Mineralen in ons lichaam en voedsel

Transcriptie

1 ZWARE METALE Milieuprobleem, gif, of van nut in geneesmiddelen? Jan Reedijk Leiden Institute of Chemistry Science-Café Leiden, LIC 1 Associaties bij het horen van de verzicht presentatie woorden Zware metalen Metalen zijn cruciaal in biologie en medische toepassingen. Metalen in geneesmiddelen. iftig, evaarlijk en milieuvervuilend Cisplatina: het meest verkochte antikankermiddel. en IET met: oe werkt Cisplatina? DA binding! ieuwe Platina-geneesmiddelen. ezondheid, essentieel voor het leven, geneesmiddel LIC 3 LIC 2 Wat is een metaal? Wat is een zwaar metaal? Zijn metalen altijd giftig? Zijn metalen nuttig, en waarvoor? Zijn metalen nodig voor het leven op aarde? Zijn metalen duur? Wat is het leven zonder (zware) metalen? m welke metalen gaat het? Essentiële Spoorelementen: IJzer, Zink, Koper, Mangaan, Kobalt iftige Elementen: Cadmium, Kwik, Lood, Thallium iftige Elementen met een genezende werking: oud, Platina, Bismut, Zilver, Arseen LIC 4 LIC 5 LIC 6 Bertrand-diagram (1912): Te weinig is niet goed; te veel ook niet! Well being of organism ptimale gebied Mineralen in ons lichaam en voedsel Metaal mg in lichaam opname mg/dag Ca 1 kg >500 Mg 40 g >200 Fe Zn Cu Mn 20 3 Enkele vragen vooraf: Wat is het eenvoudigste geneesmiddel? Water, alcohol, aspirine? oeveel mensen overlijden per jaar in ederland? oeveel daarvan door een ziekte? oeveel daarvan door kanker? concentratie LIC 7 LIC 8 LIC 9

2 Voorbeelden van Metalen in eneesmiddelen oud bij reumabehandeling Bismutzouten tegen maagzweren Zilverzouten tegen brandwonden Lithiumzouten tegen manische depressie Platina-complexen in tumorbehandeling Andere toepassingen: adolinium-complexen en Technetiumcomplexen in scannen van o.a. tumoren Chemie voor beginners Moleculen plakken aan elkaar, of reageren met elkaar (attractie). Voorbeelden: - vloeibaar water, ijs - geneesmiddel in een lichaamscel, - betonharding, autolak, drogen verf - verbranden van benzine - celdeling in biologie - werking van een antikanker-middel: cisplatina op DA Metalen hebben altijd liganden!! (L) In oplossing: bijv. watermoleculen In cellen: bijv. eiwitgroepen, chlorideionen, DA Structuur hangt af van: grootte metaalionen, grootte van de liganden; elektronen-eigenschappen; meestal symmetrisch maar soms niet LIC 10 LIC 11 LIC In-dtpa for brain imaging 153 Sm for pain relieve in bone cancer d-bopta for MRI imaging Auranofin for arthritis Carboplatin and cisplatin for anticancer Li 2 C 3 manic depression 67 a-citrate for diagnosis Ag salts for skin protection 99m Tccardiolite for hart scan Bi-citrate for ulcer healing BaS 4 as a contrast agent for X-ray scan LIC 13 Een zilververbinding als beschermer van een open huid bij brandwonden LIC 14 Wie weet wat het drankje goldwasser is? Wat zit er in? Kun je het drinken? Is het gevaarlijk? Is het gezond en zo ja, hoe werkt het dan? LIC : 1927: 1930: 1937: oud in eneeskunde tuberculosebehandeling (Koch) verlichting gewrichtspijn (Lande) rheumatoide arthritis (Forestier) genezing rheumatoide arthritis (artfall) : dubbel blinde studies bewijzen dat er een echt effect is (40% positief) 1980: oraal goud (pil): auranofin (Ridaura) LIC 16 Bismut-citraten als maagzweerbestrijders Colloïdaal Ammonium-bismut-citraat (CBS) is al lang bekend als bruikbaar middel tegen maagzweren. Men dacht dat het een beschermend laagje gaf op de binnenwand van de maag. ndertussen weten we dat de bismutverbinding een antibioticum is (tegen helicobacter pylori). LIC 17 adolinium: contrast-agens in MRI Basis: waterprotonen bij d-magneet Vereist: Een hele sterke magneet (d-ion), gebonden aan groepen die een verstoring (ontsteking, kanker) opzoeken. Watermoleculen op die plaats binden aan het adolinium, en worden magnetisch verstoord. Dit is te meten met magnetische relaxatie van de waterprotonen (MR). LIC 18

