De behandelmogelijkheden van castraatrefractair

Transcriptie

1 Commissie BOM oordeelt over cabazitaxel bij CRPC en everolimus en sunitinib bij PNET De commissie BOM bepaalde onlangs de plaats van cabazitaxel bij castraatrefractair prostaatcarcinoom (CRPC). Naar aanleiding van recentelijk gepubliceerde studieresultaten stelde de commissie verder de klinische plaats vast van everolimus en sunitinib bij neuro-endocriene pancreastumoren (PNET). Commissie BOM De leden van de NVMO-commissie BOM (Beoordeling Oncologische Middelen) komen jaarlijks meerdere malen bijeen en beoordelen dan nieuwe oncologische geneesmiddelen of nieuwe indicaties. De rapportages van de adviezen van de commissie worden in het NVMO-tijdschrift Medische Oncologie gepubliceerd en geregeld als voorpublicatie op de NVMO-website ( geplaatst. Alle reeds gepubliceerde adviezen zijn via het online archief op de NVMO-website in pdf-formaat te raadplegen en te downloaden. Cabazitaxel bij docetaxelrefractair prostaatcarcinoom De behandelmogelijkheden van castraatrefractair prostaatcarcinoom (CRPC) zijn sinds de introductie van docetaxel duidelijk toegenomen. Als eerstelijnsbehandeling van CRPC geeft docetaxel een verlenging van de progressievrije en totale overleving in vergelijking met mitoxantron, met behoud van kwaliteit van leven. Voor CRPC-patiënten bij wie de ziekte progressief is tijdens of na docetaxelbehandeling zijn er geen standaardbehandelingen; in deze situatie wordt mitoxantron toegepast, hoewel er geen gegevens zijn die een positief effect op de overleving aantonen. Als progressie van CRPC ten minste 6 maanden na einde van eerstelijnsbehandeling met docetaxel optreedt, kan deze behandeling worden herstart. Maar ook van deze handelwijze zijn geen positieve effecten op de overleving bekend. Cabazitaxel is een nieuwe tubulinebindende taxaan waarvan activiteit is aangetoond in taxaanresistente tumoren. Fase-Ien fase-ii-studies toonden aan dat neutropenie de belangrijkste dosislimiterende toxiciteit is en dat een dosering van 20 of 25 mg/m 2 toegediend als 1-uurs infuus eenmaal per 3 weken de aanbevolen dosis is. Opzet fase-iii-studie cabazitaxel De Bono et al [1] verrichtten een internationale multicenter open-label gerandomiseerde fase-iii-studie waarbij patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met mitoxantron of cabazitaxel. Alle patiënten kregen prednison eenmaal daags 10 mg per os zonder onderbreking. Behandeling werd in beide armen gegeven tot een maximum van 10 cycli om het risico van door mitoxantron geïnduceerde cardiotoxici- Leden commissie BOM De commissie BOM bestaat uit de volgende leden: n prof. dr. V.C.G. (Vivianne) Tjan-Heijnen, internist-oncoloog, Maastricht UMC (voorzitter commissie BOM); n dr. J.M. (Martijn) Kerst, internist-hematoloog/oncoloog, NKI-AVL Ziekenhuis, Amsterdam (secretaris commissie BOM); n dr. F.A.L.M. (Ferry) Eskens, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam; n prof. dr. H.J. (Henk-Jan) Guchelaar, ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog, LUMC, Leiden; n dr. ir. J.J.M. (Koos) van der Hoeven, internist-oncoloog, Medisch Centrum Alkmaar (voorzitter NVMO); n dr. J.F.M. (Hans) Pruijt, internist-hematoloog/oncoloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, s-hertogenbosch; n prof. dr. E.F. (Egbert) Smit, longarts, VU Medisch Centrum, Amsterdam (vertegenwoordiger NVALT); n dr. W.M. (Wim) Smit, internist-hematoloog/oncoloog, Medisch Spectrum Twente, Enschede; n dr. J.M.L. (Jacqueline) Stouthard, internist-oncoloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam; n dr. ir. H. (Harm) van Tinteren, statisticus, NKI-AVL Ziekenhuis, Amsterdam; n prof. dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam; n dr. P.O. (Els) Witteveen, internist-oncoloog, UMC Utrecht. De commissie wordt ambtelijk ondersteund door projectmedewerker T. van Vegchel van het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), locatie Amsterdam. Correspondentie secretariaat commissie BOM: j.kerst@nki.nl. Medische Oncologie nummer 3 n juli

