richtlijnen in de praktijk

Transcriptie

1 34 richtlijnen in de praktijk Behandelaars kennen de multidisciplinaire richtlijnen wel, maar gebruiken ze weinig. Deze serie laat richtlijnontwikkelaars aan het woord over het nut en de bruikbaarheid van de multidisciplinaire richtlijnen Autismespectrumstoornissen bij volwassenen en GRADE Door Daniëlle van Duin, Marleen Hermens, Cees Kan & Hilde Geurts Bij de ontwikkeling van multidisciplinaire evidence based richtlijnen voor de geestelijke gezondheidszorg is het afgelopen jaar voor het eerst ervaring opgedaan met een nieuwe methode om de kracht van het wetenschappelijk bewijs te beoordelen en de sterkte van de aanbevelingen voor behandeling te bepalen: GRADE. 1,2 De afkorting staat voor Grades of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation. Eerder dit jaar schreven Schoemaker en anderen in deze serie een inleidend artikel over GRADE, waarbij de focus lag op het bepalen van de sterkte van de aanbevelingen in klinische richtlijnen. 3 Hier kijken we naar de manier waarop de kracht van het wetenschappelijk bewijs bepaald wordt. We illustreren dit met twee voorbeelden uit de multidisciplinaire richtlijn Autismespectrum Stoornissen (ASS) bij volwassenen, die binnenkort gepubliceerd wordt. GRADE kent een systematische werkwijze en biedt transparantie over keuzes en afwegingen die gemaakt worden bij de beoordeling. Dit kan fouten voorkomen, de communicatie vereenvoudigen en meningsverschillen oplossen. Beoordelaars kijken naar de kwaliteit van het bewijs per uitkomstmaat, zoals veranderingen in de ernst van symptomen of naar bijwerkingen van medicatie. GRADE onderscheidt vier niveaus van de kwaliteit van het bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Het studiedesign bepaalt de uitgangspositie van de kwaliteit van het bewijs. Gerandomiseerde, gecontroleerde studies (RCT s) hebben over het algemeen meer bewijskracht dan observationele studies. Daarom is hun uitgangspositie hoog, terwijl de uitgangspositie van observationele studies laag is. Maar GRADE onderscheidt daarnaast verschillende factoren waarmee een oordeel gevormd kan worden over de kwaliteit van het bewijs. 4,5 Zonder beperkingen is de kwaliteit van het bewijs hoog, maar met een of meerdere beperkingen daalt de kwaliteit. Vergelijkende studies kunnen daardoor dalen in bewijskracht (dit heet downgraden). Observationele studies kunnen door bepaalde factoren een sterkere bewijskracht krijgen (dit heet upgraden). De reden voor upgraden en downgraden wordt altijd expliciet gemaakt. Dit is gedetailleerd uitgelegd in het kader op de volgende pagina. We tonen met twee voorbeelden hoe GRADE is toegepast a in de conceptrichtlijn ASS bij volwassen. 6 Het eerste is cognitieve gedragstherapie (CGT), waarvoor slechts één relevante studie gevonden werd, het andere is een behandeling met antidepressiva, waarvoor we meer relevante studies vonden. b Voorbeeld: cognitieve gedragtherapie Een uitgangsvraag voor psychologische behandeling luidde: Wat zijn de voordelen en/of mogelijke nadelen van CGT voor volwassenen met een ASS? 34 39

2 richtlijnen in de praktijk 35 GRADE Het niveau van de kwaliteit van het bewijs verwijst naar de mate van vertrouwen dat men heeft in de schatting van de effecten van een behandeling. We downgraden het bewijs van interventiestudies, zoals RCT s, bij: 1. Beperkingen in de onderzoeksopzet of uitvoering (study limitations): hierbij gaat het om de methodologische kwaliteit. Voorbeelden zijn dat de randomisatieprocedure niet optimaal was, dat beoordelaars van subjectieve uitkomsten niet geblindeerd waren, dat er selectief is gerapporteerd over de uitkomsten en dat er veel uitvallers waren. 2. Inconsistentie van de resultaten (inconsistency): hierbij gaat het om heterogeniteit van de resultaten van verschillende studies. Er kunnen beperkingen zijn als er een grote variatie is in de schattingen van het effect van een behandeling of als er nauwelijks overlap is tussen de 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI s). 