Radium-223 bij de behandeling van castratieresistente prostaatkanker met symptomatische botmetastasen

Transcriptie

1 1 Radium-223 bij de behandeling van castratieresistente prostaatkanker met symptomatische botmetastasen Radium-223 in the treatment of castration-resistant prostate cancer with symptomatic bone metastases prof. dr. T.M. de Reijke 1, drs. A. Beeker 2, prof. dr. I.J. de Jong 3, prof. dr. W.R. Gerritsen 4, prof. dr. S. Osanto 5, prof. dr. J.F. Verzijlbergen 6 en dr. W.V. Vogel 7 Samenvatting In de vigerende versie van de Nederlandse richtlijn voor de behandeling van prostaatkanker uit 2014 is radium- 223-dichloride (radium-223) opgenomen als een van de laatste toevoegingen aan het arsenaal van middelen voor de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mcrpc), maar nog niet beoordeeld. Een multidisciplinair panel van Nederlandse medisch specialisten heeft zich gebogen over de (voorlopige) positionering van radium-223 bij mcrpc. De belangrijkste aanbevelingen van het panel luiden: radium- 223 is een weinig toxische behandelmogelijkheid die bij patiënten met mcrpc en symptomatische botmetastasen kan worden ingezet; radium-223 heeft in tegenstelling tot bètastraling-emitterende radiofarmaca een le vensverlengend effect getoond; radium-223 kan binnen de geregistreerde indicatie worden ingezet zowel bij pa tiënten die met chemotherapie zijn behandeld als bij patiënten die geen chemotherapie kunnen of willen krijgen. (Ned Tijdschr Oncol 2016;13:18-23) Summary The Dutch practice guideline for the treatment of prostate cancer (2014) mentions radium-223 dichloride (radium-223) as one of the latest additions to the armamentarium for the treatment of metastasized castration-resistant prostate cancer (mcrpc), but does not yet provide guidance on its use in daily practice. A multidisciplinary panel of Dutch medical specialists has attempted to formulate the role of radium-223 in mcrpc treatment until the next update of the practice guideline. The main recommendations made by the panel are: radium-223 is a relatively nontoxic treatment option for patients with mcrpc and symptomatic bone metastases; in contrast to beta radiation emitting radiopharmaceuticals, radium-223 has demonstrated a survival benefit in mcrpc; within the approved indication, radium-223 may be used both in patients who have received chemotherapy and in patients who are not eligible to receive chemotherapy or refuse chemotherapy. Inleiding De afgelopen jaren zijn de behandelmogelijkheden van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mcrpc) in een stroomversnelling geraakt door de introductie van nieuwe geneesmiddelen, behorend tot de groep van de hormonale middelen (abirateron, enzalutamide), immuuntherapie (sipuleucel-t) of de chemotherapeutica (cabazitaxel). Radium uroloog (voorzitter), afdeling Urologie, Academisch Medisch Centrum, 2 internist-hemato-oncoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Spaarne Gasthuis, 3 uroloog, afdeling Urologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, 4 medisch oncoloog, afdeling Medische Oncologie, Radboudumc, 5 medisch oncoloog, afdeling Oncologie, Leids Universitair Medisch Centrum, 6 nucleair geneeskundige, afdeling Nucleaire Geneeskunde, Erasmus MC, 7 nucleair geneeskundige/radiotherapeut in opleiding, afdeling Nucleaire Geneeskunde, Antoni van Leeuwenhoek-Nederlands Kanker Instituut. Correspondentie graag richten aan dhr. prof. dr. T.M. de Reijke, FEBU, uroloog, afdeling Urologie, Academisch Medisch Centrum, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, tel.: , adres: t.m.dereyke@amc.uva.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: de bijeenkomst werd mogelijk gemaakt door ondersteuning van Bayer B.V. Trefwoorden: botmetastasen, gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom, radium-223, richtlijn Keywords: bone metastases, guideline, metastatic castration-resistant prostate cancer, radium

