Toename van het aantal invasieve infecties door Haemophilus influenzae type b

Transcriptie

1 Wij verzamelden gegevens van verschillende surveillancebronnen in Nederland. Het Nederlands Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis (NRBM) verzamelt sinds 1975 Hib-isolaten uit liquor en bloed van patiënten met meningitis en andere invasieve ziekten. 6 Alle medisch-microbiologische laboratoria in Nederland werken hier op vrijwillige basis aan mee. Het NRBM is een samenwerkingsverband tussen het Acadeoorspronkelijke stukken Toename van het aantal invasieve infecties door Haemophilus influenzae type b L.Spanjaard, S.van den Hof, H.E.de Melker, P.E.Vermeer-de Bondt, A.van der Ende en G.T.Rijkers Doel. Beschrijven van de toenemende prevalentie van invasieve infecties met Haemophilus influenzae type b (Hib) in Nederland, vóór en na de introductie van vaccinatie tegen Hib in 1993, en nagaan van mogelijke verklaringen voor de toename. Opzet. Beschrijvend. Methode. Gegevens over de prevalentie van invasieve infecties met Hib, zoals meningitis en epiglottitis, in de jaren werden betrokken van het Nederlands Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis, waar Hib-isolaten uit liquor en bloed uit het hele land worden verzameld. Resultaten. Na 1993 daalde de incidentie van invasieve Hib-infecties in enkele jaren sterk. Het totaalaantal isolaten bereikte een dal in 1999 (n = 12) en steeg vervolgens tot 49 in Vaccinfalen kwam in de periode jaarlijks bij hooguit 5 patiënten voor, maar vanaf 2002 bij Er is geen zekere verklaring voor de toename van de incidentie van invasieve Hib-infecties. Niet-waarschijnlijke oorzaken zijn een surveillanceartefact, een verminderde respons tegen het vaccin door veranderingen in het vaccinatieschema of door interactie met andere vaccins, of selectie van Hib-varianten waartegen minder immuniteit bestaat. Waarschijnlijk gaat het om secundair vaccinfalen : door massavaccinatie is het Hib-dragerschap verminderd, waardoor natuurlijke boosting later in het leven minder vaak optreedt. Dit leidt tot afname van immuniteit en een verhoogde gevoeligheid voor invasieve infecties. Zorgvuldige surveillance van invasieve Hib-infecties in Nederland blijft van groot belang. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149: Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Nederlands Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis, L-1-Z, Postbus , 1100 DD Amsterdam. Hr.dr.L.Spanjaard, arts-microbioloog; hr.dr.a.van der Ende, biochemicus. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), Centrum voor Infectieziekten Epidemiologie, Bilthoven. Mw.dr.S.van den Hof en mw.dr.h.e.de Melker, epidemiologen; mw. P.E.Vermeer-de Bondt, arts-epidemioloog. Universitair Medisch Centrum Utrecht, Wilhelmina Kinderziekenhuis, Laboratorium voor Pediatrische Immunologie, Utrecht. Hr.dr.ir.G.T.Rijkers, medisch immunoloog. Correspondentieadres: hr.dr.l.spanjaard (l.spanjaard@amc.uva.nl). Vóór de introductie van de vaccinatie tegen Haemophilus influenzae type b (Hib) in 1993 kwamen naar schatting jaarlijks 800 invasieve Hib-infecties voor, in 90% bij kinderen beneden de leeftijd van 5 jaar (incidentie: 78/ /jaar). 1 De helft van deze infecties betrof meningitis, waarbij de mediane leeftijd lag bij 6-12 maanden, en 15-30% betrof epiglottitis, met een mediane leeftijd van 2-3 jaar. Andere uitingen van invasieve Hib-infecties zijn sepsis, cellulitis, artritis, pneumonie en osteomyelitis. Vóór de invoering van de Hib-vaccinatie bouwde vrijwel iedereen vóór de leeftijd van 5 jaar immuniteit op na kolonisatie van de keel met Hib, zonder dat dit leidde tot een invasieve infectie. In Nederland worden kinderen, geboren vanaf 1 april 1993, binnen het Rijksvaccinatieprogramma tegen Hib gevaccineerd met het aan tetanustoxoïd geconjugeerde kapselpolysacharide. Hoewel geen inhaalvaccinatieprogramma aangeboden werd aan kinderen geboren vóór 1 april 1993, daalde de incidentie van invasieve Hib-infecties bij zowel gevaccineerde als ongevaccineerde leeftijdsgroepen binnen een aantal jaren sterk. 