van de myelineschede van een zenuwcel leidt tot een verminderde geleiding. Een axon is een zenuwvezel. (Bewerkt naar een illustratie afkomstig uit de Scheringuitgave Informatie voor werkers in de gezondheidszorg, december 1996.) 2

3 Inhoudsopgave 1. Voorwoord 2 2. Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding 5 3. MS-centra voor onderzoek 3.1 Inleiding Het MS Centrum VUmc, Amsterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek ErasMS, Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek De Hersenbank en de Liquorbank voor MS 4.1 Inleiding Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose Liquorbank Onderzoek naar ontwikkeling van nieuwe therapieën 5.1 Inleiding Onderzoek naar elektrische stimulering van bij het heiligbeen gelegen 19 zenuwen voor behandeling van blaasproblemen bij MS-patiënten 5.3 Onderzoek naar de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling 20 van vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose 6. Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren 6.1 Inleiding Onderzoek naar mogelijke omgevings- en lichaamseigen factoren Het verband tussen neurologische verschijnselen en het afweersysteem tijdens de zwangerschap van MS-patiënten Onderzoek naar de rol van vitamine D in MS Verschillen in de samenstelling van myeline in het centrale zenuwstelsel en de invloed hiervan op het verloop van een MS-achtige ziekte en de plaats van MS-ontstekingen De invloed van een stof afkomstig van bacteriën op de ontstekingsactiviteit van MS Onderzoek naar omgevingsfactoren aan het ErasMS Onderzoek naar mogelijke erfelijke factoren Opsporen van een gen voor multiple sclerose in een grote groep verwante personen Onderzoek naar een mogelijke rol van een verstoorde regulering van de eiwitproductie bij MS Onderzoek naar erfelijke factoren aan het MS Centrum VUmc en het ErasMS Onderzoek van het immuunsysteem in MS 7.1 Inleiding Onderzoek naar immuuncellen Inleiding Bescherming tegen ziekte in een muismodel voor MS De rol van perivasculaire macrofagen in ontstekingsprocessen in de hersenen Meting van het binnendringen van witte bloedcellen in de hersenen met behulp van MRI Rol van lymfeklieren in de hals bij MS Beïnvloeding van de activiteit van microglia en macrofagen door de CD200-receptor in multiple sclerose De betekenis van het nieuwe immuunsuppressieve eiwit PD-L1 in een proefdiermodel voor multiple sclerose en mogelijke toepassingen bij immunotherapie met dendritische cellen De rol van het aangeboren immuunsysteem in activering van microglia Onderzoek naar immuuncellen aan het ErasMS Onderzoek naar cytokinen en chemokinen Inleiding De regulatie van de productie van de bij het immuunsysteem betrokken eiwitten MHC klasse I en klasse II, chemokinen en chemokine receptoren in multiple sclerose 40 3

4 7.3.3 De productie en functie van de chemokine-receptor L-CCR/CRAM in het ziekteproces van MS De rol van de chemokine-receptor CXCR3 bij het ziekteproces van een MS-achtige ziekte De rol van het ontstekingsremmende cytokine IL-10 in het regelen van schade en herstel bij een MS-achtige ziekte Onderzoek naar ontstekingsbevorderende en ontstekingsremmende eiwitten aan het MS Centrum VUmc Onderzoek naar het aangeboren immuunsysteem Inleiding De rol van Toll-like receptoren in de ontstekingen bij MS Op zoek naar lichaamseigen stoffen die TLR3, een mogelijke herstelschakelaar in het centrale zenuwstelsel, kunnen activeren De rol van het aangeboren immuunsysteem in activering van microglia Onderzoek naar de bloed-hersenbarrière 8.1 Inleiding De rol van p75ntr bij MS-gerelateerde ontstekingsprocessen Veranderingen in de hersenbloedvaten vroeg in de ontwikkeling van MS-ontstekingen Onderzoek naar de therapeutische mogelijkheden van het eiwit CD81 voor remming van het passeren van de bloed-hersenbarrière door witte bloedcellen Onderzoek naar de bloed-hersenbarrière aan het MS Centrum VUmc Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden 9.1 Inleiding Onderzoek naar de mogelijkheid om met speciale eiwitten de ontwikkeling van myelinevormende cellen en de vorming van myeline te stimuleren Karakterisering van het contact tussen zenuwvezels en myelinevormende cellen; betekenis voor de vorming van myeline Het ontwikkelen van een nieuwe methode om myelinevorming te stimuleren: het maken en testen van een antilichaam, dat aanmaak van myeline kan bevorderen Onderzoek naar een mogelijke rol van de p75ntr-receptor in de vorming van myeline Onderzoek naar beschadiging van zenuwvezels 10.1 Inleiding Normaal ogende witte stof in multiple sclerose: wat gebeurt er tussen de laesies? De rol van beschadiging van en reacties van het afweersysteem tegen zenuwvezels in het ziekteproces van ziekten waarbij afbraak van myeline optreedt Onderzoek naar beschadigingen van zenuwcellen aan het MS Centrum VUmc en het ErasMS Onderzoek naar het verloop van de ziekte 11.1 Inleiding Voorspelling van verloop bij MS, gebaseerd op multivariantie-modellen van MRI van hersenen en ruggenmerg en klinische gegevens Mechanismen van verergering en invaliditeit bij multiple sclerose Het effect van de stress-as op de activiteit van MS-ontstekingen en ernst van MS Onderzoek naar het verloop van MS aan het MS Centrum VUmc en het ErasMS Onderzoek naar de grijze stof en naar de oorzaak van vermindering van geheugen en denkprocessen bij MS 12.1 Inleiding Grijze stof bij multiple sclerose Veranderingen in de grijze stof in MS Onderzoek naar de grijze stof aan het MS Centrum VUmc Onderzoek naar psychologische effecten van MS 13.1 Inleiding Omgaan met multiple sclerose: evaluatie van een psychosociaal zorgprogramma voor pas gediagnosticeerde MS-patiënten en hun partners Functies binnen de wetenschap Woordenlijst 70 4

5 2. Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding MS: een auto-immuunziekte Hoewel nog niet duidelijk is hoe multiple sclerose precies ontstaat, is inmiddels wel bekend dat multiple sclerose beschouwd moet worden als een auto-immuunziekte, een ziekte waarbij het afweersysteem van het lichaam ontregeld is en behalve virussen en bacteriën ook lichaamseigen weefsel aanvalt. Bij MS vormt de myeline in de hersenen en het ruggenmerg (het centrale zenuwstelsel) het doelwit van het ontregelde afweersysteem. Myeline vormt een isolerende schede rondom zenuwvezels en voorkomt dat er elektrische stroom weglekt uit de zenuwvezels, zodat de zenuwcellen met elkaar en met andere cellen kunnen communiceren. Beschadigingen in de myelinelaag leiden daarom tot het niet of minder goed functioneren van een zenuwcel. Afhankelijk van de plaats van de beschadiging en van het type zenuwcel dat beschadigd wordt kunnen zich verschillende verschijnselen voordoen. De klachten (bijvoorbeeld slecht zien, spierzwakte, vermoeidheid) kunnen daarom sterk verschillen tussen de ene en de andere persoon met MS. Het afweersysteem: cellen en hormoonachtige stoffen De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem van het lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen het afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn door deze op te eten. De verschillende cellen van het immuunsysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte gebeurt dit met behulp van hormoonachtige stoffen, die cytokinen worden genoemd. Als cellen actief worden, bijvoorbeeld door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen maken en uitscheiden. Deze cytokinen kunnen elk weer verschillende typen cellen van het immuunsysteem activeren of juist remmen. Door de verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden vormt het immuunsysteem een uiterst complex systeem, waardoor het vaak moeilijk is om uit te zoeken wat er precies mis is in een ontregeld immuunsysteem. MS en de bloed-hersenbarrière Aangezien het centrale zenuwstelsel een uiterst belangrijk onderdeel vormt van het lichaam, wordt het in normale gevallen beschermd tegen de immuuncellen in het bloed. Op alle punten van contact tussen het bloed en het centrale zenuwstelsel, bevindt zich de zogenaamde bloed-hersenbarrière. Deze barrière bestaat uit een aaneengesloten rij cellen en een laag met een stevig netwerk van speciale eiwitmoleculen. Cellen en de meeste eiwitten uit het bloed kunnen deze bloed-hersenbarrière niet passeren. Dit betekent dat activering van het afweersysteem van het lichaam in normale gevallen niet zal leiden tot ontstekingen in de hersenen. Voor gevallen dat er ondanks de bloed-hersenbarrière toch iets in de hersenen is gekomen dat daar niet thuishoort, beschikken de hersenen over een eigen, beperkt immuunsysteem. In MS blijken er lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière waardoor de immuuncellen uit het bloed toch de hersenen binnen kunnen komen en daar ontstekingen kunnen veroorzaken en myeline kunnen beschadigen. Myelinevormende cellen in het centrale zenuwstelsel Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van de zenuwcellen, de zenuwvezels, worden omgeven door de myelineschede welke gevormd wordt door een bepaald type hersencel: de oligodendrocyt. Myeline bestaat uit zogenaamde myeline-eiwitten die worden ingebouwd in de uit vetachtige stoffen bestaande celwand, de membraan, van de oligodendrocyt. Uitlopers van de oligodendrocyt met deze myeline wikkelen zich om de zenuwvezel en vormen zo de myelineschede. Een mooie afbeelding hiervan vindt u hiernaast. Hoewel de oligodendrocyten ook gedood kunnen worden bij de aanval op de myeline blijken er in de aangedane gebieden in het centrale zenuwstelsel soms nog cellen te zijn die in principe tot oligodendrocyten uit kunnen groeien. Daarnaast blijkt op MRI-scans dat er in aangedane gebieden soms gedeeltelijk myeline teruggevormd wordt. Er wordt derhalve veel onderzoek gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt teruggevormd in de aangedane gebieden. De myelineschede in beeld. Op deze elektronenmicroscopische opname van een dwarsdoorsnede van zenuwvezels zijn de verschillende (op de opname donker gekleurde) lagen van de myelineschede om de zenuwvezels te zien. (Illustratie: prof. dr. Cedric Raine, Albert Einstein College of Medicine, New York, VS.) Beschadigingen van zenuwvezels Naast verlies van myeline treedt er bij MS ook beschadiging op van de zenuwvezels zelf. Mogelijk spelen deze beschadigingen een belangrijke rol in ontstaan van blijvende schade en invaliditeit door MS. Om deze reden vindt er onderzoek plaats naar de rol van beschadigingen aan zenuwcellen in het voortschrijden van MS, de wijze waarop de zenuwcellen worden beschadigd en hoe men dit eventueel zou kunnen voorkomen. 5

