Adviesrichtlijn voor patiënten voor reproductieve genetica. Educatieve inhoud afkomstig van

Transcriptie

1 Adviesrichtlijn voor patiënten voor reproductieve Educatieve inhoud afkomstig van

2 IVF en embryo-ontwikkeling Deze adviesrichtlijn is bedoeld voor zorgverleners. De richtlijn bevat basisinformatie over counseling en is alleen bestemd voor algemene educatieve doeleinden. Deze richtlijn is niet bedoeld als vervanging voor het professionele oordeel van de zorgverlener bij het verlenen van professionele zorg. 2

3 3

4 Cellen, chromosomen en DNA Mens Celkern DNA Basenparen A T G C Cel Chromosoom US National Library of Medicine. Help Me Understand Genetics: Cells and DNA. Gepubliceerd op 30 mei Geraadpleegd op 6 juni

5 Cellen, chromosomen en DNA Het menselijk lichaam bestaat uit biljoenen cellen. In de celkern bevinden zich structuren die we chromosomen noemen. Chromosomen bestaan uit genen. Genen zijn individuele instructies die het lichaam vertellen hoe het zich moet ontwikkelen en hoe het moet werken. De vier basen van DNA (A, T, G en C) zijn de bouwstenen van de genen. De volgorde van deze basen bepaalt welke instructies de genen ons lichaam geven. Mens Celkern DNA Basenparen A T G C US National Library of Medicine. Help Me Understand Genetics: Cells and DNA. Gepubliceerd op 30 mei Geraadpleegd op 6 juni Cel Chromosoom 5

6 Menselijke chromosomen Van moeder Van vader of Autosomen 22 X X X Y Vrouwelijk Mannelijk 23 Geslachtschromosomen Afbeelding overgenomen van Gardner RJM, Sutherland GR, Schaffer LG. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling. 4th ed. New York, NY: Oxford University Press;

7 Menselijke chromosomen Mensen hebben normaliter 23 chromosoomparen (met in totaal 46 chromosomen). De helft van de chromosomen is afkomstig van de moeder, de andere helft van de vader. De eerste 22 paren zijn altijd hetzelfde, bij zowel mannen als vrouwen. Dit zijn de autosomen. Het laatste chromosoompaar bestaat uit de geslachtschromosomen. Vrouwen hebben normaal gesproken twee kopieën van het X-chromosoom en mannen hebben normaal gesproken één X- en één Y-chromosoom. Van moeder Van vader of Gardner RJM, Sutherland GR, Schaffer LG. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling. 4th ed. New York, NY: Oxford University Press; Autosomen X X X Y Vrouwelijk Mannelijk 23 Geslachtschromosomen 7

8 Celdeling in primaire kiemcellen (meiose) Primaire kiemcel Gekopieerde chromosomen 1e meiose 2e meiose Gameten (zaadcel/eicel) 8

9 Celdeling in primaire kiemcellen (meiose) Menselijke gameten zijn zaadcellen en eicellen. Elke gameet bestaat normaal gesproken uit een enkele set chromosomen (23 in totaal). Bij (kunstmatige) bevruchting versmelt de zaadcel van de vader met de eicel van de moeder, waardoor een zygoot wordt gevormd, die weer uitgroeit tot een embryo (met 46 chromosomen). Primaire kiemcel Gekopieerde chromosomen 1e meiose 2e meiose Gardner RJM, Sutherland GR, Schaffer LG. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling. 4th ed. New York, NY: Oxford University Press; Gameten (zaadcel/eicel) 9

10 Non-disjunctie een fout bij de celdeling Normale meiose Non-disjunctie Zaadcel Eicellen Bevruchting Trisomie Monosomie 10

11 Non-disjunctie een fout bij de celdeling Aneuploïdie: een onjuist aantal chromosomen Trisomie: drie kopieën van een specifiek chromosoom Monosomie: één kopie van een specifiek chromosoom Aneuploïdie kan leiden tot: Mislukte innesteling van een embryo in de baarmoeder Miskraam Geboorte van een baby met een chromosomale afwijking (bijv. trisomie 21, ofwel syndroom van Down) Normale meiose Non-disjunctie Zaadcel Eicellen Bevruchting Gardner RJM, Sutherland GR, Schaffer LG. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling. 4th ed. New York, NY: Oxford University Press; Trisomie Monosomie 11