2 3 Het landelijke entpercentage voor de eerste 3 vaccinaties (op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden) is 97,2 en voor de 4e (op de leeftijd van 11 maanden) 95,2. 4 In 2002 werd voor het eerst sinds de introductie van de vaccinatie een toename van het aantal invasieve Hib-infecties bij gevaccineerde kinderen in Nederland waargenomen, 5 hoewel de incidentie veel lager is dan vóór de introductie. In dit artikel beschrijven wij deze toename en bespreken wij mogelijke verklaringen hiervoor. methode 2738

2 misch Medisch Centrum (AMC) te Amsterdam en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) te Bilthoven. In het Wilhelmina Kinderziekenhuis te Utrecht worden Hib-antistoffen bepaald bij patiënten met invasieve Hibinfecties, en wordt (indien nodig aanvullend) onderzoek gedaan naar de humorale immuunstatus om eventuele deficiënties uit te sluiten. Op het RIVM worden Hib-infecties bij kinderen gemeld in geval van overleg over de noodzaak van revaccinatie bij deze patiënten. Vaccinfalen is gedefinieerd als een invasieve Hib-infectie die optreedt (a) langer dan een week na 3 vaccinaties bij een kind in het 1e levensjaar; (b) langer dan een week na 2 vaccinaties gegeven in het 2e levenshalfjaar; of (c) langer dan 2 weken na een eenmalige vaccinatie bij een kind van 1 jaar of ouder. resultaten Na de introductie van Hib-vaccinatie in 1993 is de incidentie van invasieve Hib-infecties in enkele jaren gedaald (figuur). Het aantal naar het NRBM ingestuurde Hib-isolaten bereikte een dal in 1999 (n = 12) en steeg vervolgens tot 49 in Het aantal patiënten dat in aanmerking kwam voor vaccinatie, maar niet of onvolledig ingeënt was, schommelde jaarlijks rond de 5, terwijl er een duidelijke toename was in de incidentie onder hen die vóór 1 april 1993 geboren waren (1999: n = 5; 2004: n = 34). Het aantal patiënten met vaccinfalen was in de periode jaarlijks hooguit 5, maar steeg in 2002 naar 15 en bleef in 2003 en 2004 op dat niveau (tabel). In waren er 25 patiënten met Hib-vaccinfalen, van wie de 21 uit de periode 1995-begin 2000 al eerder zijn beschreven. 7 8 Van de 25 patiënten hadden 19 (76%) meningitis. De mediane leeftijd van deze meningitispatiënten was 24 maanden. In 2002 hadden van de patiënten met Hib-vaccinfalen 5 (33%) meningitis en in 2003 en 2004 was dat 50 respectievelijk 58%. De toename van vaccinfalen betrof dus voor een belangrijk deel andere ziektebeelden dan meningitis. Behalve de lage mediane leeftijd van de meningitispatiënten in 2002 was er geen opvallende trend in het verloop van de mediane leeftijd. Het mediane interval tussen de laatste vaccinatie en het optreden van de Hib-infectie varieerde tussen 9 maanden (1999) en 33 maanden (2003). Er was bij 40 van de 62 patiënten met vaccinfalen antistofonderzoek gedaan; 21 (53%) van hen had onvoldoende Hib-antistoffen in convalescente sera. Allen ontwikkelden goede antistofconcentraties na een boostervaccinatie. Er hadden 2 patiënten een dysimmunoglobulinemie (1 IgAdeficiëntie, 1 IgG2-deficiëntie). beschouwing Vanaf 1999 is de incidentie van invasieve Hib-infecties bij ongevaccineerden in Nederland gestegen, evenals in het Verenigd Koninkrijk, 9 en in 2002 nam het aantal gevallen van vaccinfalen toe. Andere Europese landen rapporteren dit niet. In sommige landen is de monitoring van deze infecties mogelijk minder goed, maar in Finland, waar Hibvaccinatie het langst wordt toegepast en de surveillance op een hoog peil staat, doen zich nog altijd slechts enkele gevallen van invasieve Hib-infectie per jaar voor aantal a jaar jaar aantal b Aantal invasieve infecties met Haemophilus influenzae type b in Nederland in (a) en uitvergroot in (b) , gebaseerd op het aantal isolaten dat werd gestuurd naar het Nederlands Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis ( ) en het aantal patiënten bekend met vaccinfalen ( ). 2739

