Diagnostiek en behandeling van heparinegeïnduceerde

Transcriptie

1 Diagnostiek en behandeling van heparinegeïnduceerde trombocytopenie Auteurs Trefwoorden P.W. Kamphuisen en J.P.J. Wester diagnostiek, heparinegeïnduceerde trombocytopenie, risicostratificatie, therapie Samenvatting Heparinegeïnduceerde trombocytopenie ( heparininduced thrombocytopenia ; HIT) is een zeldzame, maar potentieel levensbedreigende aandoening. Het risico hierop is het hoogst tijdens toediening van een therapeutische dosis ongefractioneerde heparine. Het onderscheid tussen HIT en andere oorzaken van trombocytopenie is lastig. Kenmerkend voor HIT is de tijdsduur van het ontstaan van de trombocytopenie (5-14 dagen na het starten van de behandeling met heparine), een veelal matige trombocytopenie of een daling van het trombocytenaantal van meer dan 30%, en de aanwezigheid van trombose. HIT wordt veroorzaakt door complexvorming van heparine met plaatjesfactor 4 (PF4), waardoor plaatjesactivering en -aggregatie optreden. De diagnose HIT wordt gesteld middels functionele tests (plaatjesactivering) en antigeenassays (zoals de PF4-immunoassay). Beide tests zijn zeer effectief in het uitsluiten van HIT, maar de specificiteit van de PF4-ELISA is matig, omdat deze test veelal antistoffen aantoont zonder klinische betekenis. De diagnostiek van HIT dient gebaseerd te zijn op klinische criteria en laboratoriumbevestiging door het aantonen van anti-hep/pf4-antistoffen, gevolgd door afwijkende aggregatietests. Bij een serieuze verdenking op HIT moeten alle vormen van heparine worden gestaakt en moet direct een alternatieve behandeling worden gestart. De 2 meest effectieve en veilige middelen lijken danaparoïde, een heparinoïd met factor Xa-remmende en HIT-antistofneutraliserende effecten, en argatroban, een directe trombineremmer. Mogelijk is er in de toekomst bij de behandeling van HIT eveneens plaats voor fondaparinux. (Ned Tijdschr Hematol 2008;5:66-71) Inleiding Heparinegeïnduceerde trombocytopenie ( heparininduced thrombocytopenia ; HIT) is een potentieel levensbedreigende aandoening, die voorkomt bij 0-5% van de patiënten die behandeld worden met ongefractioneerde heparine. 1,2 Twintig tot 50% van de patiënten met HIT ontwikkelt trombo-embolische complicaties. Zonder adequate antistollingstherapie bedraagt de mortaliteit meer dan 20%. Een therapeutische dosis heparine is de belangrijkste risicofactor voor het optreden van HIT, maar ook profylaxe en zelfs flushes met heparine zijn geassocieerd met HIT. Hoewel het risico op HIT bij gebruik van laagmoleculairgewichtsheparine ( low molecular weight heparin ; LMWH) lager is, leidt profylaxe met LMWH bij 0,5% van de orthopedisch chirurgische patiënten tot HIT. Bij niet-chirurgische patiënten is het risico op HIT tijdens LMWH-profylaxe zeer laag (<0,1%). 1,2 HIT wordt veroorzaakt door complexvorming van heparine en plaatjesfactor 4 (PF4), waardoor de vorm van PF4 verandert, PF4 immunogeen wordt en leidt tot trombocytenactivering en -aggregatie. De daling van het aantal trombocyten begint typisch 5-14 dagen na het starten van de behandeling, maar kan tot 3 weken na het begin van de heparinebehandeling optreden. 3 HIT kan ook binnen enkele uren na reexpositie aan heparine optreden. De trombocytopenie is gemiddeld x 10 9 /l, maar bij 15% van de HIT-patiënten treden trombotische complicaties op ondanks een trombocytenaantal >150 x 10 9 /l. 3 Een trombocytendaling >30% blijkt een betrouw- n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 n r