2 Tabel 1. Aanbevelingen van het multidisciplinaire expertpanel. Behandelteam De hedendaagse behandeling van patiënten met mcrpc dient te worden verzorgd door een multidisciplinair team waarvan een nucleair geneeskundige lid is. De indicatie voor radium-223 als alfastraling-emitterend radiofarmacon wordt binnen het multidisciplinaire team gesteld. Radium-223 wordt toegediend onder verantwoordelijkheid van de nucleair geneeskundige; de uroloog of medisch oncoloog blijft hoofdbehandelaar. Positionering radium-223 Radium-223 moet worden gepositioneerd bij de middelen die overlevingswinst geven in het stadium van mcrpc, dit in tegenstelling tot bètastraling-emitterende radiofarmaca. Naast levensverlenging geeft radium-223 op korte termijn uitstel van symptomatische skeletgerelateerde gebeurtenissen en behoud of verbetering van de kwaliteit van leven. Radium-223 is een weinig toxische behandelmogelijkheid voor patiënten met mcrpc en symptomatische botmetastasen. Een exacte definitie van het begrip symptomatische botmetastasen is niet te geven, maar het betreft in ieder geval patiënten met klachten gerelateerd aan botmetastasen. Radium-223 kan binnen de geregistreerde indicatiestelling worden ingezet vanaf vroeg-symptomatische mcrpc met botmetastasen, zowel bij chemo-naïeve patiënten als patiënten die al met chemotherapie zijn behandeld. Als vroeg-symptomatisch worden in dit verband patiënten beschouwd met meer dan 2 botmetastasen (zonder viscerale metastasen) die alleen paracetamol en/of NSAID s gebruiken om (geringe) botpijn te bestrijden. Radium-223 is vooral te overwegen bij patiënten in een goede algemene conditie (ECOG PS 0 of 1) van wie mag worden verwacht dat ze de behandeling, bestaande uit 6 injecties steeds met een interval van 4 weken, kunnen voltooien. Patiënten met viscerale metastasen of uitgebreide lymfekliermetastasering komen niet in aanmerking voor behandeling met radium-223. Biomarkers De beschikbare gegevens over de waarde van biomarkers voor monitoring van de behandeling met radium-223 zijn veelal niet eenduidig. Afname van totaal alkalisch fosfatase is mogelijk een voorspellende biomarker voor een gunstige uitkomst. Monitoring Het verdient aanbeveling de algemene conditie van de patiënt en het totaal alkalisch fosfatase te monitoren tijdens de behandeling met radium-223. Informatievoorziening Het verdient aanbeveling de informatievoorziening aan patiënten over de eigenschappen en de toepassing van radium-223 bij mcrpc landelijk te standaardiseren om misverstanden, onvolledigheden en onjuiste interpretaties te vermijden. dichloride (radium-223) is de meest recente toevoeging aan het arsenaal. Alle 5 genoemde antitumormiddelen hebben in klinisch onderzoek een statistisch significante overlevingswinst getoond. 1-5 Vooralsnog ontbreken gegevens van vergelijkende klinische studies waarin de nieuwe middelen onderling of met het al langer beschikbare chemotherapeuticum docetaxel zijn vergeleken. In de Nederlandse richtlijn (2014) voor de behandeling van prostaatkanker is radium-223 nog niet beoordeeld ( Beroepsgroepen die zich met de behandeling van mcrpc bezighouden hebben daarom behoefte aan een (voorlopige) positionering van radium-223, dat vaak ten onrechte wordt gezien als een uitbreiding van de groep van de bètastraling-emitterende botzoekende radiofarmaca. Zich baserend op de resultaten van de ALSYMPCA-studie heeft een multidisciplinair panel van Nederlandse specialisten (zie kader voor de samenstelling) in de periode van september 2014 tot mei 2015 de positionering van radium-223 in het totale spectrum van behandelmogelijkheden beoordeeld. In dit artikel worden de overwegingen en aanbevelingen van het panel beschreven (zie Tabel 1). Radionucliden in de oncologie Voor de behandeling van mcrpc zijn alfa- en bètastraling-emitterende botzoekende radiofarmaca relevant. Bètastraling bestaat uit elektronen die tot ongeveer 5 mm in lichaamsweefsels doordringen. Bij de afremming van bètadeeltjes in weefsel komt energie vrij die weefselschade teweegbrengt in het gebied rondom 19

