Citation for published version (APA): Leeuw, K. D. (2008). Premature atherosclerosis in systemic autoimmune diseases s.n.

Transcriptie

1 University of Groningen Premature atherosclerosis in systemic autoimmune diseases de Leeuw, Karina IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2008 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Leeuw, K. D. (2008). Premature atherosclerosis in systemic autoimmune diseases s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 NEDERLANDSE SAMENVATTING (VOOR NIET-INGEWIJDEN)

3 SYSTEMISCHE AUTO-IMMUUNZIEKTEN Dankzij ons afweersysteem (immuunsysteem) kan ons lichaam infecties bestrijden. Het immuunsysteem is namelijk in staat om lichaamsvreemde stoffen te onderscheiden van lichaamseigen. Een voorbeeld van lichaamsvreemde bestanddelen zijn bacteriën. Witte bloedcellen (onderdeel van het immuunsysteem) herkennen deze als niet-eigen en vormen antistoffen tegen deze bacteriën, die zich aan de bacteriën hechten. Hierdoor kunnen andere cellen van het immuunsysteem de met antistoffen beladen bacteriën herkennen en verwijderen. Wanneer iemand echter antistoffen maakt gericht tegen zijn eigen lichaam (autoantistoffen), ontstaat er een reactie (immuunreactie) tegen lichaamseigen materiaal. Dit wordt een auto-immuunziekte genoemd. Systemische lupus erythematodes (SLE) en Wegener s granulomatosis (WG) zijn voorbeelden van auto-immuunziekten. Deze aandoeningen worden systemische auto-immuunziekten genoemd, omdat de immuunreactie zich in het gehele lichaam (systemisch) kan voordoen. Systemische lupus erythematodes SLE is een systemische auto-immuunziekte die voorkomt bij 1 op de Nederlanders, vooral bij jonge vrouwen. De autoantistoffen kenmerkend voor de aandoening SLE kunnen zogeheten immuuncomplexen vormen, bestaande uit de autoantistof en het bestanddeel waartegen deze autoantistof gericht is. Deze complexen slaan overal in het lichaam neer en veroorzaken een ontstekingsreactie op die plaats. Dit heeft een heel scala van symptomen tot gevolg, zoals huiduitslag of zelfs ernstige schade aan organen zoals de nieren. SLE kan acuut ontstaan of jarenlang sluimerend aanwezig zijn. Het beloop van de ziekte wordt gekenmerkt door periodes van hoge ziekteactiviteit en periodes van lage ziekteactiviteit. Wegener s granulomatosis WG is een systemische auto-immuunziekte die zich vooral op latere leeftijd (40-50 jaar) manifesteert. Het komt minder vaak voor dan SLE, ongeveer 1 op de Karakteristiek voor deze aandoening zijn ophopingen van ontstekingscellen in een bepaald patroon (granulomen) in het gehele lichaam, maar vooral in de neus en de longen. Ook de nieren worden vaak aangetast, terwijl de huid, de ogen, de gewrichten, het zenuwstelsel en het maag- en darmkanaal tevens aangedaan kunnen zijn. 158

4 Hart- en vaatziekten en systemische auto-immuunziekten Tot op heden is de oorzaak van zowel SLE als WG nog niet geheel bekend. De behandeling is daarom vooral gericht op het onderdrukken van het immuunsysteem. De huidige medicijnen zijn daar goed toe in staat en daarom is de overleving van patiënten met deze aandoeningen de laatste jaren sterk verbeterd. Nu de ziekten zelf beter behandeld worden, zijn er echter aanwijzingen dat hart- en vaatziekten bij SLE en WG patiënten vaker en op jongere leeftijd optreden dan bij gezonde personen. Hart- en vaatziekten in het algemeen Slagaderverkalking (atherosclerose) veroorzaakt hart- en vaatziekten. Al lange tijd wordt er veel onderzoek gedaan naar hart- en vaatziekten, omdat veel mensen hieraan komen te overlijden. Vele traditionele risicofactoren zijn reeds bekend, zoals verhoogde bloeddruk, roken, overgewicht, suikerziekte en verhoogde cholesterol waarden. De laatste jaren is gebleken dat atherosclerose een ontstekingsproces is, waarin ook niet-traditionele risicofactoren een belangrijke rol kunnen spelen. Voorbeelden van deze niet-traditionele risicofactoren zijn chronische ontsteking, de aanwezigheid van autoantistoffen, het gebruik van medicijnen en andere aan de onderliggende ziekte gerelateerde factoren. Eén van de eerste stappen in het ontstaan van atherosclerose is prikkeling (activatie) van de cellen (endotheelcellen) die de binnenkant van een bloedvat (het endotheel) bekleden. Deze activatie leidt tot het niet goed functioneren van de endotheelcellen (endotheeldisfunctie). Zowel endotheelactivatie als endotheeldisfunctie zijn nog omkeerbare processen. In een latere fase ontstaan structurele veranderingen in de bloedvaten. De bevinding dat hart- en vaatziekten mogelijk vaker optreden bij patiënten met systemische auto-immuunziekten roept een aantal vragen op. Ten eerste de vraag of atherosclerose bij onze groep SLE en WG patiënten inderdaad verhoogd aanwezig zijn. Ten tweede welke factoren een rol spelen bij dit mogelijk versnelde optreden van atherosclerose bij deze patiënten. Als laatste of er de mogelijkheid is om patiënten in een zo vroeg mogelijk stadium op te sporen, zodat hart- en vaatziekten kunnen worden voorkomen. 159