2 teit te beperken. Het primaire eindpunt van de studie was totale overleving. Secundaire eindpunten waren progressievrije overleving en veiligheid. Patiënten met CRPC en aangetoonde progressie volgens RECIST dan wel een oplopend PSA aangetoond in ten minste 2 opeenvolgende metingen tijdens of na behandeling met docetaxel werden 1:1 gerandomiseerd voor behandeling met mitoxantron 12 mg/m 2 intraveneus als 15 tot 30 minuten infuus eenmaal per 3 weken of cabazitaxel 25 mg/ m 2 intraveneus als 60 minuten infuus eenmaal per 3 weken. Aanvullende inclusiecriteria waren een ECOG-performance (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2, testosteronconcentratie op castraatniveau door orchiëctomie of voortgezet LHRH-gebruik of progressie na anti-androgeenonttrekking indien dit eerder was gegeven. Het gebruik van bisfosfonaten was toegestaan indien er sprake was van een stabiele dosering in de 12 weken voorafgaand aan randomisatie. Specifieke exclusiecriteria waren voorafgaande mitoxantronbehandeling, bestraling van meer dan 40 procent van het beenmerg of antikankerbehandeling in de 4 weken voorafgaand aan randomisatie. De studie was opgezet om bij 720 geïncludeerde patiënten 25 procent reductie in de hazard ratio (HR) voor sterfte in de cabazitaxelgroep ten opzichte van de mitoxantrongroep met een power van 90 procent aan te tonen, bij aanname van een mediane overleving van 8 maanden in de mitoxantrongroep. Finale analyse was gepland na 511 doden in de intention-to-treat populatie. Studieresulaten cabazitaxel Tussen januari 2007 en oktober 2008 werden in 146 ziekenhuizen in 26 landen 755 patiënten gerandomiseerd: 378 voor cabazitaxel en 377 voor mitoxantron. De groepen waren goed vergelijkbaar voor de belangrijkste demografische parameters, ziektekenmerken en voorafgaande behandelingen. Na 59 geïncludeerde patiënten werden middels een amendement patiënten die in eerstelijnsbehandeling minder dan 225 mg/m 2 docetaxel hadden gehad uitgesloten van studiedeelname. Patiënten in de cabazitaxelarm kregen mediaan 6 behandelingen (3-10) en patiënten in de mitoxantronarm mediaan 4 (2-7) behandelingen. Patiënten in de cabazitaxelarm hadden meer kans de geplande 10 kuren te ontvangen. Dosisreducties en uitstel van geplande behandeling kwamen vaker voor in de cabazitaxelarm. De belangrijkste reden om de behandeling te beëindigen was ziekteprogressie. De mediane follow-up voor beide studiegroepen was 12,8 maanden (7,8-16,9) en de finale analyse werd verricht nadat 234 patiënten in de cabazitaxelarm en 279 patiënten in de mitoxantronarm waren overleden. De mediane overleving bedroeg 15,1 maanden (95% CI: 14,1-16,3) in de cabazitaxelarm en 12,7 maanden (95% CI: 11,6-13,7) in de mitoxantronarm, wat een 30 procent reductie betekende in het relatieve risico op overlijden (HR: 0,70; 95% CI: 0,59-0,83; P < 0,0001). De mediane progressievrije overleving bedroeg 2,8 maanden (95% CI: 2,4-3,0) in de cabazitaxelarm en 1,4 maanden (95% CI: 1,4-1,7) in de mitoxantronarm (HR: 0,74; 95% CI: 0,64-0,86; P < 0,0001). Het responspercentage volgens RECIST alsmede de kans op een PSA-respons was significant hoger in de cabazitaxelarm dan in de mitoxantronarm, en de tijd tot tumorprogressie en PSA-progressie was significant langer in de cabazitaxel- dan in de mitoxantronarm. Pijnrespons en tijd tot pijnprogressie was vergelijkbaar in beide behandelarmen. De belangrijkste bijwerkingen van cabazitaxel waren neutropenie, leukopenie, anemie en diarree. In totaal 18 patiënten (5 procent) in de cabazitaxelarm en 9 patiënten (2 procent) in de mitoxantronarm overleden ten gevolge van bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling binnen 30 dagen na de laatste behandeling. De belangrijkste doodsoorzaak in de cabazitaxelarm was neutropenie(gerelateerd). Bespreking cabazitaxel De resultaten van de in deze publicatie besproken studie tonen effectiviteit aan van cabazitaxel bij de behandeling van CRPC na eerdere behandeling