12 12

13 Trisomie 21 (syndroom van Down) X X 13

14 Trisomie 21 (syndroom van Down) Trisomie 21 is de meest voorkomende chromosoomafwijking bij levend geboren baby's. Trisomie 21 komt voor bij ongeveer 1 op elke 660 geboortes. Gangbare kenmerken van trisomie 21: Intellectuele stoornis Hartaandoeningen Lage of slechte spierspanning Karakteristieke gezichtskenmerken Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; X X 14

15 Trisomie 18 (syndroom van Edwards) X Y 15

16 Trisomie 18 (syndroom van Edwards) Trisomie 18 komt voor bij ongeveer 1 op elke 3333 geboortes. Ernstige chromosomale aandoening; levensverwachting normaal gesproken minder dan 1 jaar. Gangbare kenmerken van trisomie 18: Groeiachterstand in de baarmoeder Ongebruikelijke stand van de handen en/of voeten Ernstige ontwikkelings- en intellectuele stoornissen Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; X Y 16

17 Trisomie 13 (syndroom van Patau) X X 17

18 Trisomie 13 (syndroom van Patau) Trisomie 13 komt voor bij ongeveer 1 op elke 5000 geboortes. Ernstige chromosomale aandoening; levensverwachting normaal gesproken minder dan 1 jaar. Gangbare kenmerken van trisomie 13: Afwijkingen van hart, hersenen, nieren Onvolledige sluiting van de lip en/of het gehemelte (hazenlip) Ernstige ontwikkelings- en intellectuele stoornissen Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; X X 18

19 Monosomie X (syndroom van Turner) X 19

20 Monosomie X (syndroom van Turner) Monosomie X komt voor bij 1-1,5% van de zwangerschappen. De meeste daarvan (~99%) worden echter niet voldragen. Monosomie X komt voor bij ongeveer 1 op elke 2000 vrouwelijke geboortes. Gangbare kenmerken van monosomie X: Hartaandoeningen Kleiner dan gemiddeld Uitgestelde puberteit Onvruchtbaarheid Hook EB, Warburton D. Hum Genet. 2014;133(4): Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; X 20

21 XXX-syndroom (tripel-x-syndroom) X X X 21

22 XXX-syndroom (tripel-x-syndroom) XXX-syndroom komt voor bij ongeveer 1 op elke 1000 vrouwelijke geboortes. Veel vrouwen met het XXX-syndroom hebben geen zichtbare kenmerken. Variabele kenmerken van XXX-syndroom: Langer dan gemiddeld Leermoeilijkheden, vertraagde spraak- en taalontwikkeling Vertraagde ontwikkeling van motorische vaardigheden Gedrags- en emotionele stoornissen Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; X X X 22

23 XXY-syndroom (klinefeltersyndroom) X X Y 23

24 XXY-syndroom (klinefeltersyndroom) Klinefeltersyndroom komt voor bij ongeveer 1 op elke 500 mannelijke geboortes. Veel mannen met het XXY-syndroom hebben geen zichtbare kenmerken. Variabele kenmerken van klinefeltersyndroom: Spraak- en/of leermoeilijkheden Lange gestalte Kleine testes Onvruchtbaarheid Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; X X Y 24

25 XYY-syndroom (syndroom van Jacobs) X Y Y 25

26 XYY-syndroom (syndroom van Jacobs) XYY-syndroom komt voor bij ongeveer 1 op elke 840 mannelijke geboortes. Veel mannen met het XYY-syndroom hebben geen zichtbare kenmerken. Variabele kenmerken van XYY-syndroom: Vertraagde spraak- en taalontwikkeling Leermoeilijkheden Aandoening in het autistisch spectrum Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; X Y Y 26

27 Chromosoomdeleties en -microdeleties Telomeer Telomeer Telomeer p-arm p-arm p-arm p-arm Centromeer Centromeer Centromeer Centromeer q-arm q-arm q-arm q-arm Telomeer Telomeer Telomeer Telomeer Normaal Deletie Normaal Microdeletie 27

