anesthesiologie Nederlands tijdschrift voor PRO-CON debat Perioperatief ROTEM gebruik: (G)een goed idee? P.T. van Noord, M.D. Lancé, H.C.J.

Transcriptie

1 Nederlands tijdschrift voor anesthesiologie PRO-CON debat Perioperatief ROTEM gebruik: (G)een goed idee? P.T. van Noord, M.D. Lancé, H.C.J. Eikenboom 3 volume 28, juli 2015 An apple a day twee bijzondere studies in de JAMA F. van Lier The impact of general anesthesia on myo cardial perfusion and microvascular responses C.S.E. Bulte, S.A. Loer, C. Boer, R.A. Bouwman Zenuwletsel door een perifere zenuwblokkade? E. Hofland Airway management en ambulancezorg in Nederland: Stand van zaken en aanbevelingen M.J.C.H. Fieren, J.M. Huitink One size doesn t fit all - Sepsis isn t Sepsis H.P.A. van Dongen, M. Klimek Medische statistiek: statistische testen J.S.H.A. Koopman, J.A.M. Labout Prof. Dr. B. Preckel, hoofdredacteur Prof. Dr. E.A. Joosten, plaatsvervangend hoofdredacteur Officiële uitgave van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

2 69 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 inhoud Nederlands tijdschrift voor anesthesiologie Cover: Dimitry de Bruin editorial 71 Stolling van verschillende kanten belicht B. Preckel pro-con debat 73 Perioperatief ROTEM gebruik (G)een goed idee? P.T. van Noord, M.D. Lancé, H.C.J. Eikenboom PRO: Perioperatief ROTEM gebruik: Een goed idee? P.T. van Noord, M.D. Lancé CON: Perioperatief ROTEM gebruik: Geen goed idee? H.C.J. Eikenboom journal club 84 An apple a day twee bijzondere studies in de JAMA F. van Lier samenvatting phd-thesis 86 The impact of general anesthesia on myocardial perfusion and microvascular responses C.S.E. Bulte, S.A. Loer, C. Boer, R.A. Bouwman case report 94 Zenuwletsel door een perifere zenuwblokkade? E. Hofland onderzoeksrapport 99 Airway management en ambulancezorg in Nederland Stand van zaken en aanbevelingen M.J.C.H. Fieren, J.M. Huitink waan van de dag 102 One size doesn t fit all - Sepsis isn t Sepsis H.P.A. van Dongen, M. Klimek onderzoeksmethodologie 103 Medische statistiek: statistische testen J.S.H.A. Koopman, J.A.M. Labout

3 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 70 colofon Het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie is het officiële orgaan van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Het stelt zich ten doel om door middel van publicatie van overzichts artikelen, klinische en laboratoriumstudies en casuïstiek, de verspreiding van kennis betreffende de anesthesiologie en gerelateerde vakgebieden te bevorderen. REDACTIE Hoofdredacteur: Prof. Dr. B. Preckel. Plaatsvervangend hoofdredacteur: Prof. Dr. E.A. Joosten Redacteuren: Dr. P. van Beest, Dr. J. Bijker, Dr. A. Bouwman, Dr. P. Bruins, Prof. Dr. A. Dahan, Dr. H. van Dongen, Dr. J.P. Hering, Dr. S. Dieleman, Dr. J.S. Jainandunsing, Prof. Dr. M.W. Hollmann, Dr. R.V. Immink, Dr. M. Klimek, Dr. A. Koopman, Dr. M. Kox, Dr. M.D. Lancé, Dr. F. Van Lier, Prof. Dr. S.A. Loer, Prof. Dr. G.J. Scheffer, Dr. M. Stevens, Dr. B. in t Veld, Dr. M. van Velzen, Prof. Dr. K. Vissers. Voor informatie over adverteren en het reserveren van advertentieruimte in het Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie: REDACTIE-ADRES Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie Domus Medica, Mercatorlaan 1200, 3528 BL Utrecht; INZENDEN VAN KOPIJ Richtlijnen voor het inzenden van kopij vindt u op of kunt u opvragen bij de redactie of de uitgever: ntva@anesthesiologie.nl OPLAGE exemplaren, 5x per jaar Het NTvA wordt uitsluitend toegezonden aan leden van de NVA. Adreswijzigingen: Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie, Postbus 20063, 3502 LB Utrecht, T , F , nva@anesthesiologie.nl PRODUCTIE Eldering Studios: Drs. Thomas Eldering (T ) Ontwerp: Dimitry de Bruin Eindredactie & bladcoördinatie: Monique de Mijttenaere AUTEURSRECHT EN AANSPRAKELIJKHEID Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie is een wettig gedeponeerd woordmerk van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijzen, hetzij elektronisch, mechanisch, door foto kopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming. Geachte lezer, In de huidige en toekomstige uitgaven van het NTvA leest u artikelen betreffende verschillende aspecten van bloedstolling. In deze uitgave vindt u een artikel die is voortgekomen uit een Pro-Con debat dat gehouden is tussen collega s Lancé en Eikenboom tijdens het Christmas Stollingssymposium op 16 december 2014 in het AMC. Tijdens het Pro-Con debat hebben de sprekers ten behoeve van het debat beiden een stellig standpunt ingenomen, waarvan u hier de verslaglegging aantreft. In de volgende uitgave vindt u een Pro-Con debat over de zin of onzin van een massief transfusie protocol beleid. Kijkend naar het principe van evidence based medicine is het soms lastig om een duidelijk standpunt in te nemen van wat echt bewezen is of waarvan je alleen maar denkt dat het ooit werd aangetoond. Een Pro-Con debat is hiervoor zeer geschikt, al hoewel u bij het lezen hiervan in gedachte moet houden dat aan de auteurs de opdracht werd gegeven om een duidelijke positie in te nemen. Ze hebben dus zeker een bias! Maar leest u zelf en vormt u zelf een beeld van de argumenten voor of tegen ROTEM diagnostiek op de operatiekamer. De kennis rondom stolling en de perioperative benadering hiervan verbeteren voortdurend. Het blijft belangrijk voor alle anesthesiologen dat zij zich zelf op de hoogte te houden van de nieuwste ontwikkelingen. Dat kan in Nederland op verschillende momenten, zoals het editorial Benedikt Preckel Hoofdredacteur Stolling van verschillende kanten belicht genoemde Christmas Stollingssymposium in het AMC (weer op 18 december 2015, contact via Dr. Holger Baumann, h.m.baumann@amc.uva.nl) of het Perioperative Bleeding Management/Patient Blood Management Symposium welk een hele week omvat en wordt gehouden van 6 12 September 2015 in het Maastricht Universitair Medisch Centrum (contact via Dr. Marcus Lancé, marcus.lance@ mumc.nl). Dr. Carolin Bulte uit het VUMC presenteert u in het artikel The impact of general anesthesia on myocardial perfusion and microvascular responses een samenvatting van haar proefschrift die zij afgelopen jaar met succes heeft afgerond. Een interessant stuk ook voor de algemene anesthesioloog om inzicht te krijgen in de huidige opties om myocard perfusie te meten en hoe wij als anesthesiologen deze mogelijk beïnvloeden. En natuurlijk bieden we u ook dit keer Waan van de dag en Journal Club, met adviezen voor interessante artikelen rond om ons vak heen. Ook de rubriek Onderzoeksmethodologie, dit keer vanuit collega s uit het Radboud MC geschreven, ontbreekt niet. Al met al voldoende leesvoer voor de rustige tijd in de zomer, of u nu op vakantie bent of thuis blijft. Ik wens iedereen een fijne zomervakantie en veel leesplezier met deze uitgave van het NTvA! Benedikt Preckel Hoofdredacteur

4 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 71 pro-con debat 1 Dr., Afdeling Anesthesiologie en Pijnbestrijding, Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC), Maastricht 2 Prof. Dr., Afdeling Trombose en Hemostase, Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), Leiden contactinformatie Dr. P.T. van Noord en Dr. M.D. Lancé Afdeling Anesthesiologie en Pijnbestrijding Maastricht Universitair Medisch Centrum Postbus AZ Maastricht T marcus.lance@mumc.nl Prof. Dr. H.C.J. Eikenboom Afdeling Trombose en Hemostase Leids Universitair Medisch Centrum Postbus RC Leiden T h.c.j.eikenboom@lumc.nl Perioperatief ROTEM gebruik (G)een goed idee? P.T. van Noord 1 M.D. Lancé 1 H.C.J. Eikenboom 2 samenvatting Perioperatief ROTEM gebruik Een goed idee (PRO) Vanwege de bekende correlatie tussen de hoeveelheid toegediende allogene bloedproducten en morbiditeit en mortaliteit wordt geprobeerd transfusie met protocollen tot een minimum te beperken. Een belangrijk onderdeel hiervan is perioperatieve stollingscorrectie met als doel de gevolgen van een verhoogde bloedingsneiging te minimaliseren door deze zo vroeg, adequaat en veilig mogelijk te diagnosticeren en te corrigeren. Hiervoor is van belang snel te weten of er daadwerkelijk een verhoogde bloedingsneiging bestaat en met welke middelen deze het meest effectief gecorrigeerd kan worden. Conventionele laboratorium gestuurde stollingstesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), protrombinetijd (PT) en fibrinogeenbepaling volgens Clauss zijn hier nooit voor bedoeld. Zij zijn hiervoor nutteloos omdat zij onvoldoende correleren met een verhoogde perioperatieve bloedingsneiging, niet differentiëren in de onderliggende oorzaak, en resultaten vaak pas binnenkomen nadat de therapeutische interventie verricht is. Zij kunnen dus weinig toevoegen aan een transfusieprotocol. Perioperatieve correctie naar normaalwaarden is vaak overbodig en geeft naast de schadelijke bijwerkingen van niet geïndiceerde allogene transfusies mogelijk zelfs een verhoogd tromboserisico door een overcorrectie van de stolling. Trombo-elastografie door middel van ROTEM analyse levert een betere correlatie met verhoogde bloedingsneiging en perioperatief bloedverlies. ROTEM bepalingen hebben snellere doorlooptijden en geven richting aan de te geven therapie. Hoewel intercentrum variatie niet goed te onderzoeken is, is de interoperator variatie bij het bepalen van een ROTEM laag. De betrouwbaarheid van de ROTEM analysers en reproduceerbaarheid van de testresultaten is afdoende bewezen en een reeds aangekondigde geavanceerde volledig geautomatiseerde analyser zal dit nog verbeteren. Veel belangrijker dan de theoretische voordelen is dat inmiddels is aangetoond dat trombo-elastografie daadwerkelijk wat toevoegt aan transfusieprotocollen in de cardiothoracale en leverchirurgie. Hier leidden trombo-elastometrisch gestuurde protocollen in vergelijking met door conventionele laboratoriumtests gestuurde protocollen tot een afname van perioperatief bloedverlies en hoeveelheid toegediende bloedproducten. Perioperatief ROTEM gebruik Geen goed idee (CON) In het kader van het sturen van het transfusiebeleid wordt bij complexe chirurgie in toenemende mate gebruik gemaakt van globale stollingsbepalingen zoals de ROTEM. Hoewel in de markt gezet als een geavanceerde, nieuwe methode is er feitelijk sprake van een modificatie van een al heel lang bestaand meetprincipe. Veelal wordt deze laboratoriumapparatuur geplaatst als point-of-care test op het operatiecomplex en bediend door niet voor laboratoriumwerkzaamheden geschoold personeel. Mede hierdoor, door de handmatige bediening en de gevoeligheid van de apparatuur zijn de variatiecoëfficiënten van de metingen slechter dan van de conventionele stollingsbepalingen. Behalve eventuele informatie over hyperfibrinolyse leveren de ROTEM uitslagen eigenlijk geen inhoudelijke meerwaarde op ten opzichte van conventionele, routine hemostase parameters. Maar bovenal is het klinisch voordeel ten aanzien van verbeterd transfusiebeleid niet eenduidig aangetoond. Verbetering van het transfusiebeleid vereist implementatie van goede transfusiealgoritmen, goede opleiding van personeel en optimale laboratoriumlogistiek. Alleen het gebruik van de ROTEM is niet de oplossing.

5 72 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 pro-con debat Perioperative use of ROTEM (Not) a good idea? summary Perioperative use of ROTEM A good idea (PRO) Because the amount of blood transfusion is correlated with increased morbidity and mortality, algorithm driven blood product use should minimize transfusion. To achieve this perioperative haemostatic therapy is to correct the bleeding diathesis as early, adequate and safe as possible. For that reason a fast diagnosis of the bleeding diathesis might support haemostasis most effective. Standard laboratory coagulation tests (e.g. activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time (PT) and fibrinogen according to Clauss) were not designed for treatment of haemorrhage. Moreover they seem not to correlate with a perioperative bleeding diathesis, they do not reflect the reason for the coagulopathy and finally the results are history at the moment they are provided. Therefore they cannot contribute much to a bleeding algorithm. A correction towards reference values may induce an overtransfusion with an increased thrombotic risk. Thrombo-elastography results give a better correlation with the bleeding diathesis and perioperative blood loss. ROTEM results are faster known for goal-oriented therapy. Although the evidence for reliability and reproducibility of the ROTEM analysers is demonstrated, the next improvement will be launched within this year as a fully automated system. More important than the theoretical advantages of thrombo-elastography is its additional value when implemented in transfusion algorithms in cardiothoracic and liver surgery. In these situations, thrombo-elastography driven algorithms as compared to laboratory driven standard coagulation protocols result in decreased blood loss and use of blood products. Perioperative use of ROTEM Not a good idea (CON) To guide blood transfusion management in complex surgery global hemostasis assays like the ROTEM are being implemented. Although the ROTEM is marketed as a new, advanced method, it actually is a modification of a technique that has been around for many years. In most centers, thromboelastometry devices are installed as pointof-care tests in the operating theatres and are used by personnel that is not trained as laboratory technician. This, in combination with the manual operation and sensitivity of the equipment, leads to coefficients of variation that are worse than those for conventional coagulation assays. Apart for potential information on hyperfibrinolysis, the ROTEM results do not have added value compared to the conventional routine coagulation parameters. Above all, potential clinical advantage regarding the transfusion management has not been definitely proven. Improvement of transfusion management requires the implementation of welldesigned transfusion algorithms, schooling of personnel, and optimal laboratory diagnostics. Only the use of the ROTEM is not the final solution to this problem. Dit artikel is voortgekomen uit een Pro-Con debat dat gehouden is tussen collega s Lancé en Eikenboom tijdens het Christmas Stollingssymposium op 16 december 2014 in het AMC. Tijdens het Pro-Con debat hebben de sprekers ten behoeve van het debat beiden een stellig standpunt ingenomen, waarvan u hier de verslaglegging aantreft.

6 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 73 pro-con debat PRO: Perioperatief ROTEM gebruik Een goed idee? P.T. van Noord M.D. Lancé Het doel De anesthesioloog komt perioperatief met name in aanraking met coagulopathie ten gevolge van comorbiditeit, stolling beïnvloedend medicatiegebruik, multipele weefseltrauma en bloedverlies. Hij zal zich dan ook vooral bezig houden met het bevorderen van de bloedstolling. Bij bloedverlies zijn bloedtransfusies soms onvermijdelijk. Maar er is steeds meer aandacht voor de schadelijke neveneffecten van transfusie van allogene bloedproducten. Er bestaat een sterke correlatie tussen morbiditeit en mortaliteit en verbruik van packed cells en bloedplasma. Hoewel causaliteit in dit soort situaties lastig aan te tonen is wordt algemeen aangenomen dat overtransfusie resulteert in verhoogde morbiditeit, mortaliteit en kosten [1]. Met protocollair gestuurde behandeling wordt geprobeerd het toedienen van allogene bloedproducten te verminderen door een adequate stollingscorrectie waar mogelijk, maar beperken van empirisch toedienen van bloedproducten. Met name in Europa is het focus inmiddels komen te liggen op gerichte transfusie van afzonderlijke bloedcomponenten. Een voorwaarde om gericht te kunnen suppleren is een adequaat en tijdig inzicht in de deficiënties, verkregen door aanvullend onderzoek. Het probleem Onder de conventionele stollingsbepalingen vallen de protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), het trombocytenaantal en de bepaling van het fibrinogeengehalte volgens Clauss. Dit zijn kwantitatieve bepalingen in bloedplasma (behalve trombocytenaantal), waar trombo-elastografie door middel van ROTEM een meer functionele weergave van de stolling in volbloed oplevert. Deze bepalingen zijn fundamenteel verschillend. Zo verschillen ook de toepassingsgebieden. De eerst ontwikkelde stollingstesten PT en APTT testten de activatie van de stolling via de extrinsieke respectievelijk de intrinsieke weg van het klassieke stollingsmodel. De APTT en PT worden gebruikt om stollingsstoornissen te kunnen bevestigen wanneer een klinische verdenking bestaat. Het stellen van een diagnose en instellen van eventuele therapie gebeurt vervolgens aan de hand van de bloedingsanamnese en op specifieke stollingsafwijkingen gericht aanvullend onderzoek. Tevens worden zij gebruikt en gevalideerd voor monitoring van de werking van diverse anticoagulantia (bijvoorbeeld heparine en vitamine K-antagonisten). Hiervoor zijn deze testen lang geleden ontwikkeld en deze indicaties maken dat zij tot de meest aangevraagde en meest bekende laboratoriumtesten behoren. Deze bekendheid en een historisch gebrek aan een alternatief verklaart waarschijnlijk hun grote populariteit buiten de oorspronkelijke indicatiegebieden. De conventionele stollingstesten werden dan ook veelvuldig toegepast voor de routinematige preoperatieve screening op stollingsafwijkingen en in transfusiealgoritmen voor (trauma-)patiënten met een gestoorde stolling en ernstige (perioperatieve) bloedingen. Daarom wordt hier de perioperatieve toepassing van trombo-elastografie nu tegen de toepassing van deze conventionele stollingsbepalingen vergeleken. Dit betekent niet dat de conventionele stollingsbepalingen gezien kunnen worden als de gouden standaard. Want vreemd genoeg blijkt er voor de in de diverse richtlijnen genoemde transfusie adviezen op basis van conventionele stollingstesten niet meer bewijs te zijn dan een expert opinie. Conventionele stollingsbepalingen zijn ongeschikt om het perioperatieve transfusiebeleid te sturen vanwege de volgende redenen [2]. - Testuitslagen van APTT en PT worden weliswaar regelmatig gevalideerd, maar er bestaat een grote variabiliteit in testuitslagen van APTT- en PT-bepalingen tussen verschillende laboratoria afhankelijk van het gebruikte reagens. Ieder centrum moet daarom zijn eigen normaalwaarden steekproefsgewijs vaststellen en afkapwaarden uit de literatuur zijn niet zomaar te extrapoleren [3]. - De APTT of PT meet enkel het gezamenlijk effect van vele stollingsfactoren en inhiberende factoren tot aan het begin van de stollingscascade. Dat gewerkt wordt met het criterium anderhalf keer de normaal-waarde geeft wel aan dat er meer sprake is van een glijdende schaal dan van duidelijk aantonen van een specifieke stollingsafwijking. Deze enigszins arbitrair gekozen afkapwaarden correleren dan ook nauwelijks met een verhoogde bloedingsneiging en kunnen niet differentiëren in de oorzaak [2, 4]. - APTT en PT zijn verlengd bij meerdere afwijkingen zonder klinisch bloedingsrisico zoals lupus anticoagulans (APTT en PT) en factor XII deficiëntie (APTT) en een gedeelte van de patiënten met leverinsufficiëntie. - De APTT en PT zijn in vitro testen in plasma en zijn blind voor stoor-