3 1 de stralingsbron. Bekende radionucliden die in bèta-emitterende radiofarmaca worden toegepast zijn strontium-89, samarium-153 en rhenium-188. Strontium-89-chloride en samarium-153-edtmp zijn geïndiceerd voor het verlichten van botpijn bij patiënten met pijnlijke osteoblastische skeletmetastasen. Rhenium-188-HEDP wordt in sommige Nederlandse centra wel toegepast voor deze indicatie, maar is hiervoor niet geregistreerd. Bèta-emitterende radiofarmaca kunnen vanwege hun beenmergtoxiciteit beperkt herhaaldelijk worden toegediend, wat mogelijk de reden is dat met deze farmaca geen overlevingswinst bij mcrpc is aangetoond. 6 Bèta-emitterende radiofarmaca worden bij mcrpc als best supportive care ingezet voor de bestrijding van pijn veroorzaakt door botmetastasen. Radium-223 is de enige radionuclide met antitumoractiviteit die in de vorm van radium-223-dichloride is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met mcrpc met symptomatische botmetastasen, beperkte kliermetastasering en geen bekende viscerale metastasen. Een wezenlijk verschil tussen radium-223 en de bèta-emitterende radionucliden is dat alfastraling uit hoger-energetische en ongeveer maal zwaardere deeltjes (heliumkernen) bestaat dan bètastraling en een aanzienlijk kortere dracht (maximaal 100 μm) heeft in weefsel. Radium-223 induceert dubbelstrengs- DNA-breuken, terwijl samarium-153 enkelstrengs- DNA-breuken teweegbrengt. Radium-223 doodt dan ook cellen in de G0-fase van de celcyclus. Radium-223 heeft 1-4 hits nodig om een kankercel te doden, samarium hits. De fysische halfwaardetijd van radium-223 bedraagt 11,4 dagen (Xofigo, Samenvatting van de productkenmerken, EMA, Londen) en van samarium-153 1,93 dagen (Quadramet, Samenvatting van de productkenmerken, EMA, Londen). Een praktische beperking van alfastraling is dat deze moeilijker detecteerbaar is dan bètastraling, hetgeen een uitdaging vormt voor de handhaving van een goede stralingshygiëne in de werkomgeving. Dit hoeft het verkrijgen van een vergunning voor de klinische toepassing van radium-223 echter niet in de weg te staan. Met de komst van radium-223 heeft een nieuw expertisegebied zijn intrede gedaan in de behandeling van mcrpc. Participatie van een nucleair geneeskundige in het multidisciplinaire behandelteam voor prostaatkanker is dan ook aangewezen. Bovengenoemde alfa- en bètastraling-emitterende radionucliden worden dankzij hun chemische gelijkenis met calcium in de minerale botmatrix ingebouwd, voornamelijk op plaatsen met verhoogde botombouw zoals botmetastasen bij mcrpc. Inbouw ter plekke van botmetastasen resulteert in blootstelling van de tumorcellen in de metastasen aan hoge lokale stralingsdoses die vervolgens de tumorcellen in apoptose/ necrose kan brengen. Dankzij de kortere dracht van alfastraling in weefsels geeft radium-223 in de botmatrix minder aanleiding tot beenmergtoxiciteit dan bèta-emitterende radionucliden. Ingebouwd radium-223 treft de in een botmetastase gelokaliseerde tumorcellen binnen een bereik van ongeveer 1 mm. Het beenmergsparende karakter van radium-223 maakt de toediening van een hogere stralingsdosis per injectie en herhaaldelijke toedieningen mogelijk, waardoor tumorregressie wordt versterkt. Als het bot de dominante locatie van metastasering is, kan dit resulteren in overlevingswinst voor de patiënt. 