3. Indirect bewijs (indirectness): er worden twee soorten indirect bewijs onderscheiden. Enerzijds gaat het om indirecte vergelijkingen, bijvoorbeeld wanneer er alleen interventies worden vergeleken met een placebo en geen interventies onderling. Anderzijds gaat het om verschillen in patiëntenpopulatie, inhoud van de interventie of keuze van de uitkomstmaten tussen de beschikbare studies en de uitgangsvraag die in de richtlijn wordt gesteld. 4. Onnauwkeurigheid van de resultaten (imprecision): hierbij gaat het om de onzekerheid van de uitkomst, bijvoorbeeld als de 95%-BI s heel breed zijn vanwege kleine patiëntenaantallen. 5. Kans op selectieve publicatie (publication bias) van onderzoeken of uitkomstmaten. Een voorbeeld van een beperking is wanneer niet alle studies gepubliceerd worden, bijvoorbeeld kleine studies die geen effecten ten gunste van de interventie konden aantoonden. De bewijskracht van observationele studies kan stijgen. We upgraden het bewijs bij: 6. Een groot effect (large magnitude of effect): hiervan is sprake als er in de resultaten een groot effect of een sterk bewijs van associatie gevonden wordt. Dit kan tot uitdrukking komen in de hoogte van het relatieve risico (RR). 7. Mogelijke confounders die het ware effect verminderd hebben (plausible confounding): hiervan kan sprake zijn als er een achterliggende variabele is, zoals de ernst van de aandoening van de patiënten die met het onderzoek meedoen, die van invloed is op het effect van de interventie. 8. Bewijs van een verband tussen de dosering en de repons (dose-response gradient): hiervan kan sprake zijn als stijgende doseringen van een bepaald medicijn meer effect geven. Meer informatie over GRADE is te vinden op In Nederland zijn verschillende organisaties lid van de GRADE Working Group. Een aantal daarvan, waaronder het Trimbos-instituut, hebben zich tevens verenigd in de GRADE working Group-NL. Op basis van de selectiecriteria vonden we maar één studie. Dit semi-experimentele onderzoek vergeleek CGT (exposure en responspreventie) met de gebruikelijke behandeling voor comorbide obsessief compulsieve symptomen (OCS) bij een groep volwassenen met een ASS. 7 (NB Vooraf was besloten om ook uitkomsten van behandeling van comorbide stoornissen als een kritische uitkomstmaat te beschouwen, en OCS is een bekende comorbide stoornis bij ASS.) De onderzoekers rapporteerden geen bewijs voor significante effecten van de behandeling. Het onderzoek gaf ook geen bijzonderheden dat enige ASS-specifieke wijzigingen waren aangebracht in de standaard CGT-behandeling. Dit zou kunnen betekenen dat dit niet is gebeurd en zou ten dele de reden kunnen zijn van

3 36 richtlijnen in de praktijk Tabel 1 GRADE profiel CGT. Samenvatting bewijsprofiel voor CGT versus gebruikelijke behandeling voor comorbide OCS bij volwassenen met een ASS Uitkomstmaat Studie Ernst van Obsessief Compulsieve Symptomen (OCS) RUSSELL2009 Effectgrootte MD = 2,42 (-3,60, 8,44) Kwaliteit van bewijs (GRADE) Zeer laag 1,2 Aantal studies/participanten (K = 1; n = 24) 1 Gedowngrade voor studiekwaliteit vanwege risico op vertekening doordat er niet gerandomiseerd en niet geblindeerd was, waardoor risico ontstaat op selectie-, prestatie- en detectiebias. 2 Gedowngrade voor onnauwkeurigheid omdat de steekproefomvang klein is. de uitblijvende doeltreffendheid. Beoordeling met GRADE leverde het volgende bewijsprofiel (zie tabel 1). Het eindoordeel over het niveau van de bewijskracht was zeer laag. Er waren beperkingen in de studiekwaliteit en er was sprake van onnauwkeurigheid. Er werd gedowngrade voor studiekwaliteit omdat er geen randomisatie heeft plaatsgevonden (een procedure waarbij de patiënten willekeurig aan interventiegroepen toegewezen worden) en omdat zowel patiënten, behandelaar als degene die bepaalde of er sprake was van symptoomvermindering, niet blind waren voor de behandeling die de patiënt kreeg. Hierdoor was het risico op vertekening van de uitkomsten erg groot. De onnauwkeurigheid komt tot uitdrukking in het brede betrouwbaarheidsinterval van -3,6 tot 8,44, dat wordt veroorzaakt door de kleine steekproef van 24 personen. Het