7 74 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 nissen in vaat-endotheel, trombocyten en het fibrinolytische systeem. - APTT- en PT-bepalingen vinden plaats in plasma, het verwerken van volbloed naar plasma is een obligate tijd consumerende stap die tot vertraging in de testuitslagen lijdt ten opzichte van testen in volbloed. Behoudens in patiënten behandeld met vitamine K-antagonisten of ongefractioneerde heparine is het baseren van perioperatieve therapeutische interventies op deze conventionele laboratoriumtests nooit wetenschappelijk onderbouwd, en ook niet rationeel. Trombocyten hebben een belangrijke activerende rol in de initiatie van de stolselvorming en vormen met fibrine de belangrijkste structurele componenten van een bloedstolsel. Een absoluut tekort en een trombocytopathie kunnen een ernstig ontregelde bloedstolling veroorzaken. De conventionele bepaling van het trombocytengetal geeft helaas geen enkele informatie over hun werkzaamheid. Fibrinogeen vormt na omzetting door trombine het hoofdbestanddeel van bloedstolsels. Dit eiwit is vaak de eerste stollingsfactor waar een kritisch tekort van ontstaat in patiënten met massaal bloedverlies door trauma, chirurgie of peri-partum complicaties [5-7]. Bepaling van het fibrinogeengehalte volgens de Clauss methode wordt gezien als de gouden standaard. In deze bepaling wordt fibrinogeen-gehalte afgeleid uit de vorming van fibrine in bloedplasma na toevoeging van trombine. De methodiek van bepaling, de aanwezigheid van colloïden, en directe trombine-remmers, beïnvloeden de uitslag [8]. In een recent onderzoek hebben Solomon et al. laten zien dat de resultaten van de fibrinogeen bepaling met een factor 1.8 kunnen verschillen [9]. Omdat het een test in bloedplasma betreft is de uitslag niet afhankelijk van de hematocriet, of van de bijdrage van trombocyten en dit heeft mogelijk klinische consequenties [10-13]. Out of the box ROTEM Trombo-elastografie werd in 1948 reeds beschreven. De bewerkelijkheid van de methode en wisselende testresultaten in het begin verhinderden lange tijd brede klinische toepassing. Doorontwikkeling en validatie van reagentia en semiautomatische analyseapparatuur heeft een bredere klinische toepassing uiteindelijk mogelijk gemaakt. Met de TEG (haemonetics Corp., Braintree, MA) en ROTEM (TEM International GmbH, München, Duitsland) zijn twee betrouwbare en bruikbare machines commercieel beschikbaar gekomen. Er bestaan kleine verschillen in mechanisme en gebruikte reagentia. In de ROTEM wordt volbloed geïncubeerd in een verwarmde cup. Hierin roteert een pin waarvan de rotatiesnelheid en uitslag gemeten wordt door de mate deflectie van een optisch signaal. Veranderde viscositeit door stolsel vorming in de cup verandert de uitslag (max 4 graden) en rotatiesnelheid. Er wordt een grafische weergave van de stolselsterkte over de tijd gegeven. Door de reagentia in de cup te variëren en de figuren te vergelijken kan onderscheid gemaakt worden in de bijdrage aan de stolling van verschillende factoren. De meest gebruikte bepalingen zijn: EXTEM: De stolling wordt volgens de extrinsieke weg geactiveerd met tissue factor. De werking van heparine wordt enigszins geremd. De EXTEM toont afwijkende waarden wanneer hyperfibrinolyse, afwijkingen in factor VII, X, V, II, of I bestaan. De EXTEM wordt ook beïnvloed door afwijkingen in trombocytenfunctie of aantal. INTEM: De stolling wordt volgens de intrinsieke weg geactiveerd door ellaginezuur. De INTEM is afwijkend bij afwijkingen in trombocytenfunctie of aantal, fibrinolyse, of tekort aan stollingsfactoren XII, XI, IX, VIII, X, V, II of I. HEPTEM: De stolling wordt op dezelfde manier geactiveerd als in de INTEM. De werking van heparine is hier geneutraliseerd door heparinase. Door te vergelijken met de standaard INTEM kan de bijdrage heparine op de totale stolling beoordeeld worden. FIBTEM: De bijdrage van trombocyten aan de stolling wordt (bijna) volledig geneutraliseerd. De resterende stolselvorming is dan volledig afhankelijk van de bijdrage van fibrinogeen. Wanneer vergeleken wordt met de EXTEM geeft deze test een goede maat voor de concentratie en functie van fibrinogeen. APTEM: De stolling wordt op dezelfde manier geactiveerd als in de EXTEM. Door toevoeging van aprotinine wordt fibrinolyse tegengegaan. Door de APTEM met de EXTEM te vergelijken wordt duidelijk of sprake is van hyperfibrinolyse. ROTEM testen vinden ook in vitro plaats. Maar zij testen in tegenstelling tot de standaard laboratoriumtesten de daadwerkelijke vorming, maximale stevigheid en afbraak van een stolsel. Door te testen in volbloed worden ook cellulaire aspecten van de stolling meegenomen in de analyse. ROTEM analyse is gevoeliger voor door colloïden geïnduceerde stollingsstoornissen dan APTT en PT. Met de grafische uitslag van een ROTEM-analyse wordt een meer functionele weergave van de stolling gegeven in tegenstelling tot de standaard laboratoriumtesten die één kwantitatieve uitslag kennen die vervolgens met een normaalwaarde vergeleken wordt. Dit is een fundamenteel verschil en maakt dat validiteit minder eenvoudig aan te tonen is. De grootste kracht van deze functionele analyse is dat de uitslag beter correleert met de daadwerkelijke mate van bloedingsneiging. Hierna kan door de testen bepaald worden welk onderdeel van de stolling als eerste correctie behoeft. Omdat de vier parallel afgenomen testuitslagen sneller bekend zijn dan de conventionele stollingstesten is eerder bekend of in een bloedende patiënt gerichte stollingscorrectie, expectatief beleid, of misschien juist chirurgische interventie geïndiceerd is. Dit kan onnodige empirische transfusie van bloedproducten voorkomen. Bewijs? Veel gehoorde kritiek op de ROTEM -bepalingen is dat de uitkomsten onvoldoende zijn gevalideerd. Bij gebrek aan een gouden standaard is testen op betrouwbaarheid en variabiliteit dan de enige manier om een diagnostische test te evalueren. De ROTEM-analyser is voor het verkrijgen van een CE-certificering gevalideerd door referentie aan de in 1948 door Hatert beschreven techniek van tromboelastografie [13].

8 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 75 Theusinger vond stabiele testresultaten in gecitreerd volbloed over de eerste 120 minuten na afname [14]. Referentiewaarden voor in-tem, ex-tem en fib-tem in gezonde proefpersonen werden in 2005 vastgesteld in een Multi-centrum onderzoek [15]. De resultaten bleken goed reproduceerbaar en consistent tussen zes verschillende centra. De variatie coëfficiënt bleek met maximaal 13% voor de verschillende parameters wel iets hoger dan de variatie coëfficiënt die voor de conventionele stollingstesten wordt nagestreefd. Latere studies toonden grotere intercentra variabiliteit in samples van identieke proefpersonen. Maar zij voerden hun ROTEM-analyses uit in bloedplasma omdat volbloed te instabiel is voor transport naar verschillende deelnemende centra. Voor test in bloedplasma is de ROTEM niet ontwikkeld en bloedplasma is dan ook een ongeschikt testsample [16]. Omdat de ROTEM als point of care device is ontwikkeld is veel aandacht geschonken aan automatisatie en standaardisatie van onderdelen van de testprocedure. Een vergelijkend onderzoek vond dat er een duidelijk verminderde variatie in testresultaten bestond ten opzichte van de TEG, waar meer stappen afhankelijk zijn van de laborant, wat resulteerde in een variatiecoëfficiënt <10% voor 11 van de 12 uitslagen [17]. Voor ROTEM analyses zijn reagentia afkomstig van slechts één producent beschikbaar die ieder afzonderlijk gevalideerd en op stabiliteit getest zijn voor CE-certificering. Dit garandeert vergeleken met de APTT- PT- en fibrinogeenbepaling een minimale variatie veroorzaakt door verschillen methodiek en reagens. Wanneer de ROTEM niet als point of care device wordt gebruikt, maar net als de conventionele stollingstesten wordt ingezet op het centraal klinisch chemisch laboratorium zijn adequaat onderhoud, regelmatige kwaliteitscontrole en gebruik door een kleinere groep goed getraind personeel gewaarborgd. Dit heeft tevens als voordeel dat ROTEM -analyse relatief eenvoudig op voor patiënten op diverse locaties zoals de SEH, OK, intensive care en verloskamers via een online viewer beschikbaar komt. Binnenkort komt een volautomatische ROTEM -analyzer beschikbaar die de variatie ten gevolge van operator gebonden handelingen nog verder zal beperken. Trombo-elastometrie is als eerste succesvol klinisch toegepast in de hartchirurgie en leverchirurgie. Twee terreinen waar de beperkingen van de conventionele stollingstesten vroeg duidelijk werden. PT en INR worden gebruikt in scoresystemen om de ernst en prognose te kunnen bepalen van acute en chronische leverziekten. Zij zijn verlengd vanwege een verminderde aanmaak van stollingsfactoren. Vanwege compensatiemechanismen en een tegelijk optredende afname in natuurlijke remmers van de stolling bestaat toch een uitgebalanceerde hemostase. Hierdoor geeft stabiel leverfalen vaak geen verhoogd bloedingsrisico behoudens het verhoogde risico op basis van de oesophagusvarices. Correctie van APTT, of PT naar normaalwaarden is zonder wetenschappelijke basis en mogelijk zelfs schadelijk door het verhogen van het tromboserisico [18, 19]. Het bloedingsrisico in deze patiënten lijkt het sterkst geassocieerd met het gehalte en de functie van trombocyten en fibrinogeen. De verlaagde capaciteit aan beide kanten van het homeostatisch evenwicht maakt de balans wankel. Endo- en exogene factoren resulteren sneller in een situatie met een verhoogd bloedings- of juist tromboserisico [20]. Deze problematiek komt uitvergroot aan bod tijdens en na orthotope levertransplantaties. Perioperatieve door TEG en ROTEM gestuurde transfusieprotocollen worden om deze redenen veelvuldig toegepast tijdens dit soort ingrepen [21-23]. Evenzo zijn de stollingsstoornissen in de hartchirurgie multifactorieel bepaald, door patiënt en ingreepgebonden factoren, door heparinisatie en gebruik van hart-longmachine tijdens de ingreep. Transfusieprotocollen kunnen door het bevorderen van tijdige, proportionele stollingscorrectie perioperatief bloedverlies, transfusie en het aantal re-thoracotomiën verminderen. Met ROTEM -analyse kan gedifferentieerd worden tussen resterend heparine-effect, functioneel tekort aan stollingsfactor (fibrinogeen) en trombocytopathieën. De resultaten zijn sneller bekend dan die van de conventionele stollingstesten, zodat sneller een op actuele stollingsinformatie gebaseerde interventie kan plaatsvinden. Op ROTEM analyse gebaseerde protocollen zijn in prospectief gerandomiseerde trials vergeleken met op conventionele stollingstesten gebaseerde protocollen. Zij hebben bewezen een vermindering van perioperatief bloedverlies en vermindering transfusie van allogene bloedproducten rondom cardiochirurgische ingrepen te kunnen bereiken [24-28]. Een Cochrane review uit 2013 dat ROTEM /TEG analysers vergelijkt met standaard laboratoriumbepalingen om transfusie te monitoren bevat enkel studies uit de hart- en leverchirurgie [29]. Dit review acht een positief effect aan vooraf gedefinieerde uitkomstmaten als afname van bloedverlies en reductie van transfusie van tromobocyten en bloedplasma bewezen. De geïncludeerde studies bevatten informatie over mortaliteit van maar 473 patiënten waarvan er slechts 21 overleden. De geïncludeerde studies waren dan ook underpowered om een effect op de mortaliteit aan te kunnen tonen. Hoewel een aangetoond effect op mortaliteit het ultieme bewijs zou zijn, moeten dit soort laboratoriumbepalingen ook beoordeeld worden op het effect waar zij primair voor bedoeld zijn. Dit effect, namelijk het verminderen van bloedverlies en hoeveelheid toegediende bloedproducten door ondersteunen van transfusie-protocollen is bewezen. Het is duidelijk dat trombo-elastometrie de grootste waarde heeft als onderdeel van zorgvuldig geschreven transfusie-algoritmen, uitgevoerd door gemotiveerd en gekwalificeerd personeel. Dat extra diagnostische tests extra kosten met zich meebrengen is vanzelfsprekend. Maar interventies die het aantal getransfundeerde bloedproducten kunnen reduceren verdienen zich snel terug [30]. Meerdere studies beschrijven een daling van de totale kosten na introductie van algoritmen met o.a. ROTEM -analyse [16, 31-33].

9 76 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 pro-con debat CON: Perioperatief ROTEM gebruik Geen goed idee? H.C.J. Eikenboom De laatste jaren is er een toenemende belangstelling voor het gebruik van globale stollingsbepalingen. Het idee is dat globale stollingsassays in één bepaling een indruk geven van de gehele hemostase, dat ze informatie opleveren over aspecten van de stolling die anderszins moeilijk te objectiveren zijn en dat de resultaten vaak ook sneller beschikbaar zijn dan de reguliere, conventionele stollingstesten. Hoewel deze globale stollingsapparaten slechts schoorvoetend de hematologische laboratoria binnenkomen, worden ze in grote aantallen de operatiekamers binnengereden. Is de snelle introductie van deze apparatuur, en dan met name van de ROTEM, en de implementatie ervan in het werken van de anesthesist verstandig en gerechtvaardigd? Redenen voor het invoeren van een nieuwe test Voor het invoeren van nieuwe testen in de dagelijkse praktijk kunnen diverse overwegingen zijn. Er kan sprake zijn van een geavanceerde, nieuwe methode. De nieuwe test kan bijvoorbeeld veel betrouwbaarder zijn dan de tot dan toe beschikbare testen. Een belangrijk argument kan ook zijn dat de test functionele meerwaarde heeft ten opzichte van de bestaande testen. Er kunnen financiële argumenten zijn om op een goedkopere, nieuwe test over te gaan. Maar bovenal is het van belang of er bewezen klinisch voordeel is. Hieronder zullen al deze aspecten beoordeeld worden voor de ROTEM. Geavanceerd en nieuw? Oude wijn in nieuwe zakken! Als we ons beperken tot de RO- TEM is er geenszins sprake van een echt geavanceerd systeem binnen de huidige standaard van laboratoriumtechnieken en automatisering. Het betreft een volledig handmatig systeem waarin de cupjes met de hand in het apparaat worden geplaatst en zowel het bloed als de reagentia handmatig moeten worden gepipetteerd. Dit maakt de bepaling gevoelig voor fouten en variabiliteit door verschillende operators. Er is geen sprake van high-throughput, zodat vaak twee of meer ROTEM apparaten worden opgesteld. Echt van een nieuwe bepaling is ook geen sprake aangezien de methodiek van trombo-elastografie al in 1948 door Hartert is beschreven [13]. Reeds in 1969 werd trombo-elastografie toegepast in het stollingslaboratorium van het Academisch Ziekenhuis Leiden, maar sindsdien reeds lang verlaten gezien beperkte meerwaarde (zie Figuur 1). Betrouwbaarheid De ROTEM wordt veelal als pointof-care apparaat opgesteld, dat wil zeggen binnen het operatiecomplex en niet op het laboratorium. Dit heeft als consequentie dat er sprake is van de uitvoering van een laboratoriumbepaling door, misschien wel getraind, maar niet voor laboratoriumwerk geschoold personeel. De point-of-care opstelling gaat ook vaak gepaard met gebrekkige rapportage of helemaal geen rapportage van uitslagen in het ziekenhuis informatiesysteem. Door de opstelling buiten het zicht en de verantwoordelijkheid van het laboratorium is er vaak slechte kwaliteitscontrole van de bepaling. Ook de noodzaak van goed onderhoud van de gevoelige apparatuur wordt regelmatig onderschat. Om deze huidige situatie te verbeteren, zijn er initiatieven in diverse ziekenhuizen om de ROTEM toch op het laboratorium te plaatsen. Dit zal zeker een deel van de kwaliteitsproblemen oplossen. Wat bij de ROTEM nog in de kinderschoenen staat is de zogenaamde externe kwaliteitscontrole. Geaccrediteerde diagnostische