6 De rol van omgevings- en erfelijke factoren MS is een auto-immuunziekte, maar helaas is nog niet bekend waarom en op welke wijze het afweersysteem ontregeld wordt. Wel is door bestudering van de verspreiding van de ziekte bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat er vermoedelijk een combinatie van vele factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk voor verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte beïnvloeden. Het feit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent overigens niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van personen met MS ook MS ontwikkelen is heel klein en mensen met precies hetzelfde erfelijk materiaal (eeneiige tweelingen) ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel kan de kans op MS in sommige families hoger zijn dan het gemiddelde van 1 op Verschillende vormen van MS MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende typen van MS onderscheiden worden, maar ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De belangrijkste typen van MS zijn relapsing-remitting MS, die na enige tijd over kan gaan in secundair progressieve MS, en primair progressieve MS. Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt vastgesteld hebben relapsing-remitting of intermitterende MS. Dit is een vorm van MS waarbij opflakkeringen (exacerbaties of schubs) worden afgewisseld met perioden van herstel waarin de klachten verminderen of verdwijnen. Vaak gaat deze relapsing-remitting MS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10-15% van de mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan sprake van primair progressieve MS. Schematische weergave van het verloop van invaliditeit bij verschillende vormen van MS. Magnetic resonance imaging (MRI) en de MS-Hersenbank Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat je niet bij levende mensen in de hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek, die gebruik maakt van magnetische velden en waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen van een levende persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose als het onderzoek van MS. In 2005 zijn de diagnostische MRI-criteria aangepast, zodat de diagnose MS in de toekomst sneller en met meer zekerheid gesteld kan worden met behulp van MRI. Bovendien wordt deze techniek voortdurend verder ontwikkeld om op deze wijze zo veel mogelijk gegevens over de ziekte MS te kunnen achterhalen. Meer informatie hierover vindt u in paragraaf 3.2 en hoofdstuk 10, 11 en 12. Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt ondersteund door de Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. Als een verdere stimulans voor MS-onderzoek aan menselijk materiaal is in 2000 een bank voor hersenvloeistof (liquor) gestart. Onderzoek naar MS Zoals boven aangegeven spelen vele verschillende processen een rol bij het ontstaan en voortschrijden van MS. Om het ziekteproces van MS te leren begrijpen, wordt er op al deze gebieden onderzoek gedaan. Meer kennis over de wijze waarop MS ontstaat, is een voorwaarde voor een gerichte zoektocht naar mogelijkheden om deze ziekte in de toekomst te behandelen. 6

7 3. MS-centra voor onderzoek 3.1 Inleiding De zorg voor MS-patiënten wordt in toenemende mate uitgevoerd in MS-centra. Dat wil zeggen dat ziekenhuizen proberen de zorg te optimaliseren door het opzetten van een samenwerkingsverband van neurologen, verpleegkundigen en andere deskundigen op het gebied van MS. In analogie hiermee heeft de Stichting MS Research besloten tot het oprichten van MS-centra voor onderzoek (en zorg). Hierbij krijgen medische centra die zelf veel investeren in onderzoek naar multiple sclerose, een langdurige en structurele ondersteuning van de Stichting MS Research, die bedoeld is om het onderzoek nog verder te stimuleren en uit te breiden. Daarnaast is het de bedoeling dat met de toename van dit onderzoek ook de zorg voor MS-patiënten in deze centra toeneemt. 3.2 Het MS Centrum VUmc, Amsterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek (02-358b MS) Doel van het centrum: In het MS Centrum werken onderzoekers van verschillende vakgebieden van het VU medisch centrum (VUmc) samen aan MS-onderzoek. Daarnaast wordt programmatisch samengewerkt met TNO Preventie en Gezondheid en met het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen. De doelstellingen zijn: - uitvoering van onderzoek van internationale competitieve kwaliteit rondom een aantal samenhangende thema s, waarbij samenwerking tussen vakgebieden ( van fundamenteel onderzoek naar een betere behandeling ) centraal staat. - verhoging van de kwaliteit van academische zorg voor MS-patiënten - leveren van een substantiële bijdrage aan de opleiding van geneeskundigen en onderzoekers - fungeren als landelijk centrum van kennis op het gebied van MS-onderzoek en patiëntenzorg Meer specifiek is de structurele bijdrage van de Stichting MS Research aan dit centrum bedoeld voor het versterken van het onderzoek door subsidiëring van 9 onderzoekslijnen. Achtergrond van het centrum: Een substantieel deel van het wetenschappelijk onderzoek, dat in dit centrum wordt uitgevoerd, wordt financieel ondersteund door de Stichting MS Research (ofwel via de structurele steun aan het Centrum ofwel via de subsidies voor onderzoeksprojecten). De samenwerking tussen de vakgebieden bij het onderzoek is een van de sterke punten van het centrum; de voornaamste vakgebieden zijn neurologie, radiologie, moleculaire celbiologie, pathologie en immunologie. Op dit moment zijn er ongeveer 80 personen (niet allemaal fulltime) betrokken bij ongeveer 40 verschillende wetenschappelijke projecten, waarvan ongeveer de helft gericht is op het ontdekken van oorzaken en ziektemechanismen bij MS en de helft op diagnostiek en behandeling bij MS. De aansturing van het onderzoek vindt plaats door prof. dr. Frederik Barkhof, prof. dr. Christine Dijkstra en prof. dr. Chris Polman (allen VUmc). Maartje van Weegen en de leden van het managementteam van het MS Centrum voor Onderzoek en Zorg VU/TNO bij de opening van het MS Centrum in Van links naar rechts: prof. dr. Christine Dijkstra, prof. dr. Chris Polman en prof. dr. Kees Lucas, die inmiddels in het managementteam is vervangen door prof. dr. Frederik Barkhof. De negen specifiek door deze subsidie ondersteunde onderzoekslijnen zijn: 1. Neuropathologie Dr. Lars Bø bestudeert de pathologie (de onder de microscoop zichtbare afwijkingen) van MS-laesies in de grijze stof (de gebieden van het centrale zenuwstel waar de zenuwcellen gelegen zijn). Grijze stoflaesies zijn moeilijk te ontdekken, daarom zijn ze eerder weinig bestudeerd. De laesies zijn verschillend van witte stoflaesies. Deze verschillen zijn waarschijnlijk belangrijk voor het ontdekken van ziektemechanismen bij MS. Dr. Lars Bø onderzoekt ook of er verschillende ziekteprocessen een rol spelen bij het ontstaan van witte stoflaesies in chronische MS. 2. De bloed-hersenbarrière Dr. Elga de Vries continueert haar activiteiten op dit gebied. Het onderzoek richt zich op veranderingen in de bloedvaten in de hersenen van MS-patiënten. Tevens bestudeert ze wat er gebeurt binnen de cellen van de bloed-hersenbarrière tijdens het passeren van ontstekingscellen. 3. Database en immunogenetica Tineke Hooper Van Veen is in 2003 gepromoveerd op haar onderzoek naar erfelijke factoren die een rol spelen bij MS en verkreeg hierbij de doctorstitel. Daarnaast ontwikkelt zij een database, waarin onderzoeksgegevens van MS-patiënten goed geordend kunnen worden opgeborgen en nader onderzocht kunnen worden. 7

8 4. Neuro-immunologie Binnen deze lijn kijkt dr. Mario Vogt naar de betekenis van het eiwit osteopontine bij het regelen van de ziekteprocessen die aan MS ten grondslag zouden kunnen liggen. Hij voert dit onderzoek onder leiding van dr. Lex Nagelkerken, aanvankelijk bij TNO in Leiden en nu bij het VU medisch centrum. 5. MS-MRI activiteiten Jaarlijks worden er in het kader van wetenschappelijk onderzoek naar MS ruim 400 MRI-opnames gemaakt. Hierbij worden scans gemaakt voor verschillende onderzoekslijnen (deels in het kader van de projecten gefinancierd in het MS-centrum, deels in het kader van anderszins gefinancierde projecten). Specifieke aandachtsgebieden zijn diagnostiek van MS, het verband tussen het MRI-beeld van laesies en de in het weefsel zichtbare afwijkingen, afwijkingen in het ruggenmerg, grijze stof en normaal ogende witte stof. Daarnaast worden veel scans gemaakt ter karakterisering van het verloop van MS, enerzijds ter evaluatie van nieuwe experimentele behandelingen, anderzijds om relatie met bijvoorbeeld genetica te maken. 6. Clinimetrie Drs. Jolijn Kragt onderzoekt of de mate waarin een patiënt last heeft van MS niet beter kan worden vastgelegd. Door verschillende klinische testen en vragenlijsten toe te passen wordt getracht het ziekteverloop zo goed mogelijk in kaart te brengen en is het beter mogelijk om het effect van een behandeling vast te stellen. Het ziekenhuis van het VU medisch centrum. 7. Biomarkers en zenuwschade Naast meetbare klinische gegevens, is er ook behoefte aan bepalingen in bloed of hersenvloeistof die iets kunnen zeggen over de ziekteactiviteit bij MS-patiënten. Dr. Charlotte Teunissen is op zoek naar dergelijke bepalingen. Zij hoopt zgn. biomarkers te vinden die in het bloed of hersenvloeistof bepaald kunnen worden en iets zeggen over de aard van het ziekteproces bij een individuele MS-patiënt of over de prognose of over het effect van behandelingen. 8. Nieuwe MRI-technieken Met behulp van nieuwe MRI-technieken wordt getracht het ziekteproces in de hersenen van MS-patiënten preciezer en sneller in beeld te brengen. Dit leidt mogelijk tot een beter inzicht in de ontstaanswijze en verdere ontwikkeling van de ziekte. Hiervoor is software ontwikkeld in samenwerking met Harvard Medical School, USA. De werkzaamheid en betrouwbaarheid van deze software wordt momenteel getest met standaard 2D- en nieuwe 3D-MRI-technieken. 9. Samenwerking met het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen (voorheen het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek) Het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen is erg belangrijk voor het MS-onderzoek omdat daar de MS-Hersenbank aanwezig is die wordt gecoördineerd door dr. Rivka Ravid. Dr. Inge Huitinga doet onderzoek aan het materiaal dat na overlijden van MS-patiënten voor wetenschappelijk onderzoek ter beschikking wordt gesteld. Zij kijkt vooral naar de rol van stress- en geslachtshormonen in MS. Ook is zij betrokken bij erfelijkheidsonderzoek binnen het MS Centrum (zie onder 3). Door de aanleg van een DNA-bank van alle MS-patiënten in de MS-hersenbank en het opzetten van een infrastructuur om de aanwezige kleuringen van MS-laesies van alle MS-patiënten in de bank toegankelijk te maken, kan het verband tussen erfelijke factoren en verschillende typen MS-laesies worden bestudeerd. Bereikte resultaten: Algemeen Onafhankelijk onderzoek heeft aangetoond dat door niet betrokken MS-wetenschappers het MS Centrum en het MS-MRI Centrum gerekend worden tot de top vijf belangrijke MS-onderzoekscentra in de wereld. Daarnaast is er sprake van een duidelijk grotere samenwerking tussen de beide instituten en de verschillende afdelingen binnen elk instituut na de start van het MS Centrum. 1. Onderzoek naar het ontstaan van laesies, Lars Bø De hoofdlijn van onderzoek van dr. Lars Bø is de pathologie (de onder de microscoop zichtbare afwijkingen) van MS-laesies in de grijze stof. De grijze stof omvat de hersenschors en de andere gebieden binnen het centrale zenuwstelsel waar de zenuwcellen liggen. Dr. Bø heeft samen met onderzoekers in Noorwegen en in de Verenigde Staten gevonden dat afbraak van de myelinelaag veel voorkomt in de grijze stof bij chronische MS. De laesies zijn moeilijk te ontdekken met eerder gebruikte methoden, daarom zijn ze tot nu toe nog weinig bestudeerd. In huidige modellen voor het ontstaan van MS-laesies zijn schade aan de bloed-hersenbarrière, lekkage van serumeiwitten, activering van het tot het immuunsysteem behorende complementsysteem en het lokaal 8

