Richtsnoer behandeling hepatitis C infectie

Transcriptie

1 Richtsnoer behandeling hepatitis C infectie INITIATIEF NIV, NVHB, NVMDL, NVH, NVZA FINANCIERING Dit richtsnoer is op eigen initiatief zonder externe financiering geschreven 1

2 Inhoud Tabel met belangrijkste wijzigingen Inleiding Aanleiding Doelstelling Totstandkoming van het richtsnoer Methoden Bewijslast Update en beschikbaarheid Contact Indicatie voor behandeling Wie te behandelen Hepatitis B reactivatie Direct Acting Antivirals (DAAs) Overzicht DAAs goedgekeurd door FDA en EMA Resistentie bepaling Behandelvoorstel onbehandelde (naïeve) patiënten Behandelvoorstel eerder behandelde patiënten Patiënten die hebben gefaald op peginterferon-alfa en ribavirine Patiënten die hebben gefaald op DAA behandeling Acute Hepatitis C infectie Nierinsufficiëntie Aanbevelingen bij nierinsufficiëntie of hemodialyse Expert opinion nierinsufficiëntie Paritaprevir/ritonavir, ombitasvir en dasabuvir... Fout! Bladwijzer niet gedefinieerd. Sofosbuvir Ledipasvir Gedecompenseerde levercirrose Dosering DAAs bij leverfunctiestoornissen Post levertransplantatie Interacties tussen geneesmiddelen

3 10.1 interacties Behandeling in studieverband Referenties Verantwoording Juridische betekenis Belangenverstrengeling Lijst met afkortingen

4 Tabel met belangrijkste wijzigingen Wijzigingen in update t.o.v. versie HS Actie Argumentatie 1.1 Grazoprevir/elbasvir toegevoegd (in grijs) EMA goedkeuring Velpatasvir/sofosbuvir toegevoegd (in grijs) 1.4 EASL richtlijn is leidend. Franse en Duitse richtlijn niet meer meegenomen Meest recente update? Niet meer actueel 1.6 Frequentie van updates van het richtsnoer veranderd Alleen als er een belangrijke update van internationale richtlijnen is 2.1 Indicaties voor behandeling ingekort Mogelijk om alle patiënten te behandelen 2.2 Testen op hepatitis B dragerschap voor start behandeling Advies EASL en AASLD richtlijn, kans op HBV reactivatie 3.2 Hoofdstuk resistentie bepaling toegevoegd Advies EASL 4 SOF+SIM optie verwijderd voor genotype 1 Minder toxische alternatieven beschikbaar en conform EASL 4 LDP/SOF en PTV/rit/OBV+DSV gedurende 8 Real world evidence nu overtuigend weken voor genotype 1 4 SOF+RBV en SOF+PR verwijderd bij genotype Advies EASL, suboptimaal 2 en 3 5 Tabel met advies voor behandelen van DAA falers is van EASL overgenomen Tabel is overzichtelijk en bevat juiste informatie 6 Studie over DAAs bij acute HCV toegevoegd 7 Tabel met specifieke regimes aanbevolen bij Advies EASL patiënten met ernstige nierinsufficiëntie 8 De contra-indicatie voor protease remmers bij gedecompenseerde cirrose is uitgebreid Advies EASL en andere opties beschikbaar naar CP-B en CP-C patiënten 9.2 Post-levertransplantatie advies toegevoegd Meer data beschikbaar 10 Er wordt verwezen naar de EASL richtlijn voor tabellen met adviezen t.a.v. interacties Leesbaarheid EASL richtlijn is goed en informatie is up-to-date 13.2 Belangenverstrengeling is vernieuwd 14 Lijst met afkortingen is vernieuwd 4

5 1. Inleiding 1.1 Aanleiding De laatste Nederlandse richtlijn voor de behandeling van hepatitis C infectie stamt uit [1] Sinds de introductie van de eerste generatie protease remmers (boceprevir (Victrelis ) en telaprevir (Incivo ) in 2012 is het therapeutische landschap drastisch veranderd. Vanaf eind 2014 zijn nieuwe direct werkende antivirale middelen (DAAs) beschikbaar in Nederland waardoor een volledig orale en interferon vrije behandeling mogelijk is geworden. Inmiddels worden de volgende middelen vergoed voor alle patiënten met een chronische hepatitis C infectie: sofosbuvir (Sovaldi ), simeprevir (Olysio ), daclatasvir (Daklinza ) paritaprevir/ritonavir/ombitasvir (Viekirax ) met of zonder dasabuvir (Exviera ), sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni ), grazoprevir/elbasvir (Zepatier ) en sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa ). Fase-3 en real world studies hebben aangetoond dat behandeling met een combinatie van deze nieuwe DAAs zeer effectief is en over het algemeen nauwelijks bijwerkingen met zich meebrengt. Ten einde deze middelen in de praktijk doelmatig en juist in te zetten hebben de verschillende beroepsverenigingen het initiatief genomen om een update van de in 2014 gepubliceerde richtlijn Hepatitis C op te stellen. Dit richtsnoer is bedoeld voor zowel patiënten met een HCV mono-infectie als ook met een HIV/HCV coinfectie. 1.2 Doelstelling Dit richtsnoer is opgesteld om een praktische leidraad te bieden bij de indicatiestelling en behandeling van patiënten met een (chronische) hepatitis C virusinfectie. De doelstelling is om de uniformiteit en daarmee ook de kwaliteit van de behandeling van hepatitis C in Nederland te bevorderen. Dit richtsnoer geeft aanbevelingen over de behandeling van acute en chronische hepatitis C infectie bij volwassen patiënten, met aandacht voor patiënten met nierinsufficiëntie, falen van eerdere antivirale therapie, gedecompenseerde levercirrose en in de transplantatie setting. Dit richtsnoer vormt een leidraad voor de dagelijkse praktijk, in individuele gevallen kan hiervan worden afgeweken. 1.3 Totstandkoming van het richtsnoer Dit richtsnoer is tot stand gekomen op initiatief van en uit naam van de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV), Nederlandse Vereniging voor HIV behandelaren (NVHB), Nederlandse Vereniging voor Maag-Darm-Leverziekten (NVMDL), Nederlandse Vereniging voor Hepatologie (NVH) en Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuis Apothekers (NVZA). Afgevaardigden (zie figuur) hebben tijdens verschillende bijeenkomsten dit richtsnoer opgesteld. 5

