Congenitale toxoplasmose: praktische problemen bij het geven van adequate therapie in het eerste levensjaar

Transcriptie

1 Congenitale toxoplasmose: praktische problemen bij het geven van adequate therapie in het eerste levensjaar Congenital toxoplasmosis: obstacles during adequate treatment in the first year-of-life Auteurs M. Braamskamp, I. Koomen-Botman, I. Knobbe, T. van Gool, R.J. Wouters en G.W. ten Tusscher Trefwoorden congenitale toxoplasmose, Fansidar, neutropenie, sulfadoxine-pyrimethamine Key words congenital toxoplasmosis, Fansidar, neutropenia, sulfadoxin-pyrimethamin Samenvatting Congenitale toxoplasmose is een zeldzame aandoening die goed behandeld dient te worden om de kans op ernstige morbiditeit te verkleinen. Het behandelen van zuigelingen is echter niet eenvoudig. Een belangrijke bijwerking van de standaardtherapie is ernstige neutropenie. Recentelijk is er ervaring opgedaan met het gebruik van Fansidar, hetgeen beter hematologisch wordt verdragen. Aan de hand van een casus worden de diagnostiek en enkele praktische obstakels in de behandeling van congenitale toxoplasmose beschreven en oplossingen gegeven aan de hand van de praktijk en de huidige literatuur. (Tijdschr Infect 2010;5:104-7) Summary Untreated congenital toxoplasmosis has a high risk of serious morbidity. However, treating nursing infants is not uncomplicated. Serious adverse effects of standard treatment include neutropenia. We describe an infant with congenital toxoplasmosis and the obstacles encountered, and practical solutions employed, during his treatment. He was treated with an anti-malaria medication (Fansidar ). Current insights, based on a review of medical literature, are discussed. Inleiding Toxoplasmose is wereldwijd een van de meest voorkomende parasitaire zoönosen en wordt veroorzaakt door de protozoa Toxoplasma gondii. Hoewel toxoplasmose in de meeste gevallen subklinisch verloopt, kan bij een primaire infectie tijdens de zwangerschap overdracht van moeder naar kind plaatsvinden, wat kan resulteren in congenitale toxoplasmose. De kans hierop wordt geschat op circa 72% bij een primaire Toxoplasma-infectie bij 36 weken zwangerschap en 81% vlak voor de bevalling. 1 Congenitale toxoplasmose is tegenwoordig zeldzaam in Europa, met een incidentie van 1-10 gevallen per geboortes. 2 De belangrijkste complicaties van onbehandelde congenitale toxoplasmose zijn intracraniële calcificaties, hydrocefalus en chorioretinitis. In dit artikel wordt een jonge zuigeling met congenitale toxoplasmose beschreven. Aan de orde komen de behandeling hiervan en de bijwerkingen van de gebruikte medicatie, en alternatieve behandeling middels Fansidar (sulfadoxine-pyrimethamine). t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 5 nr

2 Casusbeschrijving De patiënt werd geboren bij een amenorroeduur van 38 2/7 week en had een goede start met apgarscores van 8 en 10 na respectievelijk 1 en 5 minuten. De zwangerschap werd gecompliceerd door een onverklaarde negatieve dyscongruentie. Antenatale echografische evaluatie liet geen aanwijzingen zien voor structurele afwijkingen. Anamnestisch was het onduidelijk of er sprake was geweest van consumptie van rauw vlees of contact met katachtigen. Bij lichamelijk onderzoek werd een mannelijke dysmatuur gezien met een geboortegewicht van g (-2,5 SD) en een schedelomtrek van 35 cm (-1 SD). Overig lichamelijk onderzoek toonde geen afwijkingen. De patiënt kreeg 1 mg vitamine K per os toegediend en werd opgenomen op de kraamafdeling. In verband met zijn dysmaturiteit werden glucosecontroles verricht, die niet afwijkend waren, zodat de jongen 2 dagen post partum in goede conditie kon worden ontslagen. Hij werd 2 weken post partum