Gemetastaseerd testiscarcinoom of sarcoïdose

Transcriptie

1 Klinische les Gemetastaseerd testiscarcinoom of sarcoïdose rol van slokdarmendo-echografie met dunne-naaldaspiratie Meike M. Hirdes, Frank P. Vleggaar, Willem H. Hirdes Dames en Heren, Het testiscarcinoom is met een jaarlijkse incidentie van 120 per in Nederland de meest voorkomende maligniteit bij jonge mannen ( Bij de juiste stagering en behandeling heeft de ziekte een goede 5-jaarsoverleving van 96-98%. Regelmatig worden tijdens disseminatieonderzoek of follow-up door middel van radiologisch onderzoek van de thorax vergrote klieren in het mediastinum gevonden. Bij vergrote mediastinale klieren heeft men de neiging allereerst aan metastasen van de testistumor te denken. Maar andere aandoeningen zijn ook mogelijk, waaronder goedaardige. Eén van de mogelijke andere oorzaken van mediastinale lymfadenopathie is sarcoïdose. In deze les willen wij het verband tussen het vóórkomen van testistumoren en sarcoïdose toelichten. Aan de hand van 3 casussen benadrukken wij bovendien het belang van een juiste diagnose van mediastinale lymfadenopathie bij testiscarcinoom en de rol van slokdarmendoechografie met dunne-naaldaspiratie daarbij. Universitair Medisch Centrum Utrecht. Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten: drs. M.M. Hirdes, arts-onderzoeker, dr. F.P. Vleggaar, Maag-, Darm- en Leverarts. Isala Klinieken Zwolle. Afdeling Urologie: drs. W.H. Hirdes, uroloog. Contactpersoon: drs. M.H. Hirdes (m.m.c.hirdes@umcutrecht.nl). Patiënt A, een 47-jarige man met hypergonadotroop hypogonadisme, wordt al jaren door de huisarts behandeld met testosteronsuppletie. In zijn jeugd heeft hij beiderzijds een liesexploratie ondergaan in verband met niet-ingedaalde testes. Links heeft een orchidopexie plaatsgevonden; of rechts ook een testikel is gevonden, is onbekend. Hoewel patiënt geen klachten heeft, wil hij na lange tijd toch eens door de internist gecontroleerd worden. Bij lichamelijk onderzoek voelt de internist-endocrinoloog links een atrofische testis en rechts alleen een kleine structuur hoog scrotaal. Bij aanvullend onderzoek vindt hij een insufficiënte testosteronsuppletie en een licht verhoogde concentratie β-humaan-choriogonadotrophine (β-hcg: 7,8 IU/l; referentiewaarde: < 5), een marker voor onder andere testistumoren. De andere tumormarkers, te weten α-foetoproteïne (α-fp) en lactaatdehydrogenase (LDH), zijn binnen de referentiewaarden, voor α-fp: < 20 µg/l en voor LDH: U/l. Echografie toont links een testis van 4 ml, rechts wordt geen testis gevonden. Vanwege een verhoogd risico op kiemceltumoren bij het achterblijven van een ectopische testis in combinatie met een verhoogde β-hcg-uitslag, NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A951 1

2 wordt nog een MRI verricht. Dit onderzoek toont geen ectopische testis of ruimte-innemend proces. De patiënt wordt doorgestuurd naar de uroloog voor chirurgische analyse. Wij verrichten een hemicastratie links, waarbij door de fixatie van de testis aan de tunica dartos bij de operatie in het verleden, een kleine laesie van de scrotumhuid ontstaat. Rechts wordt bij exploratie toch een kleine resttestikel gevonden, die eveneens wordt verwijderd. Beiderzijds worden testisprotheses geplaatst. Postoperatief daalt de β-hcg-waarde naar 2,7 IU/l. Histologisch onderzoek van de operatiepreparaten toont rechts een gefibroseerde testis en in de atrofische linker testis een zuiver seminoma in situ van 1,2 cm diameter. Een CT van het abdomen toont geen vergrote lymfeklieren. Bij CT van de thorax worden echter wel vergrote mediastinale en hilusklieren gezien. Gezien de