2 HIT-syndroom 1% 5% 20% 40-70% trombose trombopenie positieve plaatjesactiveringsassay positieve PF4-antigeenassay Figuur 1. IJsbergmodel van heparinegeïnduceerde trombocytopenie (HIT). Slechts een klein deel van de patiënten met plaatjesfactor (PF) 4-antistoffen ontwikkelt trombocytopenie, en slechts 1% heeft een klinische HIT. baardere voorspeller voor het ontstaan van trombose dan het absolute aantal bloedplaatjes. 2 In dit overzicht worden de diagnostiek en behandelingsopties van deze aandoening besproken. Diagnostiek van HIT In Figuur 1 wordt het zogenoemde ijsbergmodel geïllustreerd. Alleen een deel van de patiënten met HIT-antistoffen ontwikkelt antistoffen met een plaatjesactiverende werking. Een deel van deze patiënten ontwikkelt trombocytopenie, en een deel van deze laatste groep krijgt trombo-embolische complicaties. Met andere woorden, de aanwezigheid van HIT-antistoffen leidt in slechts enkele procenten tot een klinische HIT, en zelfs de aanwezigheid van antistoffen bij trombocytopenie en heparinebehandeling is in 80% van de gevallen klinisch irrelevant. 1,2 Dit bemoeilijkt de interpretatie van diagnostische tests. Verder wordt de diagnostiek van HIT bemoeilijkt door talrijke andere aandoeningen die gepaard gaan met trombocytopenie, zoals sepsis of een beenmergaandoening. Wanneer sprake is van een serieuze klinische verdenking op HIT, kunnen 2 typen laboratoriumtests worden gebruikt: functionele tests (plaatjesactivering) en antigeenassays (zoals de PF4-immunoassay). 2 Gezien de hoge frequentie van niet-pathogene antistoffen en de vele andere oorzaken voor trombocytopenie, is de specificiteit van met name de antigeenassays voor HIT echter gering. Plaatjesactiveringstests, zoals de 14 C-serotoninereleaseassay (SRA) of de heparinegeïnduceerde bloedplaatjesactiveringsassay (HIPA), hebben een sensitiviteit voor HIT-antistoffen >90%. 2,4 De specificiteit van deze tests voor de aanwezigheid van pathogene HITantistoffen is redelijk, 80-97%. Het verrichten van functionele tests vereist echter uitgebreide ervaring en is arbeidsintensief. 4 Verder gaat de SRA gepaard met radioactiviteit. Voor de diagnostiek van HIT wordt meestal gebruik gemaakt van de PF4-ELISA, een snelle en zeer sensitieve test (95%), maar minder specifiek dan de functionele tests (spreiding 50-93%, afhankelijk van de populatie). 2,4 Dit betekent dat PF4-heparineantistoffen aangetoond worden bij veel patiënten zonder klinische HIT en dat deze test alleen onvoldoende is voor een betrouwbare diagnose HIT. In Nederland is momenteel helaas geen goede functionele test beschikbaar, zodat in de praktijk de diagnose HIT vaak op klinische gronden in combinatie met een positieve ELISA wordt gesteld. Wel is Sanquin bezig met de ontwikkeling van de HIPA-test (persoonlijke communicatie). Risicostratificatie van patiënten met verdenking HIT: de 4 T s Recentelijk is een klinisch scoringssysteem ontwikkeld dat gebaseerd is op klinische en laboratoriumgegevens van patiënten met verdenking op HIT, de 4 T s (zie Tabel 1). 5,6 Deze score maakt gebruik van Trombocytopenie, Tijd, Trombose, en de afwezigheid van andere (other) verklaringen. Stratificatie van de kans op HIT lijkt hiermee mogelijk, ook voor intensivecarepatiënten. 5-7 Patiënten met een score 3 hebben een kans <5% op HIT, terwijl een score 6 een kans geeft van 80%. Bij een score van 4-5 heeft 10-30% van de patiënten HIT. Het volgende algoritme kan op deze manier worden gebruikt: wanneer de verdenking op HIT intermediair of hoog is en de PF4-ELISA-test antistoffen aantoont, dan lijkt er sprake van HIT. Idealiter is echter een functionele aggregatietest noodzakelijk om de diagnose definitief aan te tonen. Bij afwezigheid van antistoffen is HIT onwaarschijnlijk, mits in het goede tijdvak bepaald. Bij een te vroege afname, na heparinebehandeling <5 dagen, kan de test nog negatief zijn, omdat de detectiegrens van de antistoftiter nog niet bereikt is. 6-8 Bij een lage voorafkans is HIT zeer onwaarschijnlijk en is laboratoriumdiagnostiek niet nodig. 6,8 Behandeling van HIT Bij patiënten die niet op de afdeling Intensive Care verblijven, met een intermediaire of hoge voorafkans op HIT, dienen alle vormen van heparine te worden gestaakt en dient profylaxe of therapie 67 v o l. 5 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