5 Om deze vragen te beantwoorden, beschrijft dit proefschrift verschillende vaatonderzoeken bij SLE en WG patiënten. Daarnaast is de invloed van traditionele en niet-traditionele factoren op het ontstaan van atherosclerose onderzocht. In hoofdstuk 1, bespreken we alle risicofactoren, die (mogelijk) een rol spelen in het versnelde optreden van atherosclerose bij SLE en WG. Tevens geven we een toelichting op de doelstelling van dit proefschrift. VROEGTIJDIGE ATHEROSCLEROSE De aanwezigheid van atherosclerose kan worden bepaald door het meten van de wanddikte (intima-media thickness, IMT) van de halsslagader (arteria carotis). Hoe hoger de IMT, hoe groter de kans op atherosclerotische vaatafwijkingen in het gehele lichaam. De IMT kan op verschillende plaatsen (segmenten) in de halsslagader gemeten worden door middel van echografie. Voor de studies in dit proefschrift is gekozen om de IMT te meten in één bepaald segment, namelijk de arteria carotis communis. Meting van dit segment heeft de beste reproduceerbaarheid. Systemische lupus erythematodes Hoofdstuk 2 en 3 beschrijven een verhoogde IMT bij SLE patiënten in vergelijking met gezonde personen. In hoofdstuk 2 is de IMT eenmalig gemeten, terwijl in hoofdstuk 3 de IMT meting herhaald is na ongeveer drie jaar bij patiënten. Wij laten zien dat naast traditionele risicofactoren ook niet-traditionele risicofactoren een belangrijke rol spelen in het ontstaan van atherosclerose. Deze niet-traditionele risicofactoren omvatten ziekte-gerelateerde factoren, aangezien vooral de ziekteduur en de aanwezige schade aan organen veroorzaakt door de ziekte correleren met het optreden van atherosclerose. Ook chronische ontsteking, een andere niet-traditionele risicofactor, is mogelijk betrokken bij het ontstaan van atherosclerose. Chronische ontsteking kan worden vastgesteld door het meten van een ontstekingseiwit (C-reactive protein, CRP) in het bloed. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat verhoogde concentraties van CRP een hogere kans geven op hart- en vaatziekten. Ook bij SLE patiënten (hoofdstuk 2 en 3) zijn de concentraties van CRP verhoogd. Chronische ontsteking zou dus een direct verband kunnen zijn tussen auto-immuunziekten en het verhoogde optreden van harten vaatziekten. 160