6 1.4 Methoden De werkgroep heeft in de eerste bijeenkomst bepaald dat de adviezen in dit richtsnoer gebaseerd zijn op de meest recent aanbevelingen in beschikbare buitenlandse richtlijnen. Er is in dit richtsnoer dus geen beoordeling gedaan van de individuele studies, maar de adviezen uit bovenstaande richtlijnen zijn toegepast op de Nederlandse situatie. In specifieke situaties waarin de aanbevelingen niet eenduidig zijn of onvoldoende data beschikbaar is, is gezocht naar bewijs in real world studies. Voor de huidige versie van het richtsnoer is gekozen om de aanbevelingen van de EASL (EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016 [3]) primair te volgen. Daar waar deze afwijken van de Nederlandse situatie wordt indien mogelijk de Amerikaanse richtlijn (AASLD/IDSA: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C, version September 2016, 2016, [2]) gevolgd. De eerder ook meegenomen Franse en Duitse richtlijn zijn niet geactualiseerd en zijn daarom niet in dit richtsnoer meegenomen. In dit richtsnoer is geen voorkeur aangegeven voor de verschillende behandelopties. De richtsnoercommissie is van mening dat omdat kosten van behandeling niet bekend zijn, deze ook niet mee kunnen wegen in de besluitvorming. De behandelopties in tabellen staan nu op alfabetische volgorde weergegeven. Het getal achter het aanbevolen regime staat voor de behandelduur in weken. 6

7 1.5 Bewijslast In de richtlijnen worden verschillende manieren gebruikt om het bewijsniveau van de aanbeveling uit te drukken. De werkgroep heeft ervoor gekozen het bewijsniveau van de EASL richtlijn weer te geven in dit richtsnoer.[3] EASL bewijslast: 1.6 Update en beschikbaarheid Na belangrijke updates van de internationale richtlijnen of nadat er nieuwe data beschikbaar is gekomen zal het richtsnoer bijgewerkt worden. Het richtsnoer met de meest recente update zal beschikbaar zijn op de website De websites van de beroepsverenigingen ( zullen naar deze website doorlinken. Daarnaast is een link naar het richtsnoer te vinden op Contact Mochten er specifieke vragen zijn over het richtsnoer, dan kunt u deze stellen via het algemene adres: info@hcvrichtsnoer.nl 7

8 2. Indicatie voor behandeling 2.1 Wie te behandelen Het doel van een hepatitis C behandeling is het verlagen van mortaliteit, lever gerelateerde morbiditeit (zoals eindstadium leverziekte en hepatocellulair carcinoom) en voorkomen van verdere verspreiding van hepatitis C. Sinds 1 oktober 2015 worden alle DAA s voor alle patiënten met een chronische hepatitis C infectie in Nederland vergoed. Derhalve is de richtsnoer commissie van mening dat er een indicatie is voor behandeling voor iedere HCV patiënt in Nederland. Succesvolle behandeling wordt gedefinieerd als sustained virological response (SVR). [6] 2.2 Hepatitis B reactivatie Er is een risico op reactivatie van een hepatitis B infectie tijdens behandeling met DAAs of na het klaren van de hepatitis C infectie. (FDA black box warning April 2016; Het is daarom belangrijk om vooraf de hepatitis B-status van de patient te bepalen door van HBs antigen (HBsAg), anti-hbc antilichamen (anti-hbc) en anti-hbs antilichamen (anti-hbs). Indien er sprake is van een HBV reactivatie dan is behandeling met nucleoside/ nucleotide analogen geïndiceerd. 8

9 3. Direct Acting Antivirals (DAAs) 3.1 Overzicht DAAs goedgekeurd door FDA en EMA DAA klasse Merk naam Gere gistreerd EMA Sofosbuvir (SOF) NS5B remmer Sovaldi mg 1dd1 Simeprevir (SIM) NS3-4a remmer Olysio 1 en mg 1dd1 Dosering Inname Prijs/ 12 weken* Met voedsel Met voedsel Ja Ja Daclatasvir (DAC) NS5A remmer Daklinza 1, 2, 3 en 60 mg 1dd Ja 4 Ledipasvir/Sofosbuvir (LDP/SOF) NS5A/NS5B remmers Harvoni 1, 3 en 4 90/400 mg 1dd Ja Paritaprevir/ritonavir/ Ombitasvir (PTV/rit/OBV) +/- Dasabuvir (DSV) Grazoprevir/Elbasvir (GZR/EBR) NS3-4A /NS5A remmers +/- NS5B remmer NS3-4A remmer / NS5A remmer Viekirax +/-Exviera 1 en 4 75/50/12.5 mg 1dd mg 2dd1 Zepatier 1 en 4 50/100 mg 1dd1 Met voedsel Viekirax ( ) & Exviera ( 3.341) Vergoed ing in NL Ja Ja Velpatasvir/Sofosbuvir (VEL/SOF) NS5A remmer / NS5B remmer Epclusa /400 mg 1dd Ja Ribavirine (RBV) Ribavirine 1-6 < 75 kg: 1000 mg in 2 giften. 75 kg: 1200 mg in 2 giften *gebaseerd op indexprijzen Met voedsel Ja 3.2 Resistentie bepaling 9

10 De precieze rol van resistentie bepaling in de klinische setting is (nog) niet geheel duidelijk en onderhevig aan discussie. Resistance Associated Substitutions (RAS) (voorheen aangeduid als RAV: Resistance Associated Variants) lijken de slagingskansen van behandeling vooral te beïnvloeden bij behandelregimes die een NS5A remmer bevatten en in het bijzonder bij patiënten met genotype 1a of 3. De richtsnoer commissie heeft ervoor gekozen om het advies van de EASL richtlijn te volgen. Indien de mogelijkheid voor RAS bepaling aanwezig is en de resultaten op een juiste manier geïnterpreteerd kunnen worden kan dit ondersteunen in de keuze voor een bepaald behandelregime met NS5A remmer en het wel of niet toevoegen van ribavirine. Voor patiënten met een genotype 1a of genotype 3 infectie die behandeld gaan worden met een NS5Ainhibitor, kan RAS-bepaling verricht worden. Indien de RAS bepaling niet uitgevoerd is moet deze patiënt beschouwd worden als hebbende een RAS. Bij patiënten die gefaald hebben op behandeling met een DAA-regime adviseren we contact op te nemen met een expertise centrum, voor overleg over RAS bepaling en nieuw te starten DAA-behandeling. 10