3 Tabel 1. Klinische kansschatting van heparinegeïnduceerde trombocytopenie: de 4 T s. trombocytopenie tijdstip van trombocytendaling trombose of andere sequelae andere oorzaak van trombocytopenie Aantal punten >50% trombocytendaling met laagste aantal 20 x 10 9 /l begin dag 5-10 of voor dag 1 (bij eerder heparinegebruik gedurende minder dan 30 dagen) nieuwe trombose, huidnecrose, acute systemische reactie na heparinebolus geen andere oorzaak van trombocytendaling is waarschijnlijk 30-50% trombocytendaling of laagste aantal x 10 9 /l na dag 10, of begin onduidelijk, of voor dag 1 bij eerder heparinegebruik gedurende dagen progressieve of recidief trombose, erythemateuze huidlaesies, verdenking trombose - niet bevestigd mogelijke andere oorzaak is waarschijnlijk <30% trombocytendaling of laagste aantal 10 x 10 9 /l trombocytendaling voor dag 4 (zonder recente heparineexpositie) geen Klinische voorafkansscore: 0-3 punten=laag, 4-5 punten=intermediair, 6-8 punten= hoog. zekere andere oorzaak aanwezig gestart te worden met alternatieve, niet-heparine bevattende medicatie. Bij intensivecarepatiënten wordt geadviseerd om alleen bij een hoge voorafkans hiermee te behandelen. Deze beslissing zal namelijk afhangen van het bloedingsrisico van de patiënt: bij intensivecarepatiënten met verdenking HIT (zonder trombo-embolische complicaties) is terughoudendheid om alternatieve antistollingsmedicatie te starten verstandig, gezien het verhoogde bloedingsrisico van deze patiënten, in combinatie met het verhoogde risico op bloedingen van deze medicatie en het ontbreken van een antidotum. 10 Ook behandeling met vitamine K-antagonisten (VKA) moet worden vermeden, aangezien de snelle daling van de proteïne C-concentratie huidnecrose of gangreen kan geven. 11 De antistollingsbehandeling van HIT kan bestaan uit de heparinoïd danaparoïde (Orgaran ), en de directe trombineremmers argatroban (Arganova ) en lepirudine (Refludan ) (zie Tabel 2 op pagina 69). Een directe vergelijking tussen de middelen is niet bestudeerd bij HIT. Danaparoïde, argatroban en lepirudine zijn voor HIT-behandeling geregistreerde middelen. Danaparoïde Danaparoïde is een heparinoïd met factor Xa-remmende en HIT-antistofneutraliserende effecten. Het is als enige middel onderzocht in een gerandomiseerd onderzoek voor de behandeling van HIT. In dit onderzoek werden 25 patiënten behandeld met danaparoïde en warfarine en 17 patiënten met dextransulfaat en warfarine gedurende ten minste 72 uur. 12 De resolutie van trombose was beter met danaparoïde, hoewel er geen follow-up van beeldvorming werd vermeld. In een observationele studie van patiënten die behandeld waren met danaparoïde, trad bij 9,7% trombose op en kreeg 8,1% een ernstige bloeding. 13 Behandeling met danaparoïde kan gepaard gaan met kruisreactiviteit met HIT-antistoffen, in vitro 10-20% en in vivo 3,2%, doch hiervan is de klinische relevantie onduidelijk. 13 De halfwaardetijd van de anti-xa-activiteit van danaparoïde is relatief lang (24 uur), zodat bij behandeling kan worden gecontroleerd met anti-xaspiegels. Omdat een belangrijk deel van de klaring van danaparoïde via de renale weg geschiedt, geldt dit met name voor patiënten met nierinsufficiëntie. Danaparoïde passeert de placenta niet en kan veilig worden toegepast tijdens de zwangerschap. Danaparoïde wordt als profylaxe 2-3 dd subcutaan toegediend, 750 E bij een lichaamsgewicht <90 kg, E bij een lichaamsgewicht 90 kg. Voor de behandeling van trombose wordt intraveneus E (bij lichaamsgewicht <55 kg E, >90 kg E) als bolus gegeven, en een onderhoudsdosering van E per uur. Na enige dagen kan worden overgegaan op 750 E subcutaan 2-3 dd. Er is geen antidotum voor dit middel beschikbaar. Argatroban De effectiviteit van argatroban is onderzocht in 2 prospectieve studies, waarin 722 HIT-patiënten werden vergeleken met 378 historische controle- n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 n r

