Fundamentele inzichten in dementie

Transcriptie

1 Fundamentele inzichten in dementie Guus Smit Center for Neurogenomics and Cogni2ve Research CNCR Vrije Universiteit & VU Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

2 Diermodellen kunnen worden gebruikt om inzicht te krijgen in mechanismen ten grondslag aan demen2e Muis met humane APP muta:e Muis met humane Tau muta:e :jd

3 Amyloid cascade hypothesis (Hardy and Selkoe) Amyloid beta eiwit is de oorzaak van de progressieve neurodegenera:e Het stelt neuronen centraal; is een lineair model Directe oorzaak en gevolg in de cascade: Muis met humane APP muta:e Muis met humane Tau muta:e Abeta produc:e en deposi:e -> Tau pathologie-> synap:sche dysfunc:e -> ontsteking -> verlies neuronen-> demen:e

4 Amyloid beta en Tau in de mens Amyloid beta Tau eiwit Tau tangles in alle ouderen en zijn vaak al aanwezig op vroege leelijd. Deze leelijds-gebonden tauopathie (PART) is mild. Abeta accumula2e is ini:eel ook mild. Wordt ook gevonden in ouderen zonder duidelijke klinische symptomen. -> De deels gescheiden lokalisa:e van Tau en amyloid pathologie en de natuurlijke progressie in de hersenen suggereert dat de twee biochemische pathologieën zich rela:ef onajankelijk van elkaar ontwikkelen.

5 Amyloid beta Tau eiwit Biochemische eiwit stress fase Abeta en Tau Interfereren met cellulaire func:es Is reversibel Cellen overleven dit vele jaren Cellulaire fase Belangrijke stap in ziekte proces Is autonoom (onajankelijk van Abeta en Tau)

6 APP/PS1 muismodel: voorbeeld biochemische fase Deze muis heeft humane APP, PSEN1 mutaties Biochemische fase 3 months 6 months 12 months Geheugen problemen Plaques vanaf 6 maanden Vegh et al., 2016

7 Neuronal network raakt uit balans Gezond netwerk AD netwerk E E E E I I epilep:sche aanvallen en neuronale hyper-excitabiliteit, die beiden in AD pa:enten herkenbaar zijn

8 Met een artificiele receptor in de inhibitoire neuronen kunnen we leren en geheugen van een AD muis herstellen! Activator ar2ficiële receptor AD mouse model Hijazi et al., 2017

9 De cellulaire fase van AD betrel: Neuronen, microglia, astrocyten en oligodendrocyten

10 Microglia Microglia, zijn fagocyterende cellen die 5-12% van de cel popula:e in muis hersenen. Microglia behoren tot het innate immuunsysteem van de cellulaire fase van AD. Alzheimer genen spelen een rol in het innate immuun systeem Als we ouder worden kan een ontsteking microglia ac:veren. Dit kan de verklaring zijn waarom ouder worden een risico factor is voor AD

11 De ontwikkelende hersenen: synapse elimina2e Volwassen hersenen: synapsen stabiel Neurodegenra2eve ziekten: excessieve synapse elimina2e CR3 CR3 Newborn 3 months 6 months 2 years 4 years 6 years Een nieuwe rol van microglia in het verwijderen van synapsen!

12 Amyloid β geinduceerde synapse elimina2e is CR3 axankelijk Neurodegenra2eve ziekten: excessieve synapse elimina2e Microglia heel CR3 = een receptor voor C3 Ge-elimineerde synapsen Aβ Normale muis Ge-elimineerde synapsen Aβ Muis met CR3 gen dele:e Aβ CR3 CR3 gen dele:e voorkomt Aβgeinduceerde synapse elimina:e

13 Biochemische fase Cellulaire fase 10 jaar 20 jaar Klinische fase Abnormale Abeta conforma:onele verandering oligomeren Verspreiding membraan interac:es receptor/eiwit interac:es oxida:eve stress Abnormale Tau Phosphoryla:e conforma:onele verandering Verspreiding membraan interac:es Eiwi:nterac:es mislocalisa:e Eiwit stress Clearance func2ons Falen door veroudering interac2e Neuronen: Excita:e- inhibi:e verstoord Plas:citeit verstoord Veranderingen in connec:viteit Astrocyten: lipide metabolisme dysfunc:e Clearance dysfunc:on Immuun respons Microglia: Destruc:eve ontsteking Clearance dysfunc:on Ontsteking Oligodendrocyten: lipide metabolisme Myeline agraak Chronische ontsteking Chronische circuitry imbalans Cell falen cel dood 6 months 12 months 18 months Gene2sche factoren Gene2sche factoren Biochemisch -> Cellulair SORL1, PICALM, CLU, APOE4 Gene2sche factoren Cellulaire fase MS4A, CR1, CD33, TREM2 Sporadische factoren (during aging) Andere ziekte verwekkende eiwiken (Hersen) trauma:sche gebeurtenissen Adapted from De Strooper, 2016

14 Humane Celullaire Modellen ipsc protocollen om neuronen en glia te maken Astrocyten Neuronen Oligodendrocyten

15 1) Neuronen in kweek: communicatie tussen neuronen aangedaan (?) in AD Neuronen and synapsen electrofysiologie Vivi Heine ips lab

16 2) Dubbel-kweek van neuronen and glia: AD hersenen hebben glia pathologie Neuronen + Astrocyten Neuronen + Oligodendrocyten 16 Vivi Heine ips lab

17 3) 3-Dimensionale kweek: de hersenen nabootsen Organoid 3D kweek laat de verschijnselen van AD zien Neurosphere

18 Humane Celullaire Modellen Veelbelovend perspec2ef: Pa:ent-eigen cellen corrigeren en terugplaatsen Pa:ent-eigen cellen screenen op effect van geneesmiddelen Onderzoek doen met neuronen van de pa:ent!

19 Dank voor uw aandacht