6 Andere ziekte-gerelateerde factoren zijn de aanwezigheid van autoantistoffen en het gebruik van medicijnen. Het is aangetoond dat de karakteristieke autoantistoffen die aanwezig zijn bij SLE, in staat zijn om de endotheelcellen direct te activeren. Hierdoor wordt de ontwikkeling van atherosclerose versneld. Wij hebben echter, zoals beschreven in hoofdstuk 2 en 3, geen relatie kunnen vinden tussen de aanwezigheid van deze autoantistoffen en atherosclerose. Medicijnen, met name die het immuunsysteem onderdrukken zoals corticosteroïden, hebben invloed op de ontwikkeling van atherosclerose. De mate van invloed is nog niet duidelijk. Aan de ene kant kan de ontwikkeling van atherosclerose versneld worden, omdat corticosteroïden traditionele risicofactoren voor atherosclerose doen toenemen (zoals verhoogde bloeddruk, suikerziekte en verhoogde cholesterol waarden). Aan de andere kant zouden corticosteroïden de ontwikkeling kunnen vertragen, omdat deze medicijnen de chronische ontsteking, die gerelateerd is aan atherosclerose, onderdrukt. In de huidige literatuur worden inderdaad tegenstrijdige resultaten gevonden. In hoofdstuk 2 en 3 hebben wij geen verband gevonden tussen het gebruik van corticosteroïden en atherosclerose. In hoofdstuk 3 wordt de verandering in IMT beschreven bij 52 SLE patiënten na een periode van ongeveer drie jaar. Deze toename is ± 0.04 mm/jaar. Dit is hoger dan bij gezonde controles, bij wie een toename van ± 0.04 mm/jaar is aangetoond. De precieze oorzaak van deze verhoogde toename van de IMT bij SLE patiënten blijft echter nog onduidelijk. Naast leeftijd waren er geen andere factoren die gerelateerd waren aan deze toename. Wegener s granulomatosis In hoofdstuk 7 en 8 is het optreden van vroegtijdige atherosclerose en de betrokkenheid van traditionele en niet-traditionele risicofactoren bepaald bij WG patiënten. In hoofdstuk 7 beschrijven wij de resultaten van een eenmalige IMT. Na zes jaar is de IMT meting herhaald bij dezelfde patiënten en controles en deze resultaten worden besproken in hoofdstuk 8. Ook bij WG patiënten blijkt de IMT verhoogd te zijn. Net als bij de SLE patiënten kunnen traditionele risicofactoren alleen deze verhoogde aanwezigheid van vroegtijdige atherosclerose niet verklaren. Dit suggereert dat de ziekte zelf ook een rol speelt in het versnelde optreden van atherosclerose. Daarom zijn opnieuw niettraditionele, ziekte-gerelateerde risicofactoren onderzocht. WG patiënten hebben 161

7 verhoogde CRP concentraties, wat duidt op de aanwezigheid van systemische ontsteking (hoofdstuk 7 en 8). Ook stoffen karakteristiek voor endotheelactivatie zijn verhoogd (hoofdstuk 8). Daarnaast is een negatief verband gevonden tussen de totale hoeveelheid corticosteroïden en de IMT, hetgeen suggereert dat corticosteroïden atherosclerose remmen, mogelijk door vermindering van de systemische ontsteking. In hoofdstuk 8 tonen wij aan dat, zowel bij de eerste IMT meting als bij de tweede IMT meting na zes jaar, de IMT verhoogd is bij WG patiënten. Omdat bij WG patiënten zowel traditionele als niet-traditionele risicofactoren aanwezig zijn, hadden wij verwacht dat de toename van de IMT hoger zou zijn dan bij gezonde controles. Dit is echter niet het geval. Dit kan op verschillende manieren verklaard worden. Ten eerste waren ziekte-gerelateerde factoren mogelijk minder aanwezig gedurende het vervolgonderzoek. Parameters van ziekteactiviteit, zoals de klinische activiteitsscore (BVAS), de totale hoeveelheid corticosteroïden en concentraties van CRP, waren inderdaad lager gedurende het vervolgonderzoek in vergelijking met de periode vóór de eerste IMT meting. Ten tweede, werden de traditionele risicofactoren beter behandeld, gezien het feit dat zowel de bloeddruk als de cholesterolwaarden verbeterden gedurende het vervolgonderzoek. Samenvattend kan geconcludeerd worden dat de IMT verhoogd is bij zowel SLE (hoofdstuk 2 en 3) als WG (hoofdstuk 7 en 8) patiënten. Dit wordt niet verklaard door traditionele risicofactoren alleen en niet-traditionele, ziekte-gerelateerde factoren spelen bij beide aandoeningen derhalve een zeer belangrijke rol. Bij SLE patiënten is er sprake van een versnelde toename van IMT (hoofdstuk 3). Bij WG patiënten is dit echter niet het geval, mogelijk door betere controle van de ziekte en reductie van traditionele risicofactoren gedurende het vervolgonderzoek. ENDOTHEEL FUNCTIE Endotheeldisfunctie wordt gezien als één van de eerste (dus voor de IMT verhoging) en nog omkeerbare stappen in de ontwikkeling van atherosclerose. Het is voor patiënten het beste als atherosclerose al in dit stadium opgespoord wordt, zodat hart- en vaatziekten kunnen worden voorkomen. Er bestaan verschillende methoden om de endotheel functie te meten. Wij verwachten dat bij SLE en WG patiënten kleinere bloedvaatjes zijn aangedaan, aangezien deze ziekten zich kenmerken door ontstekingen van kleine tot middelgrote bloedvaatjes. 162