discrepantie tussen de bevindingen in het abdomen en het mediastinum verrichten wij slokdarmendo-echografie met dunne-naaldaspiratie. Cytologisch onderzoek van het aspiraat toont niet-verkazende granulomen en epitheloïde cellen. De ziehl-neelsen(zn)-kleuring op zuurvaste staven is negatief. De longarts stelt als diagnose sarcoïdose. Omdat er tijdens de eerdere operatie een laesie van de scrotumhuid was ontstaan,wordt tijdens de oncologiebespreking besloten een eenmalige chemokuur carboplatine te geven. In de loop van 2 jaar nemen de lymfeklieren geleidelijk in grootte af. De patiënt wordt nu 5 jaar gecontroleerd, en is zonder tekenen van tumorrecidief. Patiënt B, een 33-jarige man wordt in een ziekenhuis elders geanalyseerd in verband met een sinds enkele maanden bestaande, pijnloze zwelling in de rechter testis. Bij laboratoriumonderzoek zijn de waarden van de tumormarkers verhoogd: LDH: 572 U/l; α-fp: 30 µg/l; β-hcg: 23 IU/l. Na orchidectomie blijkt uit histopathologisch onderzoek dat er sprake is van een non-seminoma testis, bovendien zijn er vergrote klieren in de nierhilus (tumorstadium IIA). De patiënt wordt naar ons ziekenhuis verwezen voor aanvullende behandeling met 3 chemokuren met bleomycine, etoposide en cisplatine (BEP). Drie maanden na de operatie zien wij op tijdens poliklinische controle op CT-scan een vergroting van de retroperitoneale klieren. De tumormarkers zijn binnen de referentiewaarden en de positronemissiontomografie(pet)-scan is negatief. Wij verrichten een lymfeklierdissectie. Histologisch onderzoek toont matuur teratoom in één lymfeklier; de overige 7 klieren laten geen tumor zien. Na 3 jaar complete remissie zien wij tijdens policontrole op een thoraxfoto vergrote mediastinale lymfeklieren. Een CT-scan bevestigt dit en toont tevens vergrote klieren in de leverhilus; bij de nierhilus en in het para-aortale gebied zijn geen pathologische klieren zichtbaar. De tumormarkers zijn niet verhoogd. Wij verrichten slokdarmendo-echografie met dunne-naaldaspiratie. Cytologisch onderzoek toont macrofagen en epitheloïde cellen. De ZN-kleuring is negatief. De longarts bevestigt het vermoeden dat patiënt sarcoïdose heeft. Tijdens de follow-up, door middel van thoraxfoto s en tumormarkers, zijn er geen aanwijzingen voor recidief van de voeteneinde echokop hoofdeinde vaatstructuur lymfeklier FIGUUR 1 Beeld bij slokdarmdoppler-endo-echografie van mediastinale klieren gezien bij patiënt A: vergrote, hypo-echogene, subcarinale klieren met een klein vaatstructuurtje dat door de klier heen loopt, hetgeen vaker beschreven is bij dergelijke echografie van door sarcoїdose ontstoken klieren. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A951

3 FIGUUR 2 Cytologisch beeld van door sarcoїdose ontstoken klieren bij patiënt A, verkregen middels slokdarmendo-echografie met dunnenaaldaspiratie. Zichtbaar is een groep epitheloïde cellen met langgerekte, deels boonvormige en deels pantoffelvormige kernen met ruim, onscherp begrensd cytoplasma. Er is geen necrose zichtbaar (giemsa-kleuring, circa 350 maal vergroot). testis tumor. De lymfeklieren verdwijnen na 6 maanden geleidelijk. Patiënt C, een 51-jarige man, wordt vanwege het vermoeden van epididymitis in een ziekenhuis elders behandeld met antibiotica gedurende 3 weken. Aangezien de linker testikel ook verhard is en toeneemt in grootte, wordt een unilaterale orchidectomie verricht. Het resectiepreparaat bevat een puur seminoom, zonder kapselingroei of angio-invasie. Bij CT van het abdomen worden 2 para-aortale klieren gezien met afmetingen van respectievelijk 2,4 x 2 cm en 2,3 x 3,4 cm; het tumorstadium is IIB. Patiënt