4 Tabel 2. Behandelingsopties bij heparinegeïnduceerde trombocytopenie. Medicijn Werking Klaring Toediening Monitoring Bijwerkingen danaparoïde anti-xa renaal i.v./s.c. aanbevolen bij nierinsufficiëntie: anti-xa-spiegel therapeutisch 0,5-0,8 E/ml argatroban lepirudine directe trombineremmer directe trombineremmer hepatisch i.v. APTT, therapeutisch 1,5-2,5 maal de normaalwaarde renaal i.v. APTT, therapeutisch 2-3 maal de normaalwaarde fondaparinux anti-xa renaal i.v./s.c. aanbevolen bij nierinsufficiëntie: anti-xa-spiegel therapeutisch 0,4-0,6 E/ml APTT=geactiveerde partiële tromboplastinetijd, HIT= heparin-induced thrombocytopenia. bij 3,2% kruisreactiviteit met PF4-heparineantistoffen, bloedingen 8,1% bloedingen 6-7% bloedingen 17,6%, antilepirudineantistoffen bij 30% van de patiënten, kans op ernstige anafylaxie. nog onbekend bij HIT personen. 14,15 Deze HIT-patiënten waren gebaseerd op een daling van >50% van het trombocytenaantal ten opzichte van de uitgangswaarde, zonder bevestiging met gestructureerde klinische criteria of laboratoriumbepalingen. Het gecombineerde eindpunt van mortaliteit, amputatie en trombose trad op bij 25-28% in de groep met argatroban versus 38,8% bij de historische controles. Dit verschil werd met name veroorzaakt door een grotere reductie van trombo-embolische complicaties. De halfwaardetijd van argatroban is kort, ongeveer 45 minuten, en het middel wordt voornamelijk hepatisch geklaard, wat een voordeel is bij patiënten met nierinsufficiëntie. De gebruikelijke dosis is 2 μg/kg/min intraveneus als continu infuus, met als streefwaarde een geactiveerde partiële tromboplastine tijd (APTT) van 1,5 tot 3,0 maal de normaalwaarde. Er is geen antidotum voor dit middel beschikbaar. Lepirudine Lepirudine is een recombinant analoog van hirudine. In 3 prospectieve observationele studies bij patiënten met HIT was het gecombineerde eindpunt van mortaliteit, amputatie en trombose lager bij lepirudine (19,8 versus 29,8%, p=0,03) dan bij historische controles. 16 Hierbij werd dit verschil eveneens voornamelijk veroorzaakt door een reductie van trombo-embolische complicaties. Het bloedingsrisico van lepirudine bedraagt 17,6%. Een ander probleem is het optreden van antistoffen tegen het middel, 30% na de eerste dosis en 70% bij herhaalde toediening. 16 Tevens zijn fatale anafylactische reacties gerapporteerd. 17 De halfwaardetijd is ongeveer 1,3 uur. De standaarddosis is 0,4 mg/kg intraveneus als bolus, en 0,15 mg/kg/uur als continu infuus, met als streefwaarde een APTT van 1,5 tot 2,5 maal de normaalwaarde. Ook voor lepirudine is geen antidotum beschikbaar. Evenals bij de hiervoor besproken middelen, moet de patiënt met een ernstige bloeding tijdens het gebruik van lepirudine worden behandeld met de conventionele prohemostatische therapie, zoals fresh frozen plasma, bloedtransfusie, en eventueel antifibrinolytica of in een uiterst geval recombinant geactiveerd factor VII. Fondaparinux Fondaparinux is een synthetisch pentasaccharide dat de werking van factor Xa tegengaat. Het wordt voornamelijk gebruikt ter preventie van veneuze trombo-embolieën en heeft (nog) geen registratie voor de behandeling van HIT. Fondaparinux is een potentieel interessant middel voor de behandeling van HIT, omdat het in vitro een zeer lage kruisreactiviteit met HIT-antistoffen geeft. 18 Bij meer dan orthopedische patiënten die profylactisch 2,5 mg fondaparinux subcutaan kregen, werden in minder dan 3% PF4-antilichamen aangetoond, zonder dat klinische HIT optrad. 