met docetaxel met een dosis van meer dan 225 mg/m 2. Opvallend in deze studie is de veel langere dan voorziene overleving in de mitoxantronarm. Dit zou erop kunnen wijzen dat voornamelijk patiënten met een goede performance en een te verwachten langere overleving aan deze studie hebben deelgenomen. Het aantal deelnemende patiënten met een ECOG-score van 2 is inderdaad klein. Wanneer de studiegegevens worden toegespitst op de Nederlandse situatie, waarbij in de tweedelijnsbehandeling van CRPC mitoxantron wordt overwogen, is er een plaats voor behandeling van het CRPC met cabazitaxel na progressie onder docetaxel. Gezien de bijwerkingen van de therapie is nauwkeurige selectie van patiënten op zijn plaats. Conclusie Bij fitte patiënten met een CRPC en progressie van ziekte tijdens of na het gebruik van docetaxel heeft cabazitaxel therapeutische meerwaarde met aangetoonde overlevingswinst. Status Cabazitaxel wordt momenteel beoordeeld door de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ). Referentie cabazitaxel 1. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376(9747): Medische Oncologie nummer 3 n juli

3 Palliatief respons > 20% 14,4% vs 4,4% responsduur > 6 weken niet bekend tijd tot progressie > 6 weken 2,8 vs 1,4 maanden (HR: 0,74; 95% CI: 0,64-0,86) overleving > 6 weken 15,1 vs 12,7 maanden (HR: 0,70; 95% CI: 0,59-0,83) + overleving op 1 jaar ±68% vs ±55% + Bijwerkingen lethaal < 5% 5% acuut, ernstig > 25% + chronisch beperkend niet bekend? Kwaliteit van leven QoL-analyse niet verricht impact klinisch > 5 dagen + Level of evidence 1 fase-iii-studie + Kosten nog niet bekend Tabel 1. Resultaten TROPIC-studie [1] afgezet tegenover de Paskwil-criteria. Everolimus en sunitinib bij neuro-endocriene pancreastumoren Neuro-endocriene pancreastumoren (PNET) zijn zeldzaam voorkomende tumoren die uitgaan van de endocriene cellen van de pancreas. Ze vormen minder dan 5 procent van alle pancreastumoren. De enige behandeling met een curatieve intentie is chirurgische resectie. Bij een irresectabele hormonaal actieve of symptomatische PNET kunnen somatostatine-analoga palliatie van klachten geven en is een positief effect op progressievrije overleving (PFS) met behoud van kwaliteit van leven beschreven [1]. De chemotherapeutische behandeling van een lokaal gevorderde of gemetastaseerde PNET heeft sinds de registratie van streptozotocine, eventueel in combinatie met adriamycine, geen noemenswaardige ontwikkeling meer doorgemaakt. Van VEGF-geïnduceerde (vasculaire endotheliale groeifactor) angiogenese en autocriene activering van de mtor-signaaltransductieroute wordt beschreven dat deze een rol spelen bij groei en ontwikkeling van een PNET. Sunitinib is een remmer van de VEGF-receptor en PDGFR-tyrosinekinase en heeft in fase-i- en -II-studies activiteit getoond in PNET-patiënten [2, 3]. Ook van everolimus, een remmer van de mtor-signaaltransductieroute, is in een fase-ii-studie activiteit in PNET aangetoond [4]. Op basis van deze gegevens werden recentelijk in The New England Journal of Medicine resultaten gepubliceerd van twee gerandomiseerde fase-iii-studies bij patiënten met een lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde PNET [5, 6]. Hoewel het twee afzonderlijke studies betreft, zullen ze beide in één beoordeling worden gepresenteerd en besproken. Fase-III-studie sunitinib Raymond et al [5] verrichtten een internationale multicenter dubbelblinde gerandomiseerde fase-iii-studie bij patiënten met een goed gedifferentieerde voortgeschreden of gemetastaseerde PNET bij wie ziekteprogressie in de 12 maanden voorafgaand aan studiedeelname was vastgesteld. Patiënten werden gerandomiseerd tussen eenmaal daags sunitinib 37,5 mg continu en placebo. Behandeling werd in beide armen gegeven tot ziekteprogressie, het ontstaan van onacceptabele bijwerkingen of overlijden. Patiënten met ziekteprogressie die in de placebo-arm hadden gezeten konden aansluitend deelnemen aan een open-label extensiestudie met sunitinib. Medische Oncologie nummer 3 n juli