poliklinisch terug gezien, waarbij hij een gewicht had van g (<- 2,5 SD), ondanks standaard bijvoeding na de borstvoeding. Enkele weken na de geboorte van de patiënt werd bij zijn moeder de ziekte van Hodgkin vastgesteld. Bij de work-up van deze aandoening bleek zij tevens recentelijk een primaire Toxoplasma-infectie te hebben doorgemaakt. Bij het jongetje werd hierop eveneens Toxoplasma-serologie ingezet: 2 maanden na de geboorte was specifiek IgG, IgM en IgA bij herhaling positief. De Sabin-Feldmantest, de referentietechniek voor Toxoplasma-serologie waarmee met name specifiek IgG aangetoond wordt, was sterk positief (1:1.024, cut-off <1:2), evenals de met een AxSYM (Abbott Diagnostics) verkregen IgG-waarde (2.745 IE/ml, cut-off <2,9). Twee ISAGA-testen (bio- Mérieux), specifiek in gebruik bij pasgeborenen, waren beide positief: ISAGA-IgM 3+ (positief, bij neonaten 1:20 verdund) en ISAGA-IgA 12+ (sterk positief). In een tweede monster, 2 weken later afgenomen, werden vrijwel identieke waarden gevonden. In de IgG-westernblot werden bij de patiënt specifieke banden gezien die in het serum van de moeder niet aanwezig waren. Deze serologische bevindingen zijn bewijzend voor een congenitale toxoplasmose. Bij de moeder waren er serologisch aanwijzingen voor een vrij recente Toxoplasma-infectie: Sabin- Feldman 1:1.024 (sterk postief), AxSYM IgG 669 IU/ml (sterk positief), AxSYM IgM 0,93 (matig sterk positief, cut-off >0,60) en IgG-aviditeit 0,14 (negatief, positief >0,3). Indien de aviditeit positief was geweest, had de infectie met zekerheid meer dan 4 maanden voor het afname van het monster plaatsgevonden. Een negatieve aviditeit heeft geen toegevoegde waarde voor het bepalen voor het moment van infectie. De combinatie van een hoge waarde in de Sabin-Feldmantest en een matig verhoogde IgMwaarde maken een primaire toxoplasmose tijdens de zwangerschap zeer waarschijnlijk. Deze bevinding kan de congenitale Toxoplasma-infectie en daardoor dysmaturiteit van het kind goed verklaren. Naar aanleiding van de uitslag van de serologie werd bij de patiënt aanvullend laboratoriumonderzoek ingezet. Hierbij werden geen afwijkende waarden gevonden: Hb 6,0 mmol/l, Ht 0,28 l/l, leukocyten 5,5 x 10 9 /l waarvan 1,5 x 10 9 /l neutrofielen, ASAT 25 U/l, ALAT 16 U/l, LDH 485 U/l, alkalisch fosfatase 327 U/l, γ-gt 16 U/l. In verband met de stagering van zijn ziekteproces en met het oog op de verdere behandeling werd een lumbaalpunctie verricht. De onderzochte liquor gaf de volgende uitslag: 212 erytrocyten/µl, 4 leukocyten/µl, totaal eiwit 65 mg/l en glucose 2,5 mmol/l. Een echo van het cerebrum werd verricht, waarop een tweetal periventriculaire laesies zichtbaar was met mogelijk puntvormige calcificaties. Er werden geen aanwijzingen voor een hydrocefalus of voor bloedingen gevonden. Een röntgenfoto van de schedel toonde geen aanwijzingen voor calcificaties. Oogheelkundige evaluatie toonde geen aanwijzingen voor actieve choreoretinitis, maar wel een litteken en enkele perifere microaneurysmata. In navolging van recente aanbevelingen voor de behandeling van congenitale toxoplasmose werd bij de patiënt behandeling gestart met de combinatietherapie van pyrimethamine 1 dd 1 mg/kg (2 mg/ kg gedurende de eerste 2 dagen), sulfadiazine 2 dd 50 mg/kg en folinezuur 10 mg 3 keer per week. 1 Aangezien het eiwitgehalte in de liquor minder dan 1 g/l bedroeg, was een actieve chorioretinitis onwaarschijnlijk en werd het niet nodig geacht om prednisolon te geven. 1 Wekelijks laboratoriumonderzoek (volledig bloedbeeld en transaminases) werd uitgevoerd, zoals aanbevolen in de medische literatuur. 3,4 De patiënt reageerde goed op de ingezette therapie: zijn groei en ontwikkeling verliepen ongestoord. Binnen 6 weken ontwikkelde hij echter een neutropenie van 0,9 x 10 9 /l (totaal leukocyten 8,1 x 10 9 /l), wat een bekende bijwerking van de medicatie, met name van de pyrimethamine, is. 4 De folinezuur werd hierop verhoogd naar 20 mg 3 keer per week en de pyrimethamine en sulfadiazine werd 105 v o l. 5 nr t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