7 Het geregistreerde doseringsschema van radium-223 is 50 kbq per kg lichaamsgewicht, 6 injecties gegeven met intervallen van 4 weken (Xofigo, Samenvatting van de productkenmerken, EMA, Londen). Radium-223 in klinisch onderzoek Effectiviteit en veiligheid van radium-223 werden aangetoond in een gerandomiseerde fase 3-studie (n=921) bij patiënten die een mcrpc hadden, waarbij behandeling met radium-223 werd vergeleken met placebo plus best supportive care (BSC). 5 Patiënten die in deze studie werden toegelaten, hadden minimaal 2 botmetastasen op de botscan en geen bekende viscerale metastasen. De patiëntenpopulatie omvatte zowel patiënten die waren behandeld met docetaxel als patiënten die hiervoor niet in aanmerking kwamen, docetaxel weigerden of voor wie docetaxel niet beschikbaar was. Patiënten dienden symptomatisch te zijn, blijkend uit regelmatig analgeticumgebruik of externe bestraling vanwege kankergerelateerde botpijn in de 12 weken voorafgaand aan inclusie. Patiënten in de radium-223-groep kregen iedere 4 weken een intraveneuze injectie met radium-223 volgens het huidige geregistreerde doseringsschema. Drieënveertig procent van alle patiënten was chemonaïef. Van de patiënten die met radium-223 werden behandeld (n=614), had 27% ECOG Performance Status (PS) 0 en 60% PS 1. Pijn werd bij 46% gekwalificeerd als zijnde trede 1 op de WHO-ladder voor kankerpijn en bij 54% als trede 2 of 3 (zie Tabel 2 voor definities) (Xofigo, Samenvatting van de productkenmerken, EMA, Londen). Op het primaire eindpunt van totale overleving was radium-223 met een overlevingswinst van 3,6 maanden significant effectiever dan placebo (zie Tabel 3). 20

4 Tabel 2. WHO-ladder voor analgeticumgebruik bij kankerpijn. Trede Pijnscore op een schaal van 0-10 Aanbevolen analgetica 1 (geringe pijn) <3 Paracetamol en NSAID s 2 (geringe tot matige pijn) 3-6 Zwakke opiaten (bijv. codeïne of dihydrocodeïne) ± non-opioïd 3 (ernstige pijn) >6 Krachtige opiaten (bijv. morfine, alfentanil, diamorfine, fentanyl, hydromorfon of oxycodeïne) ± paracetamol en NSAID s Bron: Ook op de tijd tot eerste symptomatische skeletgerelateerde symptomen en de tijd tot toename van alkalische fosfatase was radium-223 significant beter dan placebo (zie Tabel 3). De incidentie van beenmergsuppressie en bijwerkingen (alle bijwerkingen, bijwerkingen van graad 3 of 4, of ernstige bijwerkingen) was lager in de radium- 223-groep dan in de placebogroep. De kwaliteit van leven volgens de FACT-P-totaalscore verbeterde bij een significant hoger percentage patiënten in de groep met radium-223 dan in de placebogroep. 5,8 Botpijn was geen eindpunt van de studie; de gegevens hierover zijn beperkt tot botpijn als gerapporteerde bijwerking. In de groep met radium-223 rapporteerde 50% van de patiënten botpijn (alle graderingen) versus 62% in de placebogroep. Het gebruik van opiaten ter bestrijding van botpijn lag lager in de radium-223-groep (36 vs. 50%). 5,9 Een vooraf geplande subgroepanalyse toonde aan dat het gunstige effect van radium-223 op de totale overleving onafhankelijk was van wel of geen docetaxel-behandeling in de voorgeschiedenis (hazardratio 0,70 (p=0,002) resp. 0,69 (p=0,01)). 10 Ook in de meeste andere geanalyseerde subgroepen was radium-223 superieur aan placebo op de totale overleving, waaronder de subgroepen met of zonder gelijktijdig gebruik van bisfosfonaten, wel of geen gebruik van opiaten, PS 0 of 1, en subgroepen op basis van de uitgebreidheid van botmetastasering (6-20 of >20 botmetastasen). 5 In de relatief kleine subgroepen met PS 2 (118/921), <6 botmetastasen (138/921) of een superscan (84/921) was een trend naar overlevingswinst voor radium-223 waarneembaar, maar in deze subgroepen omsloot het 95%-betrouwbaarheidsinterval van de hazardratio de waarde 1,0. 