4 Het primaire eindpunt van de studie was de PFS. Secundaire eindpunten waren totale overleving, responspercentage, responstijd, responsduur, veiligheid en kwaliteit van leven. Inclusiecriteria waren een ECOG-performance van 0 of 1 en adequate lever- en nierfunctie. Indien mogelijk werd de Ki-67- index in een aanwezig biopt van de primaire tumor bepaald. Specifieke exclusiecriteria waren een slecht gedifferentieerde PNET, voorafgaande hartritmestoornissen of QTc-verlenging, een linkerventrikelejectiefractie van 50 procent of minder, doorgemaakte longembolie in de 12 maanden voorafgaand aan studiedeelname of symptomatische hersenmetastasen. Patiënten mochten voor en/of tijdens studiedeelname somatostatine-analoga gebruiken. De studie was opgezet om bij 340 geïncludeerde patiënten met 90 procent power een toename van de PFS van 50 procent door sunitinib aan te tonen bij een geschatte PFS van 5,1 maanden in de placebogroep. Finale analyse was gepland na 260 waargenomen primaire eindpunten in de intention-totreat populatie en een interimanalyse werd gepland bij 130 waargenomen primaire eindpunten. Tussen juni 2007 en april 2009 werden in 42 ziekenhuizen in 11 landen 171 patiënten gerandomiseerd. De patiëntengroepen waren goed vergelijkbaar voor de belangrijkste demografische parameters en ziektekenmerken. Een in februari 2009 verrichte interimanalyse toonde een groter aantal sterfgevallen en bijwerkingen in de placebogroep aan, alsmede een verschil in PFS in het voordeel van de sunitinibarm; op basis van deze observaties werd de studie vroegtijdig gesloten. De op dat moment aan de studie deelnemende patiënten werd open-label gebruik van sunitinib aangeboden. Patiënten in de sunitinibarm kregen binnen de studie mediaan 4,6 maanden behandeling (0,4-17,5 maanden) en patiënten in de placebo-arm mediaan 3,7 maanden (0,03-20,2 maanden). De mediane behandelduur van sunitinib bij voortgezette behandeling na beëindiging van de studie bedroeg 10,0 maanden (0,4-32,7 maanden). De belangrijkste reden de behandeling te beëindigen was ziekteprogressie (22 procent in de sunitinibarm en 55 procent in de placeboarm), het eindigen van de studie (48 procent in de sunitinibarm en 19 procent in de placebo-arm) of bijwerkingen van de behandeling (17 procent in de sunitinibarm en 8 procent in de placebo-arm). De belangrijkste bijwerkingen die aanleiding waren de behandeling met sunitinib te staken waren moeheid (4 procent), diarree (2 procent) en hartfalen (2 procent). De mediane PFS bedroeg 11,4 maanden (95% CI: 7,0-19,8) in de sunitinibarm en 5,5 maanden (95% CI: 3,6-7,4) in de placebo-arm (HR voor de kans op progressie of overlijden: 0,42; 95% CI: 0,26-0,66; P < 0,001). In de sunitinibarm overleden 9 patiënten (10 procent) en in de placebo-arm 21 patiënten (25 procent) (HR voor de kans op overlijden: 0,41; 95% CI: 0,19-0,89; P = 0,02). De mediane totale overleving was op het moment van analyse in beide studie-armen niet bereikt. Op basis van observatie van een klein aantal patiënten lijkt de overleving van de met sunitinib behandelde groep hoger te zijn. Het responspercentage volgens RECIST was significant hoger in de sunitinibarm dan in de placebo-arm. De belangrijkste bijwerkingen van sunitinib waren diarree, misselijkheid, braken en moeheid. Hand-voetsyndroom en hypertensie traden op bij 23 procent en 26 procent van de patiënten in de sunitinibarm. Hand-voetsyndroom graad 3 en 4 en hypertensie traden op bij respectievelijk 6 procent en 10 procent van de patiënten. In totaal 5 patiënten in de sunitinibarm en 9 patiënten in de placebo-arm overleden binnen de duur van de studie. De belangrijkste doodsoorzaak was onderliggende ziekte. In de sunitinibarm overleed 1 patiënt ten gevolge van hartfalen en in de placebo-arm overleed 1 patiënt ten gevolge van uitdroging. De QoL-analyses toonden geen veranderingen in cognitief, emotioneel, lichamelijk en sociaal functioneren gedurende de studiedeelname. Fase-III-studie everolimus Yao