3 Aantal patiënten met invasieve ziekte door Haemophilus influenzae type b ondanks vaccinatie in ;* de aantallen tussen haakjes betreffen de mediane leeftijd in maanden jaar meningitis epiglottitis andere totaal (26) (25) (20) (20) (21) (21) (11) (32) (9) (23) (48) (44) (20) (23) *Er waren geen gevallen van vaccinfalen in 1993 en Verenigd Koninkrijk. Verschillen tussen het Nederlandse en het Engelse vaccinatieprogramma zijn dat in het Verenigd Koninkrijk bij invoering van de Hib-vaccinatie in 1992 een inhaalprogramma heeft plaatsgevonden voor kinderen jonger dan 5 jaar en dat geen boostervaccinatie wordt gegeven na de primaire serie op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden. De belangrijkste oorzaak voor de toename van Hib-infecties in het VK ligt waarschijnlijk in het ontbreken van deze boostervaccinatie; dit leidt tot een minder goede immuniteit dan het Nederlandse schema mét booster. Waarschijnlijk door de inhaalcampagne voor kinderen onder de vijf jaar, gelijktijdig met de invoering van reguliere vaccinatie van zuigelingen, bleef de incidentie toch lange tijd laag. In het VK zijn van mei tot september 2003 alle kinderen tussen 6 maanden en 4 jaar opgeroepen voor een extra Hibvaccinatie. In 2004 deden zich in deze leeftijdsgroep nog 6 gevallen van invasieve Hib-infectie voor, een daling van 87% ten opzichte van de 46 gevallen in 2003 ( hpa/news/articles/press_releases/2004/040701_hib_cases. htm). De noodzaak van een reguliere toevoeging van een boostervaccinatie aan het vaccinatieschema wordt overwogen. 11 Een andere mogelijke verklaring voor de toename in het VK is de gelijktijdige toediening van Hib-vaccin en acellulair kinkhoestvaccin. Het is bekend dat simultane toediening van deze twee vaccins leidt tot lagere Hib-antistofconcentraties. De algemene verwachting was echter dat deze lagere antistofconcentraties klinisch niet relevant zouden zijn. Toch werd in het VK een hogere incidentie van invasieve Hib-infecties geobserveerd in cohorten die door een tijdelijk tekort aan helecelkinkhoestvaccin het acellulaire kinkhoestvaccin hebben gekregen. Ook een patiëntcontroleonderzoek toonde deze samenhang aan. 12 De toename in Hibincidentie was echter al ingezet voordat acellulair kinkhoestvaccin werd geïntroduceerd in december 1999 en kan hier dus maar ten dele door worden verklaard. Nederland. Er is geen zekere verklaring voor de toename van het aantal invasieve Hib-infecties in Nederland. Een surveillanceartefact is niet erg waarschijnlijk. De dekking van het NRBM was tot en met 1996 constant en hoog voor Hib 13 en blijkens ongepubliceerde gegevens ook constant en hoog voor andere invasieve pathogenen in de periode Verder werden geen aanwijzingen gevonden voor vaccinfalen door een probleem met een vaccinpartij of de toediening. Een verminderde respons tegen het Hib-vaccin door veranderingen in het vaccinatieschema of door interactie met andere vaccins lijkt niet waarschijnlijk. In 1999 is de start van het vaccinatieschema vervroegd van 3 naar 2 maanden. Theoretisch zou het kunnen zijn dat dit schema minder immuniteit geeft, zodat boosting eerder nodig is. Hoewel een vervroegd schema iets lagere antistofniveaus oplevert na de primaire serie, zijn