wordt voor radiotherapie verwezen naar ons centrum. Na radiotherapie van de para-aortale en iliacale klieren met 26 Gy en een boost van 10 Gy verdwijnt 1 van de 2 klieren. De andere klier meet dan nog 1,6 cm (maximale diameter). Bij controle-ct van het abdomen, gemaakt door de uroloog een half jaar later is de para-aortale klier nog iets verder in omvang afgenomen. In het mediastinum wordt tijdens dezelfde controle, eerst op de thoraxfoto en later op een CT-scan echter een lymfoom van 4 bij 7 cm gezien. Patiënt wordt verwezen naar de afdeling Medische Oncologie in ons ziekenhuis. Hij klaagt over een drukgevoel retrosternaal en over dyspnée d effort. Bij laboratoriumonderzoek blijken de tumormarkers niet verhoogd: α-fp: 6,1 µg/l; β-hcg: < 2 IU/l; LDH: 227 U/l. Daarop verrichten wij slokdarmendo-echografie met dunne-naaldaspiratie. Cytologisch onderzoek bevestigt de verdenking op een metastase van het seminoom; het tumorstadium is nu III. De patiënt wordt in opzet curatief behandeld met 3 BEP-kuren waarop de lymfeklieren afnemen in grootte. Hij wordt daarna regelmatig gecontroleerd op de polikliniek Oncologie en is nu 2 jaar in complete remissie. Beschouwing Een causaal verband tussen sarcoïdose en maligniteit? Hoewel de relatie tussen sarcoïdose en maligniteiten al meer dan 55 jaar geleden voor het eerst gerapporteerd werd, is het precieze mechanisme nog steeds onopgehelderd. 1 Verschillende theorieën schrijven granuloomvorming toe aan een disbalans van het immuunsysteem, veroorzaakt door de maligniteit, door behandeling met radio- of chemotherapie of door het vrijkomen van tumorantigenen door de behandeling. Omgekeerd zou een maligniteit bij patiënten met sarcoïdose mede kunnen worden veroorzaakt door een afname in weerstand voor carcinogene stimuli door de granulomateuze ziekte. Sarcoidosis-lymphoma syndrome Het duidelijkst is het verband tussen lymfoproliferatieve aandoeningen en sarcoïdose. Dit wordt, met een sarcoïdoseprevalentie van 14% bij patiënten met een hodgkinlymfoom en van 7% bij non-hodgkinlymfoom ook wel het sarcoidosislymphoma syndrome genoemd. 2 Ook bij testistumoren wordt een tot 100-voudig toegenomen incidentie van sarcoïdose beschreven, hetgeen op een causaal verband zou kunnen berusten. 3 Een belangrijke factor in de interpretatie van deze hoge incidentie is echter zogenaamde surveillance bias (zie kader: Uitleg). De geschatte prevalentie van sarcoïdose in Nederland bedraagt 50/ inwoners, 4 maar vanwege het vaak asymptomatische beloop en spontane herstel ligt de werkelijke prevalentie waarschijnlijk hoger. Zo zou sarcoïdose bij 2 van de 3 beschreven asymptomatische patiënten vermoedelijk nooit gediagnosticeerd zijn zonder radiologisch onderzoek vanwege hun testistumor. Aangezien de piekincidentie van zowel testiscarcinoom als sarcoïdose tussen jaar ligt, 4 kan het verband ook verklaard worden door het gelijktijdig vóórkomen van 2 aandoeningen die veel gezien worden in dezelfde leeftijdsgroep. Dit wordt ondersteund in een recente, grote cohortstudie die een duidelijke relatie beschrijft tussen sarcoïdose en non-hodgkinlymfoom, leukemie, niercel- Uitleg Surveillance bias De bias die het gevolg is van meer onderzoek: naarmate er meer onderzoek plaatsvindt, worden er meer afwijkingen gevonden. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A951 3

