In dit artikel worden de basisprincipes uitgelegd van in vitro fertilisatiebehandeling aan de hand van een medicatiehistoriek

Transcriptie

1 Naar jaarlijkse traditie looft KAVA graag aanmoedigingsprijzen uit voor de verdienstelijkste stagiairs Farmacie aan de UA. De toekenning van deze prijzen is gekoppeld aan de indiening van een kort, origineel werk met als onderwerp een vraagstelling in de officina tijdens de stage of een literatuurstudie over een onderwerp dat verband houdt met de dagelijkse officina-praktijk. 26 Ook dit jaar heeft de jury van de KAVA prijs de ingestuurde werkjes zeer kritisch onder de loep genomen. Onze wetenschappelijke jury, met name Prof. Guido de Meyer en Prof. Theo Lescrinier, heeft voornamelijk het inhoudelijke aspect bekeken en de volledigheid in termen van actuele evoluties naar studies en literatuur toe. De andere helft van de jury, nl. de officina-apothekers, heeft meer de nadruk gelegd op het praktijkgerichte en het vernieuwende voor de officina-apotheker. Of misschien beter gezegd : Welk artikel geeft de apotheker de beste tool om zijn farmaceutische zorg in zijn dagelijkse apotheek wat beter uit te bouwen.? En wie was de gelukkige winnaar voor 2006? Tinneke Vleugels met in vitro fertilisatiebehandeling Aangezien het hele werk té volumineus was voor publicatie, zijn er bepaalde delen geselecteerd. Ik hoop dat jullie dit werk met evenveel enthousiasme en leergierigheid doornemen als ik. In ieder geval zou het mooi zijn als er hier en daar iets in de praktijk kan omgezet worden Apr. Rita Phlippo Voorzitter jury KAVA prijs KAVA prijs 2007: In vitro fertilisatiebehandeling apr. T. Vleugels In dit artikel worden de basisprincipes uitgelegd van in vitro fertilisatiebehandeling aan de hand van een medicatiehistoriek van een vrouwelijke patiënte ( 1973). Na het bespreken van enkele algemeenheden over infertiliteit en de behandeling ervan wordt dieper ingegaan op de combinaties van bepaalde farmaca. Tevens wordt de noodzakelijke informatie toegelicht die moet gegeven worden aan de patiënt bij het afleveren van dergelijke medicatie. Ziektebeeld van de patiënt Fertiliteitsstoornissen Algemeen spreekt men over infertiliteit wanneer bij een koppel, na één jaar onbeschermde coïtus, geen conceptie optreedt. Uit de praktijk blijkt dat fertiliteitstoornissen even vaak een vrouwelijk als mannelijk probleem zijn. Bij de vrouw zijn veelvoorkomende oorzaken van infertiliteit ovulatoire dysfunctie (dysovulatie of anovulatie), slechte doorgankelijkheid van één of beide eileiders, polycystische ovaria, poliepen of vleesbomen in de baarmoeder en een gebrekkige slijmvorming aan de baarmoederhals waardoor de zaadcellen niet tot in de uterus of bij de eicel geraken. Ook de leeftijd van de vrouw is vaak een belemmerende factor. Eens de dertig voorbij neemt de vruchtbaarheid geleidelijk af. 1,2 Verminderde vruchtbaarheid bij de man heeft meestal te maken met een ontoereikende spermakwaliteit. De zaadcellen zijn niet beweeglijk of talrijk genoeg, of hebben niet de juiste vorm. Soms blijken er