kenmerk van consistentie is in dit bewijsprofiel niet van toepassing, omdat het maar één enkele studie betreft. Voorbeeld: antidepressiva Een uitgangsvraag voor de biologische behandeling luidde: Hoe doelmatig zijn antidepressiva bij volwassenen met een ASS? Er werd enig bewijs gevonden dat in vergelijking met een placebo fluvoxamine effectief kan zijn bij het verminderen van zowel kern- als niet-kernsymptomen van ASS, met weinig bijwerkingen. In de analyse beoordeelden we twee RCT s en twee observationele onderzoeken. Van de twee observationele studies zonder controlegroep bestudeerde er één het effect van fluoxetine op gedragsmanagement 8 en de ander het effect van sertraline op autistische kernsymptomen 9. De auteurs rapporteren dat sertraline goed verdragen werd, hoewel het geen groot effect aantoonde op de kernsymptomen. Fluoxetine toonde alleen enige verbetering op de totale autistische symptomen, maar had een aantal bijwerkingen. Het was echter niet mogelijk om uit de artikelen oorspronkelijke data over de effectiviteit af te leiden. Deze studies zijn daarom niet meegenomen in de GRADE bewijsprofielen. In één van de twee RCT s vergeleek men de effecten op autistisch gedrag van clomipramine met placebo. 10 Deze trial vond geen bewijs voor een significant behandeleffect en het uitvalpercentage in deze studie gaf reden voor bezorgdheid over de veiligheid van clomipramine. Beoordeling met GRADE leverde het volgende bewijsprofiel (zie tabel 2). Het niveau van bewijskracht voor clomipramine werd op basis van GRADE als zeer laag beoordeeld. Omdat dit een RCT was, werd het beschikbare bewijs bij aanvang als hoog gerangschikt. Vanwege gebreken werd het niveau van bewijskracht echter naar beneden bijgesteld. Dit gebeurde voor de studiekwaliteit vanwege het risico op vertekening van uitkomsten door mogelijke selectieve uitval van proefpersonen die clomipramine kregen (attrition bias). In de clomipramine groep was namelijk sprake van een hoge drop out. Andere beperkingen waren de indirectheid van het bewijs, veroorzaakt

4 richtlijnen in de praktijk 37 Tabel 2 GRADE profiel Antidepressiva clomipramine. Samenvatting bewijsprofiel voor clomipramine versus placebo bij adolescenten met autisme Uitkomstmaat Autistische gedragingen Globale bijwerkingen Studie REMINGTON2001 REMINGTON2001 Effectgrootte MD = -1,60 (-7,07, 3,87) MD = 1,20 [-0,45, 2,85] Kwaliteit van bewijs (GRADE) Zeer laag 1,2,3 Zeer laag 1,2,3 Aantal studies/participanten (K = 1; n = 32) (K = 1; n = 32) 1 Gedowngrade voor studiekwaliteit vanwege risico op vertekening door ontbrekende uitkomstdata (attrition bias) vanwege een hoge drop out in de clomipramine groep. 2 Gedowngrade voor indirectheid van bewijs, omdat de steekproef kinderen en adolescenten met autisme bevat met een gemiddelde leeftijd van 16 jaar. 3 Gedowngrade voor onnauwkeurigheid, veroorzaakt door een kleine steekproef. Tabel 3 GRADE profiel Antidepressiva Fluvoxamine. Samenvatting bewijsprofiel voor fluvoxamine versus placebo bij volwassenen met autisme Uitkomst Autistisch Autistische Appelerend Maladaptief Ernst/ Ernst / maat Kernsymp- gedragingen probleem gedrag verbetering verbetering toom gedrag (verandering- van de van de (repetitief (aggressie; tov- symptomen symptomen gedrag) verandering- basismeeting) (dichotoom) (continue) tov-basis meeting) Studie Effect-grootte MD = -8,20 SMD = -0,82 SMD = -0,92 SMD = -1,61 RR = 17,00 (1,07, SMD = -1,94 (-13,92, -2,48) (-1,56, -0,07) (-1,68, -0,17) (-2,43, -0,79) 270,41) (-2,80, -1,07) Kwaliteit van bewijs (grade) Aantal studies/ participanten Laag 1,2 Matig 1 Matig 1 Matig 1 Matig 1 Matig 1 (K = 1; n = 30) (K = 1; n = 30) (K = 1; n = 30) (K = 1; n = 30) (K = 1; n = 30) (K = 1; n = 30) 1 Gedowngrade voor onnauwkeurigheid, veroorzaakt door een kleine steekproef. 2 Gedowngrade voor onnauwkeurigheid, omdat bekend is dat de Y-BOCS valide en betrouwbaar is voor het meten van de ernst van obsessief-compulsieve symptomen in personen met OCS, maar de validiteit en betrouwbaarheid onbekend is voor het meten van repetitief gedrag bij autisme.