4 voeteneinde echokop hoofdeinde mediastinale massa FIGUUR 3 Beeld van slokdarmendo-echografie bij patiënt C, met een mediastinale massa van 4 bij 7 cm. carcinoom en plaveiselcarcinoom van de huid, maar niet tussen sarcoïdose en testistumoren. 5 Follow-up van testistumoren Ongeacht de aard van het verband is bij patiënten met een testistumor zorgvuldige stagering en follow-up, door middel van tumormarkers en radiologisch onderzoek, van groot belang. Sinds de nieuwe richtlijn Testiscarcinoom wordt de intensiteit van het radiologisch onderzoek vooral bepaald door de aard van de primaire tumor (seminoom/non-seminoom), het tumorstadium en het type behandeling. 6 Bij het non-seminoom met primair verhoogde tumormarkers bijvoorbeeld, wordt een recidief na behandeling bij 82-97% van de patiënten door Leerpunten Testiscarcinoom is de meest voorkomende maligniteit bij jonge mannen en heeft bij de juiste stagering en behandeling een goede 5-jaarsoverleving van 96-98%. Sarcoïdose is geassocieerd met maligniteiten zoals hodgkin- en non-hodgkinlymfoom, niercelcarcinoom en leukemie. Er lijkt een verband te zijn tussen testiscarcinoom en sarcoïdose. Het verband kan echter worden verklaard door een verhoogd aantal toevalsbevindingen omdat bij patiëntyen met testiscarcinoom intensief radiologisch onderzoek plaatsvindt ( surveillance bias ). Bij onverklaarde discrepantie tussen bevindingen bij follow-up van patiënten met mediastinale lymfadenopathie en een testistumor kan slokdarmendo-echografie met dunnenaaldaspiratie een belangrijke rol spelen. stijgende tumormarkers ontdekt. 7,8 De frequentie van radiologisch onderzoek na de stagering ligt bij deze patiënten dan ook lager. Bij een seminoom zijn tumormarkers preoperatief minder vaak verhoogd en spelen dus een minder bepalende rol in de follow-up. Desalniettemin wordt ook tegenwoordig nog frequent radiologisch onderzoek verricht, hetgeen de kans op toevalsbevindingen verhoogt. Meerdere casussen zijn beschreven van patiënten met sarcoïdose die behandeld zijn met chemotherapie, hetgeen bij één zelfs een fatale afloop had vanwege chemotoxiciteit. 9 Zoals de hier beschreven casussen al suggereren, is beeldvormend onderzoek insufficiënt gebleken om deze diagnostische valkuil te omzeilen. Op een PET-scan kunnen door sarcoïdose ontstoken lymfeklieren vaak niet van metastasen worden onderscheiden. Bij het non-seminoom is een PET-scan bovendien niet in staat een matuur teratoom van vitaal tumorweefsel of gezond weefsel te onderscheiden (casus B). 10 Het vinden van voor metastase verdachte afwijkingen leidt vanzelfsprekend tot onrust bij de patiënt. Indien er dan ook nog sprake is van discrepante bevindingen is zorgvuldige communicatie met de ongeruste patiënt van groot belang. Discrepantie tussen bevindingen bij follow-up moet argwaan wekken en aanleiding geven tot verdere diagnostiek. Het vóórkomen van mediastinale metastasen bij afwezigheid van retroperitoneale lymfekliervergroting (casus A) is zeldzaam (0,8%). 11 Ook bij mediastinale lymfadenopathie zonder verhoogde tumormarkers bij aanvankelijk afwijkende tumormarkers (casus B) is verder weefselonderzoek geïndiceerd. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A951

5 De rol van slokdarmendo-echografie In 1992 werd in dit tijdschrift al beschreven dat mediastinoscopie een geschikt diagnostisch middel is om mediastinale lymfekliermetastasen uit te sluiten. 12 Deze ingreep is echter invasief, gaat gepaard met een relatief hoge morbiditeit (1-2%) en is relatief duur. Slokdarmendo-echografie met dunne-naaldaspiratie (EUS-FNA) is een nauwkeurig, minimaal-invasief diagnosticum om de aard van afwijkingen in het mediastinum te bepalen. De diagnose sarcoïdose wordt gesteld op basis van histologische bevindingen in combinatie met een passende kliniek. Cytologisch onderzoek blijkt echter vaak voldoende, als de typische epitheloïde cellen of niet-verkazende granulomen aangetoond kunnen worden. EUS-FNA heeft uitstekende resultaten laten zien in de diagnostiek van sarcoïdose met een sensitiviteit van 89% en een specificiteit van 96%. 