2 zelfs geen zaadcellen in het ejaculaat aanwezig te zijn. Oorzaak hiervan kan een afgesloten zaadstreng zijn, waarbij het nog altijd mogelijk is om rechtstreeks zaadcellen uit de teelbal te verwijderen. Slechts bij een heel kleine minderheid is er helemaal geen zaadcelproductie, en is de man dus echt onvruchtbaar. 2,3 DATUM GENEESMIDDEL 29/08/2006 Mercilon 3x21 compr. 14/08/2006 Progynova 2mg 3x28 drag. Suprefact nasale spray 4x10 g Orgalutran 0,25mg/0,5ml 5flac. 21/06/2006 Puregon 600U/0,72 ml 1patroon Puregon 600U/0,72 ml 1patroon 20/06/2006 Puregon 600U/0,72 ml 1patroon Orgalutran 0,25mg/0,5ml 1flac. 17/06/2006 Puregon 600U/0,72 ml 1patroon Puregon 600U/0,72 ml 1patroon Orgalutran 0,25mg/0,5ml 5flac. Puregon 600U/0,72 ml 1patroon 27/04/2006 Mercilon 3x21 compr. 29/12/2005 Unda fles b /09/2005 Angiocine 24 zuigtabl. 26/07/2005 Progynova 2mg 3x28drag. Gravida plus 100 compr. 29/06/2005 Fleet enema volw. 133ml Pregnyl 5000U 3amp. inj. 3amp. 1ml sol. Vichy liposyne crème 200ml Menopur ferring IM/SC 10amp. amp. solv. Menopur ferring IM/SC 10amp. amp. solv. Menopur ferring IM/SC 10amp. amp. solv. 17/03/2005 Utrogestan vaginale appl. 1st. Utrogestan vaginal 100mg 90caps. 22/01/2005 Utrogestan vaginal 100mg 90caps. Daktarin crème 30g Beoordeling van de keuze van de geneesmiddelen Oriëntatie van de gebruikte geneesmiddelen Suprefact bevat het busereline-acetaat, een synthetisch analoog van gonadoreline (GnRH). Initieel werkt deze als een gonadoreline-agonist, maar bij langdurige toediening wordt de werking antagonistisch. Door de massale toediening van GnRH-analogen gaat de hypofyse versneld FSH en LH afscheiden, waardoor de voorraad daaraan uitgeput raakt. Bijgevolg komt vanuit de hersenen geen enkele stimulans meer om de eicellen tot ontwikkeling en rijping te brengen. De natuurlijke cyclus wordt dus onderdrukt. Orgalutran vervolgens bevat ganirelix, een GnRH-antagonist. Hiermee kan inhibitie van de gonadotropinesecretie (FSH en LH) bekomen worden, zonder initiële stimulatie. Puregon en Menopur, respectievelijk follitropinebeta (een biosynthetisch FSH) en menselijk postmenopauzaal gonadotropine of HMG (bevat LH en FSH in gelijke hoeveelheden), zorgen voor stimulatie van de ovaria zodat meerdere eicellen tot rijping kunnen komen. Pregnyl bevat het chorionganadotropine (HCG) en zal na follikelrijping een ovulatie uitlokken. Utrogestan tenslotte bevat gemicroniseerd progesteron, noodzakelijk voor het in stand houden van de zwangerschap. 3,11 ORGALUTRAN - PUREGON MENOPUR HYPOTHALAMUS FSH OESTROGENEN GnRH HYPOFYSE OVARIA LH SUPREFACT LANG SUPREFACT KORT PREGNYL PROGESTERON UTROGESTAN Figuur 1: Oriëntatie van de verschillende geneesmiddelen. - 27

3 28 Therapieopbouw Bij de behandeling van fertiliteitstoornissen zal men steeds trachten met de eenvoudigste en minst belastende behandeling te beginnen. Voorbeelden hiervan zijn het gebruik van een GnRH-pompje (vb. H.R.F ), toediening van antioestrogenen zoals clomifeencitraat (vb. Clomid ) of toediening van gonadotrofines zoals HMG, FSH of recfsh in lagere dosis dan bij IVF om niet tot een superovulatie te komen (en al dan niet afgesloten met een HCG-injectie). Pas wanneer ze geen uitweg bieden, zal men overgaan op in vitro fertilisatie (IVF), de meest ingrijpende techniek. De betreffende patiënte heeft tweemaal een IVF-behandeling ondergaan. Welke behandeling vooraf is gegaan aan het toedienen van Utrogestan op 22/01/2005 is niet bekend. Het is dus niet duidelijk of men voor het starten van de bovenvermelde IVF-behandelingen op een andere, minder ingrijpende manier heeft getracht de patiënte zwanger te krijgen. 