19 Studies bij patiënten met HIT zijn echter schaars. In de grootste serie van 34 HIT-patiënten met of zonder trombose, verminderden de PF4-heparineantistoftiters bij 15 patiënten die behandeld werden met therapeutische dosis fondaparinux. 20 Ook in Nederland bestaat ervaring met dit middel bij de behandeling van HIT, zoals onlangs beschreven bij intensive- 69 v o l. 5 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij heparinegeïnduceerde trombocytopenie ( heparin-induced thrombocytopenia ; HIT) hoeft geen trombocytopenie op te treden. Een daling van het trombocytenaantal van meer dan 30% is kenmerkend voor HIT. 2. Gezien het grote aantal patiënten met vals-positieve antistoffen is overbehandeling in de klinische praktijk waarschijnlijk. De combinatie van een PF4-ELISA met een klinische kansschatting verbetert de diagnostische opbrengst aanzienlijk, maar voor de definitieve diagnose is een functionele test noodzakelijk. 3. Bij een serieuze verdenking op HIT dient alle heparine bevattende medicatie te worden gestaakt en alternatieve antistollingsmedicatie gestart te worden, waarbij het verhoogde bloedingsrisico van deze middelen moet worden meegewogen. 4. Voor de behandeling van HIT lijken danaparoïde of argatroban het meest geschikt. Fondaparinux is mogelijk in de toekomst een goed alternatief. carepatiënten. 21 Bij een patiënte die vanwege een knieprothese profylactisch met fondaparinux was behandeld, werden HIT-antistoffen en een bijnierinfarct gerapporteerd. 22 Starten van vitamine K-antagonisten bij HIT Vanwege het risico op huidnecrose, veroorzaakt door een versterking van de procoagulante status door een snelle daling van de proteïne C-concentratie, dient behandeling met VKA pas bij een trombocytenaantal >100 x 10 9 /l te worden gestart. 2 Alternatieve antistollingstherapie kan pas gestaakt worden na 5 dagen simultane behandeling met VKA en een international normalized ratio (INR) in het therapeutische gebied gedurende minstens 48 uur. 2 Belangrijk is dat trombineremmers de protrombinetijd en dus de INR verlengen, zodat pas bij een INR >4,0 de trombineremmer gestopt kan worden. 23 Conclusie HIT is een zeldzame, maar levensbedreigende complicatie van behandeling met heparine. In de klinische praktijk is de diagnostiek lastig, aangezien trombocytopenie vele andere oorzaken kent. Verder is de in Nederland meest gebruikte diagnostische test, de PF4-ELISA, weliswaar zeer sensitief, maar weinig specifiek, zodat (te) vaak onterecht een HIT wordt vastgesteld. Aanvullende functionele tests zijn dan noodzakelijk voor een definitieve diagnose. Met behulp van een kansschatting van een pretest kan de diagnostiek van HIT beter worden gestructureerd. Bij een serieuze verdenking op HIT moeten alle vormen van heparine worden gestaakt, en kan alternatieve behandeling worden gestart. De 2 meest effectieve en veilige middelen lijken danaparoïde en argatroban. Mogelijk is er in de toekomst bij de behandeling van HIT eveneens plaats voor fondaparinux. Referenties 1. Greinacher A, Warkentin TE. Recognition, treatment, and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Review and update. Thrombosis Res 2006;118: Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:311S-37S. 3. Warkentin TE. Clinical presentation of heparin-induced thrombocytopenia. Semin Hematol 1998;35: Warkentin TE. New approaches to the diagnosis of heparininduced thrombocytopenia. Chest 2005;127:35S-45S. 5. Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: diagnosis and management. Circulation 2004;110:e Warkentin TE, Sheppard JA, Moore JC, Moore KM, Sigouin CS, Kelton JG. Laboratory testing for the antibodies that cause heparin-induced thrombocytopenia: how much class do we need? J Lab Clin Med 2005;146: Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, Sigouin CS, Eichler P, Greinacher A. Evaluation of pretest clinical score (4 T s) for n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 5 n r