3 gestaakt gedurende 4 weken. De neutropenie van de patiënt herstelde en de combinatietherapie werd hierna herstart. Binnen 3 weken was er echter opnieuw sprake van een neutropenie van 0,5 x 10 9 /l (leukocyten 4,5 x 10 9 /l), waarop de medicatie wederom werd gestaakt. Een Franse toxoplasmose-onderzoeksgroep (dr. F. Kieffer, dr. Ph. Thulliez, Institut de Puériculture, Parijs) werd geconsulteerd naar aanleiding van de casus en herkende neutropenie als een veelvoorkomende bijwerking van deze medicamenteuze therapie. Mede op hun advies werd de therapie van de patiënt omgezet in een behandeling met Fansidar, een preparaat met pyrimethamine en sulfadoxine. Deze behandeling werd gestart bij een neutrofielenaantal boven 0,8 x 10 9 /l. Het bloedbeeld van de patiënt werd zeer regelmatig gecontroleerd, waarbij het bloed werd geprikt uit zijn voeten om zo zijn vingertoppen te beschermen. Indien hij slechtziend zou worden als gevolg van een chorioretinitis, zou het gevoel in zijn vingertoppen noodzakelijk zijn voor het leren van braille. Gedurende de volgende 9 maanden daalde het neutrofielenaantal van de patiënt niet meer onder 1,0 x 10 9 /l. Hij werd in totaal 12 maanden behandeld voordat zijn medicatie werd gestopt. Een afbouwschema van deze medicatie was niet nodig. 5 Herhalingen van de echo s van het cerebrum lieten geen afwijkingen, met name geen calcificaties, meer zien. Dit duidt op resolutie, een beschreven fenomeen bij een behandelde congenitale toxoplasmose. 6 Oogheelkundige controle vond in overeenstemming met het Franse protocol aanvankelijk halfjaarlijks plaats. Na 3 jaar werd dit omgezet in een jaarlijkse controle en dit zal waarschijnlijk levenslang gecontinueerd worden. 7,8 Kindergeneeskundige controle vond aanvankelijk maandelijks en vindt inmiddels halfjaarlijks plaats. Gedurende het jaar van behandeling toonde hij geen tekenen van recidiefvorming. Zijn groei en ontwikkeling verliepen voorspoedig. Op de leeftijd van 4 jaar (3 jaar na het stoppen van de therapie) was hij nog altijd vrij van recidief. De moeder van de patiënt is snel in remissie van de ziekte van Hodgkin gekomen; 4 jaar na behandeling was zij nog altijd ziektevrij. Of (relatieve) immuunsuppressie van de moeder, als gevolg van de ziekte van Hodgkin, de kans op transmissie vergroot heeft, is niet bekend. Discussie Ten aanzien van de duur van behandeling van congenitale toxoplasmose zijn de 2 meest gebruikte behandelstrategieën bij kinderen het Deense, maar vooral het Franse protocol. 1,9 Bij beide strategieën wordt gebruik gemaakt van een combinatiebehandeling met sulfadiazine, pyrimethamine en folinezuur. Sulfadiazine is een sulfonamide met een bacteriostatische werking, ook effectief tegen Toxoplasma gondii. In combinatie met pyrimethamine is er een synergistisch effect. 4 Pyrimethamine kan afwijkingen in het bloedbeeld geven, zoals een anemie of trombopenie. Om deze reden wordt aan de behandeling van toxoplasmose folinezuur toegevoegd. De gebruikte doseringen van de medicatie in beide protocollen verschillen niet, de totale behandelingsduur echter wel: het Deense behandelschema is voor een tijdsbestek van 3 maanden, het Franse behandelschema voor een jaar. 1,9 Op het moment dat de patiënt voor de tweede maal in neutropenie raakte, was hij circa 3 maanden behandeld en was het te overwegen de behandeling te staken. Asymptomatische congenitale toxoplasmose heeft echter tot ver in de volwassenleeftijd een risico op recidiefvorming in cerebro en met name oculair. 