11 4. Behandelvoorstel onbehandelde (naïeve) patiënten Geno type Regime (De behandelopties staan op alfabetische volgorde weergegeven) Non-cirrose( F3) 1a DAC+SOF 12 EBR/GZR 12 (als HCV RNA IU/ml of als geen baseline RAS aanwezig) EBR/GZR + RBV 16 (als HCV RNA > IU/ml of als baseline RAS aanwezig) LDP/SOF 8 (als HCV RNA <6mln IU/ml) LDP/SOF 12 (als HCV RNA 6mln IU/ml) PTV/rit/OBV+DSV+RBV 12 1b DAC+SOF 12 EBR/GZR 12 LDP/SOF 8 (als HCV RNA <6mln IU/ml) LDP+SOF 12 (als HCV RNA 6mln IU/ml) PTV/rit/OBV+DSV 8 2 DAC+SOF 12 3 DAC+SOF 12 VEL/SOF12 4 DAC+SOF 12 EBR/GZR 12 LDP/SOF 12 PTV/rit/OBV+RBV 12 SIM+SOF 12 5 LDP/SOF 12 Bewijs last B2 - B2 Cirrose (CP-A) DAC+SOF+RBV 12* EBR/GZR 12 (als HCV RNA IU/ml of als geen baseline RAS aanwezig) EBR/GZR + RBV 16 (als HCV RNA > IU/ml of als baseline RAS aanwezig) LDP/SOF 12 PTV/rit/OBV+DSV+RBV 24 DAC+SOF+RBV 12 * EBR/GZR 12 LDP/SOF 12* PTV/rit/OBV+DSV 12 DAC+SOF 16 DAC+SOF+RBV 24 (als baseline RAS afwezig) VEL/SOF+RBV 12 (als baseline RAS aanwezig of niet getest) DAC+SOF+RBV 12 * EBR/GZR 12 LDP/SOF 12* PTV/rit/OBV+RBV 12 SIM+SOF+RBV 12 * LDP/SOF+RBV 12 * bewijs last C1-6 LDP/SOF 12 LDP/SOF+RBV 12 * 11

12 * In principe gaat de voorkeur uit naar een behandelduur van 12 weken met toevoeging van ribavirine. Indien er sprake is van ribavirine intolerantie kan worden overwogen om de behandelduur naar 24 weken te verlengen. Indien er in de kolom EASL een - staat betekent dit dat deze optie niet door EASL wordt aanbevolen. Afkortingen: DAC = daclatasvir, SOF = Sofosbuvir, LDP = Ledipasvir, PTV/r= Paritaprevir/ritonavir, OBV = Ombitasvir, DSV = Dasabuvir, RBV = Ribavirine, SIM = Simeprevir, VEL = Velpatasvir, GZR = Grazoprevir, EBR = Elbasvir 12

13 5. Behandelvoorstel eerder behandelde patiënten 5.1 Patiënten die hebben gefaald op peginterferon-alfa en ribavirine Geno type Regime (De behandelopties staan op alfabetische volgorde weergegeven) Non-cirrose ( F3) 1a DAC+SOF 12 (als geen baseline RAS aanwezig) DAC+SOF+RBV12* (als baseline RAS aanwezig of niet getest) EBR/GZR 12 (als HCV RNA IU/ml of als geen baseline RAS aanwezig) EBR/GZR + RBV 16 (als HCV RNA > IU/ml of als baseline RAS aanwezig) LDP/SOF 12 (als geen baseline RAS aanwezig) LDP/SOF+RBV12* (als baseline RAS aanwezig of niet getest) PTV/rit/OBV+DSV+RBV 12 1b DAC+SOF 12 EBR/GZR 12 LDP/SOF 12 PTV/rit/OBV+DSV 12 2 DAC+SOF 12 3 DAC+SOF 12 (als geen baseline RAS aanwezig) DAC+SOF+RBV12* (als baseline RAS aanwezig of niet getest) (als geen baseline RAS aanwezig) VEL/SOF+RBV12* (als baseline RAS aanwezig of niet getest) bewijs last C2 C2 Cirrose (CP-A) DAC+SOF 12 (als geen baseline RAS aanwezig) DAC+SOF+RBV 12* (als baseline RAS aanwezig of niet getest) EBR/GZR 12 (als HCV RNA IU/ml of als geen baseline RAS aanwezig) EBR/GZR + RBV 16 (als HCV RNA > IU/ml of als baseline RAS aanwezig) LDP/SOF 12 (als geen baseline RAS aanwezig) LDP/SOF+RBV 12* (als baseline RAS aanwezig of niet getest) PTV/rit/OBV+DSV+RBV 24 DAC+SOF+RBV 12* EBR/GZR 12 LDP/SOF+RBV 12* PTV/rit/OBV+DSV 12 DAC+SOF 16 DAC+SOF+RBV 24 (als geen baseline RAS aanwezig) VEL/SOF+RBV12* (als baseline RAS aanwezig of niet getest) bewijs last C2 C C1 13