deze vrijwel allemaal boven de als beschermend geachte waarde. Bovendien is het aandeel van 0-jarigen onder de patiënten na 1998 niet groter geworden, wat te verwachten zou zijn als het vervroegde schema de oorzaak van de toename was. Verder reageren ook de kinderen bij wie vaccinatie begint op de leeftijd van 2 maanden adequaat op de boostervaccinatie, waaruit blijkt dat immunologisch geheugen aanwezig is. 14 De ervaring in het VK laat overigens zien dat de booster een belangrijk onderdeel vormt van de Hib-vaccinatie. Een andere verandering in het Rijksvaccinatieprogramma was de introductie van het geconjugeerde vaccin tegen Neisseria meningitidis serogroep C in Het valt op dat de introductie van dit vaccin in hetzelfde jaar plaatsvond als de stijging van het Hib-vaccinfalen. Een causaal verband is echter onwaarschijnlijk, omdat in het VK geen verband tussen de introductie van het meningokokken-c-vaccin en de toename van Hib-vaccinfalen is gevonden en omdat Spaanse onderzoekers aantoonden dat de immuunrespons tegen Hib bij combinatie van deze vaccins ruimschoots voldoende bleef. 15 Sinds de introductie van het Hib-vaccin in 1993 is altijd hetzelfde vaccin gebruikt dat steeds tegelijkertijd met dat tegen difterie, kinkhoest, tetanus en poliomyelitis (DKTP) werd gegeven. Sinds 1 maart 2003 worden DKTP en het Hibvaccin gemengd toegediend. Tot 1 januari 2005 betrof dat DKTP met de helecelkinkhoestcomponent. Hierbij is het aantal gevallen van vaccinfalen gelijk gebleven, wat ook verwacht werd, omdat geen verminderde antistofrespons tegen Hib werd gevonden na combinatie van Hib met DKTP. 16 Vanaf 1 januari 2005 wordt het Hib-vaccin gemengd met het zogenaamde DaKTP, met een acellulaire kinkhoestcomponent. 17 Hierboven is aangehaald dat in het VK een samenhang werd gevonden tussen toepassing van het acellulaire kinkhoestvaccin en invasieve Hib-infecties. Hoewel deze samenhang zeker geen volledige verklaring biedt voor de toename van Hib-vaccinfalen in het VK en vanuit andere 2740

4 landen niet gemeld is, is dit een belangrijke reden om het vóórkomen van vaccinfalen in Nederland nauwkeurig te blijven volgen. Een andere verklaring voor vaccinfalen zou kunnen zijn dat onder druk van vaccinatie Hib-varianten zijn geselecteerd waar de door vaccinatie geïnduceerde immuniteit minder goed tegen beschermt. Dit zou resulteren in verhoogde circulatie van deze stammen en zo in een toename van het aantal Hib-infecties. Deze hypothese is onderzocht door 312 stammen geïsoleerd bij patiënten vóór de introductie van vaccinatie ( ) te vergelijken met 208 stammen uit de periode Er werd in deze laatste periode geen genotype gevonden dat verantwoordelijk was voor de toename van het aantal gevallen of dat met name bij patiënten met vaccinfalen voorkwam. De aannemelijkste verklaring voor de toename van het aantal Hib-infecties lijkt echter secundair vaccinfalen : door massavaccinatie met het Hib-conjugaatvaccin is het Hib-dragerschap in de gevaccineerde én ongevaccineerde populatie verminderd Hierdoor treedt natuurlijke boosting van het immunologische geheugen later in het leven minder vaak op. Dit leidt tot een afname van immuniteit en dientengevolge tot een verhoogde gevoeligheid voor invasieve infecties. Engelse auteurs hebben de hypothese geopperd dat contact met de bacterie niet alleen de respons opwekt die vaccinatie ook teweegbrengt, maar bovendien T-helpercellen gericht tegen eiwitten van Hib activeert en dat de toename van de incidentie van Hib-infecties mede veroorzaakt wordt doordat deze activatie steeds minder voorkomt. 