28 Chromosoomdeleties en -microdeleties Deleties en microdeleties worden veroorzaakt door ontbrekende stukjes chromosoommateriaal. Microdeleties zijn kleiner dan deleties en zijn niet zichtbaar onder de microscoop. Chromosoomdeleties en -microdeleties kunnen intellectuele stoornissen, ontwikkelingsstoornissen en/of geboorteafwijkingen veroorzaken. Telomeer Telomeer Telomeer p-arm p-arm p-arm p-arm Centromeer Centromeer Centromeer Centromeer q-arm q-arm q-arm q-arm Telomeer Telomeer Telomeer Telomeer Gardner RJM, Sutherland GR, Schaffer LG. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling. 4th ed. New York, NY: Oxford University Press; Normaal Deletie Normaal Microdeletie 28

29 Chromosoomduplicaties en -microduplicaties Telomeer Telomeer Telomeer p-arm p-arm p-arm p-arm Centromeer Centromeer Centromeer Centromeer q-arm q-arm q-arm q-arm Telomeer Telomeer Telomeer Telomeer Normaal Duplicatie Normaal Microduplicatie 29

30 Chromosoomduplicaties en -microduplicaties Duplicaties en microduplicaties worden veroorzaakt door extra stukjes chromosoommateriaal. Microduplicaties zijn kleiner dan duplicaties en zijn niet zichtbaar onder de microscoop. Chromosoomduplicaties en -microduplicaties kunnen intellectuele stoornissen, ontwikkelingsstoornissen en/of geboorteafwijkingen veroorzaken. Telomeer Telomeer Telomeer p-arm p-arm p-arm p-arm Centromeer Centromeer Centromeer Centromeer q-arm q-arm q-arm q-arm Gardner RJM, Sutherland GR, Schaffer LG. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling. 4th ed. New York, NY: Oxford University Press; Telomeer Telomeer Telomeer Telomeer Normaal Duplicatie Normaal Microduplicatie 30

31 Chromosoomtranslocatie: reciprook Gebalanceerde translocatie ouder die drager is Ouder die geen drager is Mogelijke gameten van ouder die drager is Gameet van ouder die geen drager is Bevruchting Mogelijke zygoten Ouder die geen drager is Drager van gebalanceerde translocatie Partiële trisomie + partiële monosomie Partiële trisomie + partiële monosomie 31

32 Chromosoomtranslocatie: reciprook Een reciproke translocatie ontstaat wanneer twee stukjes van twee verschillende chromosomen afbreken en van plaats wisselen. Reciproke translocaties komen voor bij ongeveer 1 op de 500 mensen. De meeste mensen die drager zijn van een reciproke translocatie hebben geen zichtbare kenmerken. Dragers van een reciproke translocatie lopen mogelijk risico op: Onvruchtbaarheid Herhaalde miskramen Baby's met geboorteafwijkingen en/of intellectuele stoornissen Mogelijke gameten van ouder die drager is Gebalanceerde translocatie ouder die drager is Ouder die geen drager is Gameet van ouder die geen drager is Bevruchting Mogelijke zygoten Gardner RJM, Sutherland GR, Schaffer LG. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling. 4th ed. New York, NY: Oxford University Press; Ouder die geen drager is Drager van gebalanceerde translocatie Partiële trisomie + partiële monosomie Partiële trisomie + partiële monosomie 32

33 Chromosoomtranslocatie: Robertsoniaans Gebalanceerde translocatie ouder die drager is Ouder die geen drager is Mogelijke gameten van ouder die drager is Gameet van ouder die geen drager is Bevruchting Mogelijke zygoten Ouder die geen drager is Drager van translocatie Trisomie Monosomie Trisomie Monosomie 33

34 Chromosoomtranslocatie: Robertsoniaans Robertsoniaanse translocatie ontstaat wanneer twee bepaalde chromosomen (13, 14, 15, 21, 22) samensmelten. Robertsoniaanse translocaties komen voor bij ongeveer 1 op de 1000 mensen. De meeste mensen die drager zijn van een Robertsoniaanse translocatie hebben geen zichtbare kenmerken. Dragers van een Robertsoniaanse translocatie lopen mogelijk risico op: Onvruchtbaarheid Herhaalde miskramen Baby's met geboorteafwijkingen en/of intellectuele stoornissen Mogelijke gameten van ouder die drager is Gebalanceerde translocatie ouder die drager is Bevruchting Ouder die geen drager is Gameet van ouder die geen drager is Mogelijke zygoten Gardner RJM, Sutherland GR, Schaffer LG. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling. 4th ed. New York, NY: Oxford University Press; Ouder die Drager van geen drager is translocatie Trisomie Monosomie Trisomie Monosomie 34

35 Mosaïcisme (een fout in de celdeling waardoor veranderingen in cellen optreden) Bevruchting Embryo Somatische celdeling (mitose) Mosaïsch Normale cellen Cellen met verandering Bewerking van: Campbell IM, Shaw CA, Stankiewicz P, Lupski JR. Somatic mosaicism: implications for disease and transmission genetics. Trends Genet. 2015;31(7):

36 Mosaïcisme (een fout in de celdeling waardoor veranderingen in cellen optreden) Mosaïcisme is de aanwezigheid van twee of meer cellijnen met een verschillende opbouw. Het wordt veroorzaakt door een fout tijdens de celdeling (mitose). Het aandeel van elke cellijn is variabel. De klinische impact van mosaïcisme op een individu verschilt afhankelijk van het aantal en het type aangedane cellen. Bevruchting Embryo Somatische celdeling (mitose) Mosaïsch Normale cellen Cellen met verandering US National Library of Medicine. Medical Encyclopedia: Mosaicism. Bijgewerkt op 3 mei Geraadpleegd op 3 juni

37 37

38 Autosomaal dominante Ouders mutatie normaal Aangedaan Niet aangedaan Kinderen Aangedaan (50%) Niet aangedaan (50%) 38

39 Autosomaal dominante Bij autosomaal dominante is maar één kopie van een gemuteerd gen nodig om de aandoening te krijgen. Als een van de ouders de mutatie heeft, is er tijdens de zwangerschap sprake van de volgende risico's: 50% kans op een foetus met de aandoening 50% kans op een foetus zonder de aandoening (niet aangedaan) Mannen en vrouwen lopen hetzelfde risico Ouders mutatie normaal Aangedaan Niet aangedaan Kinderen US National Library of Medicine. Help Me Understand Genetics: Cells and DNA. Gepubliceerd op 6 juni Geraadpleegd op 7 juni Aangedaan (50%) Niet aangedaan (50%) 39

40 Autosomaal recessieve Ouders mutatie mutatie normaal normaal Drager Kinderen Kinderen Aangedaan (25%) Drager (50%) Niet aangedane niet-drager (25%) 40

41 Autosomaal recessieve Bij autosomaal recessieve zijn twee kopieën van het gemuteerde gen nodig om de aandoening te krijgen. Mensen met maar één kopie van het gemuteerde gen zijn dragers en hebben meestal zelf de aandoening niet. Als beide ouders drager zijn van dezelfde aandoening, is er tijdens de zwangerschap sprake van de volgende reproductieve risico's: 25% kans op een foetus met de aandoening 50% kans op een foetus die drager is van de aandoening 25% kans op een foetus zonder de aandoening die ook geen drager is (niet-aangedane niet-drager) Mannen en vrouwen lopen hetzelfde risico Ouders Kinderen mutatie normaal Drager mutatie normaal Kinderen US National Library of Medicine. Help Me Understand Genetics: Cells and DNA. Gepubliceerd op 6 juni Geraadpleegd op 7 juni Aangedaan (25%) Drager (50%) Niet aangedane niet-drager (25%) 41

42 X-gebonden recessieve Ouders mutatie normaal X Y X X Niet aangedaan Drager Kinderen X Y X X X X X Y Niet aangedaan (25%) Niet aangedane niet-drager (25%) Drager (25%) Aangedaan (25%) 42

43 X-gebonden recessieve X-gebonden is het gevolg van een gemuteerd gen op het X-chromosoom. Mannen die een gemuteerd gen op hun X-chromosoom hebben, krijgen de aandoening. Vrouwen die een gemuteerd gen op een van hun twee X-chromosomen hebben, zijn zogenaamde dragers van de aandoening. Vrouwelijke dragers hebben de aandoening meestal niet, maar sommige vrouwelijke dragers hebben mogelijk wel de kenmerken van de aandoening. Vrouwen die drager zijn van een X-gebonden recessieve aandoening lopen tijdens de zwangerschap de volgende reproductieve risico's: 25% kans op een zoon die de aandoening niet heeft Ouders 25% kans op een dochter die geen drager is van de aandoening 25% kans op een dochter die drager is van de aandoening 25% kans op een zoon die de aandoening wel heeft Kinderen Niet aangedaan Drager US National Library of Medicine. Your guide to understanding genetic conditions: What are the different ways in which a genetic condition can be inherited? Gepubliceerd op 31 mei Geraadpleegd op 3 juni Niet aangedaan (25%) mutatie normaal X Y X X X Y X X X X X Y Niet aangedane niet-drager (25%) Drager (25%) Aangedaan (25%) 43

44 IVF en embryo-ontwikkeling 44

45 In-vitro fertilisatie (IVF) Baarmoeder Eierstok 1 Stimulatie van de eierstokken en oogsten van de eicellen 3 Embryotransfer 2 Bevruchting 45

46 In-vitro fertilisatie (IVF) Een IVF-cyclus bestaat uit 3 hoofdstappen: 1. Stimulatie van de eierstokken en oogsten van de eicellen 2. Bevruchting zaadcel en eicel worden in het laboratorium gecombineerd tot een embryo 3. Embryotransfer naar de baarmoeder of ingevroren voor toekomstig gebruik Baarmoeder Eierstok 1 Stimulatie van de eierstokken en oogsten van de eicellen 3 Embryotransfer 2 Bevruchting 46

47 Percentage embryo's met een chromosoomafwijking (aneuploïdie) neemt toe naarmate de moeder ouder is 90 % embryo's met aneuploïdie < >42 Leeftijd van de moeder Harton GL, et al. Fertil Steril. 2013;100(6):

48 Percentage embryo's met een chromosoomafwijking (aneuploïdie) neemt toe naarmate de moeder ouder is Aneuploïde embryo's komen bij vrouwen van elke leeftijd voor, maar het risico neemt toe naarmate de moeder ouder is. Risico's van een aneuploïde embryo: Mislukte implantatie Miskraam Baby's met geboorteafwijkingen/intellectuele stoornissen 90 % embryo's met aneuploïdie Harton GL, et al. Fertil Steril. 2013;100(6): Scott RT Jr., et al. Fertil Steril. 2012;97(4): < >42 Leeftijd van de moeder Harton GL, et al. Fertil Steril. 2013;100(6):

49 Stadia van ontwikkeling van het embryo fase 2 cellen fase 8 cellen (splitsing) Blastocyste (100+ cellen) Binnenste celmassa Buitenste laag cellen (trofectoderm) Bevruchting Dag 2 Dag 3 Dag 5 49

50 Stadia van ontwikkeling van het embryo Nadat de eicellen geoogst zijn, worden ze in het laboratorium bevrucht. Celdeling vindt plaats in de dagen na bevruchting. Op dag 5 heeft zich een blastocyste gevormd met een buitenste laag cellen en een binnenste celmassa. fase 2 cellen fase 8 cellen (splitsing) Blastocyste (100+ cellen) Binnenste celmassa Buitenste laag cellen (trofectoderm) Bevruchting Dag 2 Dag 3 Dag 5 Harton GL, et al. Fertil Steril. 2013;100(6):

51 screening (PGS) 51

52 Embryo waarschijnlijk geen aneuploïdie Embryo waarschijnlijk wel aneuploïdie Embryobiopsie Chromosoomscreening Embryotransfer 52

53 PGS-procedure: 1. Embryobiopsie: van elke embryo worden een of meer cellen verwijderd om te worden gescreend 2. Chromosoomscreening: celbiopten worden gescreend op aneuploïdie (te veel of te weinig chromosomen) 3. Embryotransfer: embryo's die waarschijnlijk geen aneuploïdie hebben, zijn beschikbaar voor terugplaatsing in de baarmoeder of kunnen voor toekomstig gebruik worden ingevroren Mogelijke voordelen: Meer succesvolle implantaties, zwangerschappen en levende geboortes Minder miskramen Selectie van meest levensvatbare embryo voor terugplaatsing van één enkele embryo Beperkingen: Met PGS wordt alleen op aneuploïdie gescreend Met PGS wordt niet op andere aandoeningen gescreend PGS is niet 100% accuraat Embryo waarschijnlijk geen aneuploïdie Embryo waarschijnlijk wel aneuploïdie Forman EJ, et al. Fertil Steril. 2013;100(1): Scott RT Jr., et al. Fertil Steril. 2013;100(3): Harton GL, et al. Fertil Steril. 2013;100(6): Dahdouh EM, et al. J Obstet Gynaecol Can. 2015;37(5): Embryobiopsie Chromosoomscreening Embryotransfer 53

54 diagnostiek (PGD) 54

55 Embryo waarschijnlijk niet aangedaan Embryo waarschijnlijk wel aangedaan Embryobiopsie Genetische tests Embryotransfer 55

56 PGD-procedure: 1. Embryobiopsie: van elke embryo worden een of meer cellen verwijderd om te worden getest 2. Genetische test: cellen uit de biopten worden getest op de te bestuderen erfelijke aandoening 3. Embryotransfer: embryo's die naar alle waarschijnlijk de aandoening niet hebben, zijn beschikbaar voor terugplaatsing in de baarmoeder of kunnen voor toekomstig gebruik worden ingevroren Voordelen: Minder risico op een baby met een erfelijke afwijking Beperkingen: Bij PGD wordt niet op alle mogelijke aandoeningen getest PGD is niet 100% accuraat Practice Committee of Society for Assisted Reproductive Technology; Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril. 2008;90(5 Suppl):S Dahdouh EM, et al. J Obstet Gynaecol Can. 2015;37(5): Embryo waarschijnlijk niet aangedaan Embryo waarschijnlijk wel aangedaan Embryobiopsie Genetische tests Embryotransfer 56

57 57

58 * Patiënt heeft advies gekregen en gekozen voor prenatale tests NEE JA Serumscreening cfdnascreening Diagnose 10 0/7 weken /7 weken zwangerschap 10 weken zwanger tot aan bevalling CVS/Amniocentese CVS: 10e-13e week zwangerschap Amniocentese: normaal gesproken 15e-20e week zwangerschap JA Is het resultaat positief voor een chromosomale aandoening? Is het resultaat positief voor een chromosomale aandoening? JA Bied verdere begeleiding tests aan. NEE NEE Patiënt en zorgverlener moeten volgende stappen bespreken Patiënt en zorgverlener moeten volgende stappen bespreken Patiënt en zorgverlener moeten volgende stappen bespreken ACOG Practice Bulletins Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders. Obstet Gynecol. 2016;127:e108 e122. ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy. Obstet Gynecol. 2016;127:e123 e137. *Gebruikelijk in de VS, maar kunnen per land verschillen. 58

59 * Bij prenatale screening op aneuploïdie wordt beoordeeld welk risico een vrouw loopt op het dragen van een foetus met bepaalde chromosoomafwijkingen. Als het resultaat van de screening positief is, moeten nadere begeleiding tests worden aangeboden. Diagnostische tests kunnen uitsluitsel geven over: Bepaalde afwijkingen Patiënt heeft advies gekregen en gekozen voor prenatale tests NEE JA Serumscreening cfdnascreening Diagnose 10 0/7 weken /7 weken zwangerschap 10 weken zwanger tot aan bevalling CVS/Amniocentese CVS: 10e-13e week zwangerschap Amniocentese: normaal gesproken 15e-20e week zwangerschap ACOG Practice Bulletins Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders. Obstet Gynecol. 2016;127:e108 e122. ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy. Obstet Gynecol. 2016;127:e123 e137. *Gebruikelijk in de VS, maar kunnen per land verschillen. Is het resultaat positief JA voor een chromosomale aandoening? NEE Patiënt en zorgverlener moeten volgende stappen bespreken Is het resultaat positief voor een chromosomale JA aandoening? NEE Patiënt en zorgverlener moeten volgende stappen bespreken Bied verdere begeleiding tests aan. Patiënt en zorgverlener moeten volgende stappen bespreken 59

60 Cell-free DNA (cfdna) screening Niet aangedane zwangerschap Aangedane zwangerschap CCCTTAGCGCTTTAACGTACGTAAAACCCTT AACGTACGTAAAAACGGGGTCAAAGGTTCCC GACTTAAAATCGGAATCGATGCCCAAACTT AATCGATGCCCAAACGGGGTCAAAGTTCCC cfdna van de moeder cfdna van de foetus Bloedmonster van de moeder en isolatie van cfdna Sequencing van cfdna Analyse door telling 60

61 Cell-free DNA (cfdna) screening cfdna-screeningprocedure: 1. Uit de arm van de zwangere vrouw (10 weken zwanger of meer) wordt een bloedmonster genomen. In het laboratorium wordt cfdna uit het maternale bloed geïsoleerd. 2. cfdna-seqencing wordt toegepast om het oorspronkelijke chromosoom te bepalen 3. cfdna waarop sequencing is toegepast, wordt geteld om te screenen op chromosomale aandoeningen Voordelen: Opsporingsgraad van geteste aandoeningen is hoog Zeer weinig vals-positieven Vergeleken met serumscreening hebben minder patiënt vervolgtests nodig Beperkingen: Niet diagnostisch (vals-positieven en vals-negatieven kunnen voorkomen) In sommige gevallen zijn de resultaten een indicatie van een aandoening van cfdna van de moeder cfdna van de foetus CCCTTAGCGCTTTAACGTACGTAAAACCCTT AACGTACGTAAAAACGGGGTCAAAGGTTCCC GACTTAAAATCGGAATCGATGCCCAAACTT AATCGATGCCCAAACGGGGTCAAAGTTCCC Niet aangedane zwangerschap Aangedane zwangerschap de moeder en niet van de foetus Gil MM, et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015;45(3): ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy. Obstet Gynecol. 2016;127:e123 e137. Bloedmonster van de moeder en isolatie van cfdna Sequencing van cfdna Analyse door telling 61

62 Classificatie van cfdna-screeningresultaten Negatieve cfdna-resultaten Positieve cfdna-resultaten Terecht negatieven Terecht positieven Vals-positieven en vals-negatieven 62

63 Classificatie van cfdna-screeningresultaten Terecht positief: een positief resultaat en de foetus heeft de aandoening Vals positief: een positief resultaat, maar de foetus heeft de aandoening niet Terecht negatief: een negatief resultaat en de foetus heeft de aandoening niet Vals negatief: een negatief resultaat, maar de foetus heeft de aandoening wel Negatieve cfdna-resultaten Positieve cfdna-resultaten Terecht negatieven Terecht positieven Vals-positieven en vals-negatieven 63

64 cfdna: Negatieve resultaten Negatieve cfdna-resultaten Foetussen met de aandoening (vals-negatieven) 64

65 cfdna: Negatieve resultaten De kans dat de foetus de aandoening niet heeft, is meer dan 99%. Vals-negatieven komen heel zelden voor De resultaten gelden alleen voor de geteste aandoeningen. Er moeten geen aanvullende screeningtests voor aneuploïdie worden aangeboden, omdat hierdoor de kans op een vals-positief resultaat groter wordt. Negatieve cfdna-resultaten ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy. Obstet Gynecol. 2016;127:e123 e137. Gil MM, et al. Obstet Gynecol. 2015;45(3): Foetussen met de aandoening (vals-negatieven) 65

66 cfdna: Positieve resultaten Geen extra risicofactoren aanwezig Extra risicofactor(en) aanwezig Alle positieve cfdna-resultaten Foetussen met de aandoening 66

67 cfdna: Positieve resultaten Een positief resultaat betekent dat de foetus een verhoogd risico heeft op een chromosoomafwijking. De kans dat de aandoening zich voordoet, is afhankelijk van een combinatie van het cfdna-resultaat en eventuele bijkomende risicofactoren, zoals: Leeftijd van de moeder Resultaten van de echo Resultaten van serumscreening Familiegeschiedenis van chromosoomafwijking Nadere begeleiding tests moeten worden aangeboden. Geen extra risicofactoren aanwezig Alle positieve cfdna-resultaten Extra risicofactor(en) aanwezig Foetussen met de aandoening ACOG Practice Bulletins Screening for Fetal Aneuploidy. Obstet Gynecol. 2016;127:e123 e

68 Diagnostische tests: chorionvillusbiopsie (vlokkentest) Placenta Echoprobe Placenta Echoprobe Chorionvilli Chorionvilli Transcervicale CVS Transabdominale CVS 68

69 Diagnostische tests: chorionvillusbiopsie (vlokkentest) Kan met aan zekerheid grenzende waarschijnlijkheid bepalen of er sprake is van een chromosomale afwijking. Op indicatie kan aanvullend genetisch onderzoek worden uitgevoerd Betreft het testen van cellen uit de placenta. Wordt normaal gesproken uitgevoerd tussen de 10e en 13e week van de zwangerschap Brengt een risico op miskraam met zich mee. Placenta Echoprobe Placenta Echoprobe Chorionvilli Chorionvilli Transcervicale CVS Transabdominale CVS ACOG Practice Bulletins Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders. Obstet Gynecol. 2016;127:e108 e

70 Diagnostische tests: amniocentese Echoprobe Vruchtwater Baarmoederwand 70

71 Diagnostische tests: amniocentese Kan met aan zekerheid grenzende waarschijnlijkheid bepalen of er sprake is van een chromosomale afwijking. Op indicatie kan aanvullend genetisch onderzoek worden uitgevoerd Betreft het testen van foetale cellen uit de vloeistof rond de foetus (vruchtwater). Wordt normaal gesproken uitgevoerd tussen de 15e en 20e week van de zwangerschap Brengt een risico op miskraam met zich mee. Echoprobe Vruchtwater Baarmoederwand ACOG Practice Bulletins Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders. Obstet Gynecol. 2016;127:e108 e

72 Soorten foetaal chromosomaal mosaïcisme Normale cellen Chromosomaal abnormale cellen Gegeneraliseerd mosaïcisme Tot de placenta beperkt mosaïcisme Foetaal mosaïcisme Kalousek DK. Pediatr Pathol. 1990;10(1-2): Kalousek DK. Pediatr Pathol. 1990;10(1-2):

73 Soorten foetaal chromosomaal mosaïcisme Gegeneraliseerd mosaïcisme: aanwezigheid van twee of meer chromosomaal verschillende cellijnen in zowel de placenta als de foetus. Kan een vals-positief of een vals-negatief cfdna-resultaat tot gevolg hebben Tot de placenta beperkt mosaïcisme: aanwezigheid van twee of meer chromosomaal verschillende cellijnen in de placenta, maar niet in de foetus. Kan een vals-positief cfdna-resultaat tot gevolg hebben Foetaal mosaïcisme: aanwezigheid van twee of meer chromosomaal verschillende cellijnen in de foetus, maar niet in de placenta. Kan een vals-negatief cfdna-resultaat tot gevolg hebben Normale cellen Chromosomaal abnormale cellen Gegeneraliseerd mosaïcisme Tot de placenta beperkt mosaïcisme Foetaal mosaïcisme Grati FR. J Clin Med. 2014;3(3): Van Opstal D, et al. PLoS One. 2016;11(1):e Kalousek DK. Pediatr Pathol. 1990;10(1-2):

74 Deze adviesrichtlijn is bedoeld voor zorgverleners. De richtlijn bevat basisinformatie over counseling en is alleen bestemd voor algemene educatieve doeleinden. Deze richtlijn is niet bedoeld als vervanging voor het professionele oordeel van de zorgverlener bij het verlenen van professionele zorg Illumina, Inc. Alle rechten voorbehouden. Pub. nr A-NLD