14 4 DAC+SOF+RBV 12* EBR/GZR 12 (als HCV RNA IU/ml) EBR/GZR + RBV 16 (als HCV RNA > IU/ml) LDP/SOF+RBV 12* PTV/rit/OBV+RBV 12 SIM+SOF+RBV 12* 5 LDP/SOF+RBV 12* 6 LDP/SOF 12 B2 B2 B2 DAC+SOF+RBV 12* EBR/GZR 12 (als HCV RNA IU/ml) EBR/GZR + RBV 16 (als HCV RNA > IU/ml) LDP/SOF+RBV 12* PTV/rit/OBV+RBV 12 SIM+SOF+RBV 12* LDP/SOF+RBV 12* LDP/SOF+RBV 12* B2 B2 B2 * In principe gaat de voorkeur uit naar een behandelduur van 12 weken met toevoeging van ribavirine. Indien er sprake is van ribavirine intolerantie kan worden overwogen om de behandelduur naar 24 weken te verlengen. Indien er in de kolom EASL een - staat betekent dit dat deze optie niet door EASL wordt aanbevolen. Afkortingen: DAC = daclatasvir, SOF = Sofosbuvir, LDP = Ledipasvir, PTV/r= Paritaprevir/ritonavir, OBV = Ombitasvir, DSV = Dasabuvir, RBV = Ribavirine, SIM = Simeprevir, VEL = Velpatasvir, GZR = Grazoprevir, EBR = Elbasvir 5.2 Patiënten die hebben gefaald op DAA behandeling Er is nog weinig ervaring met patiënten die gefaald hebben op een eerdere behandeling met een DAA. De EASL richtlijn van 2016 heeft een uitgebreide tabel, deze hebben wij overgenomen. Wij adviseren echter om bij iedere patiënt die op DAA behandeling heeft gefaald, contact op te nemen met een expert centrum voor advies en resistentiebepaling. RAS testing: Bij keuze voor een nieuwe therapie na falen op een DAA, kunnen RAS (Resistance Associated Subsitutions) bepaald worden, deze kunnen de keuze voor nieuwe therapie ondersteunen (zie hoofdstuk 3.2 voor meer informatie). Overleg hiervoor met een expertise-centrum. Genotype 2 chimera: Recent is gebleken dat er sprake kan zijn van een genotype 2 chimera: bij bepaling van genotype wordt er soms een genotype 2 weergegeven terwijl erin werkelijkheid sprake is van een recombinant met een non-structureel genotype 1b genoom en een structureel 2k genoom (genotype 2k/1b chimera). Deze patiënten hebben een hoge kans op een relapse op een genotype 2 regime. De patiënten zijn m.n. afkomstig uit Georgië [8, 9]. Wij raden aan om bij genotype 2 relapse patiënten aanvullend virologisch onderzoek te laten 14

15 verrichten om na te gaan of er sprake is van deze genotype 2k/1b chimera in een van de centra waar dit mogelijk is (Erasmus MC, UMCU, AMC). 15

16 16

17 6. Acute Hepatitis C infectie In Nederland worden de meeste acute HCV infecties gevonden bij patiënten met een HIV coinfectie op basis van regelmatige ALAT-controle. Zowel de NVHB als de NVMDL/ NVH hebben in 2011 een richtlijn gepubliceerd waarin deze behandeling besproken wordt. [10, 11] Acute HCV mono-infectie Acute HCV bij HIV Geneesmiddel Gepegyleerd interferon-alfa 2a/2b Gepegyleerd interferon-alfa 2a/2b met gewichts gedoseerd ribavirine Duur 24 weken weken Virale respons tijdens behandeling 16 weken kan overwogen worden bij RVR - 24 weken bij een rapid virological response (RVR) of bij een complete early virological response (cevr) - 48 weken behandeling aanbevolen als er geen RVR of cevr RVR = Rapid Viral Response (HCV RNA undetectable at week 4), cevr = complete early viral response (HCV RNA detectable at week 4 and undetectable at week 12) De nieuwe direct antivirale medicijnen zijn niet geregistreerd en worden niet vergoed voor de indicatie acute hepatitis C. Wel zijn er een 3-tal studies gepubliceerd (Basu et al. Hepatol Int 2016;10:S14 S15.; Rockstroh et al. CROI 2016; Deterding et al. J Hepatol 2016;64:S211.), met weliswaar kleine patiëntenaantallen, waarin de werkzaamheid van DAAs bij patiënten met een acute HCV werd onderzocht. SVR-percentages varieerden tussen de 77% en 100% met een behandelduur van 4 of 6 weken. Op basis hiervan adviseren de Amerikaanse en Europese richtlijn om patiënten met een acute HCV te behandelen als een chronische infectie dus met DAAs. Voor de Nederlandse situatie geldt dat DAAs nog niet geregistreerd zijn voor acute hepatitis c behandeling. De enige op dit moment geregistreerde medicijnen voor acute HCV behandeling zijn: - gepegyleerd interferon-alfa 2a/2b - ribavirine Indien niet in de acute fase van de infectie voor behandeling wordt gekozen, kan gewacht worden tot er sprake is van een chronische infectie. De effectiviteit van HCV behandeling in de chronische fase is met de huidige interferon-vrije therapieën vergelijkbaar of beter dan de SVR percentages in de acute fase. 17

18 7. Nierinsufficiëntie Bij nierfunctiestoornissen met een creatinine klaring > 30ml/min hoeft de dosering van geen van de DAAs aangepast te worden. Echter voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van DAAs bij een creatinine-klaring van < 30 ml/min Er komt steeds meer data over de behandeling van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (egfr <30 ml/min) of patiënten met hemodialyse (HD). Deze patiëntencategorie dient behandeld te worden in een centrum met voldoende nefrologische expertise. De voorkeur bij deze patiënten gaat uit naar een interferon-vrije en zo mogelijk ook ribavirine vrije behandeling. Indien ribavirine toch voorgeschreven wordt, dienen er ribavirine spiegels te worden bepaald. Aanbevelingen bij nierinsufficiëntie of hemodialyse Bij egfr >30 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Aanbevolen regimes per genotype bij egrf <30 ml/min: Genotype Regime* bewijslast 1a PTV/rit/OBV+DSV+RBV 12 EBR/GZR+RBV 12 1b PTV/rit/OBV+DSV 12 EBR/GZR 12 4 PTV/rit/OBV+DSV+RBV 12 EBR/GZR 12 2,3,5 en 6 DAC+SOF+RBV 12 * Waar RBV gegeven wordt, wordt spiegelbepaling geadviseerd Indien er sprake is van RBV intolerantie of lever cirrose dan wordt geadviseerd de behandelduur te verlengen naar 24 weken (EASL B2) Op basis van de op dit moment beschikbare informatie is onderstaande tabel samengesteld. Genees middel Peginter feron alfa-2a Normale dosering 180 mcg/ week[14] Nierfunctie ml/min ml/min <10 ml/min of hemodialyse 180mcg/ week[14] 135mcg/ week[14] 135 mcg/ week[14] Wordt het geneesmiddel verwijderd door dialyse Ja. Gedeeltelijk. Verwijdering bij dialyse afhankelijk van het dialyse membraan[15] 18