10 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 77 Figuur 1. Thrombo-elastografie tracing, stollingslaboratorium Academisch Ziekenhuis Leiden laboratoria participeren voor hun bepalingen in externe kwaliteitscontroles. Dat zijn ringonderzoeken waarbij dezelfde, diagnostische monsters door vele laboratoria gemeten worden en waarbij de variatie tussen de laboratoria bepaald kan worden. Een laboratorium krijgt daarmee inzicht of het voor een bepaalde bepaling onderpresteert en daar dus maatregelen op kan nemen. Voor de ROTEM is dat niet eenvoudig te organiseren aangezien de test gebruik maakt van vers volbloed. Maar net als de interne ROTROL controlemonsters van de ROTEM kunnen er gelyofiliseerde plasmamonsters gemaakt worden voor rondzendig naar diverse ROTEM gebruikers. De ECAT Foundation (External quality Control of diagnostic Assays and Tests) heeft in 2013 een eerste pilot rondzending opgezet met dergelijke gelyofiliseerde monsters voor externe kwaliteitscontrole van de ROTEM. De resultaten daarvan laten duidelijk zien dat er nog grote calibratieproblemen zijn met de ROTEM met zeer grote variatiecoëfficiënten. In 2013 werden meerdere controlemonsters naar diverse RO- TEM gebruikers gestuurd en lokaal gemeten (5 centra met 7 ROTEMs ). De variatiecoëfficiënten van de clotting time (CT) varieerde van 2,9 tot 18,3%, van de clot formation time (CFT) van 30,7 tot 80,7%, van de alpha angle (alpha) van 0,8 tot 21,5% en van de maximum clot firmness (MCF) van 4,6 tot 29,7%. Bij herhaling in 2014 onder 9 centra met inmiddels 15 ROTEMs was de situatie niets verbeterd: variatiecoëfficiënt CT varierend van 9,0 tot 36,2% en van MCF van 4,6 tot 22,4%. In dezelfde tijd waren de variatiecoëfficiënten van de reguliere stollingstesten als protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijde (APTT) en fibrinogeen stabiel rond de 5-6%. Meerwaarde De hemostaseparameters die regulier gemeten kunnen worden, zijn het trombocytenaantal, de PT, de APTT en het fibrinogeengehalte. Een veel gehoord argument om over te gaan op het gebruik van de ROTEM is, dat het meer informatie over de stolling van de patiënt oplevert dan de conventionele testen en dat het te voeren transfusiebeleid beter bepaald kan worden. Wanneer er bij de ROTEM sprake is van een verlaagde MCF kan dat wijzen op een verlaagd aantal trombocyten of verlaagd fibrinogeen. Met een combinatie van EXTEM, INTEM en FIBTEM-testen kan het onderscheid gemaakt worden tussen ofwel trombocytopenie of hypofibrinogenemie en op basis daarvan wordt het transfusiebeleid van trombocyten of fibrinogeen (concentraat danwel plasma) bepaald. Echter de gewone trombocytentelling en de meting van het fibrinogeengehalte leveren dezelfde informatie op met een meer kwantitatieve maat. Romijn et al. [34] hebben laten zien dat de uitslag van het fibrinogeengehalte gemeten

11 78 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 volgens de gangbare Clauss methode zeer goed overeenkomt met de FIB- TEM MCF (r=0.81; P<0.001). Dus voor zowel trombocytentransfusie als fibrinogeensuppletie levert de ROTEM geen feitelijke meerwaarde. Een verlenging van de ROTEM CT waarde kan duiden op tekort aan stollingsfactoren of een nog resterend heparine-effect. Met een HEPTEM-test kan het onderscheid tussen heparine-effect en tekort aan stollingsfactoren worden gemaakt. Echter verlenging van de APTT en PT leveren ook deze informatie op. Beiden zullen verlengen bij verlaging van de concentratie stollingsfactoren, maar de PT is ongevoelig voor heparine en in geval van heparine-effect zal dus alleen de APTT verlengd zijn. Dus ook voor dit onderscheid is er geen inhoudelijk argument voor de ROTEM. Waar de ROTEM zich wel in onderscheidt is het feit dat de ROTEM ook informatie geeft over hyperfibrinolyse waarvoor geen goede conventionele test is. Echter het hoofdargument voor het ROTEM gebruik is het betere transfusiebeleid en niet zozeer het detecteren van hyperfibrinolyse. In de meeste centra duurt de bepaling van de conventionele stollingstesten vaak beduidend langer dan de RO- TEM. Kortom de ROTEM levert een sneller, maar zoals in de vorige paragraaf betoogd, minder betrouwbaar resultaat en dat ook nog tegen een aanzienlijk hogere prijs. Bewezen klinisch voordeel Of het gebruik van de ROTEM leidt tot een zinniger en zuiniger transfusiebeleid en of het peri-operatief bloedverlies wordt beperkt, is nog steeds niet onomstotelijk vastgesteld. Reeds in 1985 publiceerden Kang et al. [35] een historische vergelijking tussen het gebruik van bloedproducten bij patiënten die wel of niet peroperatief bij levertransplantatiechirurgie gemonitord werden met tromboelastografie. Hoewel in de patiënten die gemonitord werden met tromboelastografie het aantal eenheden erytrocytentransfusie en plasma dat getransfundeerd werd duidelijk minder was, nam het gebruik van trombocytentransfusie en cryoprecipitaat sterk toe, en was het totale aantal eenheden bloedproducten hetzelfde in beide groepen. In een retrospectieve analyse uit 2006 [36] werd het verschil in gebruik van bloedproducten geanalyseerd voor en na ingebruikname van de ROTEM in cardiochirurgische patiënten. Er werd een afname gezien van 5-7% van het aantal patiënten dat transfusie van erytrocyten, trombocyten of plasma behoefde. Door de opzet van de studie met een vergelijking voor en na introductie van de ROTEM is het volstrekt onduidelijk of het een effect van de ROTEM betreft dan wel een gevolg van het implementeren van een nieuw transfusiebeleid/algoritme op zich. Een prospectieve, gerandomiseerde studie van Shore-Lesserson et al. [37] met een algoritme gestuurd transfusiebeleid liet geen significant verschil zien tussen de tromboelastografie- en controlegroep voor wat betreft het aantal getransfundeerde milliliters erytrocyten- en trombocytenconcentraat. Wel werd er in de controlegroep meer plasma toegediend. In deze studie werd echter in de tromboelastografiegroep ook nog gebruik gemaakt van trombocytentelling en fibrinogeenmeting, zodat het dus geen zuivere vergelijking tussen tromboelastografie en conventionele stollingsbepalingen betreft. Recentelijk werd er nog een prospectieve, gerandomiseerde studie in complexe hartchirurgie gepubliceerd [26]. In deze studie werd het gebruik van een transfusie-algoritme gebaseerd op standaard laboratoriumtesten vergeleken met een algoritme gebaseerd op ROTEM bepalingen in combinatie met een point-of-care test voor trombocytenfunctie (Multiplate ). Na inclusie van 50 patiënten in iedere groep werd de studie gestopt in verband met een significant verschil tussen beide groepen: 5 eenheden erytrocytentransfusie in de standaardarm versus 3 eenheden erytrocytentransfusie in de ROTEM /Multiplate arm (p <0.001). Kanttekeningen bij deze studie zijn echter dat er geen sprake was van blindering, dat het een single-center studie betrof, dat het transfusie-algoritme ontzettend complex was, dat het resultaat alleen geldt voor een combinatie van ROTEM en Multiplate, en dat de studie voortijdig gestopt is en daardoor eigenlijk te klein is voor een betrouwbaar oordeel. Een eenduidig bewijs voor de superioriteit van de ROTEM ontbreekt dus nog.

12 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 79 CONCLUSIE Perioperatief ROTEM gebruik Een goed idee ROTEM -analyse en de conventionele stollingstesten zijn fundamenteel verschillend en hebben ieder verschillende toepassingen. ROTEM heeft als belangrijkste voordeel over de standaard laboratoriumbepalingen dat in situaties met ernstig bloedverlies sneller en beter inzichtelijk wordt of klinisch belangrijke stollingsafwijkingen aanwezig zijn en welk onderdeel gecorrigeerd dient te worden. Behandelprotocollen op basis van de ROTEM-bepalingen kunnen bloedverlies en transfusie van bloedproducten en stollingsfactoren reduceren in vergelijking met de protocollen gebaseerd op de standaard laboratoriumbepalingen. Dit is al in de praktijk aangetoond voor cardiale en lever-chirurgie. Wij onderschrijven de belangrijke bijdrage van bewustwording en invoering van nieuwe transfusieprotocollen aan de behaalde resultaten maar hierin speelt de ROTEM juist een essentiële rol. Toepassing op andere gebieden zoals bijvoorbeeld obstetrie heeft inmiddels belangrijke inzichten en aanleiding tot nieuwe behandelprotocollen opgeleverd. Het effect hiervan zal nauwkeurig en kritisch onderzocht moeten worden. Concluderend is ROTEM analyse een fundamenteel andere, maar belangrijke toevoeging aan het arsenaal van conventionele stollingstesten in patiënten met (verworven) stollingsstoornissen of bloedingsproblematiek. In de perioperatieve situatie is de ROTEM in veel gevallen reeds aangetoond superieur. Perioperatief ROTEM gebruik Geen goed idee Het meetprincipe van de ROTEM is niet nieuw en het apparaat is (nog) niet geavanceerd genoeg in vergelijking met andere state-of-the-art laboratoriumapparatuur. De betrouwbaarheid van de meetresultaten laat nog te wensen over, blijkend uit de eerste ervaringen met externe kwaliteitscontrole. De mogelijke meerwaarde van de ROTEM is vooral gelegen in het feit dat de uitslag sneller beschikbaar is, maar in het algemeen leveren de conventionele stollingstesten vergelijkbare informatie tegen een aanzienlijk lagere prijs. Er is mogelijk een klinisch voordeel ten aanzien van transfusiebeleid, maar dat is nog geenszins bewezen. Als implementatie van de ROTEM leidt tot een grotere bewustwording ten aanzien van transfusiebeleid en tot het opstellen van betere transfusiealgoritmen dan is dat op zich een goede zaak, maar dat zou ook te bewerkstelligen zijn met optimaliseren van de logistiek rond de conventionele bepalingen. Echter voor alle stollingstesten - zowel de conventionele alsook voor de ROTEM - geldt, dat het surrogaten zijn. Alle testen meten slechts een deel van het hemostatisch proces in een artificiële setting en alle testen ontberen de invloed van de vaatwand, het endotheel en stroming. Er is dus nog genoeg ruimte voor innovatie. referenties 1. Vamvakas E.C., Blajchman M.A.: Blood still kills: six strategies to further reduce allogeneic blood transfusion-related mortality. Transfusion Medicine Reviews 2010, 24: Chee Y.L.: Coagulation. The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh 2014, 44: Murray D.J., Pennell B., Olson J.D.: Variability of prothrombin time and activated partial thromboplastin time in the diagnosis of increased surgical bleeding. Transfusion 1999, 39: Segal J.B., Dzik W.H., Transfusion Medicine/Hemostasis Clinical Trials N: Paucity of studies to support that abnormal coagulation test results predict bleeding in the setting of invasive procedures: an evidencebased review. Transfusion 2005, 45: Schochl H., Nienaber U., Hofer G., Voelckel W., Jambor C., Scharbert G., Kozek-Langenecker S., Solomon C.: Goal-directed coagulation management of major trauma patients using thromboelastometry (ROTEM)-guided administration of fibrinogen concentrate and prothrombin complex concentrate. Critical Care 2010, 14:R Mittermayr M., Streif W., Haas T., Fries D., Velik-Salchner C., Klingler A., Oswald E., Bach C., Schnapka- Koepf M., Innerhofer P.: Hemostatic changes after crystalloid or colloid fluid administration during major orthopedic surgery: the role of fibrinogen administration. Anesthesia and Analgesia 2007, 105: Collis R.E., Collins P.W.: Haemostatic management of obstetric haemorrhage. Anaesthesia 2015, 70 Suppl 1:78-86, e Weinstock N., Ntefidou M., The Isth/Ssc Fibrinogen S, The Gth Fibrinogen Working P: SSC International Collaborative Study to establish the first high fibrinogen plasma reference material for use with different fibrinogen assay techniques. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2006, 4: Solomon C., Baryshnikova E., Tripodi A., Schlimp C.J., Schochl H., Cadamuro J., Winstedt D., Asmis L., Ranucci M.: Fibrinogen measurement in cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: analysis of repeatability and agreement of Clauss method within and between six different laboratories. Thrombosis and Haemostasis 2014, 112: Bolliger D., Szlam F., Molinaro R.J., Rahe-Meyer N., Levy J.H., Tanaka K.A.: Finding the optimal concentration range for fibrinogen replacement after severe haemodilution: an in vitro model. British Journal of Anaesthesia 2009, 102: Ogawa S., Szlam F., Bolliger D., Nishimura T., Chen E.P., Tanaka K.A.: The impact of hematocrit on fibrin clot formation assessed by rotational thromboelastometry. Anesthesia and Analgesia 2012, 115: Urwyler N., Hirschberg M., KLeine- Brueggeney M., Colucci G., Greif R.: Standard vs. point-of-care measurement of fibrinogen: potential impact on clinical decisions. Minerva Anestesiologica 2012, 78: Hartert H.: Blutgerinnungsstudien mit der Thromboelastographie. Einem neuen Untersuchungsverfahren. Klinische Wochenschrift 1948, 26: Theusinger O.M., Nurnberg J., Asmis L.M., Seifert B., Spahn D.R.: Rotation thromboelastometry (ROTEM) stability and reproducibility over time. European Journal of Cardiothoracic Surgery 2010, 37: Lang T., Bauters A., Braun S.L., Potzsch B., von Pape K.W., Kolde H.J., Lakner M.: Multi-centre investigation on reference ranges for ROTEM thromboelastometry. Blood Coagulation & Fibrinolysis 2005, 16: Hanke A.A., Herold U., Dirkmann D., Tsagakis K., Jakob H., Görlinger K.: Thromboelastometry Based Early Goal-Directed Coagulation Management Reduces Blood Transfusion Requirements, Adverse Events, and Costs in Acute Type A Aortic Dissection: A Pilot Study. Transfusion Medicine and Hemotherapy 2012, 39: Anderson L., Quasim I., Steven M., Moise S.F., Shelley B., Schraag S., Sinclair A.: Interoperator and intraoperator variability of whole blood coagulation assays: a comparison of thromboelastography and rotational thromboelastometry. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2014, 28: Tripodi A., Primignani M., Mannucci P.M.: Abnormalities of hemostasis and bleeding in chronic liver disease: the paradigm is challenged. Internal and Emergency Medicine 2010, 5: Habib M., Roberts L.N., Patel R.K., Wendon J., Bernal W., Arya R.: Evidence of rebalanced coagulation in acute liver injury and acute liver failure as measured by thrombin generation. Liver International 2014, 34: Lisman T., Caldwell S.H., Burroughs A.K., Northup P.G., Senzolo M., Stravitz R.T., Tripodi A., Trotter J.F., Valla D.C., Porte R.J., Coagulation in Liver Disease Study G: Hemostasis and thrombosis in patients with liver

13 80 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 disease: the ups and downs. Journal of Hepatology 2010, 53: Mallett S.V., Chowdary P., Burroughs A.K.: Clinical utility of viscoelastic tests of coagulation in patients with liver disease. Liver International 2013, 33: Kirchner C., Dirkmann D., Treckmann J.W., Paul A., Hartmann M., Saner F.H., Gorlinger K.: Coagulation management with factor concentrates in liver transplantation: a single-center experience. Transfusion 2014, 54: Wang S.C., Shieh J.F., Chang K.Y., Chu Y.C., Liu C.S., Loong C.C., Chan K.H., Mandell S., Tsou M.Y.: Thromboelastography-guided transfusion decreases intraoperative blood transfusion during orthotopic liver transplantation: randomized clinical trial. Transplantation Proceedings 2010, 42: Nakayama Y., Nakajima Y., Tanaka K.A., Sessler D.I., Maeda S., Iida J., Ogawa S., Mizobe T.: Thromboelastometry-guided intraoperative haemostatic management reduces bleeding and red cell transfusion after paediatric cardiac surgery. British Journal of Anaesthesia 2015, 114: Girdauskas E., Kempfert J., Kuntze T., Borger M.A., Enders J., Fassl J., Falk V., Mohr F.W.: Thromboelastometrically guided transfusion protocol during aortic surgery with circulatory arrest: a prospective, randomized trial. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2010, 140: Weber C.F., Görlinger K., Meininger D., Herrmann E., Bingold T., Moritz A., Cohn L.H., Zacharowski K. Point-of-care testing: a prospective, randomized clinical trial of efficacy in coagulopathic cardiac surgery patients. Anesthesiology 2012, 117: Karkouti K., McCluskey S.A., Callum J., Freedman J., Selby R., Timoumi T., Roy D., Rao V.: Evaluation of a Novel Transfusion Algorithm Employing Point-ofcare Coagulation Assays in Cardiac SurgeryA Retrospective Cohort Study with Interrupted Time Series Analysis. Anesthesiology 2015, 122: Görlinger DmK, Dirkmann DmD, Hanke DmAlexander A., Kamler PDDmM, Kottenberg PDDmE, Thielmann PDDmM, Jakob PDmH, Peters PDmJ: First-line Therapy with Coagulation Factor Concentrates Combined with Point-of-Care Coagulation Testing Is Associated with Decreased Allogeneic Blood Transfusion in Cardiovascular SurgeryA Retrospective, Single-center Cohort Study. Anesthesiology 2011, 115: Afshari Arash W.A., Brok Jesper, Møller Ann Merete, Wetterslev Jørn: Thrombelastography (TEG) or thromboelastometry (ROTEM) to monitor haemotherapy versus usual care in patients with massive transfusion. Cochrane Database of Systematic Reviews Stokes M.E., Ye X., Shah M., Mercaldi K., Reynolds M.W., Rupnow M.F., Hammond J.: Impact of bleeding-related complications and/ or blood product transfusions on hospital costs in inpatient surgical patients. BMC Health Services Research 2011, 11: Görlinger K., Fries D., Dirkmann D., Weber C.F., Hanke A.A., Schöchl H.: Reduction of Fresh Frozen Plasma Requirements by Perioperative Point-of-Care Coagulation Management with Early Calculated Goal-Directed Therapy. Transfusion Medicine and Hemotherapy 2012, 39: Spalding G.J., Hartrumpf M., Sierig T., Oesberg N., Kirschke C.G., Albes J.M.: Cost reduction of perioperative coagulation management in cardiac surgery: value of bedside thrombelastography (ROTEM). European Journal of Cardiothoracic Surgery 2007, 31: Haas T., Goobie S., Spielmann N., Weiss M., Schmugge M.: Improvements in patient blood management for pediatric craniosynostosis surgery using a ROTEM((R)) -assisted strategy - feasibility and costs. Paediatric Anaesthesia 2014, 24: Romijn J.W.A., Nicia S.B., Vonk A.B.A., Beishuizen A., Boer C. Level of agreement between the Clauss fibrinogen test and the rotation thromboelastometry FIBTEM test in cardiothoracic surgery. European Journal of Anaesthesiology 2010, 27 (Suppl 1 47):106 Abstract 6AP Kang Y.G., Martin D.J., Marquez J., Lewis J.H., Bontempo F.A., Shaw B.W. Jr, Starzl T.E., Winter P.M. Intraoperative changes in blood coagulation and thrombelastographic monitoring in liver transplantation. Anesthesia and Analgesia 1985, 64: Anderson L., Quasim I., Soutar R., Steven M., Macfie A., Korte W. An audit of red cell and blood product use after the institution of thromboelastometry in a cardiac intensive care unit. Transfusion Medicine 2006, 16: Shore-Lesserson L., Manspeizer H.E., DePerio M., Francis S., Vela- Cantos F., Ergin M.A. Thromboelastography-guided transfusion algorithm reduces transfusions in complex cardiac surgery. Anesthesia and Analgesia 1999, 88:

14 81 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 journal club contactinformatie Dr., afdeling anesthesiologie Erasmus Medisch Centrum Rotterdam s Gravendijkwal CE Rotterdam f.vanlier@erasmusmc.nl An apple a day twee bijzondere studies in de JAMA F. van Lier Effect of Sedative Premedication on Patient Experience After General Anesthesia: A Randomized Clinical Trial. Maurice-Szamburski A., Auquier P. et al. JAMA. 2015;313(9): De eerste studie is een Franse multicenter RCT. De vraagstelling van de onderzoekers was wat de effectiviteit van premedicatie met benzodiazepines op de belevenis van de patiënt was. Om geïncludeerd te kunnen worden moesten patiënten een leeftijd onder de 70 jaar hebben, een gewicht boven de 45 kg en de procedure onder algehele anesthesie ondergaan. Een aantal groepen werden echter uitgesloten van deelname: neurochirurgische, obstetrische, cardio-chirurgische en patiënten in dagbehandeling werden uitgesloten. Daarnaast werd een groep geëxcludeerd die specifiek om premedicatie vroeg. De studie bestond uit drie groepen van 354 patiënten per groep. De eerste groep ontving 2,5 mg lorazepam, de tweede groep een placebo en de derde groep helemaal niks. Twee uur voor het transport naar de operatiekamers werd de medicatie toegediend. De primaire uitkomst was de belevenis van de patiënt, vastgesteld door middel van een gevalideerde vragenlijst (de EVAN-G score). De belevenis werd uitgedrukt in een score van 0 tot 100, waarbij 100 de score was met de hoogste tevredenheid. Secundaire uitkomsten waren tijd tot extubatie en vroeg cognitief herstel. Tenslotte werd een subgroep geanalyseerd die vooraf een verhoogde angst-score had. De resultaten waren als volgt: er was geen verschil waarneembaar in de EVAN-G score tussen de drie groepen; lorazepam 72, placebo 71 en geen premedicatie 73 (p=0.38). Ook in de subgroep met een verhoogde angstscore werd geen verschil gezien in uitkomsten; lorazepam 68, placebo 70 en geen premedicatie 73 (p=0.18). De secundaire uitkomsten waren echter wel verschillend. De tijd tot extubatie was significant langer in de groep die lorazepam had ontvangen; 17 minuten in de lorazepam groep, 13 minuten in de placebo groep en 12 minuten in de groep zonder premedicatie (p< 0.001). Daarnaast leek het percentage patiënten met vroeg cognitief herstel ook lager in de groep die lorazepam had gehad (51%), dit vergeleken met 64% in de placebo groep en 71% in de groep die geen premedicatie had ontvangen (p<0.001). De interpretatie van de studieresultaten is wel het meest interessant. Durven wij dit resultaat te extrapoleren naar de Nederlandse setting? Ik denk dat het moeilijk is: in onze afdeling wordt lorazepam zelden gebruikt voor premedicatie en wordt vooral midazolam voorgeschreven. Daarnaast is een belangrijke groep uitgesloten van deelname in de studie, namelijk de patiënten die wakker (kunnen) blijven gedurende een operatie aangezien zij onder een locoregionale techniek geopereerd worden of onder spinale anesthesie. Hoe relevant zijn de secundaire uitkomsten in deze studie? Is een verschil in extubatietijd van 5 minuten klinisch relevant? Waarschijnlijk niet heel erg. Echter, uitgedrukt in relatieve reductie (30% reductie in extubatietijd), is de interventie wel zeker de moeite waard. Mijn persoonlijke mening: ik schreef al zelden premedicatie voor, nu nog minder. Association between apple consumption and physician visits appealing the conventional wisdom that an apple a day keeps the doctor away. Davis M.A., Bynum J.P.W. et al. JAMA Intern Med. doi: /jamainternmed De tweede studie in de JAMA was een studie die in het kader van April fools is gepubliceerd. Nu doet de titel vermoeden dat dit niet rechtstreeks met ons vak een relatie zal hebben. Wat betreft de interpretatie van de resultaten, is niks minder waar. Wat wilden de onderzoekers weten en wat hebben ze uiteindelijk gevonden? De vraagstelling was simpel: Beschermt het dagelijks eten van een appel je tegen ziekte? De manier om dit te onderzoeken is echter, des te lastiger. Hier is gekozen voor een cross-sectional studie model waarbij een vragenlijst onder bijna Amerikanen van 18 jaar en ouder geëvalueerd werd. Uiteindelijk bleek dat ongeveer 9% van de studiepopu-

15 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 82 latie voldeed aan het criterium van dagelijks een appel eten. Echter, de groepen waren niet gelijk verdeeld: zij die regelmatig een appel aten, waren ook hoger opgeleid, waren van een ander ras en rookten duidelijk minder. In de uni-variate analyse leek het eten van een appel dus geassocieerd te zijn met minder dokters bezoeken (39% vs 33.9%; p=0.02). Na correctie van verschillen in sociaal demografische en gezondheid status, verdween deze relatie echter. Wat wel bleef bestaan in de analyse, is dat appel eters een kleinere kans hebben op medicatie voorgeschreven te krijgen (OR: 1.19; 95% CI: ). De bijbehorende editorial is nog leuker om te lezen, want de kans dat hier een causaal effect echt bestaat is natuurlijk bijzonder klein. Men kan tenslotte alleen corrigeren voor de dingen die je weet en kan meten. Door de studie opzet zijn, per definitie, de studiegroepen (hier gedefinieerd als appel eters en niet-appel eters) natuurlijk nooit gelijk verdeeld. Het leuke is dat dergelijke bijzondere associaties in ons vak net zo vaak voorkomen. Ik zal een voorbeeld geven van ons eigen onderzoek: wij wilden weten of de hoogte van het LDL cholesterol gerelateerd was aan minder hartschade rondom te operatie. De trend in de cardiovasculaire geneeskunde voor preventie is tenslotte: hoe lager het LDL, hoe beter. Wij onderzochten dit in een prospectief cohort van vaatchirurgische patiënten. Wat schetste onze verbazing: na multivariate correctie leken de patiënten met een hoger LDL het juist (significant) beter te doen! Een volledig omgekeerd resultaat dan wat wij hoopten te vinden. Nu konden wij natuurlijk de vlag uithangen en denken dat wij een wereldontdekking gedaan hadden. Maar door gewoon nog even goed naar de data te kijken, was een veel logischer verklaring dat de patiënten met het lage LDL al veel beter ingesteld waren met behulp van een agressievere cholesterolverlager. Deze hadden zij gekregen omdat zij sowieso al een hoger risicoprofiel hadden wat niet rechtstreeks zichtbaar was in een tabel 1. Een leuk voorbeeld van hoe statistiek je volledig op het verkeerde been kan zetten. Pas dus op met de interpretatie van niet gerandomiseerde studies en blijf vooral een appel eten.

16 83 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 samenvatting phd-thesis The impact of general anesthesia on myocardial perfusion and microvascular responses C.S.E. Bulte 1 S.A. Loer 1 C. Boer 1 R.A. Bouwman 2 1 Dr. Prof. Dr. Prof. Dr. Afdeling Anesthesiologie, VU medisch centrum, Amsterdam 2 Dr., Afdeling Anesthesiologie, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven contactinformatie VU University Medical Center Department of Anesthesiology PO Box MB Amsterdam The Netherlands c.bulte@vumc.nl Dit onderzoek werd financieel ondersteund door een beurs van de Nederlandse Hartstichting (Dr. E. Dekker research career grant no. 2008T003 to R.A. Bouwman). summary Cardiac complications after non cardiac surgery remain a major cause of death in the perioperative period. Disturbances in myocardial perfusion leading to an imbalance in oxygen demand and delivery, or preexisting coronary artery disease, are at the root of these complications. Contrast echocardiography is a portable, non invasive tool that provides exciting new opportunities for studying organ perfusion in the operating room. Myocardial contrast echocardiography uses contrast agents consisting of small, gas-filled microbubbles for measurement of myocardial blood flow. The microbubbles remain intravascular during their transit through the myocardial microvasculature and therefore directly reflect myocardial blood flow. Using myocardial contrast echocardiography, we showed that sevoflurane anesthesia preserves resting myocardial blood flow as well as the increase in flow in response to sympathetic stimulation in cardiovascular healthy patients. Furthermore, sevoflurane reduces the myocardial blood volume, which resides in the capillary system, through an up to now unknown mechanism. In a group of patients with a fundamentally altered autonomic nervous system, type 2 diabetics, we reported that resting myocardial blood flow is reduced during sevoflurane anesthesia. Also a trend towards a decreased hyperemic myocardial blood flow was observed. These results indicate different myocardial responses in diabetic patients. In general, alterations in myocardial perfusion may have no direct clinical consequence. However, it may become important in cases of a decreased arterial oxygen content, for example during hypoxemia or hemodilution, which are frequently occurring events in the intraoperative setting. samenvatting Cardiale complicaties na niet-cardiale chirurgie zijn een belangrijke oorzaak van overlijden in de perioperatieve periode. Verstoringen in myocardperfusie doordat de zuurstofbehoefte en het zuurstofaanbod niet in evenwicht zijn of door pre-existent coronair lijden, liggen ten grondslag aan deze complicaties. Contrast echocardiografie is een draagbare, niet-invasieve techniek die het mogelijk maakt om orgaanperfusie te meten tijdens een operatie. Voor myocardiale contrast echocardiografie wordt gebruikt gemaakt van contrastmiddelen bestaande uit kleine gasbellen voor het meten van myocardperfusie. Deze gasbellen blijven intravasculair gedurende hun reis door de microcirculatie van het hart en zijn derhalve een directe maat voor de perfusie van het myocard. Met behulp van myocardiale contrast echocardiografie hebben wij in patiënten zonder cardiovasculaire aandoeningen aangetoond dat tijdens sevofluraan anesthesie de myocardiale doorbloeding gehandhaafd blijft in perioden van rust en stress. Wel verlaagt sevofluraan het myocardiale bloedvolume dat zich in het capillaire systeem bevindt. In patiënten met een fundamenteel veranderd autonoom zenuwstelsel, namelijk type 2 diabeten, is de myocardiale perfusie verlaagd tijdens sevofluraan anesthesie. Tevens werd een tendens waargenomen van een lagere myocardperfusie tijdens hyperemie. Deze bevindingen suggereren dat in patiënten met type 2 diabetes mellitus, de microvasculaire reactiviteit van het myocard veranderd is. In het algemeen hoeven veranderingen in de myocardperfusie niet direct klinische consequenties te hebben. Het kan echter wel van belang worden in omstandigheden waarin er reeds sprake is van een verminderde arteriële zuurstofspanning, bijvoorbeeld bij hypoxemie of hemodilutie, beide frequent voorkomende situaties in de intraoperatieve periode. Keywords: cold pressor test, diabetes mellitus, hyperemia, myocardial blood flow, myocardial contrast echocardiography, myocardial perfusion, sevoflurane

17 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 84 Figure 1. Conventional apical 4-chamber view zoomed in on left ventricle (A) and similar view during infusion of microbubbles (B). Annually 234 million major surgical procedures are performed worldwide [1]. The overall mortality rate following surgery is estimated at 4%, resulting in 9 million affected patients globally each year [2]. Cardiac complications after noncardiac surgery remain a major cause of death in the perioperative period, the prevalence depending on the type of surgery and anesthesia [3-6]. The risk of cardiovascular complications increases with the presence of comorbidities such as coronary artery disease, diabetes mellitus, renal dysfunction and previous ischemic stroke. One of the most common cardiovascular complications is the occurrence of myocardial ischemia and infarction, which significantly contribute to perioperative morbidity and usually occur within 24 to 48 hours after surgery [7,8]. Disturbances in myocardial perfusion and blood flow leading to an imbalance in oxygen demand and delivery, or preexisting coronary artery disease are at the root of these complications [9]. Accurate prediction of the risk of developing perioperative cardiovascular complications becomes more important, since age, incidence and complexity of comorbidities in surgical patients are increasing. Regulation of myocardial perfusion Myocardial blood flow is essential for proper cardiac function and is regulated by neurohumoral, endothelial and metabolic signals producing contraction or relaxation of smooth muscle cells in the tunica media of coronary arteries. Neurotransmitter release from the autonomic nervous system alters coronary vascular resistance via α-adrenergic vasoconstriction and β-adrenergic and cholinergic vasodilation. Local metabolic messengers like carbon dioxide, ph, adenosine and endothelial factors such as nitric oxide, endothelin and prostanoids also influence the coronary vascular resistance via vasodilator and vasoconstrictor signals [10, 11]. The aim of this regulatory process is to maintain blood flow to the heart over a wide range of driving pressures and under different metabolic conditions. If blood supply to the myocardium is impeded, e.g. by diseases of large coronary arteries or the myocardial microcirculation, hypotension or anemia, myocardial ischemia may develop. In coronary artery disease, stenosis of one or more of the large epicardial arteries increases the resistance to flow. In order to preserve myocardial blood flow, post-stenotic dilation of the epicardial vessel(s) occurs with an associated decrease in perfusion pressure [12]. In these patients, basal myocardial blood flow is preserved, while maximal blood flow is diminished. In case of ischemic heart disease, perfusion abnormalities usually precede other symptoms of ischemia such as a decline in myocardial contractile function and an altered electrocardiogram [13]. Consequently, assessing myocardial blood flow (in milliliters per minute per gram tissue) and the vasodilator capacity (coronary flow reserve) of the myocardial vascular bed instead of myocardial function yields a higher sensitivity for detection of perfusion deficits [14]. The vasodilator capacity can be determined by measuring basal myocardial blood flow and after inducing maximal endotheliumindependent vasodilation (hyperemia) by intravenous administration of adenosine or dipyridamole. Dividing hyperemic myocardial blood flow by basal flow renders the coronary flow reserve. Myocardial blood flow typically increases 3.5 to 4 fold in response to hyperemia; this response is reduced in the presence of coronary artery disease or microvascular dysfunction. The latter is characterized by abnormalities in structure and function of the microcirculation and can be present without or with underlying coronary artery or myocardial diseases [15]. Also, exercise or sympathetic stimulation may be used for assessment of the vasodilator capacity of the myocardium. Both lead to an endothelium-dependent vasodilation of arteriolar resistance vessel and an increase in myocardial blood flow. Typically, a 2 to 3 fold increase in blood flow is observed [16]. General anesthesia and myocardial perfusion The influence of general anesthetics on coronary arteries has been acknowledged since several decades. Already in the 1980s it was shown that