5 38 richtlijnen in de praktijk door de gemiddelde leeftijd van de steekproef van 16 jaar, en de onnauwkeurigheid van de resultaten die tot uitdrukking kwam in het brede betrouwbaarheidsinterval van -7,07 tot 3,87. Deze onnauwkeurigheid werd veroorzaakt door de kleine steekproef van 32 personen. De andere RCT vond wel bewijs voor significante behandeleffecten van antidepressiva (in dit geval fluvoxamine), vergeleken met placebo. 11 Bovendien rapporteerden de auteurs dat fluvoxamine goed werd verdragen en dat alle mensen de trial volbrachten. Beoordeling met GRADE leverde het volgende bewijsprofiel (zie tabel 3). Het niveau van bewijskracht voor fluvoxamine werd op basis van GRADE als laag tot matig beoordeeld. De kwaliteit van de RCT werd naar beneden bijgesteld vanwege onnauwkeurigheid op twee vlakken. Enerzijds gebeurde dit vanwege het brede betrouwbaarheidsinterval, als gevolg van de kleine steekproefomvang van 30 personen. Anderzijds werd hiertoe besloten vanwege mogelijke problemen met de betrouwbaarheid en validiteit van de metingen voor het ASS-kernsymptoom repetitief gedrag, omdat dit symptoom werd gemeten met de Y-BOCS c. Hoewel de Y-BOCS-schaal valide en betrouwbaar is voor het meten van de ernst van obsessief compulsieve symptomen in individuen met OCD, is de betrouwbaarheid en validiteit voor het in kaart brengen van repetitief gedrag in autisme onbekend. Discussie: invloed van GRADE Werken met GRADE kost beoordelaars wat meer tijd omdat er factoren zijn toegevoegd aan de systematische beoordeling van de kwaliteit van het bewijs. GRADE heeft echter een aantal kenmerken die het gebruik van richtlijnen kunnen bevorderen. Allereerst geeft GRADE een systematisch, specifiek en transparant oordeel over de kwaliteit van het bewijs. Een voordeel ten opzichte van de voorheen gebruikte methode is dat men in een GRADEbeoordeling niet alleen over beperkingen in de studieopzet en uitvoer rapporteert, maar ook over de grootte van het effect, de consistentie en directheid van het bewijs en de nauwkeurigheid. Voorheen werden de meeste van deze aspecten ook gewogen in de beoordelingsformulieren van de reviewers (die men kon opvragen) en in de overige overwegingen. Binnen GRADE worden deze aspecten echter op één openbare plaats samengevat in het bewijsprofiel. Professionals kunnen hierdoor desgewenst nagaan hoe het betreffende oordeel over het bewijsniveau tot stand is gekomen. Een bijkomend voordeel kan zijn dat clinici die weinig methodologische kennis hebben, direct leren hoe ze onderzoeksgegevens kunnen interpreteren wanneer ze met een richtlijn aan de slag gaan. Daarnaast wordt de toepasbaarheid vergroot doordat het bewijs per uitkomstmaat gerangschikt is. Professionals krijgen daardoor een genuanceerder en specifieker beeld van het effect van een interventie; voor welke uitkomstmaat geldt welke bewijskracht? Doordat vooraf met elkaar wordt vastgesteld wat belangrijke en kritische uitkomstmaten zijn, is er tevens meer ruimte om belangrijke uitkomsten van interventies voor patiënten en betrokkenen, zoals dagelijks functioneren en kwaliteit van leven, expliciet mee te wegen in de wetenschappelijke conclusie. Omdat over deze uitkomstmaten minder vaak wordt gerapporteerd in kwalitatief goede RCT s, kan de algehele bewijskracht mogelijk dalen. Aan de andere kant kan deze werkwijze ervoor zorgen dat richtlijnen