9 binnendringen van T-cellen belangrijke elementen. Dr. Bø heeft aangetoond dat er in pure grijze stoflaesies geen complementactivering en lekkage van serumeiwitten optreedt. Ook dringen er geen T-cellen binnen. Tevens is het aangetoond dat er geen vaatwandveranderingen optreden en geen verhoging van eiwitten betrokken bij het migreren van witte bloedcellen van bloedvaten naar hersenweefsel (adhesie- of hechtingsmoleculen). Astrocyten zijn steuncellen die een gedeelte van de normale bloedvatbarrière van de hersenen vormen. In witte stoflaesies zijn astrocyten geactiveerd. In 2005 hebben we aangetoond dat er geen veranderingen zijn van astrocyten in grijze stoflaesies. Deze resultaten laten zien dat er in grijze stof myelineverlies kan zijn, zonder storing van de bloedvatbarrière van de hersenen. In het afgelopen jaar hebben we laten zien dat patiënten met uitgebreide grijze stoflaesies niet meer myelineverlies hebben in witte stof dan andere MSpatiënten. Dit betekent dat het verlies van myeline in de hersenschors waarschijnlijk onafhankelijk is van myelineverlies in de witte stof. Verder verricht Lars Bø onderzoek naar verschillen tussen pathologische vormen van multiple sclerose. In een eerdere studie werd gerapporteerd dat er verschillen bestaan in het pathologische beeld tussen patiënten met acute vormen van MS. Als dit ook geldt voor chronische MS-patiënten, zou dat belangrijk zijn voor de behandeling van MS, die misschien individueel aangepast zou moeten worden. Dr. Bø en medewerkers hebben eerder laten zien dat sommige van de gerapporteerde pathologieverschillen niet terug te vinden zijn in chronisch MS. In het afgelopen jaar heeft Lars Bö laten zien dat er in chronisch MS geen verschil is tussen patiënten in de mate van dood van oligodendrocyten. Deze resultaten houden in dat er misschien wel verschillen in de pathologie binnen de groep van acute MS-patiënten kunnen zijn, maar dat in chronische MS de mate van myelineverlies hetzelfde is. 2. Onderzoek aan de bloed-hersenbarrière, Elga de Vries De onderzoekslijn van dr. Elga de Vries richt zich op het bestuderen van afwijkingen aan de bloedvaten en de ophoping van ontstekingscellen in de hersenen tijdens MS. De bloedvaten van de hersenen zijn aan de binnenkant bekleed met hersen-endotheel wat ervoor zorgt dat er geen cellen van het immuunsysteem zomaar in de hersenen komen. Dit komt door de aanwezigheid van zogenaamde tight junctions : eiwitcomplexen tussen de endotheelcellen die als een hekwerk fungeren. Echter tijdens MS dringen er wel witte bloedcellen door de bloed-hersenbarrière de hersenen binnen. Om te bestuderen wat er gebeurt tijdens de passage van bepaalde witte bloedcellen (monocyten) hebben we een cellijn gemaakt van hersen-endotheelcellen die groen fluorescerende tight junction-eiwitten heeft. Life Cell Imaging studies tonen aan dat monocyten een gat maken in de tight junction waar de monocyt vervolgens doorheen kruipt. Tijdens dit proces spelen een aantal ontstekingsfactoren een rol zoals reactieve zuurstofdeeltjes (zuurstofradicalen), maar ook enzymen die eiwitten afbreken (matrix metalloproteases). Toekomstig onderzoek met deze cellen zal uitwijzen hoe het migratieproces precies de tight junctions beïnvloedt. Bestuderen van het gedrag van levende cellen met behulp van een microscoop. Bij het MS Centrum VUmc wordt deze techniek gebruikt om te volgen hoe snel witte bloedcellen een laag vaatwandcellen passeren. Voorafgaand onderzoek heeft aangetoond dat hechting en passage van monocyten aan de cellen van de bloed-hersenbarrière worden beïnvloed door zuurstofradicalen. Onderzoek van het afgelopen jaar heeft aangetoond dat zuurstofradicalen een signaal afgeven in het hersen-endotheel wat ertoe leidt dat de tight junctions beschadigd worden en zich gaan openen. Dit proces kunnen we remmen door anti-oxidanten (stoffen die met reactieve zuurstofdeeltjes reageren en deze zo onschadelijk maken) en door het blokkeren van het doorgeven van signalen binnen de cel. Langdurige blootstelling van weefsel of cellen aan zuurstofradicalen leidt tot schade. Als beschermingsmechanisme hebben cellen zogenaamde anti-oxidant-enzymen. In de hersenen van dieren in het diermodel voor MS, experimentele allergische encefalomyelitis (EAE), hebben we aangetoond dat tijdens de ziekte genen, die voor deze enzymen coderen, verhoogd actief zijn. In de toekomst zullen we in meer detail de rol van deze enzymen in het ontstaan van MS gaan bestuderen. Om het in de hersenen doordringen van witte bloedcellen zichtbaar te kunnen maken in een levende rat, is er samen met drs. Raoul Oude Engberink en dr. Erwin Blezer (Universiteit Utrecht) een onderzoekslijn gestart om deze cellen te volgen met MRI. Afgelopen jaar hebben we kunnen aantonen dat monocyten geladen met een contraststof bestaande uit zeer kleine ijzerdeeltjes, specifiek naar de ontstekinghaard in de hersenen gaan in een diermodel voor beroerte. Eerstvolgende studies zullen de migratie van met ijzerdeeltjes geladen monocyten in het EAE-model in beeld brengen met MRI. 3. Onderzoek naar erfelijke factoren, Tineke Hooper-van Veen Dr. Tineke Hooper-van Veen ontwikkelt een database, waarin onderzoeksgegevens van MS-patiënten kunnen worden opgeborgen en nader onderzocht kunnen worden. In de MS-database moeten gegevens van honderden MS-patiënten opgeslagen gaan worden ten behoeve van het MS-onderzoek in het VUmc. Een Belgisch softwarebedrijf heeft de MS-database geprogrammeerd, en deze is door dr. Tineke Hooper-van Veen en enkele onderzoekers aan uitgebreide testen onderworpen. Hierbij kwamen vele technische problemen naar boven. De software veroorzaakte problemen op de server en een aantal ronden van tests door MS-onderzoekers en aanpassingen door de programmeur 9

