Radiotherapie bij patiënten met laaggradig glioom: verband met cognitieve stoornissen op de lange duur*

Transcriptie

1 Onderzoek Radiotherapie bij patiënten met laaggradig glioom: verband met cognitieve stoornissen op de lange duur* Linda Douw, Jan J. Heimans, Martin J.B. Taphoorn, Tjeerd J. Postma, Jaap C. Reijneveld en Martin Klein Gerelateerd artikel: Ned Tijdschr Geneeskd. ;54:A67 doel opzet methode resultaten conclusie Het onderzoeken van e en e patiënten met een laaggradig glioom op cognitieve en radiologische afwijkingen, gemiddeld jaar na de diagnose en initiële behandeling. Vervolg van dwarsdoorsnedeonderzoek. Van de 95 patiënten met een laaggradig glioom die in een eerder onderzoek neuropsychologisch waren getest, ondergingen 67 patiënten die sindsdien geen tekenen van ziekteprogressie toonden opnieuw neuropsychologisch onderzoek. De eerste meting was gemiddeld 6 jaar na diagnose en initiële behandeling, de tweede meting gemiddeld jaar na de diagnose. Voor 6 cognitieve domeinen werden scores berekend om verschillen tussen e en niet-e patiënten vast te stellen. De MRI-scans gemaakt ten tijde van de eerste en de tweede meting werden beoordeeld op radiologische afwijkingen. Van de 65 patiënten met bruikbare uitkomsten van de t weede meting hadden radiotherapie gekregen ( met fractiedoses > Gy). De cognitieve prestaties van de e patiënten waren achteruitgegaan tussen de eerste en tweede meting, terwijl de cognitieve status van e patiënten stabiel bleef. Bovendien was er vooral bij de e patiënten een verband tussen toename van radiologische afwijkingen en een slechter cognitief functioneren. In totaal vertoonde 5% van de e patiënten klinisch relevante cognitieve afwijkingen, terwijl dit bij 7% van de e patiënten het geval was. Radiotherapie is op de lange termijn gecorreleerd met een achteruitgang in de aandachtsfuncties, ook bij patiënten die een voorheen veilig geachte fractiedosis hebben ontvangen. Deze achteruitgang is gerelateerd aan radiologische afwijkingen. De resultaten pleiten voor een terughoudend beleid, indien mogelijk, bij het geven van radiotherapie aan patiënten met een laaggradig glioom. *Dit onderzoek is eerder gepubliceerd in The Lancet Neurology (9;8:8-8) met de titel Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: long-term follow-up. Afgedrukt met toestemming. VU Medisch Centrum, Amsterdam Afd. Medische Psychologie: drs. L. Douw en dr. M. Klein, neuropsychologen. Afd. Neurologie: prof.dr. J.J. Heimans, dr. T.J. Postma, en dr. J.C. Reijneveld, neurologen; prof.dr. M.J.B. Taphoorn, neuroloog (tevens: Medisch Centrum Haaglanden, afd. Neurologie, Den Haag). Contactpersoon: drs. L. Douw (l.douw@vumc.nl). Laaggradige gliomen zijn primaire hersentumoren die ontstaan uit de steuncellen van de hersenen. Ongeveer 5-% van alle gliomen is laaggradig; in Nederland wordt de diagnose ongeveer maal per jaar gesteld., Patiënten met een laaggradig glioom hebben een relatief lange mediane overleving van ongeveer jaar, die samenhangt met tumoreigenschappen (histopathologie, grootte, genetica), patiënteigenschappen (leeftijd, neurologische en functionele status) en slechts in beperkte mate met de behandeling (chirurgie, radiotherapie, chemotherapie). -5 Er is helaas geen consensus over de optimale behandeling van patiënten met een laaggradig glioom. Verschillende studies suggereren dat maximale resectie een positief effect heeft op de overleving. 6 Aansluitend aan de operatie kan men direct radiotherapie geven, maar deze kan ook uitgesteld worden tot het moment dat de tumor aantoonbaar groeit. Hoewel vroege radiotherapie tumorprogressie uitstelt, is er geen verschil in overleving tussen patiënten die direct werden en patiënten bij wie bestraling werd uitgesteld. 7-9 Chemotherapie behoort ook tot de behandelingsmogelijkheden, maar de effectiviteit hiervan is nog onvoldoende onderzocht. NED TIJDSCHR GENEESKD. ;54:A47