18 85 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 sevoflurane, isoflurane and halothane are potent coronary vasodilators, both in vitro and in vivo [17,18]. If perfusion pressure was kept constant in these experiments, coronary vasodilation led to an increase in basal coronary blood flow. Maximal coronary vasodilator capacity evaluated with adenosine was not affected by volatile anesthetics. However, the impact of general anesthesia on myocardial perfusion and microcirculatory changes in a clinically relevant scenario in the absence of artificial modulation of vasomotor tone or myocardial performance was unclear. Myocardial contrast echocardiography The only suitable technique for noninvasive measurement of myocardial perfusion in an operating room is myocardial contrast echocardiography. This imaging modality uses contrast agents consisting of small, gas-filled microbubbles for measurement of myocardial blood flow. The microbubbles remain intravascular during their transit through the myocardial microvasculature and therefore directly reflect myocardial blood flow. The use of microbubbles in ultrasound imaging is based on their behavior in an acoustic field. When exposed to ultrasound, microbubbles start oscillating under influence of the compression and rarefaction phase of the ultrasound wave resulting in the generation and emission of an acoustic signal. Microbubble oscillatory behavior differs in response to weak or strong ultrasound. Very low intensity ultrasound (mechanical index <0.05) induces linear oscillations of microbubbles. At a low intensity level (0.05<mechanical index<0.5) microbubbles expand and compress nonlinearly, which results in emission of signals comprising fundamental frequencies and its multiples, which are called harmonics. On the other hand, tissue responses at this intensity level are primarily linear. High intensity ultrasound (MI>0.5) as used for conventional diagnostic ultrasound methods causes unrestrained oscillations, eventually destroying the microbubbles [19]. Specific imaging Figure 2. Typical example of time-intensity curve reflecting myocardial microbubble replenishment at rest ( ) and during stress ( ). Note that during stress, plateau intensity A is reached faster and parameters β and A are increased compared to resting conditions, resulting in an increase in myocardial perfusion. β = reappearance rate of microbubbles; A = plateau intensity or myocardial blood volume. software selectively detects the nonlinear behavior of microbubbles and suppresses linear tissue signals (see Figure 1) [20]. These low MI imaging techniques (MI~0.1) minimize microbubble destruction, thereby allowing real-time imaging of the microbubbleemitted frequencies. After ultrasound-induced destruction, myocardial microbubble replenishment is characterized by a time-intensity curve with a specific shape (see Figure 2, grey curve) [21]. The slope of the curve (β) represents the reappearance rate of microbubbles and has been interpreted as myocardial microbubble velocity. The plateau intensity (A) is a measure of myocardial blood volume. Both parameters increase during periods of stress (see Figure 2, blue curve) [22]. The product of β and A provides a quantitative estimate of MBF. For determination of these parameters, a destruction-replenishment cycle should be recorded using low MI imaging. With manufacturer-specific or custom-designed software, pixel intensities are measured offline by drawing regions of interest in the myocardial wall in the end-systolic frame of each cardiac cycle (see Figure 3A). The obtained intensity data are used for quantification of MBF. Depending on the quality of the acoustic window, several myocardial segments can be analyzed from a single recording. Further studies of microbubble replenishment kinetics in conjunction with low MI imaging led to the validation of a model enabling absolute quantification of MBF in ml per minute per gram myocardium [23]. This model uses signal intensities from the myocardial wall and the adjacent left ventricular cavity for calculation of a normalized plateau intensity, also referred to as the relative blood volume (rbv) (see Figure 3B). Together with the reappearance rate of the microbubbles (β) and the tissue density, the rbv can be used to calculate absolute MBF. The resolution of myocardial contrast echocardiography is superior to other imaging modalities (single-photon emission computed tomography, positron emission tomography, cardiac magnetic resonance imaging and computed tomography) and patients are not exposed to radiation. Furthermore, it is a portable tool that provides exciting new opportunities for studying myocardial perfusion in the operating room. In general, contrastenhanced ultrasound is a valuable re-

19 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 86 Figure 3. Example of a destruction-replenishment sequence analysis obtained with real-time myocardial contrast echocardiography (apical 4-chamber view, zoomed in on left venticle). A: Signal intensities are determined by myocardial (red) and ventricular (green) regions of interest. B: 0 5 seconds: steady state; at 5 seconds: microbubble destruction; 5 15 seconds: microbubble replenishment. A LV : average left ventricular intensity; A myo : average myocardial steady state intensity; β: reappearance rate of microbubbles after destruction. search tool allowing direct imaging of perfusion and microvascular activity in many different organs. Sevoflurane anesthesia in healthy subjects Under physiological circumstances, myocardial blood flow is meticulously matched to oxygen demand by metabolic, endothelial and neural factors. General anesthesia may interfere with this by influencing hemodynamic determinants of myocardial blood flow, such as coronary vascular resistance, perfusion pressure or oxygen demand. We investigated whether sevoflurane anesthesia interferes with myocardial blood flow in cardiovascular healthy patients undergoing surgery. We observed that myocardial blood flow at rest is unaffected by sevoflurane anesthesia [24]. This is in accordance with studies in instrumented anesthetized rats [25]. However, studies exist reporting reduced coronary blood flow during sevoflurane anesthesia due to a decrease in myocardial oxygen consumption and perfusion pressure [26, 27]. In our patients, myocardial oxygen demand did not decrease during sevoflurane anesthesia. Several studies have shown that sevoflurane is a potent coronary vasodilator [28, 29]. This was also confirmed in our population by the increased exchange frequency (β). Interestingly, a lower myocardial blood volume was observed during sevoflurane anesthesia compared to baseline results. Ninety percent of the myocardial blood volume is located in capillaries, which have a constant length and lack smooth muscle preventing dilation or constriction. Therefore, the myocardial blood volume only decreases if capillaries are functionally occluded [30]. Whether sevoflurane alone, or in combination with hemodynamic factors causes functional occlusion of capillaries cannot be concluded from this study. Endothelium-independent vasodilation induced by infusion of adenosine results under physiological circumstances in a 3- to 5-fold increase in myocardial blood flow. In our study, we observed a lower hyperemic myocardial blood flow most likely due to decreased blood pressure and myocardial oxygen demand (see Figure 4). This hypothesis is supported by laboratory studies in isolated rat hearts and chronically instrumented dogs anesthetized with different halogenated anesthetics [28, 31]. At constant perfusion pressures, hyperemic coronary blood flow remained unchanged. From these results we conclude that despite hemodynamic alterations during sevoflurane anesthesia, myocardial vasodilator capacity is preserved in cardiovascular healthy patients. Sympathetic stimulation induced by the cold pressor test leading to endothelium-dependent vasodilation under sevoflurane anesthesia resulted in an increase in myocardial blood flow similar to baseline conditions (see Figure 4). However, at baseline the cold pressor test increased heart rate and blood pressure, while this response was not observed during sevoflurane anesthesia. Due to the lack of investigations involving a cold pressor test, these results can only be compared to studies investigating the effect of sternotomy, a powerful sympathetic stimulus, on coronary blood flow and hemodynamics. One study reported a decreased coronary blood flow, blood pressure and myocardial oxygen demand after sternotomy under different volatile anesthetics [32]. In contrast, another study reported an increase in great cardiac vein flow, mean arterial blood pressure and oxygen demand under fentanyl-nitrous oxide anesthesia [33]. It has however to be mentioned that these studies were performed in patients with significant coronary artery disease, which hampers comparison to our results.

20 87 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 Figure 4. Increases in myocardial perfusion in response to adenosineinduced hyperemia (A) and the cold pressor test (B) preoperatively and during sevoflurane. Graphs represent mean ± SD. *P <0.05 versus baseline. Figure 5. Myocardial perfusion at rest in healthy controls and diabetic patients. Graphs indicate mean ± SD. *P <0.05: baseline versus sevoflurane, # P <0.05: control versus diabetes. Overall these results suggest that, despite hemodynamic alterations induced by sevoflurane anesthesia, myocardial blood flow and its regulatory pathways are largely maintained in cardiovascular healthy subjects subjected to sevoflurane anesthesia. The reported decrease in vasodilator response to adenosine (coronary flow reserve) may have no direct clinical consequence in this specific cardiovascular healthy population. However, it is important to be aware that a decreased flow reserve may become important in cases of a decreased arterial oxygen content, for example during hypoxemia or hemodilution, which are frequently occurring events in the intraoperative setting. Sevoflurane anesthesia and type 2 diabetic patients In the 1980s, the Framingham study exposed diabetes mellitus as a major risk factor for cardiovascular morbidity and mortality [34]. The increasing prevalence of patients with type 2 diabetes mellitus represents a serious public health concern, with an estimated 439 million patients worldwide in 2030 [35]. In the perioperative period, cardiovascular events such as myocardial ischemia are more likely to occur in patients with diabetes mellitus [36]. Moreover, diabetes is one of the factors comprising the Revised Cardiac Risk Index, which identifies patients at higher risk of major cardiac complications during non-cardiac surgery [4]. In diabetic patients, cardiac events in the perioperative period may be associated with diminished coronary vasomotor function and endothelial dysfunction. These entities are characterized by an impaired ability of the coronary resistance vessels to dilate, or an enhanced response to vasoconstrictor agonists. Hyperglycemia is a major contributing factor in the development of endothelial dysfunction in type 2 diabetes [37, 38]. Furthermore, impaired insulin signaling in endothelial cells, dyslipidemia and altered secretions of adipokines from adipose tissue also have a detrimental role on vascular function [39]. We investigated whether myocardial endothelial function in type 2 diabetic patients is affected by general anesthesia with sevoflurane. We found that sevoflurane impairs resting myocardial blood flow in type 2 diabetic patients (see Figure 5) [40]. Myocardial blood flow in healthy controls was preserved, confirming previous observations. Interestingly, a decrease in endothelium-independent vasodilation during anesthesia was observed in both groups, with a trend towards a larger decrease in diabetic patients. Sympathetic stimulation under sevoflurane did not lead to changes in myocardial blood flow in controls or diabetics when compared to baseline (endothelium-dependent vasodilation). Reduced availability of nitric oxide, accumulation of advanced glycation end-products in the arterial wall, impaired insulin signaling, inflammation are responsible for myocardial endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus [41]. Previous studies in awake type 2 diabetic patients showed increased basal but similar hyperemic myocardial blood flow compared to healthy volunteers [42]. Another study reported similar basal and lower hyperemic myocardial blood flow in type 2 diabetic patients [43]. The additional influence of sevoflurane on endothelial function in diabetic patients is largely unknown. Laboratory investigations in streptozotocin-induced type 1 diabetic rats showed no difference in resting myocardial blood flow under thiopental anesthesia compared to controls [44]. The same study also reported a higher hyperemic myocardial blood flow in control rats versus diabetic rats. Underlying mechanisms for these observations and our own results may include changes in perfusion pressure and myocardial oxygen demand, decreased capillary recruitment in diabetic myocardium and direct effect of sevoflurane on endothelial cells via calcium activity [45].

21 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 88 During sevoflurane anesthesia, endothelial-dependent vasodilation by the cold pressor test was not different from baseline in both controls and diabetic patients. It has been shown that myocardial blood flow responses to sympathetic stimulation are primarily dependent on the integrity of the autonomic nervous system and not on hemodynamic changes or circulating catecholamine levels [46]. Also, it was shown that impaired myocardial blood flow responses to endothelium-dependent vasodilation were related to the degree of cardiac autonomic dysfunction [43]. In our population, one out of six diabetic patients had clinical evidence of autonomic dysfunction, which hampers evaluation of myocardial blood flow responses in this subpopulation. Our findings indicate different myocardial responses to sevoflurane anesthesia in type 2 diabetic patients compared to healthy controls. Knowledge of distinct myocardial responses in patients with diabetes is of critical importance and makes us aware that these patients are more prone to cardiac events in case of perioperative hypoxemia, hypotension or anemia than healthy controls. Furthermore, these results expand our understanding of possible pathological mechanisms behind increased perioperative cardiovascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus. This population may benefit most from measures that preserve myocardial blood flow, such as strict control of anesthesia, hemodynamics and an optimal balance between myocardial oxygen supply and demand. Future directions These studies investigated alterations in the myocardial microvasculature during sevoflurane anesthesia, not necessarily leading to disturbances in overall myocardial blood flow in cardiovascular healthy patients. To study the mechanism behind these alterations, future studies should address the additional influence of hemodynamics on the myocardium during anesthesia. Controlling blood pressure and myocardial oxygen demand might reveal whether sevoflurane directly influences the myocardial blood volume present in capillaries and thereby hyperemic myocardial blood flow. The patients we encounter in the operating room frequently have comorbidities such as obesity, hypertension, coronary artery disease and diabetes mellitus. Therefore, we conducted a pilot study to evaluate possible alterations in responses to sevoflurane anesthesia compared to controls. Already in a small group of diabetics we observed differences in myocardial perfusion. Further investigations on myocardial microvascular function during general anesthesia in patients with above-mentioned comorbidities, specifically with endothelial and autonomic dysfunction, are necessary. These studies may also shed light on the physiological mechanisms behind the high incidence of perioperative cardiovascular complications in specific patient subgroups. references 1. Weiser T.G., Regenbogen S.E., Thompson K.D. et al. An estimation of the global volume of surgery: a modelling strategy based on available data. Lancet 2008; 372: Pearse R.M., Moreno R.P., Bauer P. et al. Mortality after surgery in Europe: a 7 day cohort study. Lancet 2012; 380: Mangano D.T. Perioperative cardiac morbidity. Anesthesiology 1990; 72: Lee T.H., Marcantonio E.R., Mangione C.M. et al. Derivation and Prospective Validation of a Simple Index for Prediction of Cardiac Risk of Major Noncardiac Surgery. Circulation 1999; 100: Task Force for Preoperative Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery, European Society of Cardiology (ESC), Poldermans D., Bax J.J., Boersma E. et al. Guidelines for preoperative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery. Eur Heart J 2009; 30: Gupta P.K., Gupta H., Sundaram A. et al. Development and validation of a risk calculator for prediction of cardiac risk after surgery. Circulation 2011; 124: Landesberg G., Mosseri M., Zahger D. et al. Myocardial infarction after vascular surgery: the role of prolonged stress-induced, ST depression-type ischemia. J Am Coll Cardiol 2001; 37: Badner N.H., Knill R.L., Brown J.E., Novick T.V., Gelb A.W. Myocardial infarction after noncardiac surgery. Anesthesiology 1998; 88: Landesberg G., Beattie W.S., Mosseri M., Jaffe A.S., Alpert J.S. Perioperative myocardial infarction. Circulation 2009; 119: Duncker D.J., Bache R.J. Regulation of coronary blood flow during exercise. Physiol Rev 2008; 88: Westerhof N., Boer C., Lamberts R.R., Sipkema P. Cross-talk between cardiac muscle and coronary vasculature. Physiol Rev 2006; 86: Spaan J.A.E., Piek J.J., Hoffman J.I.E., Siebes M. Physiological basis of clinically used coronary hemodynamic indices. Circulation 2006; 113: Nesto R.W., Kowalchuk G.J. The ischemic cascade: temporal sequence of hemodynamic, electrocardiographic and symptomatic expressions of ischemia. Am J Cardiol 1987; 59: 23C 30C. 14. Leong-Poi H., Rim S.-J., Le D.E., Fisher N.G., Wei K., Kaul S. Perfusion versus function: the ischemic cascade in demand ischemia: implications of single-vessel versus multivessel stenosis. Circulation 2002; 105: Camici P.G., Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Med 2007; 356: Schelbert H.R. Anatomy and physiology of coronary blood flow. J Nucl Cardiol 2010; 17: Bernard J.M., Wouters P.F, Doursout MF, Florence B, Chelly JE, Merin RG. Effects of sevoflurane and isoflurane on cardiac and coronary dynamics in chronically instrumented dogs. Anesthesiology 1990; 72: Hatano Y., Nakamura K., Yakushiji T., Nishiwada M., Mori K., Anaes F.C. Comparison of the direct effects of halothane and isoflurane on large and small coronary arteries isolated from dogs. Anesthesiology 1990;73: Porter T.R., Xie F. Myocardial perfusion imaging with contrast ultrasound. JACC Cardiovasc Imaging 2010; 3: Quaia E. Contrast-specific ultrasound techniques. Radiol Med 2007; 112: Wei K., Jayaweera A.R., Firoozan S., Linka A., Skyba D.M., Kaul S. Quantification of myocardial blood flow with ultrasound-induced destruction of microbubbles administered as a constant venous infusion. Circulation 1998; 97: Bulte C.S.E., Slikkerveer J., Meijer R.I. et al. Contrast-enhanced ultrasound for myocardial perfusion imaging. Anesth Analg 2012; 114: Vogel R., Indermühle A., Reinhardt J. et al. The quantification of absolute myocardial perfusion in humans by contrast echocardiography: algorithm and validation. J Am Coll Cardiol 2005; 45: Bulte C.S.E., Slikkerveer J., Kamp O. et al. General anesthesia with sevoflurane decreases myocardial blood volume and hyperemic blood flow in healthy humans. Anesth Analg 2013; 116: Crawford M.W., Lerman J., Pilato M., Orrego H., Saldivia V., Carmichael F.J. Haemodynamic and organ blood flow responses to sevoflurane during spontaneous ventilation in the rat: a dose-response study. Can J Anaesth 1992; 39: Hirano M., Fujigaki T., Shibata O., Sumikawa K. A comparison of coronary hemodynamics during isoflurane and sevoflurane anesthesia in dogs. Anesth Analg 1995; 80:

22 89 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli Manohar M., Parks C.M. Porcine systemic and regional organ blood flow during 1.0 and 1.5 minimum alveolar concentrations of sevoflurane anesthesia without and with 50% nitrous oxide. J Pharmacol Exp Ther 1984; 231: Larach D.R., Schuler H.G. Direct vasodilation by sevoflurane, isoflurane, and halothane alters coronary flow reserve in the isolated rat heart. Anesthesiology 1991; 75: Crystal G.J., Zhou X., Gurevicius J. et al. Direct coronary vasomotor effects of sevoflurane and desflurane in in situ canine hearts. Anesthesiology 2000; 92: Le D.E., Jayaweera A.R., Wei K., Coggins M.P., Lindner J.R., Kaul S. Changes in myocardial blood volume over a wide range of coronary driving pressures: role of capillaries beyond the autoregulatory range. Heart 2004; 90: Hickey R.F., Sybert P.E., Verrier E.D., Cason B.A. Effects of halothane, enflurane, and isoflurane on coronary blood flow autoregulation and coronary vascular reserve in the canine heart. Anesthesiology 1988; 68: Moffitt E.A., Sethna D.H. The coronary circulation and myocardial oxygenation in coronary artery disease: effects of anesthesia. Anesth Analg 1986; 65: Kirnö K., Friberg P., Grzegorczyk A., Milocco I., Ricksten S.E., Lundin S. Thoracic epidural anesthesia during coronary artery bypass surgery: effects on cardiac sympathetic activity, myocardial blood flow and metabolism, and central hemodynamics. Anesth Analg 1994; 79: Kannel W.B., McGee D.L. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA 1979; 241: Shaw J.E., Sicree R.A., Zimmet P.Z. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and Diabetes Res Clin Prac 2010; 87: Fleisher L.A., Beckman J.A., Brown K.A. et al. ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery): developed in collaboration with the American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Heart Rhythm Society, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, and Society for Vascular Surgery. Circulation 2007; 116: Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress. Circ Res 2000; 87: Hink U., Li H., Mollnau H. et al. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Circ Res 2001; 88: E Eringa E.C., Serne E.H., Meijer R.I. et al. Endothelial dysfunction in (pre)diabetes: characteristics, causative mechanisms and pathogenic role in type 2 diabetes. Rev Endocr Metab Disord 2013; 14: Bulte C.S., van den Brom C.E., Loer S.A., Boer C., Bouwman R.A. Myocardial blood flow under general anaesthesia with sevoflurane in type 2 diabetic patients: a pilot study. Cardiovasc Diabetol 2014; 13: Madonna R., De Caterina R. Cellular and molecular mechanisms of vascular injury in diabetes--part I: pathways of vascular disease in diabetes. Vascul Pharmacol 2011; 54: Picchi A., Limbruno U., Focardi M. et al. Increased basal coronary blood flow as a cause of reduced coronary flow reserve in diabetic patients. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011; 301: H Di Carli M.F., Bianco-Batlles D., Landa M.E., Kazmers A., Groehn H., Muzik O., et al. Effects of autonomic neuropathy on coronary blood flow in patients with diabetes mellitus. Circulation 1999; 100: Cosyns B., Droogmans S., Hernot S., Degaillier C., Garbar C., Weytjens C., et al. Effect of streptozotocin-induced diabetes on myocardial blood flow reserve assessed by myocardial contrast echocardiography in rats. Cardiovasc Diabetol 2008; 7: Akata T., Izumi K., Nakashima M. The action of sevoflurane on vascular smooth muscle of isolated mesenteric resistance arteries (part 2): mechanisms of endothelium-independent vasorelaxation. Anesthesiology 2000; 92: Di Carli M.F., Tobes M.C., Mangner T., Levine A.B., Muzik O., Chakroborty P., et al. Effects of cardiac sympathetic innervation on coronary blood flow. N Engl J Med 1997; 336:

23 90 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 case report Zenuwletsel door een perifere zenuwblokkade? Drs., anesthesioloog, maatschap anesthesiologie Atrium-Orbis Heerlen en Equipe Zorgbedrijven, Rotterdam contactinformatie E. Hofland samenvatting Een 50 jarige man met diabetes mellitus presenteert zich met een finger and wrist drop na een axillaire plexusblokkade voor een Dupuytren operatie. De neuroloog stelt een n. radialis letsel vast en veronderstelt dat de zenuwblokkade de causale factor is geweest. Elektromyografie wordt twee maanden postoperatief verricht en bevestigt de radialis uitval. Pas na 8 maanden treedt geleidelijk herstel op. Volledige functie wordt herkregen na 12 maanden postoperatief. Op grond van (patho-)fysiologische, anatomische en elektrofysiologische overwegingen wordt de waarschijnlijkheidsdiagnose veranderd in tourniquet geïnduceerde zenuwuitval ( tourniquet palsy ). De complicaties van een arteriële tourniquet zijn weinig bekend en worden besproken. Zeker niet alle neurologische schade na regionale anesthesie is direct toe te rekenen aan het anesthesiologisch handelen. Andere mogelijke oorzaken zijn chirurgische factoren, positionering, ischemie, arteriële bloedleegte, hematoomvorming of een combinatie ervan. Bij neurologische schade na een zenuwblokkade dient de anesthesioloog zijn rol in het diagnostisch proces op te eisen vanwege zijn specifieke perioperatieve kennis. summary A 50 year old man with a history of diabetes presented with a finger and wrist drop after an axillary brachial plexus block. The neurologist finds an injury of the radial nerve and assumes that the nerve blockade has been the causal factor. Electromyography was done two months postoperatively and confirms the radial nerve palsy. Until after eight months recovery occurs gradually. Full function is regained after 12 months postoperatively. On (patho)physiological, anatomical and electrophysiological grounds the propable diagnosis is changed in tourniquet palsy. The little-known complications of the arterial tourniquet are discussed. One must not assume that all neurologic injuries following regional anesthesia are directly attributable to the anesthetic management. Other possible causes are surgical factors, positioning, ischemia, arterial tourniquet, hematoma or a combination of these. In case of neurological damage after nerve block the anesthesiologist must claim his role in the diagnostic process by his specific know-how of perioperative care. Inleiding Wanneer na een regionale anesthesie perifere zenuwletsel optreedt kan de patiënt sensaties ervaren van doofheid, tintelingen, een brandend gevoel, krachtverlies en functieuitval bij bijvoorbeeld opstaan, lopen, objecten vastpakken etc. Het medisch beleid naar aanleding van deze neurologische verschijnselen wordt gewoonlijk uitgestippeld door de operateur en neuroloog. Meer dan eens wordt het aannemelijk geacht dat de iatrogene schade is toe te rekenen aan het anesthesiologisch handelen. Hierbij wordt gedacht aan toxiciteit van het lokaal anestheticum, mechanisch naaldletsel of compressie bij de injectie van het lokaal anestheticum. Echter in een meerderheid van de gevallen wordt het perioperatieve zenuwletsel veroorzaakt door andere factoren, met name door chirurgisch handelen maar ook door positionering (per en postoperatief ), de bloedleegteband of een combinatie van factoren. Casus Een axillaire plexus brachialis blokkade werd afgesproken bij een 50 jaar oude man die een partiële fasciectomie van de 3 de en 4 de straal van de rechterhand onderging voor de behandeling van de ziekte van Dupuytren. Patiënt, een niet-roker, was bij de huisarts bekend met diabetes mellitus type II waarvoor hij metformine gebruikte. Van een diabetische neuropathie werd geen melding gemaakt. De preoperatieve bloeddruk bedroeg 180/90 mmhg. Patient was onder bloeddruk controle van de huisarts; de bloeddrukwaarden waren niet geduid als hypertensie. De uitvoering van de echogeleide zenuwblokkade verliep probleemloos [1]. Gepuncteerd werd in de axilla op het niveau van de conjoint tendon (gemeenschappelijk peesblad van de m. teres major en m. latissimus dorsi). Een voor zenuwblokkades ontworpen naald met een stompe bevel werd gehanteerd. Gekozen werd voor de perivasculaire techniek; van de procedure werden echobeelden opgeslagen (zie Figuur 1). Patiënt gaf geen pijn of paresthesiëen aan, er waren geen tekenen van intravasculaire injectie of vaatbeschadiging. Een totaal volume van 30 ml ropivacaïne 0,75% werd toege-

24 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 91 Figuur 1c. Figuur 1a. Perivasculaire techniek. (A = arteria axillaris, MSC = n. musculocutaneus, L.A. = lokaal anestheticum, U = n. ulnaris, R = n. radialis, witte pijltjes wijzen op de ingebrachte naald). In fig 1a wordt de punt van de naald op 6-uurs positie van de arterie gepositioneerd. In fig 1b wordt de verspreiding van het lokaal anestheticum zichtbaar. In fig 1c is de punt van de naald anteromediaal geplaatst ten opzichte van de arterie en worden de n. ulnaris en n. radialis zichtbaar na injectie van het lokaal anesthesthticum. Er zijn geen tekenen van intraneurale injectie. Figuur 1b. diend, waarvan 18 ml op de 6-uur positie van de arteria axillaris, 6 ml anteromediaal en 6 ml anterolateraal ervan. Na de injectie anteromediaal werden de n. ulnaris en n. radialis zichtbaar: de punt van de naald bevond zich superior van de n. radialis (zie Figuur 1). Er was geen sprake van een subjectief hoge weerstand bij de injecties van het lokaal anestheticum. Een arteriële tourniquet (bloedleegte band) werd om de bovenarm aangelegd met een inflatiedruk van 300 mmhg. De operatie verliep ongecompliceerd. Aan het eind van de operatie werd na 80 minuten de arteriële bloedleegte opgeheven. Patiënt werd dezelfde dag naar huis ontslagen. De volgende ochtend - 24 uur na de blokkade - bemerkte patiënt dat de verdoving uitgewerkt raakte maar dat hij de pols en de vingers niet kon strekken. Patiënt verklaarde later dat de arm s nachts vrij op een kussen had gelegen. Patiënt dissimuleerde zijn klachten en was niet gemotiveerd voor nader onderzoek. Pas twee weken later verscheen hij op de polikliniek van de operateur en meldde dat hij niet goed de versnelling kon bedienen tijdens het auto rijden. Hij kon zijn pols en vingers niet strekken teneinde zijn vingers om de versnellingspook heen te leggen. Op de polikliniek van de operateur presenteerde patiënt een klassiek beeld van finger and wrist drop, een volledig extensie verlies van vingers en pols. Functietesten van de m. triceps en de m. biceps toonden een intacte motoriek, identiek aan die van de andere arm. Volgens patiënt was geen sprake geweest van hematoomvorming in de axilla of bovenarm. Op verdenking van een anesthesie gerelateerd zenuwletsel verwees de chirurg de patiënt naar de neuroloog. Bij neurologisch onderzoek bevestigde deze de motorische uitval van de m. brachioradialis, de m. extensor carpi radialis longus en brevis alsook uitval van de vingerstrekkers; tevens constateerde hij hypesthesie in het gebied van de n. ramus superficialis van de n. radialis. Er was niet sprake van andere sensorische uitval in het verzorgingsgebied van de n. radialis. De neuroloog stelde vanwege de zenuwuitval buiten het operatiegebied de voorlopige diagnose intraneuraal injectieletsel van de nervus radialis door plexus brachialis blokkade. Naast deze waarschijnlijkheidsdiagnose werd geen differentiaaldiagnose opgesteld. Een EMG werd aangevraagd. De anesthesioloog werd op de hoogte gebracht van de complicatie en de voorlopige conclusie. Een telefonisch verzoek aan patiënt om zich ook bij de anesthesioloog (neurologisch) te laten onderzoeken werd afgeslagen. Vanwege aanhoudend functieverlies was patiënt pas acht weken postoperatief bereid tot het ondergaan van een EMG (naaldonderzoek). Het onderzoek toonde geen afwijkingen aan in de m. triceps; bij navraag was volgens routine de laterale kop van de m. triceps aangeprikt voor het naaldonderzoek. Afwijkingen werden geconstateerd in de spieren die door de n. radialis geïnnerveerd worden distaal van de m. triceps. Van deze spieren vertoonden de m. brachioradialis en de m. extensor carpi radialis longus sterk polyfasische actiepotentialen (teken van re-innervatie) met beperkt aanspanningspatroon. Conclusie: een zich herstellend radialisletsel distaal van de innervatie van de m. triceps en proximaal van de innervatie van de m. brachioradialis. In samenspraak met de neuroloog werd de waarschijnlijkheidsdiagnose bijgesteld. Het radialisletsel bevindt zich vermoedelijk in de bovenarm, distaal van de axilla. Aannemelijk is dat de arteriële bloedleegte de etiologische factor is: een tourniquet palsy. Verwijzing naar de revalidatiearts volgde. Een orthese werd aangemeten om de pols gestrekt te houden. Acht maanden na de ingreep bemerkte patiënt zeer geleidelijk herstel van de motorische functie van de pols en vingerextensoren. Hij had een cysteuze zwelling bemerkt dorsaal op de pols. Na verdieping in de neurologische

25 92 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 literatuur kon deze geduid worden als tumor van Gubler, een hyperplastische synovitis [2]. Deze afwijking wordt gevonden bij radialisletsels vanuit de bovenarm en ontstaat tijdens herstel van de zenuwgeleiding, waarschijnlijk door irritatie van de extensorpezen. Twaalf maanden postoperatief is volledig neurologisch en functioneel herstel bereikt bij de patiënt. Discussie intraneuraal en zenuwletsel Onder intraneuraal worden verschillende anatomische compartimenten verstaan. Elk axon wordt omgeven door endoneurium. De bundels axonen (met myeline) vormen een fascikel die wordt omgeven door het perineurium. Een verzameling fascikel wordt als geheel omgeven door epineurium, de buitengrens van de perifere zenuw. Tussen de fascikels binnen het omhullende epineurium bevindt zich bindweefsel. Op grond van deze anatomie werd al in de jaren 40 en 50 de ernst van een zenuwletsel naar mate van ernst ingedeeld in neuropraxie, axonotmesis (verlies van continuïteit van axonen al dan niet incl. endoneurium en perineurium) en neurotmesis [3, 4]. Bij het eerste, vaak voorkomende letsel is slechts focaal myeline beschadiging tot stand gekomen, terwijl bij de neurotmesis sprake is van een totale discontinuïteit van axonen en de omgevende structuren, incl. het epineurium. Het laatste letsel heeft een slechte prognose en kent chirurgische behandelopties. De meeste letsels zijn overigens gemengd van aard [3]. Het vermeende gevaar van intraneurale injectie in een perifere zenuw is tot recente datum overschat. Het injecteren na intraneurale plaatsing van de naald is meestal extrafasciculair (tussen de fascikels in). Intrafasciculaire injectie van een lokaal anestheticum gaat gepaard met hogere injectiedruk en is zeker neurotoxisch, met name bij toenemende concentratie van het lokaal anestheticum [5, 6]. De preventie van perifere zenuwschade door naald- of injectietrauma is omstreden. Reductie van complicaties door electrostimulatie en een verhoogd risico bij paresthesieën of pijn zijn wetenschappelijk niet aangetoond [6, 7]. Wel gaat een hoge injectiedruk gepaard met meer neurologische schade en histologisch bewijs van destructie van de fascikels [8]. Tekst bij Figuur 1a, 1b en 1c: Figuur 2. (Bron met toestemming van: Rockwater, Inc. en Journal of Bone and Joint Surgery) Schematische anatomie van het verloop van de n. radialis in de bovenarm, posterior aspect. De n. radialis verloopt vanaf de onderrand van de conjoint tendon door het triangular interval in het posterieure compartiment naar het septum intermusculare. Ook het naaldontwerp is reeds enkele tientallen jaren een onderwerp van discussie. De meeste clinici geven de voorkeur aan naalden met een korte bevel (relatief stompe naald) omdat deze minder gemakkelijk het epineurium en het nog stuggere perineurium perforeren. Onderzoeksresultaten dienaangaande zijn echter tegenstrijdig [9]. De plexus brachialis en zenuwletsel Toen Bigeleisen in 2006 bij 26 patiënten de terminale zenuwen van de axillaire plexus brachialis intraneuraal had geïnjecteerd bleven neurologische gevolgen achterwege [10]. De bevindingen van Moyari et al. over de anatomische architectuur van de plexus brachialis sloten hierop aan [11]. Van proximaal naar distaal neemt de relatieve hoeveelheid bindweefsel in de plexus brachialis binnen het epineurium toe. In de plexus neemt hierdoor naar perifeer toe de kans af op zenuwschade door naald- of injectietrauma. Perifere zenuwblokkade en zenuwletsel Voor de incidentie van neurologische complicaties bij perifere zenuwblokkades wordt 0,4% opgegeven [6, 12, 13]. Vermoedelijk is dit getal geflatteerd vanwege onder-rapportage. Voor de plexus brachialis blokkade zijn cijfers bekend van 3% voor de interscalene blokkade, en 0,03% voor de supraclaviculaire blokkade [14]. Wat betreft de pathofysiologische mechanismen van perioperatieve neurologische schade na regionale anesthesie staat het chirurgisch trauma verreweg bovenaan. De incidentie hiervan is veel hoger dan die door regionale anesthesie, positionering (vooral postoperatief ) of door de arteriële tourniquet. In deze casus vormde de positionering van de verdoofde arm gedurende de eerste nacht postoperatief een risicofactor. Analoog aan de saturday s night palsy kan een drukneuropathie van de n. radialis ontstaan zijn indien de bovenarm niet vrij of gepolsterd zou hebben gelegen. Regionale anesthesie op zichzelf kan zenuwletsel veroorzaken door toxiciteit van lokaal anesthetica (met