2,3 GEBRUIKELIJKE THERAPIEOPBOUW BIJ IN VITRO FERTILISATIE 3,4,5 : Een IVF-behandeling moet aan elke patiënte individueel aangepast worden. Toch komen in elk behandelingsplan steeds weerkerende stappen terug: 1. Ovariële hyperstimulatie (verschillende mogelijkheden): A) schema met GnRH-agonisten (kort of lang) vb. Suprefact neusspray B) schema met GnRH-antagonisten vb. Orgalutran 2. Inductie van de ovulatie m.b.v. een HCG-injectie. 3. Pick-up van de eicellen (punctie via de vagina onder echografische begeleiding). 4. Fertilisatie in het labo. 5. Plaatsing van de embryo s in de baarmoeder. 6. Wachten op resultaat aan de hand van zwangerschapsbepalingen. A) THERAPIEOPBOUW STIMULATIESCHEMA MET AGONISTEN (LANG) (= tot tijdstip van de HCG-injectie): Figuur 2: IVF met behulp van GnRH-agonisten. Vanaf dag één van de natuurlijke cyclus (=eerste dag menstruatie) wordt gestart met de onderdrukking ervan door gedurende 2 tot 3 weken dagelijks meermaals GnRH-analogen toe te dienen. Vervolgens wordt aan de hand van hormonale bloedbepalingen het moment aangetoond dat de cyclus volledig is onderdrukt. Op dit punt start de stimulatie van de eierstokken door dagelijkse toediening van gezuiverd HMG-, gezuiverd FSH- of recfsh-injecties. Deze verbindingen zorgen voor de ontwikkeling van meerdere eicellen tegelijkertijd. De hele stimulatie lang, tot aan de HCGinspuiting, wordt onverminderd doorgegaan met het gebruik van GnRH-analogen. Zijn na echografisch onderzoek een voldoende aantal goed ontwikkelde follikels aanwezig, dan wordt de stimulatiekuur afgerond met een HCGinspuiting (LH-activiteit) voor het induceren van de ovulatie EN wordt gestopt met de HMG-, FSH- of recfsh injecties en agonisten-verstuivingen. (figuur 2) B) THERAPIEOPBOUW STIMULATIESCHEMA MET ANTAGONISTEN (= tot tijdstip van de HCG-injectie): Figuur 3: IVF met behulp van GnRH-antagonisten. Om de cyclus van de patiënte beter te plannen, wordt de stimulatiekuur eerst voorafgegaan door een periode (minstens 3 weken) waarin een anticonceptiepil wordt genomen. Door een kunstmatige verhoging van het oestrogeengehalte zal de hypofyse minder FSH en LH afscheiden. Op die manier krijgen de ovaria geen natuurlijke stimulans om eicellen tot ontwikkeling te brengen. Op dag vijf na stoppen van de anticonceptiepil (= dag 2 van de cyclus) gebeurt een bloedafname ter controle van de cyclus. Vervolgens start de stimulatie van de eierstokken door dagelijkse toediening van gezuiverd HMG-, gezuiverd FSH- of recfsh-injecties. Deze verbindingen zorgen voor de ontwikkeling van meerdere eicellen tegelijkertijd. Meestal 5 dagen na het starten van de stimulatie-injecties wordt ook gestart met de toediening van GnRH-antagonisten. Die voorkomen een vroegtijdige LHpiek. Ze zorgen er dus voor dat de natuurlijke eisprong uitblijft waardoor de IVF-behandeling op een gecontroleerd tijdstip kan worden uitgelokt. Zijn er na echografisch onderzoek een voldoende aantal goed ontwikkelde follikels aanwezig, dan wordt ook hier de stimulatiekuur afgerond met een HCG-inspuiting (LH-activiteit) voor het induceren van