beter aansluiten bij inzichten en wensen van patiënten en dat toekomstig onderzoek beter op deze uitkomstmaten rapporteert. Ten slotte is een belangrijke meerwaarde van GRADE dat het een internationaal toegepaste methode is, die door steeds meer organisaties omarmd wordt. Professionals in verschillende landen kunnen de GRADE-profielen daardoor eenduidig interpreteren en toepassen. Dit zal richtlijnen beter bruikbaar maken voor professionals en patiënten over de hele wereld. a b c Noten Het Trimbos-instituut en de Britse zusterorganisatie NICE hebben bij de ontwikkeling van deze richtlijn samen opgetrokken. De Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP) maakte, door het verlenen van deze opdracht, de samenwerking mogelijk. De literatuurreviews voor de twee uitgangsvragen in dit artikel werden gemaakt door het technisch team van het Trimbosinstituut. Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS)

6 richtlijnen in de praktijk 39 Literatuur 1 Guyatt GH et al. GRADE guidelines 1. Introduction GRADE evidence profiles and summary of findings tables. Journal of Clinical Epidemiology 2011; 64: Hirsh J & Guyatt G. Clinical experts or methodologists to write clinical guide lines? The Lancet 2009; 374 (9686): Schoemaker C, Hermens M, Berg M van den, Heijden G van der. GRADE-richtlijnen: sterke en zwakke aanbevelingen. MGv 2012; 67(5): Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. GRADE Working Group. Rating quality of evidence and strength of recommendations: What is quality of evidence and why is it important to clinicians? BMJ 2008; 336(7651): Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, et al. GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy 2009; 64: Richtlijnwerkgroep Autismespectrum Stoornissen bij volwassenen. Multidisciplinaire concept-richtlijn Autismespectrum Stoornissen bij volwassenen. Utrecht: NVvP; Russell AJ, Mataix-Cols D, Anson MAW, et al. Psychological treatment for obsessive-compulsive disorder in people with autism spectrum disorders - a pilot study. Psychotherapy and Psychosomatics 2009; 78: Cook EH Jr., Rowlett R, Jselskis C, et al. Fluoxetine treatment of children and adults with autistic disorder and mental retardation. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1992; 31: McDougle CJ, Brodkin ES, Naylor ST, et al. Sertraline in adults with pervasive developmental disorders: a prospective open-label investigation. Journal of Clinical Psychopharmacology 1998; 18: Remington G, Sloman L, Konstantareas M, et al. Clomipramine versus haloperidol in the treatment of autistic disorder: a double-blind, placebocontrolled, crossover study. Journal of Clinical Psychopharmacology 2001; 21: McDougle CJ, Naylor ST, Cohen DJ, et al. A double-blind, placebo-controlled study of fluvoxamine in adults with autistic disorder. Archives of General Psychiatry ; 53: Drs. D. van Duin, psycholoog, wetenschappelijk medewerker Trimbos-instituut en stafmedewerker Implementatie bij Kenniscentrum Phrenos, Utrecht. dduin@trimbos.nl Dr. M.L.M. Hermens, psycholoog, wetenschappelijk medewerker Trimbos-instituut, Utrecht. Dr. C.C. Kan, psychiater, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen. Prof. dr. H.M. Geurts, psycholoog, hoogleraar autisme: cognitie gedurende de levensloop Universiteit van Amsterdam en senior-onderzoeker bij het Dr. Leo Kannerhuis, Doorwerth.