5 Een post-hoc-analyse van de gegevens van de fase 3-studie liet zien dat een afname van totaal alkalisch fosfatase tijdens de behandeling geassocieerd was met een langere mediane overleving (17,8 vs. 10,4 maanden; hazardratio 0,45; p<0,0001). 11,12 Dit suggereert een mogelijke waarde van totaal alkalisch fosfatase als voorspellende biomarker voor radium-223, wat nader onderzoek hiernaar rechtvaardigt. Radium-223 in internationale richtlijnen Verschillende internationale richtlijnen geven sinds kort aanbevelingen voor de inzet van radium-223 en andere nieuwe middelen bij de behandeling van mcrpc. De American Society of Clinical Oncology (ASCO) deelt radium-223, samen met abirateron en enzalutamide, in bij de middelen met aangetoonde overlevingswinst en een voordeel voor de kwaliteit van leven. 13 Alle 3 worden aangemerkt als middelen die aan de patiënt aangeboden dienen te worden. Voor radium-223 geldt de aanwezigheid van botmetastasen als aanvullende voorwaarde. De ASCO-richtlijn maakt geen onderscheid tussen patiënten die wel of niet chemo-naïef zijn, noch tussen symptomatische en niet-symptomatische patiënten. Een eventuele voorkeur van de patiënt wordt aangemerkt als criterium bij de keuze voor behandeling met radium-223. De laatste update (versie ) van de richtlijn voor prostaatkanker van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) positioneert radium-223, abirateron, enzalutamide en docetaxel als gelijkwaardige mogelijkheden voor patiënten met mcrpc zonder viscerale metastasen (bron: Radium-223 is hierbij een mogelijkheid voor patiënten met symptomatische botmetastasen. De American Urological Association (AUA), voor het laatst aangepast in maart 2015, beveelt radium-223 aan voor patiënten met symptomatische mcrpc zonder bekende viscerale metastasen met een goede PS die al dan niet eerder zijn behandeld met docetaxel (bron: 21

5 1 Tabel 3. Primaire en secundaire eindpunten van de gerandomiseerde placebogecontroleerde fase 3-studie van radium-223-chloride bij patiënten met mcrpc. Eindpunt* Radium-223 (n=614) Placebo (n=307) Hazardratio (95%-BI) p-waarde Totale overleving 14,9 11,3 0,70 (0,58-0,83) <0,001 Tijd tot eerste symptomatische skeletgerelateerde symptomen 15,6 9,8 0,66 (0,52-0,83) <0,001 Tijd tot toename alkalische fosfatase 7,4 3,8 0,17 (0,13-0,22) <0,001 Tijd tot toename PSA 3,6 3,4 0,64 (0,54-0,77) <0,001 * Alle eindpunten: mediaan in maanden. Ook in geval van een slechte PS kan radium-223 worden overwogen, met name als de slechte PS direct samenhangt met symptomen van botmetastasering. In haar richtlijn voor prostaatkanker (versie 2015) positioneert de European Association of Urology (EAU) radium-223 als levensverlengende mogelijkheid voor mannen met mcprc met symptomatische botmetastasen die progressie hebben tijdens docetaxel of niet in aanmerking komen voor docetaxel (born: De richtlijn van de European Society for Medical Oncology (ESMO) geeft aan dat abirateron en enzalutamide kunnen worden overwogen bij patiënten met progressie tijdens/na docetaxel (bron: guidelines-practice/pocketguidelines-mobile-app). Radium-223 komt in aanmerking voor patiënten met botmetastasen zonder viscerale metastasen. De Commissie Beoordeling Oncologische Middelen (BOM) heeft radium-223 in februari 2014 positief beoordeeld volgens de PASKWIL-criteria. 14 Ze concludeerde dat het middel bij patiënten met alleen botmetastasen en beperkte lymfekliermetastasering, die niet in aanmerking komen voor docetaxel of die eerder zijn behandeld met docetaxel, tot een significante verlenging van de overleving leidt bij hanteerbare toxiciteit. 