4 de ovulatie EN wordt gestopt met de HMG-, FSH- of recfsh injecties en antagonisten-injecties. (figuur 3) C) VERDER VERLOOP VAN DE IVF-BEHANDELING (identiek in beide schema s vanaf het moment van de HCG injectie): Twee dagen na de HCG-injectie gebeurt de pick-up van de eicellen gevolgd door fertilisatie in het labo. Progesteron (vb. progesteroncapsules voor vaginaal gebruik: Utrogestan vaginaal) moet toegediend worden vanaf één dag na of één dag voor de pick-up (respectievelijk bij het antagonisten- en agonistenschema) t.e.m. de 7 de zwangerschapsweek. Progesteron vergemakkelijkt de innesteling en bevordert de opbouw van het baarmoederslijmvlies. Op dag drie of dag vijf na de pick-up gebeurt de embryotansfer naar de moeder. Verder gebeuren op regelmatige tijdstippen bloedanalyses ter bepaling van zwangerschap. Indien zwanger? Verder gynaecologisch onderzoek en opvolging van de zwangerschap. Niet zwanger? Stoppen met toediening van progesteron en bloedprik op dag drie van de maandstonden. THERAPIEOPBOUW PATIËNTE 1. eerste periode: 22/01/ /03/2005 Mogelijk is Utrogestan toegediend in het kader van kunstmatige inseminatie of een IVF-behandeling ter supplementatie van de luteale fase. Uiteindelijk is de patiënte niet zwanger geraakt of is de zwangerschap vroegtijdig onderbroken. Utrogestan kan immers ook toegediend worden bij een dreigende vroegtijdige abortus of bij voorkomen van herhaalde abortussen door luteale insufficiëntie tweede periode: 29/06/ /07/2005 Mogelijk wordt hier het behandelingsschema op basis van GnRH-agonisten gevolgd. Als wordt aangenomen dat de medicatie is opgehaald in één apotheek, is deze onvolledig. Het is echter mogelijk dat de patiënte de hier ontbrekende medicatie heeft opgehaald in een andere apotheek en dat ze dus wel juist werd behandeld. 29/06/2005 Menopur Pregnyl HMG of humaan postmenopauzaal gonadotropine, equivalent met FSH activiteit 75 I.U. en LH activiteit 75 I.U. HCG of choriongonadotropine. eicellen ter lediging van de darmen zodat de pick-up makkelijker kan worden utgevoerd. 2) Er wordt geen GnRH-agonist (vb. Suprefact ) afgeleverd! Deze is noodzakelijk voor het onderdrukken van endogene gonadotropines vóór exogene stimulatie. Later blijft deze noodzakelijk ter voorkoming van een vroegtijdige LH-piek. 26/07/2005 Progynova estradiolvaleraat, een oestrogeen ter ondersteuning van de luteale fase. Het is hierbij echter niet bewezen effectief. 6,7 Gravida plus zwangerschapsvitaminen met o.a. foliumzuur ter profylaxis van spina bifidus bij de foetus. Die worden waarschijnlijk uit voorzorg toegediend omdat de kans bestaat dat de patiënte zwanger gaat worden. MAAR progesteroncapsules worden niet afgeleverd! Dit hormoon is absoluut noodzakelijk ter ondersteuning van de zwangerschap! Ofwel wordt progesteron toegediend in combinatie met oestrogenen ofwel wordt progesteron alleen toegediend, maar nooit wordt dit hormoon weggelaten uit een behandelingsschema. 3. derde periode: 27/04/ /08/2006 Het behandelingsschema gebaseerd op GnRH-antagonisten wordt gevolgd, waarbij de medicatiehistoriek kan kloppen tot op een bepaald moment: 27/04/2006 Mercilon verschillende mogelijkheden: a) start van volgende poging van IVF met een anticonceptiepil ter onderdrukking van de eierstokken. de periode van minstens 3 weken in name alvorens de stimulatiekuur op te starten wordt gerespecteerd (pas 17/06/2006 wordt de andere medicatie afgeleverd). b) eventueel wordt de pil toegediend voor cyclusmonitoring (als de patiënte geen cyclus heeft). c) eventueel toediening van de pil bij aanwezigheid van cysten, deze moeten eerst operatief verwijderd worden alvorens IVF wordt gestart. 