26 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 93 name bij intraneurale injectie), direct naaldtrauma (laceratie), compressie (hematoom, intrafasciculaire injectie), overrekking en ischemie. Overrekking kan bijvoorbeeld gebeuren bij schoudermanipulatie tijdens een interscaleen blokkade, ischemie door beschadiging van de vasa nervora of door een intraneurale injectie. Regelmatig ligt een combinatie van factoren ten grondslag aan de neurologische verschijnselen [15]. Ook zijn predisponerende factoren van belang voor het ontstaan van perioperatieve zenuwschade. Hoewel in deze casus een pre-existente neuropathie niet gemeld was kan zeker de diabetes mellitus een rol hebben gespeeld. Immers de prevalentie van neuropathie onder diabetes patiënten bedraagt ca. 20% [16]. Andere predisponerende factoren voor perioperatief zenuwletsel zijn extreem laag of extreem hoog lichaamsgewicht, roken en een operatieduur van meer dan 4 uur. In een overgrote meerderheid van de gevallen gaat het om tijdelijke neurologische verschijnselen. Anatomie: de nervus radialis, conjoint tendon en niveau zenuwletsel De vraag in deze casus is of het niveau van de radialisuitval overeen komt met de verrichtte anesthesiologische procedure. De n. radialis verloopt in de achterwand van de axilla als voortzetting van de fasciculus posterior (zie Figuur 2). De n. radialis loopt direct over de conjoint tendon heen, het gemeenschappelijke peesblad van de m. teres major en de m. latissimus dorsi. De conjoint tendon is de laatste jaren een referentiepunt in de echogeleide axillaire plexus brachialis blokkade [17, 18]. Na het bereiken van de onderrand van dit peesblad (= anatomische ondergrens van de axilla) duikt de n. radialis langs het caput longum van de m. triceps naar posterior in het triangular interval. Hierna loopt de zenuw tegen de achterkant van de humerus naar lateraal. Via het laterale intermusculaire septum springt de zenuw naar anterior. Daarna maar nog voordat het niveau van de laterale epicondyl humeri is bereikt geeft de zenuw motorische takken af naar achtereenvolgens de m. brachioradialis en de m. extensor carpi radialis longus. Proximaal daarvan heeft de n. radialis reeds de motorische takken naar de m. triceps afgegeven. Het motorisch innervatiepatroon van de m. triceps is complex. De leerboeken zijn niet consistent hierover en geven een versimpeld beeld. Vaak wordt onterecht verondersteld dat elke spierkop wordt geïnnerveerd door een afzonderlijke radialistak. In 2013 werd specifiek de motorische innervatie onderzocht in een anatomische kadaverstudie. In dit onderzoek van 79 armen wordt de anatomie van de triceps innervatie volledig opgehelderd [19]. Er is veel interindividuele variatie: er bestaan minstens 15 anatomische varianten. De triceps spier wordt voorzien van 2 tot 5 motorische takken. Een constant gegeven in dit onderzoek vormt de eerste tak naar het caput longum in de nabijheid van de onderrand van de m. teres major (conjoint tendon). In 60,8% van de gevallen splitst deze tak af net proximaal van de onderrand van de conjoint tendon. De andere twee spier koppen worden geïnnerveerd door radialistakken die in alle varianten aangetroffen worden distaal van de conjoint tendon. In Figuur 2 is een schematische, normale anatomische situatie getekend (achteraanzicht) met de sensibele en motorische aftakkingen van de n. radialis in de bovenarm. In de getekende normale variant wordt de m. triceps geïnnerveerd door een vijftal takken (één - niet zichtbaar - naar de caput longum aan de anterieure zijde, drie naar de laterale kop, één naar de mediale kop). De uitkomst van de voornoemde studie betekent dat bij een radialisuitval door een direct naald- of injectietrauma op het niveau van de conjoint tendon alleen de innervatie naar de lange kop gespaard zou kunnen blijven. De andere motorische takken zouden niet gespaard zijn. Een radialisletsel op het niveau van de conjoint tendon zou dus (afgezien van een uitzonderlijke anatomsiche variant) een belangrijke motorische uitval van de m. triceps tot gevolg hebben, te weten: in ieder geval van de laterale spier kop (bij EMG getest) alsook de mediale spier kop. Diagnostiek Op grond van bovenstaande onverwegingen werd de waarschijnlijkheids-diagnose veranderd in tourniquet palsy. Het zou beter zijn geweest als de neurologische analyse zo snel mogelijk postoperatief had plaatsgevonden. Bij neurofysiologisch onderzoek kan het zenuwletsel na een periode van enkele maanden te distaal worden gelokaliseerd, omdat de axonale regeneratie na een eerste trage fase in een versnelling raakt [20]. De echografie is tegenwoordig een veelbelovend instrument in de diagnostiek van zenuwletsel. Deze non-invasieve en goedkope methode kan worden beschouwd als één van de eerste aangewezen onderzoeken die uitgevoerd dienen te worden bij verdenking op perioperatief zenwuwletsel [21, 22]. In derde instantie was voor de lokalisatie mogelijk aanvullende beeldvormende diagnostiek (MRI/ fmri) zinvol geweest. Een arteriële tourniquet en zenuwletsel Het gebruik van een arteriële tourniquet peroperatief geeft zelden klinisch significante problemen. Toch veroorzaakt het in een belangrijk percentage morbiditeit en kan het zelfs mortaliteit veroorzaken. De effecten zijn de laaste tientallen jaren in kaart gebracht [23-29]. De morbiditeit is te wijten aan mechanische compressie, ischemie en reperfusie effecten. Complicaties betreffen lokale problemen zoals spierbeschadiging, zenuwletsel, vaatbeschadiging, huidletsel als ook systemische effecten. Risicoverhogende factoren voor tourniquet palsy zijn een lange inflatieduur en pre-existente neuropathie (zoals bij diabetes). In deze casus bestond geen bekende diabetische neuropathie, hetgeen overigens het bestaan ervan niet uitsluit. In de literatuur is de opgave van de incidentie van tourniquet geïnduceerde zenuwschade niet betrouwbaar vanwege onder-rapportage. In de meer recente literatuur worden percentages tot 7,7% genoemd [30]. Permanente neurologische uitval is uiterst zeldzaam. In de arm is de meest frequente aangedane zenuw de n. radialis, gevolgd in afnemende incidentie door de n. ulnaris en n. medianus. Met het oog op het voorkómen van ischemische schade wordt in het algemeen een maximale duur van 2 uur inflatie aanbevolen, het gebruik van brede cuffs en een inflatiedruk niet meer dan 150 mmhg boven de systolische bloeddruk. Het maximum van 2 uur betreft een arbitrair compromis, omdat irreversibel zenuwletsel al na een uur in gang gezet kan zijn. Door sommige orthopeden en plastisch chirurgen wordt gezien de risico s van het arte-

27 94 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 riële tourniquet de meerwaarde ervan betwijfeld [31, 32]. Conclusies Concluderend is sprake geweest van een zeldzaam, belangrijk zenuwletsel met axonale beschadiging, waarschijnlijk als gevolg van de peroperatieve, arteriële bloedleegte van 80 minuten. In de pathogenese kan de pre-existente diabetes mellitus gepredisponeerd hebben voor de neurologische uitval. Postoperatief is sprake geweest van een 24 uur verdoofde arm die in die periode vatbaar is geweest voor onbemerkte compressie, bijvoorbeeld in de nachtelijke uren zoals bij de saturday s night palsy. Anamnestisch waren hier geen aanwijzingen voor. Evaluatie van predisponerende factoren, vastlegging van echobeelden en snelle doorverwijzing naar en diagnostiek door de neuroloog zijn belangrijke aandachtspunten bij het optreden van perioperatieve zenuwschade. De inbreng van de anesthesioloog blijkt essentieel in het diagnostisch proces van een neurologische complicatie na regionale anesthesie. Ook kan hij gezien zijn ervaring met echografie in de toekomst samen met de neuroloog wellicht een rol spelen in de echogografische diagnostiek van perioperatief zenuwletsel. De auteur bedankt Dr. C.A.M. Rozeman, neurofysioloog, voor zijn kritisch commentaar. referenties 1. Hofland E., Klompe L., Renes S.H., van Geffen G.-.J, van Osch R., Rettig H.C. De axillaire plexus brachialis blokkade anno Review en toekomstperspectief. Nederlands Tijdschrift voor Anesthesiologie 2014;27: Mumenthaler M., Schliack H. Peripheral Nerve Lesions, diagnosis and therapy: Lesions of individual nerves in the shoulder-arm region, blz 224 e.v. (translated 5th German edition). 3. Seddon H.J. Three types of nerve injury. Brain 1943;66: Sunderland S. A classification of peripheral nerve injuries producing loss of function. Brain 1951;74: Hogan Q.H. Pathophysiology of peripheral nerve injury during regional anesthesia. Reg Anesth Pain Med 2008;33: Fanelli G., Casati A., Garancini P. et al. Nerve stimulator and multiple injection technique for upper and lower limb blockade: failure rate, patient acceptance, and neurologic complications. Anesth Analg 1999;88: Choyce A., Chan V.W., Middleton W.J. et al. What is the relationship between paresthesia and nerve stimulation for axillary brachial plexus Block? Reg Anesth Pain Med 2001;26: Hadzic A. Combination of intraneural injection and high-injection pressure leads to fascicular injury and neurologic deficits in dogs. Reg Anesth Pain Med 2005;30: Rice A.S.C., McMahon S.B. Peripheral nerve injury caused by injection needles used in regional anesthesia: influence of bevel configuration, studies in a rat model. Br J Anaesth 1992;9: Bigeleisen P.E. Nerve puncture and apparent intraneural injection during ultrasound-guided axillary block does not invariably result in neurologic injury. Anesthesiology 2006;105: Moayeri N., Bigeleisen P.E., Groen G.J. Quantitative architecture of the brachial plexus and surrounding compartments, and their possible significance for plexus blocks. Anesthesiology 2008;108: Auroy Y., Benhamou D., Bargues L. Major complications of regional anesthesia in France: the SOS regional anesthesia hotline service. Anesthesiology 1997;87: Auroy Y., Narchi P., Messiah A., et al. Serious complications related to regional anesthesia: results of a prospective study in France. Anesthesiology 1997;87: Brull R., McCartney C.J., Chan V.W., El-Beheiry H. Neurological complications after regional anesthsia: contemporary estimates of risk. Anesth Anag 2007; Borgeat A., Blumenthal S., Hadzic A. Mechanisms of neurologic complications with peripheral nerve blocks. Complications of regional anesthesia 2007, Finucane BT. 16. Vos T. Years lived with disability for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries : a systemetic analysis for the global burden of disease study Lancet 2012;380: Gray A.T. The conjoint tendon of the latissimus dorsi and teres major: an important landmark for ultrasoundguided axillary block. Reg Anesth Pain Med 2009;34: Bruhn J., Fitriyadi D., van Geffen G.- J. A slide to the radial nerve during ultrasound-guided axillary block. Reg Anesth Pain Med 2009;34: Uerpairojkit C., Ketwongwiriya S. et al. Surgical anatomy of the radial nerve branches to triceps muscle. Clin Anat 2013;26: Burnett M.G., Zager E.L. Pathophysiology of peripheral nerve injury: a brief review. Neurosurg Focus 2004;16:E Alaqueel A., Alshomer F. High resolution ultrasound in the evaluation and management of traumatic peripheral nerve injuries: review of the literature. Oman Med J 2014;29: Goedee H.S., Brekelmans G.J., van Asseldonk J.T., Beekman R., Mess W.H., Visser L.H. High resolution sonography in the evaluation of the peripheral nervous system in polyneuropathy. A review of the literature. Eur J Neurolo 2013;20: Murphy C.G., Winter D.C., Bouchier-Hayes D.J. Tourniquet injuries: pathogenesis and modalities for attenuation. Acata Orthop Belg 2005;71: Gielen M. Cardiac arrest after tourniquet release. Can J Anaesth 1991;38: Van der Spuy L. Complications of the arterial tourniquet. South Afr J Anaesth Analg 2012;18: Middleton R.W., Varian J.P. Tourniquet paralysis. Aust N Z Surg 1974;44: Odinsson A., Finsen V. Tourniquet use and its complications in Norway. J Bone Joint Surg Br 2006;88: Flatt A.E. Tourniquet time in hand surgery. Arch Surg 1972;10: Sharrock N.E., Savarese J.J. Anesthesia for orthopedic surgery. Miller R, ed. Anesthesia. New York: Churchill Livingstone 2000: Horlocker T.T., Hebi J.R., Gali B., Jankowski C.J., Burkle C.M., Berry D.J., Zepeda F.A., Stevens S.R., Schroeder D.R. Anesthetic, patient, and surgical risk factors for neurologic complications after prolonged total tourniquet timeduring total knee arthroplasty. Anesth Analg 2006;102: Hustted H., Gromov K., Malchau H., Freiberg A., Gebuhr P., Troelsen A. Traditions and myths in hip and knee arthroplasty. Acta Orthop 2014;85: Lalonde D.H. Evidence-based medicine: Carpal tunnel syndrome. Plast Reconstr Surg 2014;133:

28 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 95 onderzoeksrapport 1 Drs. 2 Dr. contactinformatie Afdeling anesthesiologie VUMC te Amsterdam De Boelelaan 1117, 1081 HV, Amsterdam j.huitink@vumc.nl T Acknowledgements: We danken de Medisch Managers Ambulancediensten voor hun medewerking aan dit onderzoek. Keywords: airway management, ambulanceservices, endotracheal intubation, Prehospital, resuscitation, supraglottic airway device Airway management en ambulancezorg in Nederland Stand van zaken en aanbevelingen M.J.C.H. Fieren 1 J.M. Huitink 2 Inleiding Een internationaal erkend probleem is dat ambulanceverpleegkundigen voor het verrichten van prehospitale resuscitaties te weinig training in en ervaring met tracheale intubatie (TI) hebben [1]. TI buiten het ziekenhuis kan ernstige complicaties met zich meebrengen zoals niet herkende oesofageale intubatie, dislocatie van de tube of iatrogene hypoxie. Om deze moeilijkheden te ondervangen zijn er diverse alternatieve methodes ontwikkeld zoals het plaatsen van Supraglottische Airway Devices (SADs). Het eerste SAD, het larynxmasker, werd voor het eerst in 1980 geïntroduceerd op de operatiekamers. SADs worden inmiddels in diverse vormen wereldwijd op grote schaal toegepast bij prehospitale resuscitaties. In 2014 zijn SADs echter nog niet opgenomen in het landelijk protocol (LPA 7.2), maar worden wel door diverse zelfstandige 11% 22% Figuur 1. Medische achtergrond van de Medisch Manager Ambulancezorg in Nederland ambulance regio s (RAV s) gebruikt. (zie naschrift). De ambulancezorg in Nederland wordt geleverd door 25 verschillende RAV s die zich verenigd hebben onder de noemer Ambulance Zorg Nederland. De medische eindverantwoordelijkheid berust bij de medisch managers (MMA) van de regio s. 6% 6% 28% 28% Het is nog niet duidelijk of toepassing van SADs buiten het ziekenhuis inderdaad veiliger is en welke mate van training vereist is. Het doel van deze studie is om de stand van zaken van het prehospitale airway management in Nederland door middel van interviews te inventariseren en tot concrete

29 96 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 aanbevelingen te komen mede vanuit internationaal perspectief. Methoden Voor deze studie is toestemming verkregen bij de Medisch Ethische Toetsings Commissie van het VUMC onder METC-nummer Alle 23 MMA van de 25 RAV s (2 MMA hadden ieder 2 RAV s onder hun hoede) werden benaderd om telefonisch cq. schriftelijk geïnterviewd te worden middels een vragenlijst met 15 items. De medisch mobiele teams werden niet geïncludeerd vanwege de gemixte samenstelling van medici en paramedici en het regio overschrijdend werkterrein. Resultaten Van de 23 benaderde MMA zijn er 18 geïnterviewd: 1 MMA wilde niet meedoen zonder opgaaf van reden en 4 hebben niet gereageerd. De medische kwalificatie van de 18 ondervraagde MMA is pluriform, zo zijn 5/18 (28%) anesthesioloog (zie Figuur 1). In overeenstemming met het protocol wordt in geen van de regio s door ambulanceverpleegkundigen spierverslapping toegepast bij tracheale intubatie. 11/18 (61%) MMA gebruikt SADs in de ambulance regio, waarbij het type SAD per regio verschilt (zie Figuur 2). De keuze voor het type SAD wordt door 72% van de MMA in samenspraak met anderen gemaakt, zoals met medische collega s uit andere regio s of in samenspraak met paramedici uit materialencommissies. 18% beslist autonoom welk SAD hij op de ambulances inzet. De indicaties voor toepassing van SAD verschillen per regio. De registratie van het airway management is bij 78% van de MMA digitaal. In 7% van de computersystemen wordt directe, automatische melding gemaakt als een intubatie mislukt of gecompliceerd verlopen is. In de rest van de gevallen is de digitale informatie wel indirect beschikbaar maar daar moet de MMA een specifieke opdracht toe geven aan de software beheerder. De training van het ambulancepersoneel alvorens te mogen intuberen is landelijk georganiseerd. Landelijk vindt ook verplichte, tweejaarlijkse nascholing plaats. Gemiddeld 1,4 maal per jaar vindt er eveneens regionale nascholing plaats. Sommige MMA organiseren voor hun Figuur 2. Gebruik van supraglottische airway devices (SADs) in de ambulance in verschillende ambulance regio s ambulanceverpleegkundigen intubatietraining in een ziekenhuis als standaard onderdeel van de nascholing of bij falen tijdens de nascholing of als de indruk bestaat dat er een deficiëntie is. Hierbij kiezen 12/18 (66%) MMA voor training met alleen een oefenpop, de overigen combineren een oefenpop en klinische training (zie Figuur 3). Discussie Voor het prehospitale airway management is TI lange tijd als de gouden standaard beschouwd die de luchtwegen beschermt tegen aspiratie van bloed of maaginhoud. Deze procedure kan echter ook ernstige complicaties met zich meebrengen zoals oesofageale intubatie die indien niet tijdig herkend een lethaal beloop heeft of dislocatie van de tube tijdens het vervoer. Om de techniek van TI te beheersen moeten motorische vaardigheden en klinisch inzicht verworven en onderhouden worden. Indien de intubatie moeizaam verloopt kan ook de hartmassage te lang onderbroken worden hetgeen kan leiden tot inadequate resuscitatie. Het is daarom essentieel dat TI uitgevoerd wordt door personeel dat goed is getraind en voldoende ervaring blijft behouden. In de V.S. waar evenals in Nederland prehospitale resuscitatie door paramedici op de voorgrond staat, wordt in sommige staten door paramedici een mediaan van maar 1 intubatie per jaar behaald [2]. Bovendien blijkt bij trauma patiënten het gebruik van spierverslappers de kans op een geslaagde intubatie aanzienlijk te vergroten [3]. In Nederland, evenals vaak in het buitenland, is het gebruik van deze spierrelaxerende medicamenten echter door paramedici niet toegestaan. Prehospitale TI door paramedici is onder druk komen te staan in diverse landen, nadat diverse studies hadden gerapporteerd dat prehospitale TI vaak mislukt en veeleer met een slechtere afloop gepaard gaat [4-5] De laatste jaren zijn SADs als alternatief voor prehospitale TI steeds meer in de belangstelling komen te staan. Diverse studies suggereren dat de training eenvoudiger is en dat succesvolle plaatsing van SADs door paramedici met weinig ervaring mogelijk is [6, 7]. Uit deze studie die wij verrichtten om de huidige stand van zaken van het prehospitale airway management in Nederland te inventariseren, komt een pluriform beleid naar voren. Naast landelijk georganiseerde training en tweejaarlijkse nascholing, vindt ook 1-2 keer per jaar regionale nascholing plaats. Hierbij wordt in een meerderheid van de regio s alleen van oefenpoppen gebruik gemaakt. Het is de vraag of een dergelijk scholingsprogramma voldoende is om een potentieel risicovolle ingreep als TI te kunnen verrichten en de vereiste vaardigheden te onderhouden, zeker wanneer de exposure in de praktijk gering is. Gecompliceerd verlopen intubaties worden suboptimaal gedocumenteerd. In ongeveer 2 van de 3 RAVs worden SADs gebruikt waarbij het type SAD en de indicaties voor het plaatsen van SADs regionaal verschillen. Waar vaak bij de keuze van het SAD door MMA geen rekening mee wordt gehouden is het feit of het mogelijk is dat er goed kan worden uitgezogen door een SAD en dat het idealiter mogelijk moet zijn om door een SAD een tracheale tube