8 Daarom is in hoofdstuk 4 en 9 het vaatverwijdende vermogen van kleine bloedvaatjes in de huid (microcirculatie) gemeten met behulp van laser Doppler fluxmetrie (LDF) en iontoforese. LDF is een techniek waarmee met een ongevaarlijk laserlicht de bloedstroom in vaatjes die op ongeveer 1 mm onder de huid liggen kan worden bestudeerd. Iontoforese is het proces waarbij met behulp van een klein elektrisch stroompje vaatstimulerende oplossingen door de huid toegediend kunnen worden. De vaatreacties in de huid van de middelvinger zijn gemeten na toediening van twee verschillende vaatverwijdende stofjes. De eerste stof, acetylcholine (ACh), veroorzaakt vaatverwijding doordat ACh de endotheelcellen zelf aanzet tot het produceren van vaatverwijders die de onderliggende spierlaag van het bloedvat verslappen. Dit is dus endotheel-afhankelijke vaatverwijding. Het andere stofje, sodium nitroprusside (SNP), geeft endotheel-onafhankelijke vaatverwijding, omdat SNP direct de spierlaag verslapt. Systemische lupus erythematodes In hoofdstuk 4 is de endotheel functie in de microcirculatie gemeten bij 42 SLE patiënten tijdens een rustige fase van de ziekte. Twaalf van deze patiënten hebben het fenomeen van Raynaud. Bij het fenomeen van Raynaud stroomt er tijdelijk minder bloed naar de bloedvaten van de vingers. Dit is het gevolg van het samentrekken van de onderliggende spierlaag uitgelokt door factoren als temperatuursdaling en emoties. Dit fenomeen heeft invloed op de resultaten van de LDF metingen. Deze twaalf patiënten hebben, zoals verwacht, een verlaagde vaatreactie op zowel ACh als SNP. Er zijn echter geen verschillen in de endotheel functie gevonden tussen SLE patiënten zonder het fenomeen van Raynaud en controles. Daarom lijkt LDF in combinatie met iontoforese niet de juiste methode om SLE patiënten met een verhoogd risico op harten vaatziekten te kunnen selecteren. Wegener s granulomatosis Hoofdstuk 9 beschrijft de resultaten van LDF in combinatie met iontoforese bij WG patiënten in relatie tot IMT. Bij WG bleek er sprake te zijn van verhoogde vaatreacties op ACh in vergelijking met controles. Na uitsluiting van patiënten met een verhoogde IMT werd dit verschil nog duidelijker. Dit duidt op endotheeldisfunctie bij WG patiënten die nog geen atherosclerose hebben. Vervolgstudies zullen aan moeten tonen of deze verhoogde vaatreacties op ACh daadwerkelijk een voorspellende waarde hebben voor het optreden van hart- en vaatziekten. 163