13 Vanzelfsprekend moeten andere granulomateuze aandoeningen, zoals tuberculose, uitgesloten worden. Dames en Heren, een discrepantie tussen de bevindingen bij de stagering en follow-up van patiënten met een testistumor moet aanleiding zijn tot cytologisch of histologisch onderzoek. Bij 2 van de 3 in deze les beschreven patiënten met mediastinale lymfadenopathie en een testistumor of voorgeschiedenis daarvan, werd hiermee een metastase uitgesloten en een belastende behandeling voorkomen. Het feit dat bij de derde patiënt (patiënt C) wél een mediastinale metastase werd aangetoond onderstreept dit nogmaals. Slokdarmendo-echografie met dunne-naaldaspiratie is bij uitstek geschikt als een minimaal invasief, nauwkeurig diagnosticum om te differentiëren tussen een metastase van een testistumor en een granulomateuze aandoening als sarcoïdose. Dr. D.M.D.S. Sie-Go, patholoog, beoordeelde de cytologische punctaten. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 14 september 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A951 > Meer op Literatuur 1 Symmers W. Localized tuberculoid granulomas associated with carcinoma: their relationship to sarcoidosis. Am J Pathol. 1951; 27: Brincker H. The sarcoidosis-lymphoma syndrome. Br J Cancer. 1986;54: Rayson D, Burch PA, Richardson RL. Sarcoidosis and testicular carcinoma. Cancer. 1998;83: Drent M, Grutters JC, Jansen TLThA, van der Heijde D. Sarcoïdose: ontwikkelingen in de medicamenteuze behandeling. Nederlands Tijdschrift voor Allergie. 2007;7: Ji J, Shu X, Li X, Sundquist K, Sundquist J, Hemminki K. Cancer risk in hospitalized sarcoidosis patients: a follow-up study in Sweden. Ann Oncol. 2009;20: Richtlijn Testiscarcinoom. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; php?type=save&richtlijn_id=669 7 Gietema JA, Meinardi MT, Sleijfer DT, Hoekstra HJ, van der Graaf WT. Routine chest X-rays have no additional value in the detection of relapse during routine follow-up of patients treated with chemotherapy for disseminated non-seminomatous testicular cancer. Ann Oncol. 2002;13: Gels ME, Hoekstra HJ, Sleijfer DT, Marrink J, de Bruijn HW, Molenaar WM, Freling NJ, Droste JH, Schraffordt KH. Detection of recurrence in patients with clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell tumors and consequences for further follow-up: a single-center 10-year experience. J Clin Oncol. 1995;13: Colebunders R, Bultinck J, Servais J, Denis L. A patient with testis seminoma, sarcoidosis, and neutropenic enterocolitis. Hum Pathol. 1984;15: Oechsle K, Hartmann M, Brenner W, Venz S, Weissbach L, Franzius C, Kliesch S, Mueller S, Krege S, Heicappell R, Bares R, Bokemeyer C, de WM. [18F]Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in nonseminomatous germ cell tumors after chemotherapy: the German multicenter positron emission tomography study group. J Clin Oncol. 2008;26: Toner GC, Bosl GJ. Sarcoidosis, Sarcoid-like lymphadenopathy, and testicular germ cell tumors. Am J Med. 1990;89: Van Klaveren RJ, Festen J, Lacquet LK, Cox AL. Gegeneraliseerde sarcoïdose in combinatie met een maligniteit bij 3 patiënten; de waarde van mediastinoscopie. Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136: Wildi SM, Judson MA, Fraig M, Fickling WE, Schmulewitz N, Varadarajulu S, Roberts SS, Prasad P, Hawes RH, Wallace MB, Hoffman BJ. Is endosonography guided fine needle aspiration (EUS-FNA) for sarcoidosis as good as we think? Thorax. 2004;59: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A951 5