19 Peginter feron alfa-2b 1,5 mcg/kg/ week[16] Ribavirine <75kg = 1000mg/ dag Simeprevir Sofosbuvir [24] >75kg = 1200mg/ dag[18] 150mg/ dag 400mg/ dag[25] 1,125 mcg/kg/ week[17] Oplaaddosis: 1200mg gevolgd door om de dag 200mg en 400mg[19] Evt monitoring van RBV spiegel*. 150mg/ dag[21] 400mg/ dag[25] 0,75mcg/kg/w eek[17] Oplaaddosis: 1200mg gevolgd door 200mg/ dag[19] Evt monitoring van RBV spiegel*. 150mg/dag[2 1] 400mg/dag[2 6-28] Onbekend Oplaaddosis: 1200mg gevolgd door 200mg/ dag[19] Evt monitoring van RBV spiegel*. 150mg/ dag[21-23] 400mg/ dag [22, 26-31] Nee. Voornamelijk hepatische klaring. Verder afhankelijk van dialyse membraan[15] Nee[20] Nee[21] GS = Ja Sofosbuvir = Nee [25] Daclatasvir Viekirax (12,5 mg ombitasvir 75mg paritaprevir 50mg ritonavir) Dasabuvir Harvoni (90mg ledipasvir 400mg sofosbuvir) Eplucsa (100 mg velpatasvir/ 400mg sofosbuvir) 60mg/ 60mg/ dag[32] dag[32] 2 2 tabletten/ tabletten/ dag[33] dag[33] 500mg/ dag[35] 1 tablet/ dag[36] 1 tablet/ dag 500mg/ dag[35] 1 tablet/ dag[36] 60mg/ dag[32] 2 tabletten/ dag[33] 60mg/ dag[23, 32] 2 tabletten/ dag[34] Nee[32] Onbekend 500mg/ 500mg/ Onbekend dag[35] dag[34] Onbekend Onbekend Ledipasvir = Nee[36] GS = Ja Sofosbuvir = Nee[25] 1 tablet/dag Onbekend Onbekend Velpatasvir = onbekend (maar onwaarschijnlijk vanwege hoge binding aan plasma eiwitten) GS = Ja Sofosbuvir = Nee[25] 19

20 Zepatier (50mg elbasvir/ 100mg grazoprevir) 1 tablet/ dag GS : primaire inactieve metaboliet van sofosbuvir 1 tablet/dag 1 tablet/dag 1 tablet/dag Elbasvir = Nee Grazoprevir = Nee Expert opinion nierinsufficiëntie Sofosbuvir Sofosbuvir is niet geregistreerd voor patiënten met een creatinine klaring < 30 ml/min. Op dit moment zijn er 2 onderzoeken verschenen in peer-reviewed tijdschriften. Nazario et al. beschrijven 17 patiënten op sofosbuvir/simeprevir met CrCL <30 ml/min en/of hemodialyse. De sofosbuvir dosering is 1 dd 400mg. Er was 100% SVR, er traden geen SAEs op en geen patiënt moest stoppen met therapie vanwege bijwerkingen. [38] Hundemer et al. presenteren 6 patienten met CrCL <30 ml/min waarvan 2 met hemodialyse. Ook zij gebruikten 1 dd 400mg sofosbuvir. SVR% was 67% en 1 patiënt moest stoppen vanwege bijwerkingen. Dit was echter 4 dagen voor het einde van de geplande behandelduur van 12 weken en was vanwege anemie en leucopenie; patiënt werd behandeld met sofosbuvir, peg-interferon en ribavirine. [39] Wij adviseren, gezien de beperkte hoeveelheid data, om bij een egfr <30 ml/min voor een ander regime te kiezen of te wachten op een volgende generatie DAA s waarbij uit fase 3 studies is gebleken dat deze veilig zijn bij een ernstige nierinsufficiëntie. Indien er geen andere optie is en behandeling op korte termijn noodzakelijk is moet er volgens de commissie worden gekozen voor de volledige dosering Sofosbuvir van 400 mg. Hierbij is de afweging gemaakt dat bij een dosisverlaging van Sofosbuvir de kans op virologisch falen groter is dan het optreden van toxiciteit bij een niet-aangepaste dosering Sofosbuvir. Ledipasvir Voor ledipasvir zijn geen gegevens bekend tijdens dialyse en hierover wordt derhalve geen uitspraak gedaan. 20

21 8. Gedecompenseerde levercirrose Er gelden een aantal (relatieve) contra-indicaties bij patiënten met een gedecompenseerde levercirrose (Child-Pugh B of C): - Peginterferon: er is een absolute contra-indicatie voor peginterferon - Protease remmers (simeprevir, en paritaprevir, grazoprevir): er is een contra-indicatie voor protease remmers bij Child-Pugh-B en -C gedecompenseerde levercirrose. - Bij patiënten met Child-Pugh B levercirrose is er een voorkeur voor behandeling met een NS5A remmer. Er is recent een FDA-warning gepubliceerd met betrekking tot Viekirax/Exviera in deze patienten categorie ( - Ribavirine kan in een verlaagde dosering (600 mg) worden gegeven bij een combinatie van 2 DAAs met ribavirine indien noodzakelijk. Er kan dan op geleide van tolerantie en spiegels opgetitreerd worden naar de juiste dosering. Behandeling van patiënten met een gedecompenseerde levercirrose (Child-Pugh C) moet in verband met de timing en dosering van behandeling in overleg met een levertransplantatiecentrum uitgevoerd worden, met name als de patiënt op de wachtlijst voor een levertransplantatie staat. In principe moet er worden gestreefd naar viruseradicatie voor levertransplantatie. De EASL richtlijn maakt hierbij onderscheid op basis van MELD score. Bij een MELD score < wordt spoedige antivirale behandeling geadviseerd, liefst voor levertransplantatie. Bij een MELD score moet behandeling tot na levertransplantatie worden uitgesteld, echter indien de wachttijd langer dan 6 maanden is kan behandeling voor transplantatie worden gestart. Een MELD score 14, een albumine <35 g/l en een genotype 3 infectie zijn belangrijke risicofactoren voor het ontstaan van (verergering van) decompensatie tijdens DAA behandeling. Bij deze patiëntengroep is frequente monitoring vereist en mogelijk moet behandeling zelfs worden uitgesteld tot na levertransplantatie (Maan et al. Clin Gastr Hepatol. 2016). Genotype Regime voor CP-B en C bewijslast 1a DAC+SOF+RBV 12* LDP/SOF+RBV 12* VEL/SOF+RBV 12* 1b DAC+SOF+RBV 12* LDP/SOF+RBV 12* VEL/SOF+RBV 12* 2 DAC+SOF+RBV 12* 21