7,10 Het risico hierop neemt duidelijk af na behandeling, maar de kans op recidief blijft aanwezig. 8 Hoewel langetermijnstudies naar de recidiefkans na 3 maanden behandeling in vergelijking met 12 maanden behandeling nog niet voorhanden zijn, geeft de Franse onderzoeksgroep aan dat zij verwachten dat de kans op recidief groter zal zijn met het kortere behandelschema. In de Amerikaanse literatuur wordt momenteel bij kinderen met congenitale toxoplasmose een behandelingsduur van 2 jaar aanbevolen. 5 Bovendien was niet geheel duidelijk of de patiënt in deze casus daadwerkelijk asymptomatisch was, gezien het litteken in oculo en mogelijke cerebrale calcificaties. Hierdoor ontstond een dilemma: de gebruikelijke behandelingsstrategie leidde bij de patiënt tot ernstige neutropenie, maar gezien de ernstige morbiditeit was het zeer wenselijk de kans op een recidief zo klein mogelijk te maken en behandeling dus voort te zetten. 10,11 Op advies van de Franse onderzoeksgroep werd de behandeling voortgezet met sulfadoxine-pyrimethamine. Dit geneesmiddel werd vroeger veel gebruikt voor de behandeling van malaria en wordt geleverd in tabletten van 500 mg sulfadoxine en 25 mg pyrimethamine. Voor de beschreven patiënt werd de dosis aangepast naar 25 mg sulfadoxine en 1,25 mg pyrimethamine /kg (¼ tablet Fansidar / 5 kg) elke 10 dagen. 12 Bij deze therapie wordt sulfadiazine dus vervangen door sulfadoxine, wat een t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 5 nr

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Toxoplasmose verloopt vaak subklinisch; bij een primaire infectie in het laatste trimester van de zwangerschap is er een grote kans op verticale transmissie met als gevolg congenitale toxoplasmose bij de neonaat. 2. De belangrijkste complicaties van onbehandelde congenitale toxoplasmose zijn intracraniële calcificaties, hydrocefalus en chorioretinitis. Asymptomatische congenitale toxoplasmose heeft tot ver in de volwassen leeftijd een recidiefkans. 3. Congenitale toxoplasmose wordt behandeld met sulfadiazine, pyrimethamine en folinezuur. Internationaal is er nog geen consensus over de duur van de behandeling. Bijwerkingen van de medicatie zijn met name hematologische afwijkingen. 4. Alternatieve behandeling middels Fansidar (sulfadoxine-pyrimethamine), waarbij sulfadiazine vervangen wordt door sulfadoxine, is een effectieve therapie met minder hematologische bijwerkingen die minder frequent hoeft te worden toegediend. langere halfwaardetijd heeft. Onderzoek door Villena et al. in 1998 heeft uitgewezen dat sulfadoxine-pyrimethamine even effectief is bij congenitale toxoplasmose als de pyrimethamine-sulfadiazinecombinatie en bovendien minder frequent, namelijk 2 keer per maand, toegediend hoeft te worden. 12 De ervaring vanuit Frankrijk leerde tevens dat dit regime beter hematologisch wordt getolereerd met vergelijkbare langetermijnuitkomsten op het gebied van recidieven. Dit medicament werd bij de patiënt off-label gebruikt. De eigen apotheek heeft een suspensie gemaakt van de sulfadoxine-pyrimethamine. Folinezuur werd gecontinueerd op 20 mg 3 keer per week. Na het starten van de sulfadoxine-pyrimethamine bij de patiënt in deze casus trad er geen neutropenie meer op en kon verdere behandeling met deze medicatie worden afgemaakt. Conclusie Op basis van huidige inzichten worden kinderen met congenitale toxoplasmose gedurende het hele eerste levensjaar behandeld. Data over de effectiviteit van een korter durende behandeling (3 maanden) zijn niet voorhanden. Een kortere behandeling draagt het