et al [6] verrichtten eveneens een internationale multicenter dubbelblinde gerandomiseerde fase-iii-studie bij patiënten met een goed of matig gedifferentieerde voortgeschreden of gemetastaseerde PNET bij wie ziekteprogressie in de 12 maanden voorafgaand aan studiedeelname was vastgesteld. Patiënten werden gerandomiseerd tussen eenmaal daags everolimus 10 mg continu of placebo. Behandeling werd in beide armen gegeven tot ziekteprogressie, het ontstaan van onacceptabele bijwerkingen, onderbreking van meer dan 3 weken van de behandeling of overlijden. Patiënten in de placebo-arm met ziekteprogressie konden aansluitend deelnemen aan een open-label extensiestudie met everolimus. Het primaire eindpunt van de studie was PFS. Secundaire eindpunten waren totale overleving, responspercentage, responsduur en veiligheid. Inclusiecriteria waren een WHO-performance van 0-2, adequate lever- en nierfunctie en adequate lipiden- en glucosewaarden. Voorafgaande antitumortherapie was toegestaan. Specifieke exclusiecriteria waren arteriële chemo-embolisatie in de 6 maanden voorafgaand aan studiedeelname, cryoablatie of radiofrequente ablatie binnen 2 maanden voorafgaand aan studiedeelname en langdurig gebruik van glucocorticoïden of andere immuunsuppressieve medicatie. Patiënten mochten voor en/of tijdens studiedeelname somatostatine-analoga gebruiken. De studie was opgezet om bij 392 geïncludeerde patiënten een 33 procent reductie in de kans op ziekteprogressie of overlijden aan te tonen, hetgeen met 92,6 procent power een toename van de PFS van 50 procent door everolimus zou betekenen bij een geschatte PFS van 6 maanden in de placebogroep. Tussen juni 2007 en mei 2009 werden in 82 ziekenhuizen in 18 landen 410 patiënten gerandomiseerd. Daarvan werden 207 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met everolimus en 203 patiënten voor placebo. De patiënten waren goed vergelijkbaar voor de belangrijkste demografische parameters, ziektekenmerken en voorafgaande behandelingen. Medische Oncologie nummer 3 n juli

5 De mediane follow-up voor alle patiënten was 17 maanden. Patiënten in de everolimusarm kregen mediaan 8,79 maanden behandeling (0,25-27,47 maanden) en patiënten in de placeboarm mediaan 3,74 maanden (0,01-37,79 maanden). Van de patiënten in de everolimusarm kreeg 31 procent gedurende meer dan 12 maanden behandeling, en in de placebo-arm was dit 11 procent. De belangrijkste reden de behandeling te beëindigen was ziekteprogressie (44 procent in de everolimusarm en 80 procent in de placebo-arm), bijwerkingen van de behandeling (17 procent in de everolimusarm en 3 procent in de placebo-arm), intrekken van toestemming (2 procent in beide armen) en overlijden (2 procent in de everolimusarm en 1 procent in de placebo-arm). De belangrijkste bijwerkingen die aanleiding waren de behandeling aan te passen of te stoppen waren mucositis (10 procent in de everolimusarm en 1 procent in de placebo-arm), pneumonitis (7 procent in de everolimusarm en 0 procent in de placebo-arm), trombopenie (7 procent in de everolimusarm en 0 procent in de placebo-arm), diarree (4 procent in de everolimusarm en 0 procent in de placebo-arm) en bloedarmoede (3 procent in de everolimusarm en 0 procent in de placebo-arm). Bij een mediane follow-up van 17 maanden was de mediane PFS 11,4 maanden (95% CI: 10,8-14,8) in de everolimusarm en 5,4 maanden (95% CI: 4,3-5,6) in de placebo-arm (HR voor de kans op progressie of overlijden: 0,34; 95% CI: 0,26-0,44; P < 0,001). In de everolimusarm overleden 9 patiënten (10 procent) en in de placebo-arm 21 patiënten (25 procent) (HR voor de kans op overlijden: 0,41; 95% CI: 0,19-0,89; P = 0,02). De mediane totale overleving werd, bij genoemde follow-upduur, in beide studie-armen niet bereikt, maar lijkt in de beide armen vergelijkbaar te zijn, wat mogelijk mede wordt veroorzaakt doordat 73 procent van de patiënten in de placebo-arm op enig moment behandeling met everolimus is gestart. Het responspercentage volgens RECIST was hoger in