6 the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost 2006;4: Pouplard C, Amiral J, Borg JY, Laporte-Simitsidis S, Delahousse B, Gruel Y. Decision analysis for use of platelet aggregation test, carbon 14-serotonin release assay, and heparin-platelet factor 4 enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Clin Pathol 1999;111: Wallis DE, Workman DL, Lewis BE, Steen L, Pifarre R, Moran JF. Failure of early heparin cessation as treatment for heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1999;106: O Connor ED, Fraser JF. Heparin-induced thrombocytopenia without thrombosis: an evident-based review of current literature. Crit Care Resusc 2006;8: Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CP, Johnston MA, Russett JI, Kelton JG. The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med 1997;127: Chong BH, Gallus AS, Cade JF, Magnani H, Manorahan A, Oldmeadow M, et al. Prospective randomised open-label comparison of danaparoid with dextran 70 in the treatment of heparin-induced thrombocytopaenia with thrombosis: a clinical outcome study. Thromb Haemost 2001;86: Magnani HN, Gallus A. Heparin induced thrombocytopenia (HIT): a report of 1,478 clinical outcomes of patients treated with danaparoid (Orgaran) from 1982 to mid Thromb Haemost 2006;95: Lewis BE, Wallis DE, Berkowitz SD, Matthai WH, Fareed J, Walenga JM, et al. Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 2001;103: Lewis BE, Wallis DE, Leya F, Hursting MJ, Kelton JG. Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Arch Intern Med 2003;163: Lubenow N, Eichler P, Lietz T, Greinacher A. Lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia -- results of the third prospective study (HAT-3) and a combined analysis of HAT-1, HAT-2, and HAT-3. J Thromb Haemost 2005;3: Greinacher A, Lubenow N, Eichler P. Anaphylactic and anaphylactoid reactions associated with lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 2003;108: Savi P, Chong BH, Greinacher A, Gruel Y, Kelton JG, Warkentin TE, et al. Effect of fondaparinux on platelet activation in the presence of heparin-dependent antibodies: a blinded comparative multicenter study with unfractionated heparin. Blood 2005;105: Warkentin TE, Cook RJ, Marder VJ, Sheppard JA, Moore JC, Eriksson BI, et al. Anti-platelet factor 4/heparin antibodies in orthopedic surgery patients receiving antithrombotic prophylaxis with fondaparinux or enoxaparin. Blood 2005;106: Piovella P, Barone M, Piovella C, Beltrametti C, D Armini AM, De Amici M, et al. Efficay of fondaparinux in heparin-induced thrombocytopenia with or without thromboembolic complications. J Thromb Haemost 2007;5:P-W Wester JP, Leyte A, Oudemans-van Straaten HM, Bosman RJ, Van der Spoel JI, Haak EA, et al. Low-dose fondaparinux in suspected heparin-induced thrombocytopenia in the critically ill. Neth J Med 2007;65: Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. N Engl J Med 2007;356: Warkentin TE, Greinacher A, Craven S, Dewar L, Sheppard JA, Ofosu FA. Differences in the clinically effective molar concentrations of four direct thrombin inhibitors explain their variable prothrombin time prolongation. Thromb Haemost 2005;94: Ontvangen 12 oktober 2007, geaccepteerd 21 december C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Dhr. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculair geneeskundige Academisch Medisch Centrum Afdeling Vasculaire Geneeskunde, F4 Postbus DD Amsterdam Tel.: adres: p.w.kamphuisen@amc.uva.nl Dhr. dr. J.P.J. Wester, internist-intensivist Onze Lieve Vrouwe Gasthuis Afdeling Intensive Care Geneeskunde Postbus HM Amsterdam Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 71 v o l. 5 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e