2 TABEL Overzicht van neuropsychologische tests en de bijbehorende cognitieve domeinen naam van de test meet cognitieve domeinen letter digit substitutie test concept shifting test stroop kleur-woord test vijftienwoorden leertest geheugenvergelijkingstest categorische woordproductietest psychomotorische functies, relatief onafhankelijk van intelligentieniveau executief (frontaal) functioneren, aandacht, visueel scannen en mentale verwerkingssnelheid executief (frontaal) functioneren, aandacht, mentale snelheid en mentale flexibiliteit verschillende aspecten van verbaal leren, organisatie en geheugen selectieve aandacht, concentratie, geheugen en informatieverwerking frontaal functioneren en snelheid van verbale denkprocessen informatieverwerkingssnelheid, psychomotorische functies executief functioneren, psychomotorische functies aandacht verbaal geheugen werkgeheugen executief functioneren Door de relatief lange overleving lopen patiënten met een laaggradig glioom die radiotherapie hebben ondergaan het risico op late stralingsschade. Bij e patiënten ziet men bij beeldvormend onderzoek meer subcorticale wittestofafwijkingen en corticale atrofie dan bij e patiënten. -4 Deze radiologische afwijkingen zijn gerelateerd aan zwakkere cognitieve prestaties.,,5,6 De nadelige effecten van bestraling van de totale schedelinhoud op cognitie zijn duidelijk gebleken,,7,8 met als gevolg dat focale radiotherapie beperkt tot de tumor en een omliggende marge inmiddels de meest toegepaste behandeling is. In een vorige studie onderzochten wij een cohort van 95 patiënten met een laaggradig glioom gemiddeld 6 jaar na de diagnose en initiële behandeling. 9 Patiënten die een hoge fractiedosis focale radiotherapie hadden gekregen (> Gy) hadden een slechtere cognitieve status, maar er was nauwelijks verschil in neuropsychologische prestaties tussen e patiënten en patiënten die een lage fractiedosis hadden ontvangen ( Gy). Andere onderzoeken naar de effecten van radiotherapie op cognitief functioneren voeren enig bewijs aan voor de schadelijke gevolgen van focale radiotherapie, maar geen van deze onderzoeken heeft zich gericht op de zeer late effecten, meer dan 8 jaar na radiotherapie.,,9-6 Mogelijk treden cognitieve stoornissen pas na deze periode op. In dit onderzoek beschrijven wij de cognitieve en radiologische status van e en e patiënten met een laaggradig glioom gemiddeld jaar na behandeling. Patiënten en methoden Patiënten Alle patiënten uit ons eerder beschreven cohort werden opnieuw benaderd voor deze vervolgstudie. Voor een uitgebreide beschrijving van de methoden verwijzen wij naar ons vorige onderzoek en de originele publicatie van de huidige resultaten. 9,7 De eerste meting vond gemiddeld 6 jaar na behandeling plaats. Voor de tweede meting werden alle patiënten geïncludeerd die sinds de eerste meting radiologisch en klinisch stabiel waren. Beeldvormend onderzoek MRI-scans werden opgevraagd bij de ziekenhuizen waar de patiënten onder behandeling waren. De maximale periode tussen de neuropsychologische metingen en de beeldvorming was jaar. De verkregen scans werden in willekeurige volgorde beoordeeld door onafhankelijke beoordelaars, die geblindeerd waren voor de behandelen neuropsychologische status van de patiënten. De scans werden beoordeeld op wittestofafwijkingen en globale corticale atrofie, beide op een schaal van (geen afwijkingen) tot (ernstige afwijkingen). 7,8 Neuropsychologisch onderzoek Het neuropsychologisch onderzoek bestond uit 6 veelgebruikte neuropsychologische testen (tabel ). De scores van de patiënten op 8 verschillende testparameters werden vergeleken met een groep gezonde proefpersonen, individueel gematcht op leeftijd, geslacht en opleidingsniveau. 9 Vervolgens werden de Z-scores van iedere parameter samengevat in 6 cognitieve domeinen: (a) aandacht, (b) executief functioneren, (c) verbaal geheugen, (d) werkgeheugen, (e) psychomotorisch functioneren en (f) informatieverwerkingssnelheid. Ook werd een cognitieve afwijkingscore berekend, waarvoor het aantal afwijkende Z-scores per patiënt werd vastgesteld; een Z-score werd als afwijkend beschouwd bij meer dan standaarddeviaties onder het gemiddelde van de gezonde groep. Wanneer het aantal afwijkende Z-scores NED TIJDSCHR GENEESKD. ;54:A47

3 groter was dan het 95e percentiel van de gezonde controlegroep 5 van de 8 parameters werd het cognitieve testprofiel afwijkend genoemd. Statistische analyse Groepsverschillen in demografische en ziektegerelateerde variabelen werden onderzocht met χ -toetsen en TABEL Kenmerken van patiënten met een laaggradig glioom in een onderzoek naar de invloed van radiotherapie op de cognitie; gegevens zijn weergegeven per groep (cognitie één of twee keer gemeten) en per behandeling (wel of geen radiotherapie ondergaan) variabele alleen meting ook meting (n = ) totaal (n = 65) (n = ) (n = ) geslacht gemiddeld opleidingsniveau (SD) 4, (,) 4, (,) 4, (,) 4, (,) leeftijd in jaren (SD) eerste meting 4,4 (,) 8, (,) 7,7 (,8) 8,8 (,) tweede meting n.v.t. 44, (,9) 4, (,4) 45, (,5) leeftijd bij diagnose in jaren (SD)* 6,8 (,7),8 (,),4 (,), (4,) ziekteduur in jaren (SD) eerste meting* 4,6 (,6) 6, (,6) 5,8 (,) 6,5 (4,) tweede meting n.v.t.,4 (,9),9 (,5),9 (4,) tumorhistologie; n astrocytoom oligodendroglioom 5 7 oligoastrocytoom 7 6 tumorlokalisatie; n links rechts 67 4 midden/bilateraal 5 neurochirurgie; n biopsie resectie radiotherapie; n niet 58 n.v.t. wel 7 n.v.t. fractiedosis dosis Gy 57 9 n.v.t. 9 dosis > Gy 5 n.v.t. epileptische aanvallen; n eerste meting ja nee tweede meting ja n.v.t. nee n.v.t. 4 9 anti-epilepticagebruik; n eerste meting* ja nee tweede meting ja n.v.t. 6 6 nee n.v.t. 6 4 n.v.t. = niet van toepassing. *Statistisch significant verschil (p <,) tussen patiënten die wel en niet de tweede meting voltooiden. Statistisch significant verschil (p <,5) tussen patiënten die wel en niet de tweede meting voltooiden. NED TIJDSCHR GENEESKD. ;54:A47

4 student-t-toetsen. Neuropsychologische Z-scores van e en e patiënten werden per domein vergeleken met behulp van een multivariate analyse, waarbij de hoofd- en interactie-effecten van verschillende variabelen werden getoetst. De veranderingen in cognitieve prestatie van e en e patiënten in de loop der tijd onderzochten we met variantieanalyse (ANOVA) voor herhaalde metingen, waarbij de meting van de cognitie als variabele binnen groepen werd gebruikt en radiotherapie als variabele tussen groepen. Aangezien de radiologische uitkomstschalen niet normaal verdeeld zijn, gebruikten we kolmogorov-smirnovtoetsen om verschillen tussen e en e patiënten te onderzoeken. Veranderingen in deze schalen tussen de twee metingen werden getoetst met de rangtekentoets van Wilcoxon. Kendall s tau werd berekend om de correlaties tussen cognitieve prestatie en radiologische score in kaart te brengen. Resultaten Patiënten De 95 patiënten die de eerste meting ondergingen zijn elders beschreven, evenals hun klinische karakteristieken ten tijde van de tweede meting. 9,7 Van de 67 patiënten die een tweede neuropsychologisch onderzoek ondergingen, waren patiënten niet in staat het onderzoek af te maken vanwege extreme vermoeidheid. De statistische analyses werden daarom op de overige 65 patiënten uitgevoerd. De patiëntkarakteristieken zijn te zien in tabel. Patiënten bij wie geen tweede meting werd verricht waren significant ouder en hadden een kortere ziekteduur dan patiënten bij wie een tweede meting wel werd uitgevoerd. 7 Verder hadden de patiënten die eenmalig werden onderzocht vaker een tumor in de rechter hemisfeer, hadden ze vaker epilepsie en gebruikten zij vaker antiepileptica. 7 De gemiddelde tijd tussen de laatste behandeling en de tweede meting was jaar. Van de 65 patiënten hadden patiënten (49%) radiotherapie gekregen, van wie slechts totale schedelbestraling en de overige focale radiotherapie. Van deze patiënten hadden (6%) een hoge fractiedosis ontvangen (> Gy). Radiologische afwijkingen Er waren niet van alle patiënten MRI s op beide meetmomenten beschikbaar. Een complete set was beschikbaar voor patiënten, maar de aantallen per meetmoment en de afwijkingenschaal varieerden. 7 De consensus tussen de onafhankelijke beoordelaars was %. Er waren geen verschillen tussen de patiënten van wie wel en geen scans beschikbaar waren. De totale groep zowel als de e en e patiënten afzonderlijk lieten geen significante veranderingen in corticale atrofie of wittestofafwijkingen zien tussen de eerste en de tweede meting. Cognitief functioneren Ten tijde van de eerste meting waren er minimale verschillen in cognitief functioneren tussen de patiënten die wel en patiënten die geen radiotherapie hadden ondergaan. De patiënten die wel radiotherapie hadden ondergaan presteerden bij de tweede meting echter significant slechter in van de 6 cognitieve domeinen, namelijk executief functioneren (p =,), informatieverwerkingssnelheid (p =,48) en aandacht (p =,; figuur). Wij vonden een statistisch significant interactie-effect tussen radiotherapie en meetmoment voor de aandachtsfuncties (p =,5); wij vonden eveneens een interactieeffect voor de domeinen psychomotorisch functioneren (p =,6), werkgeheugen (p =,75), en informatieverwerkingssnelheid (p =,74), maar die effecten waren niet significant. Deze resultaten wijzen erop dat e patiënten tussen de twee metingen achteruit gingen in cognitieve prestatie, terwijl dit bij de e patiënten niet of in mindere mate het geval was. In totaal vertoonden 9 e patiënten (7%) een afwijkend cognitief testprofiel bij de tweede meting, terwijl dit het geval was bij 7 van de e patiënten (5%). Eerder vonden wij in dezelfde patiëntengroep dat het gebruik van anti-epileptica samenhing met slechtere cognitieve prestaties. 9 Bij het huidige onderzoek was het vanwege de kleine steekproef niet mogelijk multivariate analyses te doen met verschillende covariaten. Wanneer alleen anti-epilepticagebruik als covariaat aan de analyses werd toegevoegd, bleken anti-epileptica een significante invloed te hebben op het executief functioneren (p =,9), de psychomotorische functies (p =,45), het werkgeheugen (p =,8) en de informatieverwerkingssnelheid (p =,47); patiënten die anti-epileptica gebruikten toonden slechtere cognitieve prestaties. Er was echter geen significante invloed van anti-epilepticagebruik op de eerder beschreven achteruitgang van aandachtsfuncties bij e patiënten, terwijl het effect van radiotherapie significant bleef (p =,48). Andere mogelijk invloedrijke variabelen, zoals de mate van resectie (subtotaal of biopsie), tumorlateralisatie, leeftijd, en fractiedosis ( Gy of > Gy) bleken evenmin invloed te hebben op de achteruitgang in aandachtsfuncties bij e patiënten. Een uitgebreide toetsing van deze variabelen werd eerder gepubliceerd. 7 Verband tussen radiologische afwijkingen en cognitief functioneren Bij de eerste meting vonden wij geen verband tussen radiologische afwijkingen en cognitief functioneren. Bij 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. ;54:A47

5 executief functioneren psychomotorisch functioneren verbaal geheugen informatieverwerkingssnelheid werkgeheugen aandacht eerste meting tweede meting FIGUUR Gemiddelde Z-scores op 6 cognitieve domeinen, gemeten bij e en e patiënten met een laaggradig glioom. De tijd tussen diagnose en de eerste meting bedroeg gemiddeld 6 jaar, terwijl de tweede meting na nog eens 6 jaar plaatsvond ( jaar na diagnose). Bij de tweede meting presteerden patiënten die waren statistisch significant slechter op de domeinen executief functioneren, informatieverwerkingssnelheid en aandacht. de tweede meting daarentegen hingen uitgebreidere wittestofafwijkingen wel significant samen met slechter cognitief functioneren (tabel ). Verder was een toename in radiologische afwijkingen significant gecorreleerd met slechtere prestaties in verschillende cognitieve domeinen. Post hoc-analyses binnen de groepen e en e patiënten lieten zien dat radiologische afwijkingen en cognitief functioneren sterker met elkaar samenhingen in de e groep. Beschouwing Deze studie laat voor het eerst zien dat gemiddeld jaar na diagnose en behandeling bij e patiënten met een laaggradig glioom verslechteringen optreden in de aandachtsfuncties, terwijl dit bij e patiënten niet het geval is. Bovendien houden cognitieve stoornissen met name bij de e patiënten verband met radiologische afwijkingen op de MRI. De achteruitgang in aandachtsfuncties is onafhankelijk van fractiedosis, tumorlateralisatie, mate van resectie, leeftijd en gebruik van anti-epileptica. In tegenstelling tot wat wij 6 jaar na de diagnose en primaire behandeling vonden, 9 blijkt dat focale radiotherapie na gemiddeld jaar wel degelijk gerelateerd is aan cognitieve achteruitgang. Bij deze tweede meting had 7% van de e patiënten een klinisch afwijkend cognitief testprofiel, terwijl dit bij meer dan de helft van de e patiënten het geval was. Er zijn tot op heden geen gerandomiseerde studies gedaan naar het effect van focale radiotherapie op het cognitief functioneren van patiënten met een laaggradig glioom. Bij dwarsdoorsnedeonderzoeken zijn duidelijke cognitieve problemen na focale radiotherapie zelden gerapporteerd, zeker niet als de patiënten kort gevolgd werden.,9-6 Slechts studie vermeldt specifieke cognitieve afwijkingen 6 jaar na behandeling met focale radiotherapie, 6 terwijl andere studies 6 of meer jaar na behandeling beperkte cognitieve gevolgen rapporteren., In onze studie vonden we echter een significante achteruitgang van aandachtsfuncties bij e patiënten met een laaggradig glioom. De eerder genoemde studies hadden meestal een vervolgtijd van 6-8 jaar, wat gecombineerd met de huidige resultaten suggereert dat cognitieve ach- NED TIJDSCHR GENEESKD. ;54:A47 5

6 teruitgang waarschijnlijk pas na dit interval ontstaat of klinisch tot uiting komt. Onze resultaten laten ook zien dat cognitieve achteruitgang vooral bij e patiënten gecorreleerd is aan radiologische afwijkingen. Deze resultaten komen overeen met eerdere studies bij e hersentumorpatiënten en bij e kinderen met hersentumoren.,,5,6 Eerdere studies suggereren dat radiotherapie met hoge fractiedoses mogelijk verantwoordelijk is voor cognitieve achteruitgang bij e patiënten met een laaggradig glioom. 7,9, De huidige resultaten wijzen echter uit dat al deze e patiënten op den duur het risico lopen op aandachtsproblemen. Het risico op langetermijneffecten van de radiotherapie op het cognitieve functioneren biedt stof tot nadenken over de optimale behandeling van deze patiënten. Volgens eerdere onderzoeken levert vroege bestraling ten opzichte van uitgestelde radiotherapie bij progressie van de tumor geen voordeel op in totale overleving, hoewel vroege radiotherapie wel de progressievrije overleving verlengt. 8 Daarnaast lijkt een afwachtend beleid bij patiënten met een laaggradig glioom niet tot een slechtere functionele status te leiden. 9, Het is nog onbekend of dit uitstel van ziekteprogressie gerelateerd is aan beter cognitief functioneren, maar de resultaten van een momenteel lopend internationaal onderzoek zullen hier waarschijnlijk meer duidelijkheid over verschaffen. Er wordt verder gesuggereerd dat een maximale resectie gerelateerd is aan langere overleving, waardoor vroege radiotherapie mogelijk niet meer nodig is bij goed operabele patiënten. 6 Beperkingen van deze studie Onze studie heeft enkele methodologische beperkingen, die meegewogen dienen te worden bij de interpretatie van de resultaten. De studie is niet gerandomiseerd, dus er kunnen geen definitieve conclusies getrokken worden over de oorzaak van de cognitieve problemen bij e patiënten. Mogelijk speelde selectie op grond van tumorkarakteristieken, leeftijd of functionele status een rol bij de beslissing tot het al dan niet behandelen met radiotherapie. Hierdoor zouden er a priori verschillen kunnen bestaan tussen de e en e patiënten, hoewel e en e patiënten in deze studie voor geen van de onderzochte factoren verschilden. Om definitief vast te stellen of radiotherapie verantwoordelijk is voor cognitieve achteruitgang, dient een prospectieve, gerandomiseerde studie te worden uitgevoerd. Een andere beperking van deze studie is dat de toegepaste radiotherapeutische en neurochirurgische technieken inmiddels gedateerd zijn. TABEL Statistisch significante correlaties tussen radiologische afwijkingen en cognitieve prestaties van patiënten met een laaggradig glioom die al dan niet waren na de operatie. De coginitieve functies werden keer gemeten, gemiddeld 6 en jaar na de behandeling groep cognitief domein afwijkingen op MRI Kendall s tau p alle patiënten executief functioneren bij e meting WSA bij e meting,44, psychomotorisch functioneren bij e meting WSA bij e meting,8,8 GCA bij e meting,8,8 verbaal geheugen bij e meting WSA bij e meting,46, werkgeheugen bij e meting WSA bij e meting,7, informatieverwerkingssnelheid bij e meting WSA bij e meting,8,8 GCA bij e meting,9,6 aandacht bij e meting WSA bij e meting,,7 Δ executief functioneren Δ WSA,5, Δ werkgeheugen Δ WSA,4,7 Δ aandacht Δ WSA,45,7 Δ informatieverwerkingssnelheid Δ GCA,46, e patiënten Δ executief functioneren Δ WSA,56, Δ verbaal geheugen Δ WSA,588,8 e patiënten executief functioneren bij e meting WSA bij e meting,45,7 executief functioneren bij e meting WSA bij e meting,77,6 verbaal geheugen bij e meting WSA bij e meting,8,8 psychomotorisch functioneren bij e meting GCA bij e meting,8, informatieverwerkingssnelheid bij e meting GCA bij e meting,98,4 Δ executief functioneren Δ WSA,569, Δ verbaal geheugen Δ WSA -,47,4 WSA = wittestofafwijkingen; GCA = globale corticale atrofie; Δ = verschil tussen e en e meting. 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. ;54:A47

7 Conclusie Radiotherapie bij patiënten met een laaggradig glioom brengt op de lange termijn een risico op beperkingen in de aandachtsfuncties met zich mee. Hoewel tumorprogressie eerder kan optreden als bestraling wordt uitgesteld, lijkt dat uitstel vooralsnog positief uit te vallen voor de cognitieve status van deze patiënten. Aangezien de overlevingsduur niet nadelig wordt beïnvloed door uitstel van bestraling, verdient deze laatste optie volgens ons de voorkeur bij de behandeling van patiënten met een laaggradig glioom. Selene S.A.A. Fagel, Josje van den Heuvel, Neil K. Aaronson, W. Peter Vandertop, Jacob J. Mooij, Rudolf H. Boerman, Guus N. Beute, Jasper D. Sluimer en Ben J. Slotman hielpen bij het verzamelen van de gegevens en het interpreteren van de resultaten. Leerpunten Radiotherapie is een gebruikelijke behandeling voor patiënten met laaggradige hersentumoren. Focale radiotherapie direct aansluitend aan operatie in plaats van bij ziekteprogressie leidt niet tot langere overleving, maar stelt wel de progressie van de tumor uit. Het was tot nu toe onduidelijk of focale radiotherapie verband houdt met cognitieve stoornissen op de lange termijn. Patiënten met een laaggradig glioom werden tot gemiddeld jaar na behandeling vervolgd. Radiotherapie bleek op de zeer lange termijn niet alleen verband te houden met radiologische afwijkingen maar ook met aandachtsproblemen. Het uitstellen van radiotherapie totdat tumorprogressie optreedt verkort mogelijk de progressievrije overleving, maar heeft geen invloed op de totale overleving en leidt waarschijnlijk tot uitstel van cognitieve stoornissen. Belangenconflict: geen. Financiële ondersteuning: voor dit onderzoek werd subsidie ontvangen van de Nederlandse Kankerbestrijding/Koningin Wilhelmina Fonds (subsidienummer VU96-55). Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. ;54:A47 Aanvaard op november 9 > Meer op Literatuur Houben MP, Aben KK, Teepen JL, Schouten-Van Meeteren AY, Tijssen CC, Van Duijn CM, et al. Stable incidence of childhood and adult glioma in The Netherlands, Acta Oncol. 6;45:7-9. Ohgaki H, Kleihues P. Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. J Neuropathol Exp Neurol. 5;64: Shaw EG, Scheithauer BW, O Fallon JR. Management of supratentorial low-grade gliomas. Oncology. 99;7: Olson JD, Riedel E, DeAngelis LM. Long-term outcome of low-grade oligodendroglioma and mixed glioma. Neurology. ;54: Pignatti F, van den Bent M, Curran D, et al. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol. ;: Sanai N, Berger MS. Glioma extent of resection and its impact on patient outcome. Neurosurgery. 8;6: Karim AB, Afra D, Cornu P, et al. Randomized trial on the efficacy of radiotherapy for cerebral low-grade glioma in the adult: European Organization for Research and Treatment of Cancer Study 845 with the Medical Research Council study BRO4: an interim analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. ;5: Van den Bent MJ, Afra D, de Witte O, et al. Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 845 randomised trial. Lancet. 5;66: Recht LD, Lew R, Smith TW. Suspected low-grade glioma: is deferring treatment safe? Ann Neurol. 99;:4-6. Crossen JR, Garwood D, Glatstein E, Neuwelt EA. Neurobehavioral sequelae of cranial irradiation in adults: a review of radiation-induced encephalopathy. J Clin Oncol. 994;:67-4. Brown PD, Buckner JC, O Fallon JR, et al. Effects of radiotherapy on cognitive function in patients with low-grade glioma measured by the folstein mini-mental state examination. J Clin Oncol. ;:59-4. Surma-aho O, Niemela M, Vilkki J, et al. Adverse long-term effects of brain radiotherapy in adult low-grade glioma patients. Neurology. ;56:85-9. Postma TJ, Klein M, Verstappen CC, et al. Radiotherapy-induced cerebral abnormalities in patients with low-grade glioma. Neurology. ;59:-. 4 Constine LS, Konski A, Ekholm S, McDonald S, Rubin P. Adverse effects of brain irradiation correlated with MR and CT imaging. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 988;5:9-. 5 Iuvone L, Mariotti P, Colosimo C, Guzzetta F, Ruggiero A, Riccardi R. Long-term cognitive outcome, brain computed tomography scan, and magnetic resonance imaging in children cured for acute lymphoblastic leukemia. Cancer. ;95: Koot RW, Stalpers LJ, Aronica E, Andries Bosch D. Cerebral necrosis after 5Gy radiotherapy in childhood followed 8 years later by 54Gy radiotherapy. Clin Neurol Neurosurg. 7;9: DeAngelis LM, Delattre JY, Posner JB. Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases. Neurology. 989;9: Kleinberg L, Wallner K, Malkin MG. Good performance status of longterm disease-free survivors of intracranial gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 99;6:9-. NED TIJDSCHR GENEESKD. ;54:A47 7

8 9 Klein M, Heimans JJ, Aaronson NK, et al. Effect of radiotherapy and other treatment-related factors on mid-term to long-term cognitive sequelae in low-grade gliomas: a comparative study. Lancet. ;6:6-8. Laack NN, Brown PD, Ivnik RJ, et al. Cognitive function after radiotherapy for supratentorial low-grade glioma: a North Central Cancer Treatment Group prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 5;6:75-8. Taphoorn MJ, Schiphorst AK, Snoek FJ, et al. Cognitive functions and quality of life in patients with low-grade gliomas: the impact of radiotherapy. Ann Neurol. 994;6: Correa D, Maron L, Harder H, et al. Cognitive functions in primary central nervous system lymphoma: literature review and assessment guidelines. Ann Oncol. 7;8:45-5. North CA, North RB, Epstein JA, Piantadosi S, Wharam MD. Low-grade cerebral astrocytomas. Survival and quality of life after radiation therapy. Cancer. 99;66: Torres IJ, Mundt AJ, Sweeney PJ, et al. A longitudinal neuropsychological study of partial brain radiation in adults with brain tumors. Neurology. ;6:-8. 5 Vigliani MC, Sichez N, Poisson M, Delattre JY. A prospective study of cognitive functions following conventional radiotherapy for supratentorial gliomas in young adults: 4-year results. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 996;5: Armstrong CL, Hunter JV, Ledakis GE, et al. Late cognitive and radiographic changes related to radiotherapy: initial prospective findings. Neurology. ;59: Douw L, Klein M, Fagel SSAA, et al. Cognitive and radiological effects of radiotherapy in patients with low-grade glioma: long-term follow-up. Lancet Neurol. 9;8: Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A, Hurtig HI, Zimmerman RA. MR signal abnormalities at.5 T in Alzheimer s dementia and normal aging. AJR Am J Roentgenol. 987;49: Jolles J, van Boxtel MP, Ponds RW, al. e. The Maastricht aging study (MAAS). The longitudinal perspective of cognitive aging. Tijdschr Gerontol Geriatr.998;9:-9. Keime-Guibert F, Napolitano M, Delattre JY. Neurological complications of radiotherapy and chemotherapy. J Neurol. 998;45: Shaw EG, Wisoff JH. Prospective clinical trials of intracranial low-grade glioma in adults and children. Neuro Oncol. ;5: NED TIJDSCHR GENEESKD. ;54:A47