29 Fleet enema rectaal toegediend osmotisch laxativum. Agonistenschema onvolledig! 1) Samen afleveren van Menopur en Pregnyl kan volgens het agonistenschema in het kader van stimulatie. Fleet enema wordt gegeven juist vóór de pick-up van de 17/06/2006: Puregon Orgalutran follitropine-bèta of biosynthetisch FSH ter stimulatie van de eierstokken. GnRH-antagonist voor onderdrukking van de LH-productie zodat de natuurlijke eis-

5 30 prong wordt tegengehouden en ter voorkoming van een vroegtijdige LH-piek. samen afleveren klopt volgens het antagonisten-schema. 20/06/2006 Puregon Orgalutran opnieuw samen afgeleverd, waarschijnlijk na een echografisch onderzoek van de ovaria. 21/06/2006 Puregon MAAR 14/08/2006 Orgalutran Suprefact 2x vreemd dat hierbij niet opnieuw Orgalutran wordt afgeleverd omdat antagonisten toegediend worden tot de dag voor de HCG-injectie. GnRH-antagonist, buserline-acetaat, een GnRH-agonist ter onderdrukking van de natuurlijke cyclus zodat geen natuurlijke ovulatie plaats kan vinden. Progynova estradiolvaleraat, een oestrogeen ter ondersteuning van de luteale fase. Afwijking van het schema met GnRH-antagonisten! 1) Na meermaals toedienen van FSH-injecties en antagonisten, zou bij aanwezigheid van een voldoende aantal follikels van voldoende grootte nu een HCG-injectie (vb. Pregnyl ) verwacht worden. Deze wordt echter niet afgeleverd. Wel zien we een plotse aflevering van Suprefact nasale spray. In bepaalde studies wordt inderdaad in het antagonistenschema de HCG-injectie vervangen door een éénmalige toediening van een GnRH-analoog (vb. Suprefact ) voor het induceren van de ovulatie. Hierbij stelt men echter minder kans op zwangerschap vast bij gebruik van een GnRH-agonist in plaats van HCG. 9,10 De medicatie van 14/08/2006 is dus niet echt fout, maar deze is niet de gebruikelijke gang van zaken bij een IVFbehandeling. 2) Progynova wordt eveneens afgeleverd. Volgens bepaalde studies wordt oestradiol (in additie aan progesteron) soms gebruikt ter ondersteuning van de luteale fase bij patiënten gestimuleerd met GnRH antagonisten/recfsh bij IVF. Deze toediening verhoogt echter de kans op zwagerschap niet. 6,7 3) Er wordt geen progesteron (vb. Utrogestan ) afgeleverd! Progesteron vormt een noodzakelijke adequate luteale suppletie na ovariële stimulatie zoals IVF en coïtustiming en MOET dus toegediend worden! Keuze van een bepaald product binnen een therapeutische klasse MENOPUR en PUREGON recfsh bevat minder onzuiverheden dan gezuiverd HMG en verwekt daardoor minder allergische reacties. In dit opzicht is Puregon (follitropine-bèta of recombinant FSH) als gonadotrofinepreparaat een betere keuze dan Menopur (gezuiverd HMG). 3 ORGALUTRAN en SUPREFACT Antagonisten hebben het voordeel dat inhibitie van de gonadotrofinesecretie kan bekomen worden zonder initiële stimulatie. Deze initiële stimulatie, die wel voorkomt in het begin van de behandeling met agonisten, kan ovariële cysten doen ontstaan. Antagonisten hebben in dit opzicht dus een voordeel t.o.v. agonisten. Binnen het gamma van de antagonisten is Orgalutran (ganirelix) een goede keuze omdat het veilig en effectief is gebleken bij vrouwen die meerdere behandelingscycli ondergaan. In