30 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 97 te plaatsen. Dit is van belang voor het ontvangende ziekenhuis omdat dan het SAD in situ gelaten kan worden voor oxygenatie tot de tracheale tube bijvoorbeeld met een flexibele scoop veilig is geplaatst. Een voordeel van toepassing van SADs is dat deze techniek ogenschijnlijk makkelijker aan te leren is, maar dit kan er ook toe leiden dat de ervaring met TI verder afneemt en het risico op aspiratie toeneemt. Of gebruik van SADs prehospitaal inderdaad tot betere resultaten leidt staat nog niet vast. De resultaten van diverse vergelijkende studies van prehospitaal airway management zijn niet eensluidend [8]. In een recente grote prospectieve, observationele studie van ruim patiënten uit geheel Japan leek het neurologische beloop van patiënten die prehospitaal met TI of SADs waren behandeld slechter was dan dat van alleen met de ballon beademde patiënten [9] Ondanks dat deze associatie stand hield na correctie van diverse mogelijke confounders, laat de observationele opzet van de studie het echter niet toe de conclusie te trekken dat er een causaal verband is tussen de toegepaste technieken (TI, SAD) en het slechtere neurologische beloop [10]. Om uit te maken wat het optimale prehospitale airway management is, zijn grote, goed opgezette, bij voorkeur gerandomiseerde studies nodig. Figuur 3. Intubatietraining bij ambulanceverpleegkundigen Conclusie Ons onderzoek toont aan dat er geen eenduidig nationaal beleid is voor SAD gebruik in de ambulance zorg in Nederland. Bovendien worden airway management complicaties onvolledig of onduidelijk gedocumenteerd. Er wordt zeer laagfrequent getraind. Een complicerende factor is dat het aan paramedici niet is toegestaan spierverslappers toe te dienen, hetgeen de intubatie succes kans verkleint. Bovendien zijn de omstandigheden prehospitaal moeilijker. Naar onze mening dient prehospitale tracheale intubatie voorbehouden te zijn aan (para)medici die veel ervaring hebben en houden met de klinische uitvoering van deze techniek. Als verbetering van scholing van TI op dit niveau in Nederland op korte termijn niet realistisch is, pleiten wij voor uniforme introductie van SAD in Ambulance Zorg Nederland, met inbegrip van intensievere scholing en een betere monitoring en verslaglegging, liefst in studieverband. Naschrift: Per januari 2015, ten tijde van het ter perse gaan van dit artikel, is het nieuwe LPA 8 protocol geïmplementeerd waarin het SAD wordt opgenomen in het airway protocol. Er wordt niet specifiek gekozen voor een bepaald type SAD. referenties 1. Raatinimie L., Lankimaki S., Martikainen M. Pre-hospital airway management by non-physicians in Northern Finland a cross-sectional survey. Acta Anaesthesiol Scand 2013; 57: Wang H.E., Kupas D.F., Hostler D., Cooney R., Yealy D.M., Lave J.R. Procedural experience with out-ofhospital endotracheal intubation. Crit Care Med 2005; 33: Berlac P., Hyldmo P.K., Kongstad P., Kurola J., Nakstad A.R., Sandberg M. Pre-hospital airway management: guidelines from a task force from Scandinavian Society for Anaesthesiology and Intensive Care Medicine. Acta Anaesthesiol Scand 2008; 52: Cobas M.A., De la Pena M.A., Manning R., Candiotti K., Varon A.J. Prehospital intubations and mortality: a level 1 trauma center perspective. Anesth Analg 2009; 109: Gausche M., Lewis R.J., Stratton S.J.; et al. Effect of out-of-hospital pediatric endotracheal Intubation on survival and neurological outcome: a controlled clinical trial. JAMA (6): Berlac P., Hyldmo P.K., Kongstad P., Kurola J., Nakstad A.R., Sandberg M. Pre-hospital airway management: guidelines from a task force from Scandinavian Society for Anaesthesiology and Intensive Care Medicine. Acta Anaesthesiol Scand 2008; 52: Daekin C.D., Clarke T., Nolan J. et al. A critical reassessment of ambulance service airway management in prehospital care: Joint Royal Colleges Ambulance Liaison Committee Airway Working Group, June Emerg Med J 2010; 27: Daekin C.D., Clarke T., Nolan J. et al. A critical reassessment of ambulance service airway management in prehospital care: Joint Royal Colleges Ambulance Liaison Committee Airway Working Group, June Emerg Med J 2010; 27: Hasegawa K., Hiraide A., Chang Y., Brown D.F.M. Association of prehospital advanced airway management with neurologic outcome and survival in patients with out-ofhospital cardiac arrest. JAMA 2013; 309: Wang H.E., Yealy D.M. Managing the airway during cardiac arrest. JAMA 2013; 309:

31 98 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 waan van de dag 1 Dr., St. Antoniusziekenhuis, afdeling anesthesiologie, Nieuwegein 2 Dr., Erasmus MC, Rotterdam contactinformatie St. Antonius Ziekenhuis Postbus EM Nieuwegein h.dongen@antoniusziekenhuis.nl One size doesn t fit all - Sepsis isn t Sepsis H.P.A. van Dongen 1 M. Klimek 2 Het woord sepsis, geïntroduceerd door Hippocrates, bestaat al meer dan 2700 jaar en is wereldwijd helaas nog steeds een belangrijke oorzaak van overlijden met een incidentie tussen per inwoners. Sepsis is een dynamische en niet statische levensbedreigende reactie van het lichaam op een infectie. De opvang van de septische patiënt op de spoedeisende hulp, de operatiekamer en de intensive care blijft een uitdaging voor de anesthesioloog. Deze kritiek zieke patiënt met een steeds veranderende pathofysiologie en een continu veranderende reactie op de toegepaste farmacologie moet bovendien op de operatiekamer ook nog de invloeden van de soms nodige chirurgische interventies overleven. De anesthesioloog heeft als taak deze multifactoriële hit te managen. De pathogenese van sepsis is complex en de klinische paden richting genezing, dan wel overlijden, zijn vaak nog complexer. Daarom was iedereen zo enthousiast, toen in 2002 de Early Goal Directed Therapy als een simpele algoritme werd voorgesteld: adequaat vullen, iets vasoconstrictie en wat inotropie en direct beter overleven De waan van de dag is, dat dit niet (meer) geldig lijkt te zijn. Om als manager succesvol te zijn, kun je je te stellen doelen SMART formuleren. Dat wil zeggen: het doel Specifiek, Meetbaar, Acceptabel (of zelfs ambitieus), Realistisch en Tijdsgebonden omschrijven. Het is een waan te denken dat het SMART benaderen van ieder zorgproces ten allen tijde leidt tot zorgvuldige, effectieve zorg. Het managementmatig stellen van doelen is erg gestructureerd, maar kan As to diseases make a habit of two things. To help or at least do not harm. Hippocrates de valkuil in zich hebben dat het te geforceerd wordt. Zou bovenstaande aanpak de tegenstrijdige ontwikkeling rondom sepsis en bijvoorbeeld Early Goal Directed Therapy kunnen verklaren, namelijk een te strakke aanpak volgens een bepaalde management doctrine. Is het principe one size fits all een waan? Of toch weer een voorbeeld van het bekende spanningsveld, wanneer het zorgproces managementmatig wordt benaderd? Sinds 2002 zijn de richtlijnen rondom sepsis opgesteld. U kent de bundels resuscitatie en management. De afgelopen jaren wordt gekozen voor minder vocht toediening en meer vasoactieve middelen, zo ook in het perioperatieve traject. Rivers et al. introduceerde de Early Goal Directed Therapy en beschreef een verbetering van de mortaliteit t.o.v. standaardzorg (waarbij de vraag blijft of er überhaupt een standaard was/is?). Deze specifieke aanpak van vloeistof/ inotropica/vasopressor werd weer in twijfel getrokken door middel van de ProCESS and ARISE trials; er werd geen verbetering van overleving beschreven in deze studies. Moeten wij de illusie door een algoritme een dramatische uitkomst verbetering te behalen al weer laten varen? Vele vragen blijven vooralsnog onbeantwoord. Het opstellen van nauwgezette protocollen rondom sepsis leidt dus niet altijd tot een zorgvuldige, effectieve, en goedkopere zorg. De sepsis populatie is waarschijnlijk te heterogeen om het doel specifiek genoeg vast te stellen en daardoor misschien ook realistisch te meten. Na vijftien jaar tijd is het blijkbaar nog steeds lastig te bepalen of het doel - tijdsgebonden - te behalen is. Het probleem is dat er zoveel verschillende componenten in iedere bundel zijn dat het lastig te bepalen is welke component er werkelijk toedoet bij deze bepaalde sepsis-patiënt. What is the evidence? De S van SMART staat dus niet voor sepsis. Vroege herkenning van sepsis, agressieve benadering tot behoud van perfusie en tijdige toediening van antibiotica dwingen ons misschien wel in de waan dat die andere interventies ook de mortaliteit positief beïnvloeden. Nog veel onderzoek te doen dus. Deze laatste opmerking is dan weer geen waan van de dag. referenties Levy M.M., Artigas A., Phillips G.S., et al. Outcomes of the Surviving Sepsis Campaign in intensive care units in the USA and Europe: a prospective cohort study. Lancet Infect Dis 2012;12: Mouncy P.R., Osborn T.M., Power G.S. et al. Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med 2015;372: The ProCESS Investigators. A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med 2014;370: The ARISE Investigators and the ANZICS Clinical Trials Group. Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med 2014;371:

32 juli 15 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie 99 onderzoeksmethodologie 1 Dr., anesthesioloog, MSc, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam 2 Dr., AIOS anesthesiologie, MSc, Erasmus MC, Rotterdam Keywords: ANOVA, data analyse, medische statistiek, normaal verdeling, statistische analyse Medische statistiek: statistische testen J.S.H.A. Koopman 1 J.A.M. Labout 2 Tabel 1. Wilcoxon signed-rank test patiënt a b c d e f g h i j toe- of afname VAS ,5 +1,5-3, ,5 0,2 ordening patiënt j i b e h d a f g c toe- of afname VAS 0,2 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 5 negatief of positief X Y X X X X Y Y Y Y De bovenste rij laat de toename (positief ) of afname (negatief ) zien van de VAS-score bij 10 patiënten na een willekeurige therapie. Daaronder zijn de absolute getallen geordend op basis van grootte. X is een toename van de pijn na therapie, Y is een afname. Introductie In de eerste column van onze hand hebben we u kennis laten maken met enkele basale begrippen in de medische statistiek en epidemiologie. In deze column zullen we verschillende statistische testen behandelen. Leidraad hierbij is Figuur 1, welke een overzicht geeft van de te gebruiken testen voor de verschillende soorten data. Statistische testen Een statistische test is een methode om na te gaan of een bepaalde veronderstelling, de zogenaamde nulhypothese, verworpen dient te worden. Kan de veronderstelling niet worden verworpen dan zegt men dat men deze accepteert. De nulhypothese wordt verworpen als de uitkomsten in het licht van deze veronderstelling als extreem aangemerkt moeten worden, hetgeen erop neerkomt dat de waargenomen verschillen met wat verwacht was niet meer op toeval lijken te berusten. Men zegt dan dat de gevonden uitkomst statistisch significant is. Als bekend is hoe de data verdeeld zijn en wat de geijkte analysemethode is, dan is het belangrijk dat u als onderzoeker kennis hebt van de test die u gaat gebruiken. Het voert te ver om in deze column alle verschillende statistische testen te behandelen. Daarom hebben wij ons op een aantal van de meest voorkomende testen gericht: de (Student s) t-test, analysis of variance (ANOVA), chi-squared test en twee non-parametrische testen: de Wilcoxon signed-rank test en Mann-Whitney U-test. Gedetailleerde informatie over deze en andere testen kan gevonden worden in statistische leerboeken [1]. De t-test komt in veel verschillende vormen en gaat uit van een normale verdeling van de data. De one-sample t-test wordt gebruikt om te kijken of het gemiddelde van uw onderzoekspopulatie gelijk is aan een ander, door u gespecificeerd getal. Deze test zou u bijvoorbeeld kunnen gebruiken als u de gemiddelde leeftijd van een groep patiënten met oesophaguscarcinoom wilt vergelijken met de gemiddelde leeftijd van alle Nederlanders. U vergelijkt dan het gemiddelde van uw onderzoekspopulatie (één groep, zie Figuur 1) met een specifiek getal (de gemiddelde Nederlandse leeftijd). Als u data gaat vergelijken van twee groepen, dan is het belangrijk of het gepaarde of ongepaarde data betreft. Gepaarde data houdt in dat de twee meetpunten een relatie hebben of bij elkaar horen. Dit is bijvoorbeeld het geval als u een pijn score meet voor en na een interventie in dezelfde patiënt en die metingen gaat vergelijken met elkaar. Als u een gerandomiseerde studie uitvoert en de baseline karakteristieken vergelijkt tussen de controle en behandelingsgroep, dan hebben deze metingen geen relatie met elkaar en zijn dus ongepaard. Bij ongepaarde data kunt u de unpaired t-test gebruiken. Bij gepaarde data gebruikt u de paired t-test. Het grote voordeel van de paired t-test is dat er op deze manier gecorrigeerd wordt voor een deel van de variatie, omdat een patiënt dient als zijn eigen controle. Bij het vergelijken van meer dan twee groepen kunt u de ANOVA methode gebruiken. Er zijn meerdere varianten van de ANOVA, maar het voert te ver om ze allemaal in deze column te behandelen. We hebben daarom gekozen voor de one-way ANOVA. Deze test gaat uit van een normale verdeling en ongepaarde data, en bepaalt het gemiddelde in elke groep en de variantie. De variantie is een maat voor de onderlinge spreiding van de waardes. Hoe groter de variantie, hoe meer de waardes uit elkaar liggen. Op basis van de gemiddelden en de variantie berekent deze test of de gemiddelden statistisch significant van elkaar verschillen. U kunt zich voorstellen dat het moeilijker is om een statistisch significant verschil aan te tonen als de

33 100 nederlands tijdschrift voor anesthesiologie juli 15 Figuur 1 gemiddelden van de groepen dichter bij elkaar liggen of als de variantie groter is. De uitkomst geeft een gemiddelde per groep en een p-waarde, die aangeeft of er een statistisch significant verschil is tussen de groepen. Met een zogenaamde post-hoc test kan dan bepaald worden welke van de groepen statistisch significant van elkaar verschillen (voor verdere uitleg over post-hoc testen, zie statistische leerboeken [1]). De chi-squared test gaat ook uit van een normale verdeling en bekijkt of de verdeling van een variabele zoals gemeten in de data significant verschilt van de verwachte verdeling. Deze theoretische verdeling is gebaseerd op het aantal mogelijke uitkomsten en gaat ervan uit dat de nulhypothese (geen effect) waar is. We kunnen als voorbeeld de relatie tussen alcoholgebruik en oesophaguscarcinoom gebruiken: de nulhypothese is dat er geen relatie is. De verwachting is dan dat het aantal casus van oesophagus carcinoom gelijk verdeeld is over drinkers en niet-drinkers, dus een verdeling van 50 / 50. De chi-squared test berekent het totaal aan deviatie van de gemeten waardes ten opzichte van de theoretische verdeling. Op basis van het verschil wordt berekend of het een statistisch significant verschil is. Deze test heeft, naast de normale verdeling van de data, nog een paar andere aannames. Het gaat uit van ongepaarde data en van voldoende gegevens in alle cellen van een 2x2 tabel. Als u bijvoorbeeld de relatie tussen alcoholgebruik en oesophaguscarcinoom bestudeert, dan kunt u een 2x2 tabel maken met in de rijen alcohol ja / nee en in de kolommen oesophagus carcinoom ja /nee. Deze test kan dan bijvoorbeeld niet worden toegepast als er geen mensen zijn die wel alcohol drinken maar geen oesophagus carcinoom ontwikkelen. Bij een niet-normale verdeling van de data moeten zogenaamde nonparametrische testen worden toegepast. In deze column zullen wij er twee behandelen, namelijk de Wilcoxon signed-rank test en de Mann-Whitney U-test. De Wilcoxon signed-rank test gaat uit van gepaarde numerieke data met een ordening. Die ordening houdt in dat een waarde van 2 ook hoger is als de waarde 1. Wat deze test doet is dat het de gepaarde data ordent in een oplopende rij en dan het totaal van de posities bepaalt. Vervolgens wordt bepaald of dit statistisch significant verschilt van de nulhypothese (geen verschil tussen de paren). Als voorbeeld nemen we de VAS score voor en na pijntherapie bij 10 mensen (zie Tabel 1). U registreert de absolute toe- of afname. Een afname van de VAS score noemt u Y en een toename X. Er zijn vijf patiënten bij wie de pijn toeneemt (X) en vijf bij wie de pijn afneemt (Y). Dit suggereert dus geen effect. Zoals u in Tabel 1 kunt zien is er echter in absolute getallen een grotere afname dan een toename van pijn. Door het op volgorde te zetten en de waardes van de positie op te tellen krijgt u een som voor Y en X: Y = = 36, X = = 19. Als het verschil tussen deze twee getallen (in dit geval 17) voldoende groot is om niet meer op toeval te berusten (af te lezen in tabellen), dan is het verschil statistisch significant. The Mann-Whitney U- test werkt volgens een vergelijkbare methode, maar is geschikt voor ongepaarde data. Conclusie In deze column zijn verschillende statistische testen en hun voor- en nadelen aan bod gekomen. In een volgende column zullen we uitkomsten en interpretatie van statistische analyses behandelen, waarbij de beroemde p- waarde uitgebreid aan bod zal komen. Verder zullen we mogelijke verstorende factoren, zogenaamde confounders, behandelen. referenties 1. Rothman, K., Modern Epidemiology. 1986, Boston: Little & Brown.