22 VEL/SOF+RBV 12* 3 DAC+SOF+RBV 24 VEL/SOF+RBV 24 4 DAC+SOF+RBV 12* LDP+SOF+RBV 12* VEL/SOF+RBV 12* 5 & 6 LDP/SOF+RBV 12* VEL/SOF+RBV 12* De behandelopties staan op alfabetische volgorde weergegeven * In principe gaat de voorkeur uit naar een behandelduur van 12 weken met toevoeging van ribavirine. Indien er sprake is van ribavirine intolerantie kan worden overwogen om de behandelduur naar 24 weken te verlengen. Dosering ribavirine o.b.v. individuele patiënt karakteristieken en/of in overleg met een transplantatiecentrum. Indien een middel in het grijs wordt weergegeven, is dit middel nog niet beschikbaar voor vergoeding. Afkortingen: DAC = daclatasvir, SOF = Sofosbuvir, LDP = Ledipasvir, PTV/r= Paritaprevir/ritonavir, OBV = Ombitasvir, DSV = Dasabuvir, RBV = Ribavirine, SIM = Simeprevir, VEL = Velpatasvir, GZR = Grazoprevir, EBR = Elbasvir Dosering DAAs bij leverfunctiestoornissen Onderstaande tabel is niet overgenomen uit de verschillende richtlijnen, maar gemaakt op basis van de beschikbare real life data. Geneesmiddel Normale dosering Gestoorde leverfunctie Child-Pugh -A Child-Pugh -B Child-Pugh -C Peginterferon alfa- 2a Peginterferon alfa- 2b Ribavirine 180 mcg/ week[14] 180 mcg/ week[14] Contra-indicatie [14] 1,5 mcg/kg/ week[16] <75kg = 1000mg/ dag >75kg = 1200mg/ dag[20] 1,5 mcg/kg/ week[16] <75kg = 1000mg/ dag >75kg = 1200mg/ dag[20] Contra-indicatie [16] <75kg = 1000mg/ dag >75kg = 1200mg/ dag[20] Contra-indicatie [14] Contra-indicatie [16] <75kg = 1000mg/ dag >75kg = 1200mg/ dag[20] Simeprevir 150mg/dag[21] 150mg/dag[21] Contra-indicatie* Contra-indicatie Sofosbuvir 400mg/dag[25] 400mg/dag[25] 400mg/dag[25] 400mg/dag[25] Daclatasvir 60mg/dag[32] 60mg/dag[32] 60mg/dag[32] 60mg/dag[32] Viekirax (12,5 mg ombitasvir 2 tabletten/ dag[33] 2 tabletten/dag [33] Contra-indicatie* Contra-indicatie [33] 22

23 75mg paritaprevir 50 mgritonavir) Dasabuvir 500mg/dag[35] 500mg/dag[35] Contra-indicatie* Contra-indicatie [35] Harvoni (90mg ledipasvir 400mg sofosbuvir) 1 tablet/dag[36] 1 tablet/dag[36] 1 tablet/dag[36] 1 tablet/dag[36] * Let op: FDA en EMA verschillen t.a.v. aanbevelingen van viekirax en simeprevir bij Child-Pugh B patiënten. FDA heeft recent een warning gepubliceerd ( Wij geven de voorkeur aan behandeling met een NS5A remmer bij CP-B patienten. Indien u toch wilt behandelen met een protease-remmer, neem dan contact op met idpharmacology@radboudumc.nl voor advies t.a.v. dosering en spiegelbepalingen. 23

24 9. Post levertransplantatie Bij patiënten op de wachtlijst voor levertransplantatie is antivirale therapie geïndiceerd ter voorkoming van graft infectie. De timing van behandeling bij deze patiënten is aan discussie onderhevig en er dient daarom altijd overleg plaats te vinden met een transplantatiecentrum (zie hoofdstuk 8). Bij terugkeer van het virus na levertransplantatie ontwikkelt een derde van de patiënten cirrose binnen 5 jaar na transplantatie. Het ontstaan van fibrose en cirrose binnen 1 jaar na transplantatie geeft een hoog risico op falen van het transplantaat, waardoor deze patiënten op korte termijn behandeld dienen te worden. Ten slotte dienen spiegels van immunosuppressiva frequent te worden gecontroleerd tijdens antivirale therapie. Na levertransplantatie dient behandeling plaats te vinden in overleg met een transplantatiecentrum. Aangezien er interacties zijn tussen sommige DAAs en immunosuppressiva, moeten spiegels frequent gecontroleerd worden en moet indien nodig dosisaanpassing plaatsvinden. *Start met ribavirine 600 mg, dosering verhogen naar gelang tolerantie. Indien ribavirine intolerantie, behandelduur verlengen naar 24 weken 24