risico van blijvende neurologische en/of oogheelkundige afwijkingen. Behandeling met de voorgeschreven therapie van pyrimethamine, sulfadiazine en folinezuuur kan bij behandeling van kinderen aanleiding geven tot ernstige neutropenie. Het overgaan naar behandeling met sulfadoxinepyrimethamine, in combinatie met folinezuur, is vaak effectief voor het herstel van de hematologische parameters, waarmee tevens effectieve therapie tegen Toxoplasma aanwezig blijft. Dankwoord We willen dr. F. Kieffer van het Institut de Puériculture bedanken voor zijn waardevolle adviezen ten aanzien van de behandeling van de beschreven patiënt. Referenties 1. Ambroise-Thomas P, Petersen W. Congenital toxoplasmosis; scientific background, clinical management and control. Springer-Verlag; Cook AJ, Gilbert RE, Buffolano W, Zufferey J, Petersen E, Jenum PA, et al. Sources of toxoplasma infection in pregnant women: European multicentre case-control study. European Research Network on Congenital Toxoplasmosis. BMJ 2000;321: Pelloux H, Fricker-Hidalgo H, Pons JC, Bost-Bru C, Brenier-Pinchart MP, Jouk PS, et al. [Congenital toxoplasmosis: prevention in the pregnant woman and management of the neonate]. Arch Pediatr 2002;9: College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas. College voor Zorgverzekeringen McLeod R, Boyer K, Karrison T, Kasza K, Swisher C, Roizen N, et al. Outcome of treatment for congenital toxo- 107 v o l. 5 nr t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n

5 plasmosis, : the National Collaborative Chicago-Based, Congenital Toxoplasmosis Study. Clin Infect Dis 2006;42: Patel DV, Holfels EM, Vogel NP, Boyer KM, Mets MB, Swisher CN, et al. Resolution of intracranial calcifications in infants with treated congenital toxoplasmosis. Radiology 1996;199: Wallon M, Kodjikian L, Binquet C, Garweg J, Fleury J, Quantin C, et al. Long-term ocular prognosis in 327 children with congenital toxoplasmosis. Pediatrics 2004;113: Gras L, Wallon M, Pollak A, Cortina-Borja M, Evengard B, Hayde M, et al. Association between prenatal treatment and clinical manifestations of congenital toxoplasmosis in infancy: a cohort study in 13 European centres. Acta Paediatr 2005;94: Schmidt DR, Hogh B, Andersen O, Fuchs J, Fledelius H, Petersen E. The national neonatal screening programme for congenital toxoplasmosis in Denmark: results from the initial four years, Arch Dis Child 2006;91: Mets MB, Holfels E, Boyer KM, Swisher CN, Roizen N, Stein L, et al. Eye manifestations of congenital toxoplasmosis. Am J Ophthalmol 1996;122: Roizen N, Swisher CN, Stein MA, Hopkins J, Boyer KM, Holfels E, et al. Neurologic and developmental outcome in treated congenital toxoplasmosis. Pediatrics 1995;95: Villena I, Aubert D, Leroux B, Dupouy D, Talmud M, Chemla C, et al. Pyrimethamine-sulfadoxine treatment of congenital toxoplasmosis: follow-up of 78 cases between 1980 and Reims Toxoplasmosis Group. Scand J Infect Dis 1998;30: Ontvangen 25 november 2009, geaccepteerd 25 februari Correspondentieadres Mw. drs. M. Braamskamp, arts-assistent kindergeneeskunde Mw. dr. I. Koomen-Botman, kinderarts Dhr. drs. I. Knobbe, arts-assistent kindergeneeskunde Dhr. dr. G.W. ten Tusscher, kinderarts Westfries Gasthuis Afdeling Kindergeneeskunde en Neonatologie Maelsonstraat NP Hoorn adres: g.tentusscher@westfriesgasthuis.nl Dhr. dr. R.J. Wouters, MHA, oogarts Oogcentrum Noordholland Dhr. dr. T. van Gool, arts-microbioloog Academisch Medisch Centrum Afdeling Medische Microbiologie Sectie Parasitologie Postbus DD Amsterdam Correspondentie graag richten aan dhr. dr. G.W. ten Tusscher. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. t i j d s c h r i f t v o o r i n f e c t i e z i e k t e n v o l. 5 nr