10 hebben niet tot een acceptabel product geleid. We bekijken op dit moment de mogelijkheden om de database met andere software te ontwikkelen. Het ontwerp en vele eigenschappen van de bestaande database kunnen hierbij worden hergebruikt. Daarnaast heeft dr. Hooper-van Veen van een aantal genen de relatie met MS onderzocht. Bij patiënten met MS worden de klachten veroorzaakt door ontstekingen in de hersenen en het ruggenmerg. Het verloop van de ziekte is niet te voorspellen, maar erfelijke factoren zijn daarvoor van belang. In haar onderzoek heeft Tineke Hooper-van Veen zich gericht op erfelijke factoren die een rol spelen bij ontstekingsprocessen. Op basis van de verzamelde genetische informatie kon zij 489 MS-patienten verdelen in drie groepen die verschilden in ernst van de ziekte. Deze aanpak kan een belangrijke manier zijn om in verder onderzoek toe te passen. Het uiteindelijke doel is het ziekteverloop beter te kunnen voorspellen, zodat ook de behandeling daarop afgestemd kan worden. Hiervoor is het nodig dat meer genen die een rol spelen in MS in het onderzoek worden betrokken. Om nieuwe genen te kiezen, worden gepubliceerde studies van genactiviteit in hersenen van MS-patiënten vergeleken in een overzichtsartikel. Hiervoor heeft dr. Hooper-van Veen verschillende technieken om gerelateerde genen gezamenlijk te bekijken uitgewerkt. Genen waarvan de activiteit in meerdere studies in verband is gebracht met ziekteprocessen van MS zullen vervolgens in de genetische studies verder worden onderzocht. De kans om een verband tussen een gen en ziekte te vinden wordt vergroot door erfelijke varianten met een biologisch effect te kiezen. Om varianten te ontdekken die de mate van genactiviteit beïnvloeden wordt een techniek toegepast die ontwikkeld is door prof. dr. Cor Verweij. Daarnaast bestudeert dr. Hooper-van Veen samen met dr. Lars Bo en dr. Inge Huitinga de relatie van genetische informatie met pathologische kenmerken van MS. In een eerste studie van 57 patiënten was geen verband tussen erfelijke eigenschappen en de mate van binnengedrongen ontstekingscellen of de mate van verlies van zenuwvezels in MS-laesies. De studie wordt momenteel uitgebreid tot 120 patiënten. MS-ontstekingen (zie pijlen) zichtbaar als lichte vlekken op een MRI-scan van de hersenen. 4. Neuro-immunologie, Mario Vogt In eerder onderzoek was aangetoond dat cellen van het afweersysteem, zogenaamde T-cellen, in het bloed tijdens een opflakkering van MS eiwitten uitscheiden die het ontstaan van ontstekingen bevorderen, zoals bijvoorbeeld het cytokine interleukine 12 (IL-12). Dit in tegenstelling tot het ontstekingsremmende cytokine interleukine 10 (IL-10), dat door controlerende afweercellen juist in verlaagde hoeveelheden tijdens een opflakkering wordt geproduceerd. Recent zijn de eiwitten die een mogelijke rol spelen bij het ontstekingsproces in hersenlaesies in kaart gebracht. Hierbij kwam een nieuw eiwit aan het licht, osteopontine genaamd. Onderzoek wees uit dat het osteopontine-gehalte in bloed van MS-patiënten verhoogd was. De verhoging werd met name waargenomen bij patiënten met actieve relapsing-remitting MS en niet bij relapsing-remitting MS-patiënten met een wat rustiger ziektebeeld. Verder bleek uit een studie waarbij relapsing-remitting MS-patiënten in de tijd werden gevolgd, dat verhoogde ziekteactiviteit werd vooraf gegaan door een stijging van de hoeveelheid osteopontine in bloed. Osteopontine wordt met name door botweefsel aangemaakt en speelt een belangrijke rol bij botafbraak. Omdat MS-patiënten gedurende de ziekte osteoporose ontwikkelen hebben we onderzocht of botweefsel zou kunnen bijdragen aan het verhoogde osteopontine-gehalte in bloed. Er bleek inderdaad een verband te zijn tussen botafbraak en osteopontine-gehalte. Andere bot-eiwitten met ontstekingsbevorderende activiteit bleken ook verhoogd te zijn bij MS-patiënten. Verder onderzoek zal uitwijzen wat precies de relatie is tussen botweefsel en ontstekingseiwitten bij MS-patiënten. Naast het gericht zoeken naar ontstekingsbevorderende eiwitten bij MS-patiënten, hebben wij ook een methode ontwikkeld die het mogelijk maakt om eiwitten met ontstekingsremmende eigenschappen in de hersenen te identificeren. Dit met als doel ontstekingsprocessen in het centrale zenuwstelsel van MS-patiënten specifiek te onderdrukken. Met behulp van deze methode hebben we een eiwit geïdentificeerd met ontstekingsremmende eigenschappen. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen in hoeverre het eiwit in staat is om ontstekingen in het centrale zenuwstelsel ook daadwerkelijk te onderdrukken. 5. MS-MRI activiteiten Onafhankelijk onderzoek door niet betrokken MS-wetenschappers heeft aangetoond dat het MS Centrum en het MS-MRI Centrum gerekend worden tot de top vijf belangrijkste MS-onderzoekscentra in de wereld. MRI is een techniek waarmee met behulp van magnetische velden en radiogolfjes een beeld van de hersenen van levende mensen gemaakt kan worden zonder schadelijke (röntgen)straling. MRI speelt tegenwoordig een belangrijke rol bij de diagnose van MS. In de afgelopen jaren heeft wetenschappelijk onderzoek geleid tot nieuwe richtlijnen voor de diagnose van MS, waarin MRI een zwaar gewicht heeft. In Amsterdam zijn de diagnostische MRI-criteria ontwikkeld die thans wereldwijd gebruikt worden. Door ons centrum werd ook aangetoond dat deze MRI-criteria van Barkhof specifiek zijn voor MS, 10

11 dat wil zeggen: patiënten met een andere aandoening voldoen zelden aan deze MRI-criteria (drs. Jessica Nielsen, VUmc). Deze bevinding heeft tot gevolg dat de diagnose MS in de toekomst sneller en met meer zekerheid gesteld kan worden, met behulp van MRI. Verder werd er veel vooruitgang geboekt met het vergaren van gegevens voor een internationale studie (samenwerking met dr. Tintoré en prof. dr. Montalban van het MS-centrum in Barcelona), die tot doel heeft om de waarde van de recentelijk opgestelde McDonald-criteria voor eenduidige diagnose van MS te bevestigen. De McDonald-criteria maken gebruik van klinische en laboratoriumgegevens (bloed, hersenvloeistof) en ook de voornoemde MRI-criteria vormen een essentieel onderdeel. Ook wordt er gewerkt aan manieren om de ontwikkeling van handicaps in de loop van de tijd met behulp van MRI te voorspellen. Indien aan de hand van MRI-scans van de hersenen niet bepaald kan worden of iemand al dan niet MS heeft, kunnen scans van het ruggenmerg een oplossing bieden. Resultaten uit het MS-MRI centrum maken duidelijk dat ruggenmergsafwijkingen bij andere neurologische aandoeningen nauwelijks of niet voorkomen. Uit wetenschappelijk onderzoek met behulp van MRI is gebleken dat de ontwikkeling van aangedane gebieden bij verschillende MS-patiënten heel verschillend kan verlopen. Op het moment is het met MRI mogelijk om aanwijzingen te krijgen over de aanwezigheid van afbraak van de myeline en door inspuiting van een contrastvloeistof over het bestaan van een ontsteking in een bepaald gebied. Ook zijn er met moderne, zogenaamde kwantitatieve MRI-technieken afwijkingen gevonden in gebieden die er op de standaard MRI-scans vaak normaal uit zien. De mate waarin deze normaal-ogende gebieden geschaad zijn, verschilt per MS-type (progressief of niet-progressief). Recent zijn er steeds meer aanwijzingen verkregen dat niet het verdwijnen van de myelinelaag, maar schade die wordt toegebracht aan de zenuwvezels zelf een zeer belangrijke rol speelt bij het veroorzaken van de blijvende klachten en achteruitgang. Ook in de grijze stof, het gedeelte van de hersenen waar de zenuwcellen zich bevinden, blijken zich MS-laesies te bevinden. Nieuwe MRI-technieken waarmee schade aan zenuwvezels en aan de grijze stof kan worden waargenomen (door het selectief meten van de grijze stof, door meting van het volume dat het hersenweefsel inneemt of door meting van een stof die alleen in intacte zenuwcellen aanwezig is) zijn steeds in ontwikkeling en hebben de afgelopen jaren tot veel nieuwe inzichten geleid. Binnen ons centrum wordt hard gewerkt aan het moderniseren van nieuwe methoden voor het analyseren van verkregen MRI-beelden. Het meten van bovengenoemd (afgenomen) hersenvolume (atrofie) is een essentieel onderdeel hiervan. Met nieuwe geautomatiseerde software wordt getracht te bekijken hoe ernstig atrofie bij MS-patiënten is, hoe deze zich ontwikkelt in de loop van de ziekte en waardoor atrofie ontstaat (relatie met andere MRI-maten of waarden verkregen uit het bloed of de hersenvloeistof (drs. Bas Jasperse, VUmc)). Tenslotte wordt er een groot aantal studies uitgevoerd op het grensvlak van verschillende vakgebieden ( translationele studies ). Hierbij wordt MRI gebruikt om processen in de hersenen van MS-patiënten zichtbaar te maken. In één van deze studies, ook weer een internationale samenwerking met MS-centra in Londen, San Francisco en Basel, wordt bijvoorbeeld erfelijke informatie gekoppeld aan MRI-gegevens en invaliditeit. Onze verwachting is dat deze multidisciplinaire insteek een scala aan informatie levert, die het ingewikkelde ziekteproces van MS inzichtelijker zal maken. Het MRI-onderzoek dat uitgevoerd wordt in het MS-MRI Centrum leverde en levert een belangrijke bijdrage aan het boven beschreven onderzoek. De subsidie voor het MS-MRI Centrum wordt gebruikt voor de bekostiging van MRI-scans voor onderzoek op onder andere de boven beschreven gebieden. Een aantal van de onderzoeksprojecten binnen het MS-MRI Centrum zijn elders in dit katern beschreven (paragrafen 10.2, 11.2, 11.3 en 12.2). Het betreft hier projecten waarvoor de Stichting MS Research behalve aan de scankosten ook een bijdrage levert aan de kosten voor het personeel. 6. Clinimetrie, Jolijn Kragt Om patiënten te kunnen volgen in de tijd is het nodig een goed meetinstrument te hebben waarmee ziekteverloop gemeten kan worden. Ook bij medicijnenonderzoeken is het van belang zo goed mogelijk te kunnen meten of een medicijn effect heeft of niet. Op dit moment wordt hiervoor een serie testen gebruikt, die onder andere neurologisch onderzoek, vaardigheidstesten en vragenlijsten omvat. Het neurologisch onderzoek is tot nog toe de gouden standaard en het scoringssysteem dat hiermee samenhangt (Expanded Disability Status Scale) wordt wereldwijd gebruikt bij MS-patiënten. Dit scoringssysteem meet onder andere het loopvermogen van de patiënt. Een aantal jaren geleden is er een nieuw meetinstrument ontwikkeld dat opgebouwd is uit drie vaardigheidstesten die de hand-, loop- en cognitieve functies testen (Multiple Sclerosis Functional Composite). Omdat er een tekort bleek aan speciaal op MS gerichte en van de patiënt uitgaande meetinstrumenten, zijn later nog twee vragenlijsten toegevoegd, te weten de Guy s Neurological Disability Scale en de Multiple Sclerosis Impact Scale. Verlies van myeline in het ruggenmerg van een MS-patiënt. Zenuwvezels (grijs) en myeline (wit) zijn aangekleurd in een doorsnede van het ruggenmerg van een overleden MS-patiënt. Merk op dat vooral in het midden van het ruggenmerg de aanwezige zenuwvezels de myeline verloren hebben. Resultaten van het MS-MRI centrum van het MS Centrum VUmc maken duidelijk dat afwijkingen in het ruggenmerg bij andere neurologische aandoeningen niet of nauwelijks voorkomen. (Illustratie: dr. Guus Wolswijk, Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek, Amsterdam.) 11