25 10. Interacties tussen geneesmiddelen 10.1 interacties Zowel de DAAs als ook ritonavir (in combinatie met paritaprevir) worden gemetaboliseerd via de lever waarbij de medicijnen kunnen dienen als substraat, inducer of remmer van het cytochroom P450 systeem (afhankelijk van het medicijn). Daarom moet voorafgaand aan de DAA-therapie een interactie-check met co-medicatie verricht worden. Hiervoor verwijst de richtsnoer-commissie naar de EASL richtlijn. Tevens kan gebruik worden gemaakt van online beschikbare interactieprogramma s: - HEP Drug Interaction Checker ( - epocrates interaction check ( Specifiek willen wij nog ingaan op 2 interacties: (1) PPIs en sofosbuvir/ledipasvir; en (2) DAA combinaties met amiodaron. Indien een patiënt met een PPI in aanmerking komt voor een behandeling met sofosbuvir/ledipasvir stellen wij het volgende stappenplan voor: 1. Stop de PPI indien mogelijk enkele weken voor start sofosbuvir/ledipasvir (om te zien of patient echt zonder kan) 2. Indien de PPI niet gestopt kan worden, beperk het PPI gebruik tot 1 dd 20mg omeprazol (of vergelijkbare dosis van een andere PPI) tegelijk in te nemen met ledipasvir/sofosbuvir. 3. Indien de dosis van de PPI niet beperkt kan worden, selecteer andere HCV behandeling Er zijn diverse cases gemeld van symptomatische bradycardie door een waarschijnlijke interactie tussen sofosbuvir-bevattende DAA combinaties en amiodaron, met sterfte of plaatsing van een pacemaker tot gevolg [42, 43]. Dit is hierdoor een contra-indicatie. In geval van onduidelijkheid of vragen neem dan contact op met uw eigen apotheker of prof. dr. D.M. Burger via idpharmacology@radboudumc.nl. 25

26 11. Behandeling in studieverband Om de kennis en ervaring met behandeling van hepatitis C met DAAs te vergroten lopen er momenteel diverse (Nederlandse) studies. In het bijzonder bij bepaalde patiënten groepen (o.a. acute hepatitis C infectie) is het van groot belang om meer data te vergaren. Daarnaast worden er ook farmaceutisch gedreven studies uitgevoerd in verschillende centra. Kijk voor meer informatie op: 26

27 12. Referenties 1. Berden, F.A., et al., Dutch guidance for the treatment of chronic hepatitis C virus infection in a new therapeutic era. Neth J Med, (8): p Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C European Association for the Study of the Liver. Electronic address, e.e.e., EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C J Hepatol, Christoph Sarrazin, T.B., Peter Buggisch, Matthias Dollinger, Holger Hinrichsen, Harald Hofer, Dietrich Hüppe, Michael Manns, Stefan Mauss, Jörg Petersen, Karl-Georg Simon, Ingo van Thiel, Heiner Wedemeyer, Stefan Zeuzem, Aktuelle Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C d'hépatologie, A.S.F., Recommandations AFEF sur la prise en charge des hépatites virales C van der Meer, A.J., et al., Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA, (24): p G.R. Foster, J.M., W. Irving, M. Cheung, B. Hudson, and K.A. S. Verma, and HCV Research UK EAP Group., Treatment of decompensated HCV cirrhosis in patients with diverse genotypes: 12 weeks of sofosbuvir and NS5A inhibitors with/without ribavirin is effective in HCV genotypes 1 and 3. J Hepatol, : p. S Tacke., F., et al., TREATMENT OF HCV GENOTYPE 2 WITH SOFOSBUVIR AND RIBAVIRIN RESULTS IN LOWSVR RATES IN A REALWORLD COHORT (GERMAN HEPATITIS C-REGISTRY, DHC-R). EASL abstract, Susser., S., et al., PREVALENCE AND CLINICAL IMPORTANCE OF HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 2 K/1B CHIMERAS. EASL abstract, Arends, J.E., et al., Treatment of acute hepatitis C virus infection in HIV+ patients: Dutch recommendations for management. Neth J Med, (1): p Lamers, M.H., et al., Treatment of hepatitis C monoinfection in adults--dutch national guidelines. Neth J Med, (7): p Fierer, D.S., et al., Telaprevir in the treatment of acute hepatitis C virus infection in HIV-infected men. Clin Infect Dis, (6): p Hullegie;, et al., SVR12 results after 12-weeks boceprevir, peginterferon and ribavirin in the Dutch Acute Hepatitis C in HIV study (DAHHS). J Hepatol, : p. S EMA. Summary of prodcut characteristics: Pegasys [cited 2015 June 5]; Available from: _Product_Information/human/000395/WC pdf. 15. Barril, G., et al., Pegylated interferon-α2a kinetics during experimental haemodialysis: impact of permeability and pore size of dialysers. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, (1): p EMA, Summary of Product Characteristics: PegIntron Gupta, S.K., et al., Multiple-dose pharmacokinetics of peginterferon alfa-2b in patients with renal insufficiency. British Journal of Clinical Pharmacology, (6): p EMA, Copegus: prescibing information Bruchfeld, A., et al., Pegylated interferon and ribavirin treatment for hepatitis C in haemodialysis patients. J Viral Hepat, (5): p