9 ADVANCED GLYCATION ENDPRODUCTS In hoofdstuk 5 zijn versuikerde eiwitten (advanced glycation endproducts, AGEs) gemeten in de huid van 55 SLE patiënten en 55 controles. AGEs zijn versuikerde eiwitten die gevormd worden na perioden van verhoogde bloedsuikers, maar ook na perioden van ontsteking. Tevens is gebleken dat stapeling van AGEs in de huid een voorspellende waarde heeft voor het optreden van hart- en vaatziekten bij patiënten met suikerziekte en bij patiënten met nierfalen. Deze AGEs kunnen op een simpele manier gemeten worden met behulp van een zogeheten AGE-reader. Dit apparaat belicht de huid van de onderarm door middel van ultraviolet licht. De aanwezige AGEs kaatsen dit licht weer terug. Vervolgens vangt de AGE-reader dit teruggekaatste licht op en berekent de autofluorescentie van de huid, welke goed correleert met de daar aanwezige AGEs. Zoals verwacht hebben SLE patiënten een verhoogde stapeling van AGEs in vergelijking met controles. Leeftijd en een slechtere nierfunctie zijn beide positief geassocieerd met deze stapeling. Ook tussen de IMT en de AGEs is een positief verband aanwezig. Mogelijk betekent dit dat AGEs, waarschijnlijk verhoogd aanwezig bij SLE door de aanwezige systemische ontsteking, een belangrijke rol spelen in het versnelde optreden van atherosclerose. Deze hypothese wordt ondersteund door het feit dat ook de ziekteduur positief correleert met de stapeling van AGEs. CIRCULERENDE STAMCELLEN Een onbeschadigd endotheel is belangrijk voor het voorkomen van atherosclerose. In het lichaam treedt echter voortdurend schade op aan het endotheel. Gelukkig wordt deze vaatschade vrij snel weer hersteld. Bij dit herstel zijn zogeheten circulerende stamcellen betrokken. Dit zijn cellen die aangemaakt worden in het beenmerg en die de mogelijkheid hebben om zich te differentiëren tot endotheelcellen. Men kan zich voorstellen dat bij een verlaagde aanwezigheid of verminderde functie van deze cellen vaatschade zal blijven bestaan en daardoor eerder atherosclerose ontstaat. In hoofdstuk 6 worden de resultaten beschreven met betrekking tot deze circulerende stamcellen bij SLE patiënten. Inderdaad is gebleken dat het aantal en de functie van deze cellen is verminderd bij SLE in vergelijking met controles. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat de chronische blootstelling aan systemische ontsteking resulteert in verminderde mobilisatie van deze cellen uit het beenmerg of in een verhoogde gevoeligheid voor geprogrammeerde celdood (apoptose). De direct uit het 164

10 bloed geïsoleerde stamcellen van SLE patiënten zijn inderdaad gevoeliger voor apoptose. Na het kweken van deze cellen gedurende 14 dagen is dit echter niet meer het geval. Dit zou kunnen betekenen dat de stamcellen bij SLE op zichzelf niet aangedaan zijn, maar dat door externe factoren, zoals systemische ontsteking, de cellen minder goed functioneren. CONCLUSIE De ontwikkeling van het versneld ontstaan van atherosclerose is zeer complex. In dit proefschrift is de aanwezigheid van vroegtijdige atherosclerose in verschillende stadia van de ontwikkeling vastgesteld bij patiënten met systemische auto-immuunziekten. IMT, als maat voor vroegtijdige atherosclerose, is verhoogd bij zowel SLE als WG patiënten. Deze verhoogde IMT wordt niet alleen verklaard door traditionele risicofactoren. Ook niet-traditionele risicofactoren, zoals endotheelactivatie, systemische ontsteking, stapeling van AGEs en verminderde aanwezigheid en functie van stamcellen, zijn daarbij betrokken. De endotheel functie gemeten aan de hand van LDF in combinatie met iontoforese is gestoord bij WG patiënten. SLE patiënten zonder het fenomeen van Raynaud hebben echter geen veranderde endotheel functie ten opzichte van controles. Daarom kan deze techniek niet gebruikt worden voor het opsporen van SLE patiënten met een verhoogde kans op hart- en vaatziekten. Een andere techniek is het meten van de stapeling van AGEs, die verhoogd was bij SLE patiënten en correleert met de IMT. Bovendien is het een simpele en nietbelastende meting, die gemakkelijk in de kliniek kan worden toegepast. De resultaten van dit proefschrift hebben gevolgen voor de behandeling van patiënten met systemische auto-immuunziekten. Traditionele risicofactoren voor hart- en vaatziekten moeten actief opgespoord en indien nodig behandeld worden. Tevens moet de ziekte zelf zo goed mogelijk onderdrukt worden, omdat ziekteactiviteit resulteert in aanhoudende systemische ontsteking en endotheelactivatie, hetgeen vervolgens de ontwikkeling van atherosclerose kan versnellen. TOEKOMST PERSPECTIEF Het feit dat er sprake is van een verhoogde morbiditeit en mortaliteit door hart- en vaatziekten bij patiënten met systemische auto-immuunziekten is voor het eerst beschreven in de jaren zeventig. Sindsdien is er veel onderzoek verricht naar hart- en 165