12 In het MS-centrum wordt uitgebreid onderzoek gedaan naar de samenhang tussen de vier bovengenoemde meetinstrumenten op één tijdstip en naar de veranderingen in de verschillende metingen in de loop van de tijd. Zo worden klinische veranderingen op de korte termijn onderzocht m.b.v. vragenlijsten: patiënten die een prednisonkuur krijgen tijdens een schub (= opleving van neurologische MS-gerelateerde klachten) worden zowel voor als na de kuur getest. Voor veranderingen op de lange termijn worden zowel patiënten met schubs als patiënten met de meer progressieve vorm van MS onderzocht. Ook wordt de relatie tussen klinische meetinstrumenten en MRI bekeken. Ten slotte is er uitgebreid onderzoek gedaan bij partners van patiënten, waarbij hen gevraagd is een inschatting te geven van de invloed van MS op het dagelijks leven van de patiënt. Hierbij werd tevens aandacht besteed aan de invloed van cognitieve achteruitgang (achteruitgang van het denk- en leervermogen) enerzijds en de aanwezigheid van depressieve klachten anderzijds op het invullen van de vragenlijsten. Er is gebleken dat partners goed kunnen aangeven wat de invloed van MS op het dagelijks leven voor de patiënt is. Dit is zowel met behulp van traditionele analysemethoden als met een nieuwere techniek (de zogenaamde Rash-analyse) aangetoond. In het komende jaar zijn er plannen dit onderzoek uit te gaan breiden. Zo gaat er onderzocht worden of hulpverleners (bv MS-verpleegkundigen, neurologen) ook een juiste inschatting kunnen geven van de impact van MS op het dagelijks leven. Daarnaast gaat er meer onderzoek worden gedaan naar het invullen van vragenlijsten via Internet. Om deze toekomstplannen tot uitvoer te brengen is een hechte samenwerking met zowel MS-centra in Engeland als in België tot stand gekomen. 7. Biomarkers en zenuwschade, Charlotte Teunissen, Rob Veldman, Elly Vereyken MS gaat gepaard met schade aan zenuwcellen en ontstekingsprocessen in de aangedane hersengebieden. Het blijkt dat schade aan zenuwcellen, de prikkelgeleidende cellen van de hersenen, bepalend is voor de mate van neurologische achteruitgang. Voor het volgen van de schade aan zenuwcellen kan de MRI van nut zijn, maar het zou prettig zijn als bepalingen in bloed of hersenvloeistof als maat voor zenuwschade gebruikt konden worden. Dergelijke bepalingen kunnen de inzichten in het ontstaansproces van MS vergroten en aanknopingspunten voor nieuwe therapieën geven. Een van de onderzoeksonderwerpen is het ontwikkelen van tests in lichaamsvloeistoffen voor het voorspellen van het ziekteverloop. Hiervoor heeft dr. Charlotte Teunissen, in samenwerking met relevante stafleden, de NeuroUnit Biomarkers voor Inflammatie en Neurodegeneratie (NUBIN) opgericht. Het doel van het NUBIN is om biologische merkerstoffen te identificeren in lichaamsvloeistoffen van patiënten met MS, de ziekte van Alzheimer en andere aandoeningen waarbij ontstekingen en beschadiging van zenuwweefsel optreden. In het afgelopen jaar is zij begonnen met het opzetten van Europese netwerken om optimaal samen te werken binnen het biomarkeronderzoek. Daarnaast heeft zij verschillende merkerstoffen onderzocht in bloed en hersenvloeistof van patiënten met MS (homocysteine, cholesterol, N-acetylaspartaat). Ze heeft ook nieuwe bepalingen opgezet (neurofilamenten, macrofaagmarkers) en die zullen in het komende jaar gebruikt worden om de lichaamsvloeistoffen te analyseren. Tevens onderzoekt Charlotte met behulp van celkweeksystemen het mechanisme achter de schade aan de zenuwvezels. Wanneer het mechanisme achter deze schade bekend is, zal er gerichter naar merkerstoffen voor vroege schade gezocht kunnen worden. De hypothese is dat bepaalde witte bloedcellen, macrofagen, een tweeledige rol kunnen spelen in het ontstaan van deze schade aan zenuwcellen. Enerzijds kunnen deze ontstekingscellen schade veroorzaken, maar ze kunnen ook bijdragen aan herstel van zenuwcellen. Voor dit onderzoek gebruikt zij een driedimensionaal celkweeksysteem van verschillende hersencellen. Ze heeft hiermee een model ontwikkeld waarin naast afbraak ook herstel van myeline bestudeerd kan worden. Tevens heeft zij ervaring opgedaan met een nieuw celkweekmodel waarin zenuwvezels zeer goed bestudeerd kunnen worden. Dit model zet zij nu op in haar eigen werkplek. In 2005 is Charlotte Teunissen op een door haar verworven subsidie gaan werken. Haar plaats in de programmasubsidie wordt nu ingenomen door een aio, die door Charlotte begeleid wordt. 8. Verbeterde detectie van MS-afwijkingen m.b.v. nieuwe MRI-technieken, Bastiaan Moraal, Ronald van Schijndel, Hugo Vrenken en Petra Pouwels Behalve voor diagnostiek wordt MRI in toenemende mate gebruikt om op een objectieve manier het verloop van MS te volgen. Dit gebeurt bijvoorbeeld steeds meer in het kader van geneesmiddelenstudies. MS-patiënten krijgen in zo n geval om de paar maanden een MRI-scan om de afwijkingen in hun hersenen in kaart te brengen. Op elk tijdspunt worden alle afwijkingen vastgelegd en de volumes van deze afwijkingen worden gemeten. Vervolgens worden deze volumes van elkaar afgetrokken om het verschil in afwijkingen tussen opeenvolgende scans te bepalen. Hiermee kan dan vervolgens het effect van een nieuw medicijn worden bepaald. Dit proces is erg arbeidsintensief en de resultaten zijn niet optimaal. Er zou groot voordeel behaald kunnen worden met MRI-technieken die in staat zijn op 12

13 directere wijze de verschillen tussen twee scans te meten. Het VUmc heeft in samenwerking met Harvard Medical School (USA) software ontwikkeld (GDC) die dit mogelijk maakt. De MRI-scans van 46 patiënten uit verschillende landen werden met deze software geanalyseerd. Ten opzichte van de standaard werkwijze werden nieuwe MS-afwijkingen beter opgespoord en er werd daarbij een duidelijke tijdwinst geboekt. Ook het gebruik van moderne 3D-MRI-technieken maakt het mogelijk om de hersenen in een korter tijdsbestek en in dunnere plakjes af te beelden dan de nu standaard gehanteerde 2D-technieken. Dit werd onderzocht bij zestien MS-patiënten en negen gezonde (controle) personen. De MS-afwijkingen in het brein konden met de nieuwe 3D-technieken preciezer in beeld worden gebracht. Vooral afwijkingen in de grijze stof (hersenschors) werden met deze 3D-technieken beter afgebeeld. Een volgende stap in dit project is nu het combineren van de bovenbeschreven methoden (dus een combinatie van de voordelen bij het maken en bij het analyseren van de MRI-beelden). De verwachting is dat de boven beschreven ontwikkelde software de nieuwe MS-afwijkingen beter kan opsporen als men werkt met de MRI-beelden gemaakt met de nieuwe 3D-technieken. Dit wordt momenteel verder onderzocht. Het ontwikkelen van software die de beeldinformatie verkregen met verschillende 3D-MRI-technieken combineert kan tenslotte ook tot groot voordeel leiden. Dit wordt momenteel in een ander project, weer in samenwerking met Harvard Medical School, onderzocht. 9. Samenwerking met het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, Inge Huitinga: Hormonen en MS Hormonen spelen een belangrijke rol in MS. Stress beïnvloedt het verloop van MS. Tijdens stress wordt het stress-hormoon cortisol gemaakt. Cortisol onderdrukt ontstekingen en wordt in synthetische vorm als prednisolon gegeven om aanvallen van MS te onderdrukken. Eerder onderzoek heeft laten zien dat de aansturing van het stress-systeem gebeurt in de hypothalamus, een klein gebiedje onderin de hersenen. Dit gebied is geactiveerd in MS-patiënten, waarschijnlijk door de stress van MS-ontstekingen. Echter, in een deel van de MS-patiënten blijft deze activering achterwege. Weinig cortisol zou kunnen leiden tot ernstigere MS-ontstekingen. Inderdaad, bij deze MS-patiënten verliep de ziekte veel ernstiger. Op dit moment wordt het verband tussen weinig cortisol en de mate van schade aan zenuwcellen en de ontstekingsactiviteit onderzocht. Tevens, om een mogelijke erfelijke aanleg voor weinig cortisol te onderzoeken wordt in nauwe samenwerking met dr. Tineke Hooper-van Veen binnen het MS-centrum onderzocht of een erfelijke aanleg om veel of weinig cortisol te maken verantwoordelijk is voor de slechte activering van het stress-systeem in sommige MS-patiënten met een ernstig ziekteverloop. De voorbereiding voor het maken van een MRI-scan. Naast stress-hormonen worden ook effecten van geslachtshormonen op MS onderzocht omdat vrouwen gevoeliger zijn om MS te krijgen, zwangerschap beschermt tegen MS-aanvallen en klinische studies laten zien dat oestrogenen en testosteron beschermend kunnen werken op MS. Echter, het is onbekend op welke cellen in MS-ontstekingen geslachthormonen invloed hebben. Omdat binnen het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen veel kennis is op het gebied van effecten van geslachtshormonen op de hersenen, kan nu in MS-ontstekingen gekeken worden op welke cellen deze hormonen invloed kunnen uitoefenen. Eerste resultaten laten zien dat oestrogenen cellen in MSontstekingen die littekenweefsel maken, aanzetten tot de productie van stoffen die zenuwcellen helpen te overleven. Hierdoor zorgen oestrogenen ervoor dat schade aan zenuwcellen beperkt blijft. In de toekomst zullen effecten van andere geslachtshormonen op MS-ontstekingen worden onderzocht. Onderzoekers: Dr. Lars Bø, afdeling Pathologie, VUmc Dr. Elga de Vries, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc Dr. Tineke Hooper-Van Veen, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc Dr. Mario Vogt, afdeling Immunologische en Infectieziekten, TNO Preventie en Gezondheid (tot 1 jun. 2005), afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc (vanaf 1 jun. 2005) Drs. Jolijn Kragt, afdeling Neurologie, VUmc Dr. Charlotte Teunissen, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc (tot 1 apr. 2005) Drs. Rob Veldman, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc (1 apr. - 1 okt. 2005) Drs. Elly Vereyken, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc (vanaf 1 dec. 2005) Ir. Ronald van Schijndel, afdeling Radiologie VUmc (2,5 dag per week) Drs. Peter Poppe, afdeling Radiologie, VUmc (tot 1 jan. 2005; 1 dag per week) Drs. Bastiaan Moraal, afdeling Radiologie, VUmc (vanaf 1 jan. 2005; 3 dagen per week) Dr. Inge Huitinga, Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen (2,5 dag per week) 13

14 Instituten: VU medisch centrum, Amsterdam TNO Preventie en Gezondheid, Leiden Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen, Amsterdam Startdatum: oktober Het MS Centrum VUmc is ontstaan uit een fusie van het MS-MRI Centrum, dat sinds mei 1995 wordt ondersteund door de Stichting MS Research, en het MS Centrum voor Onderzoek en Zorg, dat sinds oktober 1998 wordt ondersteund door de Stichting MS Research. Door verhoging van de toegekende subsidie kon het onderzoeksprogramma in oktober 2002 worden uitgebreid met de onderzoekslijnen 6 t/m 9. Subsidie: ,- voor 4 jaar 3.3 ErasMS, Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek ( MS) Het team van de afdeling neurologie van het ErasMS. Van links naar rechts: de MS-verpleegkundigen Josje Hilgers en Laura Daeter en de artsen Tjeerd Mondria, Rogier Hintzen, Rinze Neuteboom, Désirée Zemel en Ilse Hoppenbrouwers. Doel van het centrum: De eerste periode van 4 jaar zit er bijna op. In juli 2002 ging het Rotterdamse centrum ErasMS van start. Een polikliniek met twee MS-verpleegkundigen en enkele artsen zijn aan de slag gegaan om de zorg voor patiënten te verbeteren. Belangrijk hierbij is de ondersteuning van een revalidatieteam. Speciale aandacht gaat uit naar families waarin meerdere mensen MS hebben, naar zwangerschap bij MS en naar (agressieve) varianten van MS. Op het gebied van onderzoek is er een team samengesteld van wetenschappers en artsen die zich ten taak hebben gesteld de snelle biotechnologische ontwikkelingen en mogelijkheden te vertalen naar de wereld van de patiënt. In toenemende mate fungeert ErasMS als kennis- en expertisecentrum voor MS, zowel op regionaal als op (inter)nationaal niveau. In Nederland werd veel informatie verleend aan MS-patiëntenverenigingen en aan de media. In de zomer werd meegewerkt aan een televisieprogramma over eigen keuzes in de zorg voor MS. De programmasubsidie van de Stichting MS Research ondersteunt meerdere onderzoeksprojecten. Meer specifiek ondersteunt de programmasubsidie een zestal onderzoekers binnen het centrum. Vanaf 2005 wordt speciale aandacht voor kinderen met MS in Nederland gecoördineerd vanuit het ErasMS. Achtergrond van het centrum: De initiatiefnemers van het MS-centrum hebben Rotterdam uitgekozen vanwege de grote kennis die hier aanwezig is op gebied van het immuunsysteem, erfelijkheid en virussen. Het MS-onderzoek is grotendeels ingebed in de Rotterdamse onderzoeksscholen NIHES (epidemiologie, de leer van de verspreiding van ziekten) en Molecular Medicine (biomedisch translationeel onderzoek, onderzoek gericht op toepassing van in het laboratorium verkregen onderzoeksresultaten in de gezondheidszorg). In januari 2005 ging de eerste Nederlandse cursus MS voor biomedische onderzoekers van start (georganiseerd door Molecular Medicine samen met ErasMS, met bezoekers vanuit heel Europa) en in 2006 volgt een speciaal symposium voor onderzoekers die geïnteresseerd zijn in de relatie tussen ontsteking en afbraak van zenuwweefsel. Voorts wordt uiteraard deelgenomen aan klinische studies naar nieuwe geneesmiddelen die ziekteprocessen bij MS moeten afremmen. Resultaten: 1.Erfelijkheid Er is hard gewerkt aan een Nederlandse gegevensbank waarin informatie is opgeslagen van families waarin meerdere mensen MS hebben. Er blijken in Nederland families te zijn waar wel 7 mensen MS hebben! Aan leden uit deze families wordt gevraagd om toestemming tot opslag van hun bloed voor toekomstig genetisch onderzoek. Zowel mensen met MS worden hierom gevraagd, als ook hun gezonde familieleden. Momenteel hebben we de gegevens van zo n 200 Nederlandse families. Daarnaast is er erfelijk materiaal opgeslagen van ongeveer 200 mensen met MS, die geen familielid kennen met deze ziekte. Al dit materiaal zal worden aangewend om te kijken welke genen gekoppeld zijn aan MS of aan bepaalde vormen van deze ziekte. Er wordt onder andere gekeken naar genen die een rol spelen bij de aanmaak van bepaalde groeifactoren, die de hersenen beschermen tegen schade door ontsteking. Een bijzonder deelproject betreft het onderzoek naar de erfelijke invloed op MS in een genetisch geïsoleerd gebied. Na uitgebreid genealogisch onderzoek werd een stamboom gemaakt van nu 27 mensen met MS die, zonder dat ze het wisten, familie van elkaar blijken te zijn (terugvoerend tot ongeveer 1680). Het erfelijk materiaal van deze mensen is van grote waarde voor onderzoek naar genen die een rol spelen in het ontstaan van MS. Het stamboomonderzoek is gesubsidieerd door een projectsubsidie van de Stichting MS Research (zie paragraaf van het Wetenschapskatern en paragraaf van dit Wetenschapskatern). 14

15 De analisten, Els Halbmeijer-van de Plas en haar opvolgster Jane Berkel, die een belangrijke rol spelen bij het onderzoek naar families waarin meerdere mensen aan MS lijden zijn aangesteld met de programmasubsidie van de Stichting MS Research. Indien subsidie toelaat zal volgend jaar een complexe analyse starten met behulp van microarrays ( chips) waarbij het mogelijk is per patiënt in 1 test genvarianten te analyseren. 2. Ziekteactiviteit (bijv. opflakkeringen of exacerbaties) Onderzoekers van het ErasMS toonden ook aan dat zowel bij mensen met MS als bij proefdiermodellen met name bacteriën de ziekteactiviteit beïnvloeden. Bij mensen met MS blijkt de bacterie Chlamydia Pneumoniae af en toe de kop op te steken. Dat konden de onderzoekers meten in het bloed. Dit opnieuw actief worden van bacteriën gebeurt zonder dat de patiënt het zelf merkt. En als dit gebeurt, blijkt de patiënt een grotere kans te hebben op een opflakkering van MS. Van de groep virussen met een verdachte rol bij MS, bleek tegen de verwachting in het EBV-(Pfeiffer)- virus geen rol te spelen in het ontstaan van opflakkeringen bij patiënten. Toch werden in het onderzoek verdacht vaak hoge concentraties antistoffen tegen dit virus gevonden, iets dat ook elders in de wereld werd geobserveerd. Het is nog altijd goed mogelijk dat het EBV-virus een van de puzzelstukjes is, die kunnen leiden tot het ziektebeeld MS. Dr. Jon Laman en zijn medewerkers ontdekten welke component van bacteriën de ontstekingsreactie op gang brengt, die in proefdieren een vorm van MS teweegbrengt. Deze zogenaamde peptidoglycanen maken deel uit van de celwand van bepaalde bacteriën en worden teruggevonden in eetcellen (macrofagen) in de hersenen van overleden MS-patiënten die verkregen werden van de Nederlandse Hersenbank. Dit onderzoek spitst zich nu toe op welke moleculen in het lichaam en in de hersenen een essentiële rol spelen bij deze processen. Inzicht hierin kan belangrijke informatie opleveren voor toekomstige therapieontwikkeling. Bij dit onderzoek spelen de op de programmasubsidie werkzame dr. Leonie Boven en Marjan van Meurs een belangrijke rol. Daarnaast is dit onderzoek gefinancierd door een eenjarige subsidie van de Stichting MS Research (zie paragraaf van dit Wetenschapskatern). Leonie Boven heeft een nieuwe functie van macrofagen in de hersenen van MS-patiënten ontdekt. Nadat deze witte bloedcellen myeline uit beschadigde gebieden hebben opgenomen, blijken ze allerlei stoffen aan te gaan maken die leiden tot remmen van ontsteking en wellicht zelfs tot reparatie. Ook zijn er nu aanwijzingen dat deze cellen de auto-immuunrespons kunnen beïnvloeden. Dit zou een belangrijk natuurlijk afremmingsmechanisme kunnen betekenen van een uit de hand gelopen ontstekingsproces, zoals we dat zien bij MS. Een andere factor van invloed op de activiteit van MS betreffen de hormonale en immunologische mechanismen die het ontstekingsproces tijdens de zwangerschap afremmen. In het kader van een onderzoek hiernaar zien we op onze polikliniek regelmatig een groep vrouwen met MS en een kinderwens. Ook wordt bij hen op verschillende tijdstippen wat bloed afgenomen. Er is nog veel plaats voor vrouwen die aan dit belangrijke onderzoek zouden willen meedoen. Informatie over aanmelding vindt u onder andere op de website van de Stichting MS Research. Het zwangerschapsproject wordt gesubsidieerd door een subsidie van de Stichting MS Research en wordt beschreven in paragraaf Het Erasmus MC in Rotterdam. 3. Chroniciteit en progressie Een grote puzzel is nog altijd waarom MS eigenlijk nooit meer uit het lichaam wegtrekt: de chroniciteit. Onderzoekers van het ErasMS denken dat daar een belangrijke rol is weggelegd voor de lymfeklieren in de hals. Zij toonden aan dat in deze lymfeklieren bij MS en bij proefdiermodellen grote hoeveelheden myeline zitten Er is nu ook aangetoond dat er ook moleculen uit zenuwvezels zelf vanuit de hersenen in de lymfeklieren terechtkomen. De aanwezigheid van deze hersenspecifieke producten in de lymfeklieren betekent dat er, buiten de hersenen om, wellicht een continue beïnvloeding van het auto-immuunontstekingsproces is. Opvallend is dat cellen in de lymfeklieren waarin stukjes zenuwvezel verwerkt worden, heel sterk ontsteking bevorderen, terwijl cellen met alleen stukjes myeline ontsteking lijken af te remmen. Bij dit onderzoek spelen de op de programmasubsidie werkzame dr. Leonie Boven en Marjan van Meurs een belangrijke rol. Daarnaast wordt dit onderzoek gefinancierd door twee projectsubsidies van de Stichting MS Research (zie paragrafen en 10.3 van dit Wetenschapskatern). De laatste jaren zijn er steeds meer aanwijzingen dat voortgaande achteruitgang (progressie) bij MS niet alleen veroorzaakt wordt door verwijdering van de isolerende myelinelaag om de zenuwvezels. Beschadiging van de zenuwvezels zelf lijkt hierbij ook een belangrijke rol te spelen. Het zijn vooral postdoc dr. Sandra Amor (opvolgster van dr. Hessel Smits) en analist Anwar Jagessar (opvolger van Boudewijn Ouwerling) die zich hiermee bezig houden. Deze onderzoekers vonden recent in een proefdiermodel voor MS aanwijzingen voor het feit dat niet alleen het myeline in de witte stof wordt aangevallen maar ook dat er afweercellen actief zijn tegen eiwitten in de zenuwvezels zelf. 15

16 4. Klinische varianten van MS Drs. Marcel Stoop is een jonge biomedisch onderzoeker die zijn carrièrepad begint op het gebied van een hypermoderne techniek die het mogelijk maakt in één keer het scala aan eiwitten op te sporen dat in een bepaalde vloeistof zit (proteomics). Doel van dit onderzoek is het opsporen van eiwitten die kunnen worden gebruikt voor de diagnose of voor voorspelling van het verloop van de ziekte (biomarkers) en die ook meer informatie geven over de biologische processen die een rol spelen bij MS. Het afgelopen jaar analyseerde hij monsters hersenvocht van patiënten met MS, en vergeleek dit met controlepersonen met andere neurologische aandoeningen. Ook vergeleek hij zijn bevindingen met controlepersonen die een vorm van ontsteking hadden in het centrale zenuwstelsel (maar geen MS). Met behulp van een zeer complexe statistiek die zelf werd ontwikkeld in Rotterdam, werd vastgesteld dat MS-patiënten verschillen in hun eiwitprofiel, vergeleken met controlepersonen. Opvallend was dat hij deze afwijkende profielen ook al vond in mensen die pas een eerste verschijnsel hadden gehad van mogelijke MS (bijvoorbeeld oogzenuwontsteking). Spannend wordt het nu om te identificeren welke eiwitten nu precies in het hersenvocht van mensen met MS voorkomen. Drs. Marcel Stoop is werkzaam op de programmasubsidie aan het ErasMS. 5. Nieuwe onderzoekslijnen: zenuwvezelverlies in de ogen en MS in kinderen In de kliniek zijn er vorig jaar ook nieuwe onderzoekslijnen opgestart. De eerste betreft de samenwerking met het Rotterdamse Oogziekenhuis waarbij met behulp van een nieuw apparaat direct op het netvlies de zenuwvezellaag gemeten kan worden (laserpolarimetrie). Deze techniek is volstrekt niet belastend voor patiënten en kan snel worden uitgevoerd. We zullen de hypothese testen dat de dikte van de zenuwvezellaag bij mensen met MS verband houdt met de mate van zenuwvezelverlies in hersenen en ruggenmerg, in andere woorden, met de mate van invaliditeit. Als dit het geval is, zal het een veelbelovende simpele manier zijn om in de toekomst het verloop van MS te volgen en om effecten van therapie te meten. Voorts werd in samenwerking met de kinderneurologen in Erasmus MS-Sophia een studie opgezet naar kinderen die de laatste jaren de kliniek bezochten met een vorm van MS of ADEM (acute demyeliniserende encefalomyelitis). ADEM is een ziekte die vooral bij jonge patiënten voorkomt. De ziekte heeft andere symptomen en een ander ziektemechanisme dan MS en blijft meestal beperkt tot een aanval. ADEM kan echter overeenkomsten vertonen met een eerste aanval van MS. Bij kinderen lijkt er nog vaker dan bij mensen een verband te zijn met bepaalde infecties. Het doel van deze lijn is de betreffende infecties te karakteriseren en ook te zien of er bepaalde erfelijke factoren de kans op MS en/of ADEM bij kinderen vergroten. Deze onderzoekslijn zal eerst worden gestroomlijnd tot een landelijk onderzoek. Tegelijkertijd lopen besprekingen om dit in te passen in een veel groter Europees onderzoek (gecoördineerd vanuit Parijs). Onderzoekers: Els Halbmeijer-van de Plas, analist, afdeling epidemiologie en biostatistiek (tot 1 jul. 2004) Jane Berkel, analist, afdeling epidemiologie en biostatistiek (vanaf 1 jul. 2004) Dr. Leonie Boven, senior onderzoeker, afdeling immunologie Marjan van Meurs, analist, afdeling immunologie (2,5 dag per week) Dr. Hessel Smits, postdoc, afdeling immunobiologie (tot 1 apr. 2004) Dr. Sandra Amor, postdoc, afdeling immunobiologie (vanaf 1 apr. 2004; 2,5 dag per week) Boudewijn Ouwerling, analist, afdeling immunobiologie (tot 1 nov. 2003; 2,5 dag per week) Anwar Jagessar, analist, afdeling immunobiologie (1 jan tot 1 okt. 2005; 3,5 tot 4 dagen per week) Drs. Marcel Stoop, aio, afdeling neurologie (vanaf 15 sep. 2004) Instituut: Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam Startdatum van het centrum: juli 2002 Subsidie: ,- voor 4 jaar 16

17 4. De Hersenbank en de Liquorbank voor MS 4.1 Inleiding Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat je niet bij levende mensen in de hersenen kunt kijken. Om onderzoek aan menselijk materiaal mogelijk te maken, ondersteunt de Stichting MS Research sinds 1990 de Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose. De Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. In de afgelopen jaren heeft bij vele MS-onderzoeksprojecten materiaal van de Hersenbank een essentiële rol gespeeld. Als een verdere stimulans voor MS-onderzoek aan menselijk materiaal steunt de Stichting MS Research sinds 2000 een bank voor hersenvloeistof (liquor). 4.2 Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose( MS) Doel: Hoe kan onderzoek op weefsel van overleden personen met MS bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe, rationele behandelingstrategieën? De MS-Hersenbank is actief sinds 1990 en ons hoofddoel is om systematisch onderzoek naar MS mogelijk te maken. Wij proberen dit doel te bereiken door onderzoekers over de gehele wereld te voorzien van hersenweefsel en hersenvloeistof (cerebrospinale vloeistof (CSF)) van MS-donoren en van controlepatiënten. Achtergrond: De MS-Hersenbank heeft drie unieke kenmerken: 1 De bank heeft een nationaal donorprogramma opgezet dat bestaat uit 1878 geregistreerde donoren. Alle donoren en hun naaste familie worden verzocht een toestemmingsformulier te tekenen wanneer zij zich opgeven als donor. Sinds haar oprichting heeft de MS-Hersenbank 1184 obducties verricht. Daarvan is materiaal van 150 mensen met MS en 1034 controles ter beschikking gesteld aan 92 MS-onderzoeksprojecten. Het donorprogramma van de Nederlandse Hersenbank kent momenteel 333 donoren met MS en 1054 controles. Van beide groepen personen zijn veel meer donoren nodig om aan de onderzoeksvragen te kunnen voldoen. Hersenen verkregen door obductie verricht door de Nederlandse Hersenbank. 2 Het weefsel voor onderzoek wordt verkregen door middel van snelle obducties met een zeer korte tijd na het overlijden, variërend van twee tot acht uur. 3 Er wordt gebruik gemaakt van speciale procedures om het weefsel geschikt te maken voor moderne onderzoekstechnieken. Dit vraagt om gekwalificeerde werknemers en technieken en is een vereiste voor een toenemend aantal aan technische procedures, zoals celkweek en technieken waarmee aangetoond wordt welke stoffen en hoeveel in het weefsel aanwezig zijn (neurochemische en immunocytochemische procedures). Bereikte resultaten: Dankzij onderzoek is het verband tussen MS en het ontspoorde immuunsysteem duidelijker geworden, alsmede de kennis over ontstekingsprocessen, schade en weefselverlies. Ook blijkt dat er veel variaties zijn in het aantal en type van MS-ontstekingen en dat er ook veel meer veranderingen plaats vinden in de ogenschijnlijk normaal aandoende delen van de hersenen en in de grijze stof, dan aanvankelijk werd verondersteld. Dat verklaart waarom de symptomen van MS per persoon en in de tijd zo kunnen verschillen. Het onderzoek dat gebaseerd is op materiaal van de MS-Hersenbank heeft geresulteerd in een enorme hoeveelheid aan kennis van de veranderingen in de hersenen van mensen met MS. Het gebruik van MRI-gestuurde protocollen (in samenwerking met de afdeling Radiologie van het VU medisch centrum) heeft vele veranderingen in de hersenen blootgelegd, die een substantieel verlies van zenuwvezels en afbraak van myeline in de witte stof laten zien bij MS. Wetenschappelijk onderzoek, mede mogelijk gemaakt door de Nederlandse Hersenbank, heeft zowel binnen Nederland als internationaal een goede bijdrage geleverd aan nieuwe ontwikkelingen en zal ongetwijfeld meer inzicht geven in het ziekteproces. De Nederlandse Hersenbank heeft weefsel gegeven aan 92 (inter)nationale MS-projecten en er zijn 215 artikelen gepubliceerd op basis van dit materiaal. De MS-Hersenbank zet haar pogingen voort om goed gedocumenteerd weefsel voor onderzoek beschikbaar te maken, in de hoop nieuwe, effectievere therapieën te vinden voor MS. 17