3 De koperen armband Voor de bestrijding van reuma of verlichting van reumatische pijn Is er een chemische verklaring voor? f is het suggestie? LIC 19 Koperen armbanden: Chemie of een placebo-effect? Zweet en zuurstof kunnen een klein beetje koper oplossen en bekende species vormen, zoals [(amine) 2 Cu() 2 Cu(amine) 2 ] 2+ Zulke stoffen kunnen via de huid in de bloedbaan komen en een zogenaamde antiarthritic -activiteit vertonen (zoals bekend is van koperverbindingen). ECTER: Aluminium-armbanden die in een koperkleur geverfd waren, bleken ook te werken! LIC 20 Kanker-chemotherapie LIC 21 Platina-verbindingen als kanker-geneesmiddelen Eenvoudige platinaverbindingen blijken anti-kankeractiviteit te vertonen Formule o.a. cis- 2 ( 3 ) 2 Ze binden aan DA op speciale plaats Daardoor kan de tumorcel zich niet meer delen ormale cellen kunnen de -schade verwijderen LIC 22 Twee verbindingen bekend sedert cisplatin 3 3 transplatin LIC 23 Statistische Informatie Per jaar in L: doden, waarvan 25% aan kanker (meest ouderen) De helft van de nieuwe kankerpatiënten (60000/jaar in L) krijgt chemotherapie 35% van hen krijgt cisplatina als behandeling (meestal injecties; ca. 250 mg ) Cisplatina kan leiden tot meer dan 70% genezing; sommige tumoren boven 90% LIC 24 oe het begon met Rosenberg (biofysicus) deed een experiment met bacteriën in een elektrisch veld ij dacht de celdeling te kunnen beïnvloeden Experiment pakte verkeerd uit Celdeling en splitsing van chromosomen E.coli-bacteriën, daglicht en elektrische stroom -elektroden plossing van 4 LIC 25 LIC 26 LIC 27

4 istorisch experiment: Spaghetti-vormende E.coli gevonden, door Rosenberg Cisplatina, de meest verkochte antikankerverbinding In gebruik sedert 1979 rote uitbreiding vanaf 1990 Verkoopcijfers USA 2003: 850 M$ Bijverschijnselen van cisplatina en resistentie-ontwikkeling, hebben geleid tot nieuwe verbindingen(2 e en 3 e generatie). In 2012: 50% van alle chemotherapie bevat (ook) platinaverbindingen. Storende bijverschijnselen van cisplatina-behandeling Misselijkheid/overgeven ieraantasting (is nu goed te bestrijden) Doofheid Beenmergaantasting Soms ontwikkeling van resistentie LIC 28 LIC 29 Dus: zoeken naar derivaten! LIC 30 Vragen vanuit de Chemie Begrijpen dat cis actief is en trans niet? Zijn analoga te maken die beter zijn? Zijn de bijverschijnselen te begrijpen? Wat gebeurt er met cisplatina in bloed? Kan het ook als pil worden toegediend? oe komt cisplatina in (tumor)cellen? Waarom gaan tumorcellen dood en gezonde cellen (vrijwel) niet? LIC 31 Rescue agent Transport diuretic Transport of in the body Injection Kidney (toxicity) ral Drugs 1997 enters all cells Some expelled CELL UCLEUS Apoptosis DA binding M binding LIVER p53 active Excretion: 50% < 48hrs; rest < 2months LIC 32 3 istorische ontwikkeling 3 drugs 3 Second generation: Changing chlorides Third generation: Changing amines Academische research: ieuwe -verbindingen Farmaceutische Andere metalen, zoals Ru industrie: en Au; meerdere metalen in targeting voor een verbinding speciale tumoren LIC 33 Cisplatina-Research oofdproblemen: Bijwerkingen en Resistentie-ontwikkeling Mechanistische Research EVALUATIE EW DRUS TESTS Waarom binding aan DA? Metalen zijn (een beetje) positief. DA is negatief geladen. Dus trekken ze elkaar aan. ok de ruimtelijke vorm en voorkeur van bepaalde atomen voor andere speelt een rol. Dubbelstrengs DA Bindingsplaatsen voor metalen zijn: -atomen (rood) voor harde metalen -atomen (blauw) voor zachtere metalen LIC 34 LIC 35 LIC 36

5 Waar binden de metalen op het DA? nderscheid: 2 soorten metalen: hard en zacht arde metalen (class A): fosfaat en aan -atomen van de base Zware metalen zoals (zacht, class B): aan -atomen van de base. LIC ' 3' 2' P - 2 3C C 5' a + 3' 2' P - a + 2 5' 2 3' 2' d(cptppa) P - a + 5' A 3' 2' LIC 38 1 T Single-stranded DA-anion met natrium-ionen; Pijlen wijzen naar de bindingsplaatsen voor zware metalen ucleïnezuurbasen en baseparen: 7 is altijd vrij; 3 is sterisch gehinderd LIC sugar A sugar LIC 40 Binding aan DA van cisplatina oe komt het platina bij het DA? Waar bindt het cisplatina precies aan het DA? [Voorkeur voor -base] Kan het er cisplatina er ook weer af? Wat gebeurt er met de DA-structuur na de binding van het platina? oe leidt dit tot celdood van tumorcel? LIC 41 Aanpak onderzoek werking van cisplatina eem een klein stukje synthetisch DA Bind het cisplatina hieraan Bestudeer bindingsproces en kinetiek Bestudeer structuur van de "adducten" Vertaal structuurinformatie naar DAstructuur in gezonde en tumorcellen: computermodellen; theorie Bestudeer binding aan DA in cellen LIC 42 Meest frequente chelatie op DA Cisplatina aan in een oligonucleotide 3 3 Cisplatin LIC 43 LIC 44 LIC 45

6 ypothese voor het werkingsmechanisme van cis Cisplatina bindt aan DA op een heel specifieke plaats: 7-posities van twee naast elkaar gelegen guanine-basen. De resulterende verstoring van het DA is vrij klein (knik); replicatie van geplatineerd DA in cellen is niet mogelijk. De verstoring wordt in sommige (tumor)cellen niet herkend. In andere (gezonde, resistente) cellen wordt de schade wel herkend (en verwijderd). LIC cisplatin [ - ]=104 mm CTR1 olgi excretion hydrolysis 3 reaction with [ - ]=5 mm S donor S L 3 3 nucleus DA binding protein o DA repair: cell death Kinked DA Repaired DA L LIC 47 L rote uitdagingen in het onderzoek van Cisplatina oe passeert het cisplatina de cellulaire membranen? oe reageert het in het cytoplasma met zoveel platinofiele liganden in de buurt? Waar blijft het na reactie? oe gaat het om met DA repair in (bepaalde) cellen? LIC 48 Waarom zoeken we nog naar nieuwe verbindingen?? Reduceren bijwerkingen Betere effectiviteit (voor bepaalde tumoren) Betere kinetiek in het lichaam Vermijden van resistentie enezen van -ongevoelige tumoren LIC 49 Kunnen we nieuwe verbindingen ontwerpen die: 1) crosslinks in DA geven, en 2) et DA nauwelijks verstoren? Ja: Dinucleaire -verbindingen met een stevige brug! LIC 50 Crystal structure of a triazole bis- complex Seiji Komeda, promotieonderzoek, Leiden. LIC 51 Twee platinaatomen samen binden beter aan het DA, met kleine knik 2 2+ LIC 52 Potentieel probleem met Anorganische eneesmiddelen rganische geneesmiddel breken af tot C 2, water, ammonia, sulfaat of fosfaat Metaal-ionen als zodanig zijn nietafbreekbaar Dus kan een milieuprobleem ontstaan LIC 53 Slotopmerkingen Metaalionen zijn een fantastisch studieonderwerp in de Chemie, Farmacie en Life Sciences. Metalen reguleren en controleren de meeste biologische processen. Metaal-verbindingen kunnen succesvol worden ontworpen en toegepast in de geneeskunde; vooral platina-verbindingen zijn erg belangrijk. LIC 54