21 Surveillance. De recente toename van Hib laat zien dat het belangrijk is om waakzaam te blijven: ondanks het grote succes van de Hib-vaccinatie komen ziektebeelden als epiglottitis en meningitis door H. influenzae nog voor. Klinische alertheid en surveillance met een hoge dekking zijn van belang bij het volgen en nader duiden van ontwikkelingen in het vóórkomen van invasieve Hib-infecties in Nederland. Bij een invasieve infectie met H. influenzae of aanwijzingen daarvoor kan de geïsoleerde bacterie door het microbiologisch laboratorium worden verzonden naar het NRBM, waar serotypering plaatsvindt. Het adres waar de isolaten naar toegestuurd kunnen worden is: Academisch Medisch Centrum, afd. Medische Microbiologie, Antwoordnummer 153, 1100 WC Amsterdam. Als vaccinfalen bevestigd wordt, is het aan te raden de patiënt na herstel nog eenmaal met het Hib-vaccin in te enten. Serum van de patiënt van de eerste ziektedag, serum van de patiënt 2-3 weken na het doormaken van de ziekte en klinische informatie (bijvoorbeeld in de vorm van een kopie van de ontslagbrief ) kunnen verzonden worden naar het Laboratorium voor Pediatrische Immunologie, Wilhelmina Kinderziekenhuis, huispost nummer KC , Universitair Medisch Centrum Utrecht, Lundlaan 6, 3584 EA Utrecht. Dit onderzoek zou niet mogelijk geweest zijn zonder de bijdragen van artsen-microbiologen en kinderartsen in heel Nederland aan de verzameling van de gegevens. Dr.M.A.Breukels, kinderarts, Elkerliek Ziekenhuis te Helmond, ir.s.c.de Greeff, epidemioloog, dr.l.m.schouls, moleculair microbioloog, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu te Bilthoven, en prof.dr.e.a.m. Sanders, kinderarts-immunoloog, Wilhelmina Kinderziekenhuis, Universitair Medisch Centrum Utrecht, droegen bij aan de totstandkoming van dit manuscript. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 3 augustus 2005 Literatuur 1 Neijens HJ, Groot R de, Dzoljic-Danilovic G. Haemophilus influenzae type b-infecties bij kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd. 1991;135: Alphen L van, Spanjaard L, Ende A van der, Schuurman I, Dankert J. Effect of nationwide vaccination of 3-month-old infants in the Netherlands with conjugate Haemophilus influenzae type b vaccine: high efficacy and lack of herd immunity. J Pediatr. 1997;131: Conyn-van Spaendonck MAE, Veldhuijzen IK, Suijkerbuijk AWM, Hirasing RA. Sterke daling van het aantal invasieve infecties door Haemophilus influenzae in de eerste 4 jaar na de introductie van de vaccinatie van kinderen tegen H. influenzae type b. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144: Rümke HC, Visser HKA. Vaccinaties op de kinderleeftijd anno I. Effectiviteit en acceptatie van het Rijksvaccinatieprogramma. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148: Rijkers GT, Vermeer-de Bondt PE, Spanjaard L, Breukels MA, Sanders EA. Return of Haemophilus influenzae type b infections. Lancet. 2003;361: Netherlands Reference Laboratory for Bacterial Meningitis. Annual report Amsterdam: Universiteit van Amsterdam; Breukels MA, Spanjaard L, Sanders LA, Rijkers GT. Immunological characterization of conjugated Haemophilus influenzae type b vac cine failure in infants. Clin Infect Dis. 2001;32: Breukels MA, Jol-van der Zijde E, Tol MJ van, Rijkers GT. Concentration and avidity of anti-haemophilus influenzae type b (Hib) anti bodies in serum samples obtained from patients for whom Hib vaccination failed. Clin Infect Dis. 2002;34: Garner D, Weston V. Effectiveness of vaccination for Haemophilus influenzae type b. Lancet. 2003;361: Peltola H, Salo E, Saxen H. Incidence of Haemophilus influenzae type b meningitis during 18 years of vaccine use: observational study using routine hospital data. BMJ. 2005;330: Heath PT, Ramsay ME. Haemophilus influenzae type b vaccine booster campaign. BMJ. 2003;326: McVernon J, Andrews N, Slack MPE, Ramsay ME. Risk of vaccine failure after Haemophilus influenzae type b (Hib) combination vaccines with acellular pertussis. Lancet. 2003;361: Veldhuijzen IK, Conyn-van Spaendonck MAE, Suijkerbuijk AWM, Alphen L van, Dankert J. Three years of surveillance of invasive in fections by Haemophilus influenzae after introduction of immunisation in the National Immunisation Programme. RIVM Rapport nr Bilthoven: RIVM;