18 Onderzoekers: Dr. Rivka Ravid, coördinator (1,5 dag per week) Dr. Wouter Kamphorst, neuropatholoog (1,5 dag per week) José Wouda, analist Michiel Kooreman, analist Afra van den Berg, analist Prof. dr. Chris Polman, neuroloog VU medisch centrum (0,5 dag per week) Marleen Rademaker, secretaresse Eva Fritschy, secretaresse De drie analisten besteden samen 1,5 dag per week aan de MS-Hersenbank. De twee secretaresses besteden samen 1,5 dag per week aan de MS-Hersenbank. Begeleiders: Dr. Rivka Ravid, Hoofd Nederlandse Hersenbank Prof. dr. Dick Swaab, Directeur Nederlandse Hersenbank (tot 1 juli 2005) Instituut: Nederlandse Hersenbank, Amsterdam Startdatum: januari De subsidie is per 1 januari 2006 uitgebreid en met 4 jaar verlengd Subsidie: ,- voor 5 jaar voor de periode van 1 jan tot 1 jan In de periode van 1 jan tot 1 jan zal de subsidie ,- voor 4 jaar bedragen. 4.3 Liquorbank ( MS) Doel van de liquorbank: De liquorbank is een organisatie voor het verzamelen van hersenvocht van goed gedocumenteerde patiënten met multiple sclerose (samen met MRI-scans) en van controles met als doel dit te verstrekken aan onderzoekers over de gehele wereld met een gedegen onderzoeksvoorstel. Hiermee hoopt de organisatie inzicht te verschaffen in de manier waarop MS ontstaat en een mogelijke marker te ontdekken waarmee het verloop van de ziekte voorspeld en gevolgd kan worden. Het afnemen van hersenvloeistof door middel van een zogenaamde ruggenprik of lumbaalpunctie. (bron: Universitair Medisch Centrum Utrecht) Achtergrond van de liquorbank: MS is een aandoening van het centrale zenuwstelsel waar de afbraak van myeline plaatsvindt. Liquor of hersenvloeistof is de lichaamsvloeistof die zich het dichtst bij het centrale zenuwstelsel bevindt. Aangezien de processen die zich in de hersenen afspelen alleen op weefsel kunnen worden onderzocht is het logisch dat bij afwezigheid van weefsel de liquor een goede weerspiegeling van de processen zal geven. Hoewel er de laatste jaren steeds meer publicaties zijn over stoffen in bloed en liquor (immunologische markers, afbraakproducten van zenuwweefsel en myeline, hormonen e.d.) in relatie tot MS, is er tot op heden nog geen goede marker gevonden die de kenmerken van de ziekte weerspiegelt. Bereikte resultaten: Sinds september 2000 is men in het VU medisch centrum van start gegaan met het verzamelen van liquor van patiënten (MS en controles). Op 1 januari 2006 heeft de bank reeds de beschikking over liquor van meer dan 161 MS- en 117 controlepatiënten. Tevens krijgt het materiaal nationaal en internationaal meer bekendheid bij onderzoeksgroepen en vindt er een uitbreiding plaats van de samenwerkingsverbanden. Samenwerkingsverbanden/aanvragers hersenvocht: Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek en Dementie Liquor bank (dr. Elly Holl en prof. dr. Philip Scheltens: APP+1, Tau en amyloid beta) Dept. Of Neuroimmunology Institute Queen Square in London (Axel Petzold en dr. Gavin Giovanoni: neurofilamenten, S100b, ferritine, GFAP) Department of Neuroimmunology, Guy's Kings and St. Thomas Medical School, Kings College, London, UK (Eli Silber and dr. Mohammed Sharief: apoptosemarkers) Dept. Of Neurology Colorado University in Denver (dr. Don Gilden: B-cellen, proteomics en specificiteit van oligoclonale banden in MS) Dept. of Neurology, University of Innsbrueck (dr. Thomas Berger) and Division of Neuroimmunology, Brain Research Institute, University of Vienna (dr. Hans Lassmann: anti-mog (myelineoligodendrocyt-glycoproteïne)). 18

19 Onderzoekers: Drs. Jessica Nielsen, arts-onderzoeker Drs. Bas Jasperse, arts-onderzoeker Dr. Rivka Ravid, coördinator Nederlandse Hersenbank (0,5 dag per week) Secretariële ondersteuning (0,5 dag per week) Data manager (voor de verwerking van gegevens; 0,5 dag per week) De twee arts-onderzoekers besteden samen 0,5 dag per week aan de liquorbank. Begeleiders: Prof. dr. Chris Polman, neuroloog Dr. Rogier Hintzen, neuroloog/neuro-immunoloog Prof. dr. Dick Swaab, directeur Nederlandse Hersenbank De organisatie: afdelingen Neurologie van het VU medisch centrum in Amsterdam en het Erasmus MC in Rotterdam, de Nederlandse Hersenbank en het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek (beiden in Amsterdam) Startdatum: januari 2000, de subsidieaanvraag is met 3 jaar verlengd per 1 januari Na deze periode zal de liquorbank worden voortgezet als onderdeel van de Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose. Subsidie: ,- voor 3 jaar 5. Onderzoek naar ontwikkeling van nieuwe therapieën 5.1 Inleiding Om onderzoek naar mogelijke nieuwe geneesmiddelen en behandelingen te laten verlopen met zo min mogelijk kans op risico s voor de aan het onderzoek deelnemende personen, wordt dit onderzoek voorafgegaan door zeer uitgebreid onderzoek in het laboratorium. Bovendien vindt onderzoek naar mogelijke nieuwe behandelingen in het algemeen in drie fasen plaats. In de eerste fase wordt een mogelijk geneesmiddel getest op een aantal gezonde personen om te bepalen welke hoeveelheid van de stof kan worden ingenomen zonder ernstige bijwerkingen. Als de resultaten van dit fase I-onderzoek veelbelovend zijn, wordt de behandeling in de tweede fase getest op een beperkt aantal patiënten. Deze relatief kleine test is bedoeld om een aanwijzing te krijgen over een mogelijk gunstig effect van de behandeling op de ziekte en tevens of dit gunstige effect groter is dan eventuele nadelige effecten. Indien ook het fase II-onderzoek veelbelovend is, wordt het middel vervolgens getest in een grote groep patiënten. Dit fase III-onderzoek heeft ten doel om de in het fase II-onderzoek gevonden aanwijzingen voor een gunstig effect van het geneesmiddel te bevestigen. Indien ook het fase III-onderzoek gunstig is verlopen, kan registratie van het geneesmiddel worden aangevraagd. Vanwege de zorgvuldigheid die vereist is bij onderzoek naar een mogelijke nieuwe behandeling of geneesmiddel, neemt dit onderzoek meer dan 10 jaar in beslag. Na de registratie van een geneesmiddel kan eventueel nog een fase IVonderzoek plaatsvinden. Dit onderzoek heeft ten doel om te bepalen of het geneesmiddel ook een gunstig effect heeft op andere groepen patiënten (met bijvoorbeeld andere vormen of stadia van MS of zelfs met andere ziektes) dan waarvoor het in eerste instantie geregistreerd is. In paragraaf 5.2 wordt een onderzoek beschreven naar de mogelijkheid om een bestaande behandeling voor chronische blaasproblemen te gebruiken voor mensen met MS. In paragraaf 5.3 een recent gestart onderzoek naar de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling van vermoeidheid bij mensen met MS beschreven. 5.2 Onderzoek naar elektrische stimulering van bij het heiligbeen gelegen zenuwen voor behandeling van blaasproblemen bij MS-patiënten ( MS her) Doel van het onderzoek: Bepalen van de waarde van elektrische stimulatie van bij het heiligbeen gelegen zenuwen (sacrale zenuwstimulatie) bij MS-patiënten met een overactieve blaas en het identificeren van voorspellende factoren voor succes. 19

20 Achtergrond van het onderzoek: Problemen met plassen komen veelvuldig voor bij MS-patiënten en hebben een enorme invloed op de kwaliteit van leven. De meest voorkomende klachten zijn het overmatig optreden van aandrang om te plassen en het veelvuldig moeten plassen (urgency/frequency) en het niet kunnen ophouden van de plas ten gevolge van een overmatige aandrang (urge incontinentie). Een groot deel van de patiënten is niet geholpen met niet-operatieve therapie, zoals fysiotherapie en/of medicatie. Voor deze groep is ingrijpende, onomkeerbare chirurgie soms de enige optie. Hierbij kan onder andere gedacht worden aan het aanleggen van een kunstmatige uitgang, een stoma. Beïnvloeding van zenuwen middels sacrale zenuwstimulatie is een minimaal ingrijpende, chirurgische procedure, welke volledig omkeerbaar is. In het verleden is reeds door diverse onderzoekers aangetoond dat sacrale zenuwstimulatie een effectieve en veilige therapie is bij patiënten met urge incontinentie of urgency/frequency-klachten en bij patiënten die hun blaas niet volledig kunnen legen (urineretentie). Hierdoor heeft het een plaats verworven in de behandeling van plasproblemen, die ligt tussen de niet-operatieve en de ingrijpende chirurgische mogelijkheden. Gezien de plasproblemen waarmee MS-patiënten te maken krijgen en de weinig ingrijpende aard van de ingreep is sacrale zenuwstimulatie een therapie die bij uitstek geschikt zou zijn voor MS-patiënten. Tot op heden zijn er echter maar twee kleine studies verricht die de effectiviteit van sacrale zenuwstimulatie bij MS-patiënten hebben bestudeerd. Chartier-Kastler en Bosch toonden bij vijf MSpatiënten de effectiviteit en haalbaarheid van deze therapie. Gezien de kleine groep patiënten is het op basis van deze studies onmogelijk om uit te maken welke patiënten baat zullen hebben bij deze therapie en in welke mate het effect zal optreden. In deze studie wordt de effectiviteit van sacrale zenuwstimulatie op plasproblemen bij MS-patiënten onderzocht. De effecten op de kwaliteit van leven worden geregistreerd. Het Universitair Medisch Centrum St. Radboud in Nijmegen. Bereikte resultaten: De studie richt zich op patiënten met plasproblemen, die niet of onvoldoende met medicatie verholpen kunnen worden. Om het mogelijke effect van de stimulering vooraf te checken, wordt in eerste instantie een teststimulatie uitgevoerd. Bij deze teststimulatie worden de zenuwen bij het heiligbeen gestimuleerd met behulp van een apparaatje, dat zich dan nog buiten het lichaam bevindt. Indien deze teststimulatie gunstige resultaten oplevert, wordt dit apparaatje bij de permanente therapie in het lichaam ingebouwd (geïmplanteerd) en het effect tijdens het dagelijkse leven onderzocht. Tijdens de studie is het moeizaam gebleken voldoende patiënten te selecteren die aan alle critera van de studie voldeden. Met name door de wisselende aard van de plasklachten en het voortschrijdende stadium van de MS kwamen (op het eerste gezicht geschikte) patiënten, niet in aanmerking voor deelname. Daarnaast waren er minder patiënten dan verwacht, die na de teststimulatie in aanmerking kwamen voor implantatie van de definitieve stimulator. Echter die patiënten die na een positieve teststimulatie de permanente stimulator geïmplanteerd kregen hebben daar in het dagelijks leven veel baat bij. Klachten van aandrang en incontinentie verminderen en kwaliteit van leven neemt toe. Wetenschappelijk analyse van deze resultaten volgt. Onderzoeker: Drs. Farida van Rey, arts-onderzoeker Begeleiders: Prof. dr. Frans Debruyne, uroloog Dr. John Heesakkers, uroloog Dr. Sjef Jongen, neuroloog Instituut: UMC St. Radboud, Nijmegen (in samenwerking met het Multiple Sclerose Centrum Nijmegen en het Medisch Spectrum Twente, Enschede) Looptijd van het onderzoek: 1 mei mei 2007 Subsidie: ,- voor 4 jaar 5.3 Onderzoek naar de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling van vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose ( MS) Doel van het onderzoek: Het doel van deze studie is het vaststellen van de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling van chronische vermoeidheid bij mensen met MS in vergelijking met consultatie door een MSverpleegkundige. 20