15 Er is nog geen update beschikbaar van de Nederlandse richtlijn voor prostaatkanker met een plaatsbepaling van radium-223 bij mcrpc. De update wordt in de loop van 2016 verwacht. Dankwoord De auteurs danken dr. Marinus W. Lobbezoo voor de redactionele ondersteuning bij de ontwikkeling van dit artikel dat mogelijk is gemaakt dankzij een financiële bijdrage van Bayer B.V. te Mijdrecht. Referenties 1. De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364: Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367: De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open- label trial. Lancet 2010;376: Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010;363: Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013;369: Goyal J, Antonarakis ES. Bone-targeting radiopharmaceuticals for the treatment of prostate cancer with bone metastases. Cancer Lett 2012;323: Pezaro CJ, Omlin A, Lorente D, et al. Visceral disease in castration-resistant prostate cancer. Eur Urol 2014;65: Parker C, Coleman RE, Vogelzang N, et al. Updated survival, quality of life (QOL), and safety data of radium-223 chloride (RA-223) in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC) with bone metastases from the phase 3 double-blind, randomized, multinational study (ALSYMPCA). Ann Oncol 2012;23(Suppl 9):ix296 [abstract 898PD]. 9. Nilsson S, Tomblyn M, Cislo P, et al. Patient-reported quality of life (QOL) analysis of radium-223 dichloride (Ra-223) evaluating pain relief from the phase 3 ALSYMPCA study. J Clin Oncol 2014;32:5s(suppl); [abstract 5069]. 10. Hoskin P, Sartor O, O Sullivan JM, et al. Efficacy and safety of radium-223 dichloride in patients with castrationresistant prostate cancer and symptomatic bone metastases, with or without previous docetaxel use: a prespecified subgroup analysis from the randomised, double-blind, phase 3 ALSYMPCA trial. Lancet Oncol 2014;15: Sartor AO, Amariglio R, Wilhelm S, et al. Correlation between baseline variables and survival in the radium-223 dichloride (Ra-223) phase III ALSYMPCA trial with attention to total ALP changes. J Clin Oncol 2013;31(Suppl) [abstract 5080]. 22

6 12. Heinrich D, Parker C, Shan M, et al. Effects of radium-223 dichloride (Ra-223) on total alkaline phosphatase (ALP) and prostate-specific antigen (PSA) in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC) and symptomatic bone metastases from the phase 3 ALSYMPCA trial. Eur Urol 14. NVMO-commissie BOM. Systematische beoordeling van oncologische middelen. Med Oncol 2012;15: NVMO-commissie BOM. Radium-223 bij ossaal gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Med Oncol 2014;17:35-9. Suppl 2014;13:e Basch E, Loblauw DA, Oliver TK, et al. Systemic therapy in men with Ontvangen 23 november 2015, geaccepteerd 10 december metastatic castration-resistant prostate cancer: American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2014;32: Deelnemende specialisten Prof. dr. Theo M. de Reijke, FEBU, uroloog (voorzitter), afdeling Urologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Drs. Aart Beeker, internist hemato-oncoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp Prof. dr. Igle J. de Jong, FEBU, uroloog, afdeling Urologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen Prof. dr. Winald R. Gerritsen, medisch oncoloog, afdeling Medische Oncologie, Radboudumc, Nijmegen Prof. dr. Susanne Osanto, medisch oncoloog, afdeling Oncologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Prof. dr. J.F. (Fred) Verzijlbergen, nucleair geneeskundige, afdeling Nucleaire Geneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam Dr. Wouter V. Vogel, nucleair geneeskundige/radiotherapeut in opleiding, afdeling Nucleaire Geneeskunde, Antoni van Leeuwenhoek-Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam 23