geval van Cetrotide (cetrorelix), een andere GnRH-antagonist, is er slechts beperkte ervaring wanneer het tijdens meerdere ovariële stimulatie cycli wordt toegediend. Binnen het gamma van de agonisten is Suprefact (busereline) een goede keuze wegens het gemakkelijke gebruik onder de vorm van een neusspray. De andere GnRH-agonisten bestaan alleen onder de vorm van injecties. Aangezien de noodzakelijke HMG, FSH- en HCG- preparaten ook allen moeten geïnjecteerd worden, is deze lokale toedieningsvorm voor de patiënte aangenamer. 5,10 UTROGESTAN vaginaal zachte capsules Deze vaginale zachte capsules bevatten pogesteron onder gemicroniseerde vorm waardoor na vaginale inbreng het plasmaniveau van progesteron gevoelig kan opgetrokken worden. Het gebrek aan progesteron wordt hierdoor gecorrigeerd. Met de vaginale capsules kan men een aangepaste rijpheid van het endometrium bewerkstelligen waardoor de implantatie van een eventueel embryo gefavoriseerd wordt. Bij hogere doseringen, die progressief worden verhoogd via deze manier van toediening, kan men een progesterongehalte bekomen dat gelijk is aan het niveau van de eerste drie maanden zwangerschap. De zachte capsules veroorzaken geen enkele lokale intolerantie en geen enkel bijkomstig systemisch effect. Dat is te verklaren door de afwezigheid van een verhoging van sommige metabolieten van progesteron na vaginale inbreng. Daarenboven kent men tot op heden geen enkele contra-indicatie, zelfs niet tijdens de zwangerschap, onder de gebruikelijke gebruiksvoorwaarden. Utrogestan is dus een goede keuze binnen het gamma van de progestagenen. 5

6 Adviezen te geven door de apotheker bij het gebruik van de medicatie Utrogestan 3x2 capsules per dag op regelmatige tijdstippen toedienen ( s morgens, s middags, s avonds) door ze diep in te brengen in de vagina. Handen wassen voor gebruik ter voorkoming van vaginale infecties. Aanraden een inlegkruisje te gebruiken omdat de capsules een weinig vaginale afscheiding veroorzaken. Uitleggen dat deze dosis specifiek gebruikt wordt bij een IVF behandeling en dat de bijsluiter nog een andere, lagere dosis vermeld voor andere toepassingen dan IVF behandeling. 3,5 Menopur / Puregon / Orgalutran Stipt volgen, het schema bepaald door het infertiliteitscentrum. Dagelijks injectie toedienen op regelmatig tijdstip. Orgalutran en FSH dienen ongeveer op hetzelfde tijdstip te worden toegediend maar mogen niet worden gemengd en dienen geïnjecteerd te worden op een verschillende plaats. Arts contacteren bij bekkenpijn en gespannen gevoel in abdomen (cave: ovariëel hyperstimulatiesyndroom!). 3,5 Pregnyl Eénmalige injectie (SC of IM) na de stimulatiekuur wanneer echografisch voldoende follikels van voldoende grootte zijn bepaald. Stoppen met injecties behorende bij de stimulatiekuur. Ook hier arts contacteren bij bekkenpijn en gespannen gevoel in abdomen (cave: ovariëel hyperstimulatiesyndroom!). 3,5 Fleet enema 1 flacon volledig uitdrukken in het rectum. Aandrang ontstaat meestal na 2 à 3 minuten. Noodzakelijk om de pickup van de eicellen makkelijker te kunnen uitvoeren. 