28 20. Fda. Copegus : Prescribing information. 2011; Available from: EMA. Olysio: Product Information [cited 2015 February 15]; Available from: Nazario., H.E., M. Ndungu., and A.A. Modi, Sofosbuvir and simeprevir in hepatitis C genotype 1- patients with end-stage renal disease on haemodialysis or GFR <30 ml/min. EASL abstract, Comellas, B., Treatmet of HCV withs imeprevir associated to daclatasvir in patients with stage 4 and 5 chornic renal failure. EASL abstract, Nazario, H.E., sofosbuvir-based, ribavirin-free regimens in patients with chronic hepatitis C and end-stage renal disease: a look at safety, tolerability and efficacy. EASL abstract, EMA, Summary of Product Characteristics: Solvaldi Saxena, V., et al., Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens in hepatitis C infected patients with reduced renal function: real-world experience from HCV-TARGET, in Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). 2015: Vienna. 27. Gane, E.J., et al., Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment in Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). 2014: Boston. 28. Nazario, H.E., M. Ndungu, and A. Modi, Safety and efficacy of sofosbuvir + simeprevir without ribavirin in hepatitis C genotype 1-infected patients with end-stage renal disease or GFR<30ml/min, in Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). 2015: Vienna. 29. Beinhardt, S., et al., Real life experience with interferon/ribavirin free antiviral treatment in renal transplant recipients and end stage renal disease patients on dialysis infected with hepatitis C virus, in Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). 2015: Vienna. 30. Desnoyer, A., et al., Sofosbuvir in haemodialysis: 400mg daily only the day of haemodialysis?, in 16th Workshop of Clinical pharmacology of HIV and Hepatitis Therapy. 2015: Washington, DC. 31. Desnoyer, A., et al., Sofosbuvir-containing regimen for HCV infection in hemodialysis patients: 400 mg daily or only on the day of hemodialysis. EASL abstract, EMA. Daklinza: Summary of Product Characteristics. 2014; Available from: _Product_Information/human/003768/WC pdf. 33. EMA. Summary of Product Characteristics: Viekirax [cited 2015 June 5]; Available from: _Product_Information/human/003839/WC pdf. 34. Pockros, P.J., et al., Safety of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir for treating HCV GT1 infection in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease: the RUBY-1 study, in Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). 2015: Vienna. 35. EMA. Summary of Product Characteristics: Exviera [cited 2015 June 5]; Available from: _Product_Information/human/003837/WC pdf. 36. EMA. Harvoni: Product Information November 17 [cited 2015 February 15]; Available from: _Product_Information/human/003850/WC pdf. 28

29 37. P.J. Pockros, K.R.R., P.S. Mantry, E. Cohen, M. Bennett,, D.B. M.S. Sulkowski, T. Podsadecki, D. Cohen,, and D.W. N.S. Shulman, A. Khatri, M. Abunimeh, E. Lawitz., Safety of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir for treating HCV G1 infection in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease: The RUBY-1 study. J Hepatol, : p. S Nazario, H.E., M. Ndungu, and A.A. Modi, Sofosbuvir and Simeprevir in Hepatitis C genotype 1- patients with End-Stage Renal Disease on hemodialysis or GFR <30mL/min. Liver Int, Hundemer, G.L., et al., Use of sofosbuvir-based direct-acting antiviral therapy for hepatitis C viral infection in patients with severe renal insufficiency. Infect Dis (Lond), (12): p Burger, D.M., et al., Drug-drug interactions with direct acting antivirals against hepatitis C virus infection. Tijdschrift voor Infectieziekten, (2): p Terrault, N., et al., (HCV-TARGET) - Treatment Outcomes With 8, 12 and 24 Week Regimens of Ledipasvir/Sofosbuvir for the Treatment of Hepatitis C Infection: Analysis of a Multicenter Prospective, Observational Study Hepatology, (S1): p. 254A-258A. 42. Back, D.J. and D.M. Burger, Interaction Between Amiodarone and Sofosbuvir-based Treatment for Hepatitis C Virus Infection: Potential Mechanisms and Lessons to be Learned. Gastroenterology, (6): p Fontaine, H., et al., Bradyarrhythmias Associated with Sofosbuvir Treatment. N Engl J Med, (19): p

30 13. Verantwoording 13.1 Juridische betekenis Dit richtsnoer bevat geen wettelijke voorschriften, maar aanbevelingen die zoveel mogelijk op wetenschappelijke studies gebaseerd zijn. Zorgverleners worden geacht de richtlijn bij zijn of haar zorgverlening toe te passen in het streven naar kwalitatief goede of optimale zorg. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is, in het belang van de patiënt, om van de richtlijn af te wijken. Indien van deze richtlijn wordt afgeweken, is het verstandig om dit te documenteren. Bij vragen kunt u contact opnemen met een van de leden van de richtsnoer commissie Belangenverstrengeling Op alfabetische volgorde zijn hieronder de belangenverstrengelingen van de leden van de koplopergroep weergegeven. A: Advisory Board; L: Lectures; R: Research; C: Consultancy Laatste update tabel: Afgevaardigd namens Gilead Jansen BMS AbbVie Roche MSD Overig J.E. Arends NVHB A A A, R A, R - A - F.A.C. Berden J.T. Brouwer NVH, comm. Hepatologie NVMDL A A A A - A - D.M. Burger NVZA A, L A, L, R A, R A, L R A, L, R, C J.P.H. Drenth NVH, comm. Hepatologie NVMDL A.I.M. Hoepelman P.Honkoop A, C A A A, R, C - A dr. Falk (R), Ipsen (R), Novartis (R), Zambon (R) NIV A A A A, C - A - Comm. Hepatologie NVMDL A A - A - A Will Pharma (A) R.J. de Knegt NVH/NVMDL A, L, R A, L, R A, L, R A, L, R, C L, R - Norgine (A,L), Philips (R) C. Richter NIV A A A A A A

31 H. van Soest Comm. Hepatologie NVMDL A, L - A A - - Norgine (L) M. van Tilborg M. van der Valk NVHB A A A A A A - S. Willemse NVH/NVMDL A, L, R, C L, R A, L,R A, R,C L, R R Lijst met afkortingen AASLD AFEF BSG cevr CI CP DAA DAC DGVS DM DSV EASL EBR EMA GZR HCC HCV American Association for the Study of Liver Diseases Association Francaise pour l Etude du Foie British Society of Gastroenterology complete Early Viral Response Contra-Indicatie Child-Pugh score Direct Acting Antiviral Daclatasvir Deutsche Gesellschaft fur Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Diabetes Mellitus Dasabuvir European Association for the Study of the Liver Elbasvir European Medicines Agency Grazoprevir HepatoCellulair Carcinoom Hepatitis C Virus IDSA Infectious Diseases Society of America 31

32 LDP NASH NIV NVHB NVMDL NVZA OBV PegIFN-α PR PTV/r RBV RVR SIM SOF SVR VEL Ledipasvir Non-Alcoholic Steato Hepatitis Nederlandse Internisten Vereniging Nederlanse Vereniging van HIV Behandelaren Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers Ombitasvir Peginterferon-α Peginterferon en Ribavirine Paritaprevir/ritonavir Ribavirine Rapid Viral Response Simeprevir Sofosbuvir Sustained Virological Response Velpatasvir 32