11 vaatziekten bij deze patiënten. De exacte onderliggende mechanismen zijn echter nog niet opgehelderd. Bovendien lijkt het er op dat hart- en vaatziekten in de jaren zeventig vaker aanwezig waren bij patiënten met systemische auto-immuunziekten dan tegenwoordig. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat de ziekteactiviteit beter onder controle gehouden wordt met de huidige medicamenten. Tevens is er juist door het vele onderzoek meer aandacht voor traditionele risicofactoren en de behandeling daarvan bij patiënten met systemische auto-immuunziekten. Deze hypothese moet getoetst worden in grootschalig onderzoek, waarin patiënten gedurende een langere tijd worden vervolgd. In dit proefschrift is gebruik gemaakt van een surrogaat marker voor hart- en vaatziekten, namelijk de IMT van de halsslagader. Het is nog onduidelijk welk segment van de halsslagader het beste gemeten kan worden. Atherosclerose treedt eerder op in andere segmenten dan in het segment dat wij in dit proefschrift hebben gemeten (de communis). Bovendien heeft recent onderzoek aangetoond dat niet zozeer de IMT maar wel plaques (vergevorderde atherosclerose, waarbij vaatvernauwing optreedt) een voorspellende waarde hebben voor het optreden van hart- en vaatziekten bij patiënten met suikerziekte. Daarom is het aan te raden om in vervolgonderzoek de IMT van meerdere segmenten en tevens het aantal plaques te meten. IMT is een maat voor atherosclerotische veranderingen van de vaatwand, dus al een betrekkelijk laat stadium in de ontwikkeling van atherosclerose. Om deze structurele veranderingen te voorkomen zou het beter zijn om patiënten in een eerder stadium op te sporen. Eén van deze vroege en omkeerbare stadia is endotheeldisfunctie. Bij WG patiënten is de endotheel functie gemeten door middel van LDF in combinatie met iontoforese verhoogd ten opzichte van controles. Vervolgonderzoek moet uitwijzen of dit daadwerkelijk voorspellend is voor het optreden van hart- en vaatziekten. Echter, bij SLE is geen verschil gevonden in de vaatreacties van de microcirculatie. Dit zou kunnen betekenen dat er bij onze groep patiënten (nog) geen sprake is van endotheeldisfunctie. Een andere verklaring zou kunnen zijn dat de endotheeldisfunctie niet in de microcirculatie, maar in andere bloedvaten als eerste optreedt. Daarom zou een techniek, waarbij een ander vaatbed wordt gemeten, misschien wel endotheeldisfunctie vast kunnen stellen bij deze patiënten. Een mogelijkheid zou bijvoorbeeld het meten van de elasticiteit van kleine slagaders zijn. Verminderde elasticiteit van deze slagaders is geassocieerd met het optreden van hart- en vaatziekten. Op dit moment wordt dit onderzocht bij SLE patiënten. 166

12 De stapeling van AGEs zou ook een methode kunnen zijn om hart- en vaatziekten te voorspellen bij SLE en WG patiënten. Om vast te stellen welke techniek het beste gebruikt kan worden voor het voorspellen van hart- en vaatziekten, zouden vervolgstudies, waarin deze verschillende metingen gecombineerd worden en waarbij het optreden van hart- en vaatziekten als eindpunt genomen wordt, moeten worden verricht. Ook de bevindingen in hoofdstuk 6 verdienen vervolgonderzoek. Een verminderd aantal en een verminderde functie van circulerende stamcellen is aangetoond bij SLE. Wij veronderstellen dat externe factoren daar de oorzaak van zijn. Dit dient echter bevestigd te worden in vervolgonderzoek. Bovendien zou, wanneer deze externe factoren kunnen worden weggenomen, de mogelijkheid van behandeling met deze circulerende stamcellen onderzocht moeten worden. Systemische auto-immuunziekten worden gekenmerkt door periodes van hoge ziekteactiviteit en periodes van lage ziekteactiviteit. In dit proefschrift zijn de metingen verricht bij patiënten in een rustige fase van de ziekte. In theorie kan verwacht worden dat endotheelactivatie en endotheeldisfunctie meer uitgesproken zijn ten tijde van actieve ziekte. Daarom zou het interessant zijn om endotheelactivatie, endotheeldisfunctie, AGEs en circulerende stamcellen te onderzoeken tijdens en vlak na activatie van de ziekte. Tenslotte, om de mechanismen van het versneld ontstaan van atherosclerose bij patiënten met systemische auto-immuunziekten te ontrafelen, moet meer onderzoek in het laboratorium (in vitro) gedaan worden. Interessante onderwerpen zijn bijvoorbeeld de effecten van AGEs op endotheelcellen en studies naar de aanwezigheid van autoantistoffen tegen endotheelcellen in het bloed van patiënten en het effect van deze autoantistoffen op de functie van endotheelcellen. 167

13 168