5 Suprefact neusspray algemeen 3,5 In schema agonisten: De dosering wordt individueel aangepast volgens hormonale respons van de patiënte. Toedienen van individuele dosis met gelijke intervallen is belangrijk. De intranasale verstuiving wordt over verschillende giften per dag verdeeld met regelmatige intervallen van 8u. De neusspray kan irritatie van de slijmvliezen veroorzaken met neusbloedingen en heesheid tot gevolg. Daarom alternerend links-rechts (neusgat) toedienen. 1 puff = 1 dosis en dus NIET 1 puff per neusgat per keer toedienen! De dosis niet overschrijden! In schema antagonisten: Het betreft hier een éénmalige toediening ter inductie van de ovulatie wat gebeurt op geleide van echografische bepalingen. Bovenvermelde nevenwerkingen zijn wegens éénmalige toediening minder waarschijnlijk. Progynova Dagelijkse inname op regelmatig tijdstip met wat vloeistof en zonder kauwen. 5 Algemeen bij IVF behandeling Opletten dat de ampullen FSH/recFSH/HMG en HCG niet verwisseld worden! De injectieplaats moet worden afgewisseld om lipoatrofie te voorkomen. Overgevoeligheidsreacties op plaats van injectie zijn mogelijk (pijn, roodheid, jeuk, zwelling). De injecties kunnen door de patiënte zelf of door haar partner worden toegediend, mits zij voldoende geïnstrueerd zijn en kunnen beschikken over deskundig advies. Patiënt succes wensen met haar behandeling. 3 Referenties 1. Speroff L., Glass R. H., Kase N. G. Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 6th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 1999: 1200pp. 2. Centrum voor reproductieve geneeskunde. Informatiemagazine van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen 2005; 60; p100. (via geraadpleegd januari 2007). 3. Prof. Dr. Devroey P. Centrum voor Reproductieve Geneeskunde Academisch Ziekenhuis-Vrije Universiteit Brussel. (december 2006). 4. Centrum voor infertiliteit UZ Gent. Medisch begeleide voortplanting-patiënteninformatie. Gent: Benoit Martens ICT: 47pp. 5. Algemene Vereniging van de Geneesmiddelenindustrie. Compendium, 23ste uitgave, Brussel: MediMedia Belgium, Fatemi HM., Camus M., Kolibianakis EM., Tournaye H., Papanikolaou EG., Donoso P., Devroey P. The luteal phase of recombinant follicle-stimulating hormone/ gonadotropine-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles during supplementation with progesterone or progesterone and estradiol. Fertility and Sterility 2006 Nov. 7. Fatemi HM., Kolibianakis EM., Camus M., Tournaye H., Donoso P., Papanikolaou E., Devroey P. Addition ofestradiol to progesterone for luteal supplementation in patients stimulated with GnRH antagonist/rfsh for IVF: a randomized controlled trial. Human reproduction 2006 Oct; 21(10): Kolibianakis EM., Schultze-Mosgau A., Schroer A., van Steirteghem A., Devroey P., Diedrich K., Griesinger G. A lower ongoing pregnancy rate can be expected when GnRH agonist is used for triggering final oocyte maturation instead of HCG in patents undergoing IVF with GnRH antagonists. Human reproduction ct; 20(10): Humaidan P., Bredkjaer HE., Bungum L., Bungum M., Grondahl ML., Westergaard L., Andersen CY. GnRH agonist (buserelin) or HCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study. Human reproduction 2005 May; 20(5): Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium 2006, 19de ed. 2006: 442pp. 12. Wesseling H., Neef C., de Graeff P.A. Algemene farmacotherapie: het geneesmiddel in theorie en praktijk, 7de ed. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum, 1999: 1132pp. Apr. T. Vleugels, met dank aan apr. J. Willemse 31