de everolimusarm dan in de placebo-arm. De belangrijkste bijwerkingen van everolimus waren stomatitis, huiduitslag, diarree, moeheid en infecties. Infecties en pneumonitis (voornamelijk graad 1-2) traden op bij 12 procent van de met everolimus behandelde patiënten en interstitiële longafwijkingen graad 1-2 werden bij 2 procent gezien. In totaal 12 patiënten in de everolimusarm en 4 patiënten in de placebo-arm overleden binnen de studie. De belangrijkste doodsoorzaak was onderliggende ziekte; in de everolimusarm was 1 sterfgeval gerelateerd aan het medicament. Bespreking everolimus en sunitinib De resultaten van de besproken studies lijken een ogenschijnlijk vergelijkbare effectiviteit van everolimus en sunitinib bij de behandeling van een lokaal gevorderde of gemetastaseerde PNET te tonen. Bij patiënten met een slecht gedifferentieerde PNET zijn sunitinib en everolimus niet onderzocht. In beide studies werd het primaire eindpunt bereikt en is er sprake van een statistische significante en in hoge mate vergelijkbare klinisch relevante toename van de PFS. Er zijn om diverse redenen van beide middelen geen significante effecten op totale overleving bekend. Hoewel de studie met sunitinib vroegtijdig werd gesloten, lijken de resultaten vergelijkbaar te zijn met die van de studie met everolimus die wel volledig werd afgerond. Aangezien everolimus en sunitinib niet rechtstreeks met elkaar zijn vergeleken, kan geen uitspraak worden gedaan over effectiviteit van beide middelen ten opzichte van elkaar. Omdat een PNET soms een langdurig stabiel ziektebeloop kan vertonen zonder medicamenteuze interventies, is het belangrijk voor start van een eventuele systemische behandeling een goede inschatting te maken van de te verwachten ziektewinst afgezet tegen mogelijke bijwerkingen. Conclusie Bij patiënten met een goed of matig gedifferentieerde PNET en aangetoonde progressie van ziekte is er een plaats voor behandeling met everolimus of sunitinib. Status Everolimus en sunitinib worden momenteel beoordeeld door de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ). Referenties everolimus en sunitinib 1. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebocontrolled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27(28): Faivre S, Delbaldo C, Vera K, et al. Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol 2006;24(1): Kulke MH, Lenz HJ, Meropol NJ, et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2008;26(20): Yao JC, Lombard-Bohas C, Baudin E, et al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J Clin Oncol 2010;28(1): Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364(6): Yao JC, Shah MH, Ito T, et al; RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumors, Third Trial (RADIANT-3) Study Group. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364(6): Medische Oncologie nummer 3 n juli

6 bom Palliatief respons > 20% 9,3% vs 0% responsduur > 6 weken niet bekend tijd tot progressie > 6 weken 11,4 vs 5,5 maanden (HR: 0,42; 95% CI: 0,26-0,66) + overleving > 6 weken niet bekend overleving op 1 jaar niet bekend Bijwerkingen lethaal < 5% 1% vs 1% + acuut, ernstig > 25% + chronisch beperkend niet bekend Kwaliteit van leven QoL-analyse verricht + impact klinisch > 5 dagen + Level of evidence 1 fase-iii-studie + Kosten euro per 4 weken (37,5 mg) Tabel 1. Paskwil-criteria afgezet tegenover studieresultaten sunitinib versus placebo bij PNET [5]. Palliatief respons > 20% 5% vs 2% responsduur > 6 weken niet bekend tijd tot progressie > 6 weken 11,4 vs 5,4 maanden (HR: 0,34; 95% CI : 0,26-0,44) + overleving > 6 weken niet bekend overleving op 1 jaar niet bekend Bijwerkingen lethaal < 5% < 1% + acuut, ernstig > 25% + chronisch beperkend niet bekend Kwaliteit van leven QoL-analyse niet verricht impact klinisch > 5 dagen + Level of evidence 1 fase-iii-studie + Kosten euro per 4 weken (10 mg) Tabel 2. Paskwil-criteria afgezet tegenover studieresultaten everolimus versus placebo bij PNET [6]. Medische Oncologie nummer 3 n juli