5 14 Eskola J, Kayhty H, Takala AK, Peltola H, Ronnberg PR, Kela E, et al. A randomized, prospective field trial of a conjugate vaccine in the protection of infants and young children against invasive Haemophilus influenzae type b disease. N Engl J Med. 1990;323: Tejedor JC, Omenaca F, Garcia-Sicilia J, Verdaguer J, Esso D van, Esporrin C, et al. Immunogenicity and reactogenicity of a three-dose primary vaccination course with a combined diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B-inactivated polio-haemophilus influenzae type b vaccine coadministered with a meningococcal C conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J. 2004;23: Labadie J, Sundermann LC, Rümke HC. Multi-center study on the simultaneous administration of DPT-IPV and Hib PRP-T vaccines. Part I. Immunogenicity. DPT-IPV Hib Vaccine Study Group. RIVMrapport nr Bilthoven: RIVM; Rümke HC, Schellekens JFP. Acellulaire kinkhoestvaccins in het Rijksvaccinatieprogramma. Infectieziekten Bulletin. 2005;16: Schouls LM, Ende A van der, Pol I van de, Schot C, Spanjaard L, Vauterin P, et al. Increase in genetic diversity of Haemophilus influenzae serotype b (Hib) strains after introduction of Hib vaccination in The Netherlands. J Clin Microbiol. 2005;43: Murphy TV, Pastor P, Medley F, Osterholm MT, Granoff DM. Decreased Haemophilus colonization in children vaccinated with Haemo philus influenzae type b conjugate vaccine. J Pediatr. 1993;122: Heath PT, McVernon J. The UK Hib-vaccine experience. Arch Dis Child. 2002;86: McVernon J, Mitchison NA, Moxon ER. T helper cells and efficacy of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccination. Lancet Infect Dis. 2004;4:40-3. Abstract Increase in the number of invasive Haemophilus influenzae type b infections Objective. To describe the increase of invasive Haemophilus influenzae type b (Hib) infections in the Netherlands before and after the introduction of Hib vaccination in 1993, and to hypothesise about possible explanations. Design. Descriptive. Method. Data on the prevalence of invasive Hib infections, such as mening itis and epiglottitis, during were obtained from the Netherlands Reference Laboratory for Bacterial Meningitis, which collects Hib isolates from spinal fluid and blood from across the country. Results. The incidence of invasive Hib infections decreased substantially for a few years after The total number of isolates was at a minimum in 1999 (n = 12) and increased to 49 in The annual number of patients with vaccine failure was 5 or less during , but was between 10 and 15 from 2002 onwards. A definite explanation for the increase in the incidence of invasive Hib infections cannot be given. Improbable causes are a surveillance artefact, an impaired response to the vaccine due to vaccination-scheme changes or interaction with other vaccines, or selection of Hib variants that are less sensitive to the vaccineinduced immunity. It most likely involves secondary vaccine failure: Hib carriership is decreased by mass vaccination, whereupon natural boosting occurs less frequently later in life. Subsequently, immunity decreases and susceptibility to invasive infection increases. Careful surveillance of invasive Hib infections in the Netherlands remains important. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149: