Chapter 8. Summary, conclusions and future perspectives

Maat: px
Weergave met pagina beginnen:

Download "Chapter 8. Summary, conclusions and future perspectives"

Transcriptie

1 Chapter 8 Summary, conclusions and future perspectives 151

2 8.1. Introduction This thesis deals with various aspects of intracellular behavior of antitumor-active dinuclear platinum complexes, i.e. their anticancer activity, cellular distribution and nephrotoxicity.this final chapter presents a summary of the most important results described in the thesis and gives an overview of the future perspectives in this research field. A major part of this thesis is focused on the investigation of cellular processing of dinuclear platinum anticancer drugs usingfluorescence microscopy.besides, design of new dinuclear platinum anticancer compounds is described, the relationships between the structure and nephrotoxicity of dinuclear complexes are discussed, and application of dinuclear platinum complexes in drugtargetingis evaluated Summary Chapter 1 presents an introduction to the research topics described in this thesis and gives an overview of the relevant literature.first, the basic concepts of platinum antitumor chemistry and biochemistry are introduced, and then the relevant research areas are reviewed in detail. New antitumor-active azine-bridged dinuclear platinum complexes are described in Chapter 2.These complexes contain 2,5-dimethylpyrazine, quinazoline and phthalazine as bridgingligands.they are structurally similar to the recently described cytotoxic complexes with pyrazine, pyrimidine and pyridazine, 1 and thus, extend this new class of dinuclear platinum anticancer drugs.the complexes described in Chapter 2 show only moderate cytotoxicity in various cancer cell lines.however, they induce apoptosis and partly overcome cisplatin resistance in mouse leukemia cells.the structure-activity relationship for azine-bridged dinuclear platinum complexes is established.the complexes that possess additional groups in the azine ring, which induce steric hindrance and hamper bindingof the complexto nuclear DNA, are less cytotoxic than the complexes with unsubstituted azines. The substituents on the ligand, which can provide additional interaction with DNA such as intercalation, significantly improve the antitumor properties of the complex. Chapters 3 5 deal with investigation of intracellular distribution of dinuclear platinum anticancer drugs using fluorescence microscopy.fluorescence microscopy is a powerful method, which allows to study drugprocessingin livingcells.however, most of platinum drugs are not fluorescent.two different approaches have been considered to enable fluorescence microscopy studies of platinum complexes.one approach has been the design of new platinum antitumor drugs with fluorescent ligands.this method combines the development of new drugs and investigation of their intracellular behavior.another approach has been the labeling of promising platinum anticancer complexes with a fluorescent reporter.the first approach has been applied in Chapters 3 and 4.These chapters report cellular processing of new dinuclear platinum complexes with fluorescent 152

3 diaminoanthraquinones and the respective free ligands in different cancer cell lines. Both the anthraquinones and their dinuclear complexes were earlier shown to exhibit high cytotoxicity in A2780human ovarian carcinoma cells. 2 Their cellular processing in A2780and cisplatinresistant A2780cisR cell lines is described in Chapter 3. The ligands are processed similarly by sensitive and resistant cells, which is in agreement with the cytotoxicity data showing that the compounds overcome cisplatin resistance in A2780cisR cells. In contrast, the intracellular distribution of the dinuclear platinum complexes with diaminoanthraquinones in the resistant and sensitive cell lines is very different. In A2780cisR cells, the complexes are sequestered in acidic vesicles in the cytosol, which prevents them from binding to nuclear DNA. This phenomenon was not observed in the sensitive A2780cell line. The cytotoxicity tests showed that the dinuclear complexes with anthraquinones are cross-resistant with cisplatin in A2780cisR. Thus, sequestration of the complexes in lysosomal vesicles explains their decreased activity in this cell line. However, this mechanism was found to be not related to the deactivation of platinum complexes by glutathione, which plays an important role in the resistance profile of A2780cisR cell line. Therefore, encapsulation of the complexes and their inactivation by intracellular GSH are two different resistance mechanisms, which appear to operate independently. Chapter 3 presents the first example of sequestration in cellular organelles as a mechanism of cisplatin resistance. Chapter 4 is closely related to Chapter 3. It deals with cellular processing of the abovementioned dinuclear platinum complexes with diaminoanthraquinones and the respective free ligands in U2-OS human osteosarcoma cell line and its cisplatin-resistant derivative, U2-OS/Pt subline. Cellular distribution of the compounds in U2-OS sensitive/resistant pair of cell lines is different from their distribution in A2780 sensitive/resistant cell line pair. Cellular processing of the platinum complexes, as well as the anthraquinones, is similar in U2-OS and U2-OS/Pt cells. This finding is consistent with the results of the cytotoxicity tests, as all the compounds overcome resistance in the U2-OS/Pt cell line. Furthermore, no sequestration of the platinum complexes in this cell line has been observed. Higher activity and different intracellular distribution of the dinuclear complexes in U2-OS/Pt cells compared to A2780cisR cells results from different resistant profiles of these cell lines. Intracellular GSH content in A2780cisR is much higher than in U2-OS/Pt cells, 3,4 which partly accounts for cross-resistance of the dinuclear complexes with cisplatin. In contrast to U2-OS/Pt cells, A2780cisR cells sequester the complexes in lysosomes, thereby preventing them form binding to nuclear DNA. Sequestration of the platinum compounds in A2780cisR cell line has been found to result from alkalinization of lysosomes. Failure to maintain normal lysosomal ph leads to a general defect in endocytosis, which appears to facilitate sequestration. Chapter 5 describes new fluorescent-labeled dinuclear platinum complexes designed for investigation of cellular processing of promising dinuclear platinum antitumor drugs. The 153

4 cis- and trans-configured complexes have been modified with a fluorogenic tag. The modified compounds have been shown to be good models for the parent dinuclear platinum anticancer complexes. They interact with a guanine model base similarly to the label-free complexes. The labeled complexes also mimic some of the pharmacokinetic properties of the unlabelled compounds. Cellular processing of the new complexes with a fluorescent label in U2-OS and cisplatin-resistant U2-OS/Pt human osteosarcoma cells has been investigated. A platinum-free compound with the same label has been used in the control experiment. Both cis and trans dinuclear platinum complexes have been found to accumulate in the nucleus one hour after internalization, and to be excreted out of the cell via the Golgi complex. Platinum-free control compounds showed no specific localization, which confirms that the observed results are induced by the dinuclear platinum moiety, and not just by the label. Application of dinuclear platinum complexes in drug targeting is described in Chapter 6. The dinuclear platinum moiety has been found to be suitable for coupling small organic drugs to carrier proteins. However, the synthesis of drug-carrier conjugates based on dinuclear platinum unit is rather complicated, and the overall yield is quite low. For these reasons, dinuclear platinum complexes are not very likely to find a broad application in drug targeting. Chapter 7 discusses the relationships between structure of dinuclear platinum complexes and their nephrotoxicity. In the case of the dinuclear platinum complexes with rigid ligands, sterically hindered complexes are less toxic because of their poor uptake and lower reactivity. Toxicity of the dinuclear complexes with flexible ligands depends on the geometry of the ligands around platinum:cis-configured compounds are more toxic than their trans-counterparts Conclusions and future perspectives Nowadays, cancer is one of the most widespread diseases in the world. It can start growing in any organ of the body and may later have serious consequences for the whole organism. A number of cancer types exist, and they are all very different from one another. Each cancer has its specific features, which makes treatment a challenging and complicated task. Chapter 4 clearly shows that drug behavior in different tumor types is not the same. Therefore, investigation of cellular processing of platinum and organic anticancer drugs in various cancer cell lines is of great importance. Fluorescence microscopy appears a very useful tool in these studies. As shown in this thesis, platinum complexes with fluorescent ligands or fluorescent-labeled analogues of platinum drugs can be used for investigation of cellular distribution of platinum compounds. Resistant cell lines with different resistant profiles may be studied. It would be also very interesting to compare cellular processing of platinum drugs in cell lines with intrinsic and acquired resistance to cisplatin. Identification 154

5 of proteins involved in intracellular transport of platinum complexes is of great interest. It has been recently shown that copper homeostasis proteins are involved in uptake and efflux of platinum anticancer drugs. 5-8 Therefore, the role of copper transporters in intracellular distribution of platinum complexes deserves detailed investigation. Platinum drugs are now widely used in cancer chemotherapy. However, toxicity and tumor resistance significantly limit their clinical use. Therefore, development of new anticancer agents remains of great importance. Targeting drugs to a tumor appears a very promising approach, as it may increase the therapeutic efficacy of drugs, decreasing at the same time undesirable side effects. Drug targeting may also help to overcome resistance. As shown in this thesis, drugs can be coupled to carrier proteins via a platinum moiety. This approach presents some advantages over the widely used covalent coupling. It allows coupling of drugs, which lack chemically reactive groups for covalent binding. Furthermore, the rate of drug release in the targeting conjugates based on platinum complexes can be controlled by choosing an appropriate coordination surrounding of platinum. W orldwide an increasing number of new drug candidates is being designed. Many of them show high anticancer activity and overcome resistance. However, it is very important to perform preliminary toxicity tests on new compounds synthesized as potential antitumor drugs. Defining structure-activity and structure-toxicity relationships for new classes of compounds is of great interest. It will help in the design of new drugs, which exhibit high antitumor activity in combination with low toxicity. References 1. Komeda, S.;Kalayda, G. V.;Lutz, M.;Spek, A. L.;Yamanaka, Y.;Sato, T.;Chikuma, M.;Reedijk, J. Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46, Jansen, B. A. J.;W ielaard, P.;Kalayda, G. V.;Ferrari, M.;Molenaar, C.;Tanke, H. J.; Brouwer, J.;Reedijk, J. J.Biol.Inorg.Chem.2004, 9, Perego, P.;Caserini, C.;Gatti, L.;Carenini, N.;Romanelli, S.;Supino, R.;Colangelo, D.; Viano, I.;Leone, R.;Spinelli, S.;Pezzoni, G.;Manzotti, C.;Farrell, N.;Zunino, F. Mol. Pharmacol.1999, 55, Perez, J. M.;Montero, E. I.;Quiroga, A. G.;Fuertes, M. A.;Alonso, C.;Navarro- Ranninger, C. Metal-Based Drugs 2001, 8, Lin, X. J.;Okuda, T.;Holzer, A.;Howell, S. B. Mol.Pharmacol.2002, 62, Samimi, G.;Safaei, R.;Katano, K.;Holzer, A. K.;Rochdi, M.;Tomioka, M.;Goodman, M.;Howell, S. B. Clin.Cancer Res.2004, 10, Katano, K.;Safaei, R.;Samimi, G.;Holzer, A.;Tomioka, M.;Goodman, M.;Howell, S. B. Clin.Cancer Res.2004, 10, Safaei, R.;Howell, S. B. Critical Reviews in Oncology Hematology 2005, 53,

6 Samenvatting (Summary in Dutch) Vandaag de dag is kanker een van de meest wijdverbreide ziektes ter wereld. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie leden tien miljoen mensen aan kanker in 2000, waarvan zes miljoen gestorven zijn. Kanker ontstaat vaak onopvallend en groeit heel snel. De groei ervan kan beginnen in welk orgaan dan ook en heeft ernstige gevolgen voor het hele lichaam. Er zijn een aantal verschillende kankers, en ze lijken vaak niet op elkaar. Elke kanker heeft zijn specifieke eigenschappen wat de behandeling heel ingewikkeld en uitdagend maakt. Cisplatina is een van de vaakst gebruikte antikankermiddelen. Dit medicijn is met name heel effectief in de behandeling van testikel- en ovariumkanker. Cisplatina heeft echter een aantal nadelen. Het is slecht oplosbaar in water waardoor het klinische gebruik van het medicijn onhandig wordt. Daarnaast veroorzaakt cisplatina-chemotherapie ernstige bijwerkingen, zoals misselijkheid, haaruitval en nierbeschadiging. Bovendien kunnen tumors tijdens de behandeling resistentie voor cisplatina ontwikkelen, waardoor ze niet meer reageren op het medicijn. De nadelen van cisplatina stimuleren de zoektocht naar nieuwe antikankermiddelen. In de afgelopen jaren is er een groot aantal nieuwe platinacomplexen gemaakt, waarvan slechts 28 verbindingen in aanmerking kwamen voor klinische proeven. Drie platinacomplexen (zogenaamde carboplatina, oxaliplatina en nedaplatina) zijn goedgekeurd voor routine toepassing, en ze worden nu regelmatig gebruikt bij de behandeling van kanker. Dinucleaire (en polynucleaire) platinacomplexen behoren tot een groep van zeer veelbelovende antikankermiddelen. Ze bevatten twee (of meer)platina-atomen die door een zogenaamd brugmolecuul verbonden worden. De meeste dinucleaire platinaverbindingen zijn positief geladen waardoor ze veel beter oplosbaar zijn in water dan het neutrale cisplatina. Bovendien vergroot de positieve lading de affiniteit van de complexen voor DNA, het veronderstelde ultieme doelwit van platina-antikanker-medicijnen binnen de cel. De meeste di- en polynucleaire complexen tonen hoge activiteit tegen verschillende soorten van kanker. Veel van deze complexen behouden hun activiteit in resistente cellen. Het vermogen van polynucleaire platinacomplexen om de resistentie tegen cisplatina te overwinnen is waarschijnlijk de meest belangrijke eigenschap van deze verbindingen. In dit proefschrift worden verschillende aspecten van de invloed van dinucleaire antikanker-platinacomplexen op kankercellen en gezonde cellen behandeld. Er wordt onder andere naar de antikankeractiviteit, toxische effecten en het gedrag van deze veelbelovende antikankermedicijnen in de cellen gekeken. Het onderzoek naar het transport van dinucleaire platinaverbindingen binnen kankercellen krijgt veel aandacht in dit proefschrift. Daarnaast wordt een verhouding tussen structuur en toxiciteit van dinucleaire complexen besproken en 156

7 wordt het gebruik van dinucleaire platinaverbindingen in het ontwerpen van nieuwe geneesmiddelafgiftesystemen geëvalueerd. De inleiding tot de onderzoeksonderwerpen van dit proefschrift en een overzicht van de relevante literatuur worden gegeven in Hoofdstuk 1. Eerst worden de belangrijkste begrippen uitgelegd en vervolgens zijn de belangrijkste ontwikkelingen in de betrokken onderzoeksgebieden samengevat. Nieuwe dinucleaire antikanker-platina complexen met azine-liganden worden beschreven in Hoofdstuk 2. Deze complexen bevatten 2,5-dimetylpyrazine, chinazoline en ftalazin als bruggen tussen twee platina-atomen. De complexen die in dit hoofdstuk gepresenteerd worden, vertonen matige activiteit in diverse kankercellijnen. Ze leiden echter tot geprogrammeerde celdood en overwinnen bovendien deels de resistentie tegen cisplatina. Deze verbindingen worden vergeleken met de complexen die andere azines (pyrazine, pyrimidine en pyridazine) bevatten. De structuur-activiteitsrelatie voor de groep van dinucleaire complexen met azines is vastgesteld. De azinebrug, die het binden van het dinucleaire complex aan DNA verhindert, leidt tot de verlaagde activiteit van de stof. Het azine-ligand, dat zelf aan DNA kan binden (zoals een intercalator - een aromatisch molecuul dat tussen de nucleobasen van het DNA kan schuiven), verhoogt de activiteit van het complex. In Hoofdstukken 3 tot en met 5 wordt het transport van dinucleaire antikankerplatinacomplexen binnen de cel onderzocht met behulp van fluorescentiemicroscopie. Fluorescentiemicroscopie is een nuttige methode om het gedrag van fluorescerende stoffen in de cellen te bestuderen. De meeste platinamedicijnen fluoresceren echter helaas niet. Twee verschillende aanpakken zijn gebruikt om het onderzoek van platina-antikankermiddelen met fluorescentiemicroscopie mogelijk te maken. De eerste aanpak is het ontwerpen van nieuwe dinucleaire antikanker-platinacomplexen met fluorescerende bruggen. In dit geval gaat het ontwikkelen van de nieuwe medicijnen samen met het bestuderen van hun gedrag binnen de kankercel. De andere aanpak is het vastmaken van een fluorescerende label aan potentiële antikankermiddelen. De eerstgenoemde aanpak wordt in Hoofdstukken 3 en 4 toegepast. In deze hoofdstukken wordt het gedrag van de dinucleaire platinacomplexen met diaminoantrachinonen als bruggen tussen twee platina-atomen en diaminoantraquinonen zelf binnen ovariumkanker en osteosarcoma (botkanker) cellen onderzocht. De activiteit en het transport van de bovengenoemde antraquinonen en hun dinucleaire platinacomplexen in A2780 (cisplatina-gevoelige) en A2780cisR (cisplatina-resistente) ovarium-kankercellijnen wordt beschreven in Hoofdstuk 3. De vrije liganden (antrachinonen) 157

8 worden op eenzelfde manier verwerkt door gevoelige en resistente cellen. Dit komt overeen met de resultaten van de activiteitstesten die laten zien dat de antrachinonen even actief zijn in de A2780- en A2780cisR-cellijnen. Het gedrag van de dinucleaire platinacomplexen met antrachinonen is verschillend in gevoelige en resistente ovarium-kankercellen. In de resistente A2780cisR-cellijn worden de complexen afgezonderd in lysosomen (organellen waarbinnen lage ph heerst, bestemd voor het verwerken en vervoer van de stoffen binnen de cel). In de gevoelige A2780-cellen is dat niet het geval. Het afzonderen van de platinacomplexen in A2780cisR-cellen heeft tot gevolg dat deze stoffen niet meer aan DNA kunnen binden, waardoor ze minder actief zijn tegen deze resistente cellen vergeleken met de A2780 (gevoelige) cellen. Het afzonderingsverschijnsel zou verklaard kunnen worden door een verhoogde concentratie van het zwavel-tripeptide glutathion in A2780cisR (resistente) cellen. Glutathion heeft namelijk een grote affiniteit voor platinaverbindingen en zou het afzonderen van de bestudeerde complexen in lysosomes kunnen bevorderen. Het onderzoek heeft echter laten zien dat het glutathion geen rol speelt in het afzonderingsproces. Hoofdstuk 4 dat verwant is aan Hoofdstuk 3, beschrijft de activiteit en het transport van de bovengenoemde diaminoantrachinonen en hun dinucleaire platinacomplexen in U2-OS (cisplatina-gevoelige) en U2-OS/Pt (cisplatina-resistente) osteosarcoma-cellijnen. De verbindingen worden heel anders verwerkt door osteosarcoma-cellen dan door ovariumkankercellen. In tegenstelling tot ovarium kankercellen verplaatsen de platinacomplexen zich op dezelfde manier binnen gevoelige en resistente osteosarcoma-cellen. Daarnaast is er geen afzondering in lysosomes waargenomen in de resistente cellijn. Het blijkt ook dat de complexen ongeveer dezelfde activiteit hebben in de gevoelige en de resistente osteosarcoma cellijn. Het verschil tussen U2-OS/Pt resistente cellen en A2780cisR resistente cellen, die behandeld worden in het voorafgaande hoofdstuk, wordt verklaard door bijzonder hoge ph in de lysosomen in de A2780cisR-cellijn vergeleken met de lysosomen in de U2-OS/Pt-cellijn. Lage ph in lysosomes is noodzakelijk voor de cel om het vervoer van stoffen in stand te houden. Verhoogde ph leidt tot een algemene storing in het invoer/afvoer-systeem van de cel en vervolgens tot het afzonderen van de platinaverbindingen in lysosomes. Het ontwerpen van nieuwe fluorescerend-gelabelde dinucleaire platinacomplexen wordt beschreven in Hoofdstuk 5. De complexen met fluorescerende labels maken het onderzoek van het transport van potentiële dinucleaire platina-antikankermedicijnen binnen kankercellen mogelijk. De dinucleaire platina-antikankermiddelen van de cis- en transconfiguratie zijn succesvol gemodificeerd met twee verschillende fluorescente labels. De gelabelde complexen blijken goede modellen te zijn voor de originele medicijnen. Ze kunnen dus worden gebruikt in het onderzoek van het gedrag van dinucleaire platinaantikankermiddelen binnen de cel. 158

9 In Hoofdstuk 6 wordt er naar een mogelijke toepassing van dinucleaire platina complexen in het ontwerpen van nieuwe geneesmiddelafgiftesystemen gekeken. Het blijkt dat een dinucleaire platina-unit geschikt is voor de koppeling van kleine organische medicijn-moleculen aan het dragende eiwit. De synthese van een geneesmiddelafgiftesysteem gebaseerd op dinucleaire platinaverbindingen is echter ingewikkeld, en de opbrengst is bovendien laag. In Hoofdstuk 7 worden de structuur-toxiciteitsrelaties voor verschillende groepen van dinucleaire platina-antikankermiddelen behandeld. Binnen de groep van dinucleaire complexen met rigide liganden zijn flexibele complexen meer toxisch dan complexen met een stijve structuur. Dat komt door de betere opname van flexibele complexen en hun hogere reactiviteit met glutathion, een belangrijke antioxidant binnen de cel. Van de complexen met flexibele liganden zijn trans-isomeren minder toxisch dan cis-isomeren. De belangrijkste resultaten die beschreven worden in voorafgaande hoofdstukken, worden samengevat in Hoofdstuk 8. In het laatste hoofdstuk van dit proefschrift worden ook een vooruitzicht op en suggesties voor verder onderzoek gegeven. 159

10 (Summary in Ukrainian).,, 2000,.. -.,.,....,.,,,.,..., 28. (, )...,.,.,. -.,..,,.. 160

11 , ',. 1.,. 2. 2,5-,.,,.., (, ). '.,,,, ', ,.,, , , 2780cisR.,,,. 161

12 cisR, , 2780cisR cisR 2780.,. 2780cisR,.,. 4 ' 3. U2-OS - U2-OS/Pt -.,.,.,. U2-OS U2-OS/Pt. U2-OS/Pt 2780cisR - ( 3) 2780cisR U2-OS/Pt.., 2780cisR ,.,. 162

13 6.,, , -.,,

14 Curriculum Vitae Ganna Kalayda was born on August 2, 1979 in Nikopol, a town in the south of Ukraine. From 1986 until 1992, she attended secondary school in Kiev. In 1992 she entered the Technical Gymnasium of Ukrainian National Technical University in Kiev and graduated in 1996 with honour. She started to study chemistry at Kiev Taras Shevchenko University (Ukraine) in September 1996 and obtained her B.Sc. degree with honour in In 1999 Ganna spent two months in Tufts University (Medford, Massachusetts, USA) as a research scholar under supervision of Prof. Elena Rybak-Akimova. She continued her study at Leiden University (The Netherlands) and obtained a M.Sc. degree in chemistry in August She performed a research project in the field of bioinorganic and medicinal chemistry in the group of Prof. Dr. Jan Reedijk. In February 2002, Ganna Kalayda started to work on her PhD project in this group. During the following four years, she carried out platinum antitumor drug research, which mainly dealt with various aspects of intracellular behavior of dinuclear platinum anticancer drugs. She intensively collaborated with the group of Prof. Dr. Hans Tanke (Leiden University Medical Center). In 2004 she spent two months at University of Münster working on a research project in the group of Prof. Dr. Bernt Krebs. Some of the results described in this thesis were presented at several international conferences and meetings: Metal Compounds in the treatment of cancer and viral diseases COST D20 mid-term evaluation meeting (Trieste, Italy, September 2003); XXXVIth International Conference on Inorganic Chemistry (Merida, Yucatan, Mexico, July 2004); Metal Compound in the Treatment of Cancer COST D20 meeting (Jerusalem, Israel, April 2005); 12 th International Conference on Biological Inorganic Chemistry (Ann Arbor, Michigan, USA, August 2005). 164

15 List of publications 1. Pavlishchuk, V. V.; Kalaida, A. V.; Goreshnik, E. A. A new method of synthesizing [Cu(Bipy) 3 ](ClO 4 ) 2. Crystal structure revisited and spectral and magnetic characterization. Russian Journal of Coordination Chemistry, 1999, 25, 7, Rybak-Akimova, E. V.; Nazarenko, A. Y.; Silchenko, S. S.; Kalayda, G. V. Double-bond migration in macrocyclic complexes dictated by coordination requirements of the metal ion. Abstracts of Papers of the American Chemical Society, 2000, 219, Komeda, S.; Kalayda, G. V.; Lutz., M.; Spek, A. L; Yamanaka, Y.; Sato, T.; Chikuma, M.; Reedijk, J. New isomeric azine-bridged dinuclear platinum(ii) complexes circumvent cross-resistance to cisplatin. Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 7, Herrera, A. M.; Kalayda, G. V.; Disch, J. S.; Wikstrom, R. P.; Korendovych, I. V.; Staples, R. J.; Campana, C. F.; Nazarenko, A. Y.; Haas, T. E.; Rybak-Akimova, E. V. Reactions at the azomethine C=N bonds in the nickel(ii) and copper(ii) complexes of pyridine-containing Schiff-base macrocyclic ligands. Journal of Chemical Society, Dalton Transactions, 2003, 23, Kalayda, G. V.; Komeda, S.; Ikeda, K.; Sato, T.; Chikuma, M.; Reedijk, J. Synthesis, structure and biological activity of the new azine-bridged dinuclear platinum(ii) complexes - a new class of anticancer compounds. European Journal of Inorganic Chemistry, 2003, 24, Meistermann, I.; Kalayda, G. V.; Hotze, A. C. G.; Reedijk, J. Preparation of a new Ruthenium(II) building block for the synthesis of mixed-metal complexes. Tetrahedron Letters, 2004, 45, Jansen, B. A. J.; Wielaard, P.; Kalayda, G. V.; Ferrari, M.; Molenaar, C.; Tanke, H. J.; Brouwer, J.; Reedijk, J. Dinuclear platinum complexes with N,N -bis(aminoalkyl)-1,4- diaminoanthraquinones as linking ligands. Part I. Synthesis, cytotoxicity, and cellular studies in A2780 human ovarian carcinoma cells. Journal of Biological Inorganic Chemistry, 2004, 9, 4, Kalayda, G. V.; Jansen, B. A. J.; Molenaar, C.; Wielaard, P.; Tanke, H. J.; Reedijk, J. Dinuclear platinum complexes with N,N -bis(aminoalkyl)-1,4-diaminoanthraquinones as linking ligands. Part II. Cellular processing in A2780 cisplatin-resistant human ovarian 165

16 carcinoma cells. New insights in the mechanism of resistance. Journal of Biological Inorganic Chemistry, 2004, 9, 4, Kalayda G.V.; Jansen, B.A.J.; Wielaard, P.; Tanke, H. J.; Reedijk, J. Dinuclear platinum anticancer complexes with fluorescent N,N -bis(aminoalkyl)-1,4-diaminoanthraquinones: cellular processing in two cisplatin resistant cell lines reflects the differences in their resistance profiles. Journal of Biological Inorganic Chemistry, 2005, 10, Kalayda G.V.; Zhang, G.; Abraham, T.; Tanke, H. J.; Reedijk, J. Application of fluorescence microscopy for investigation of cellular distribution of dinuclear platinum anticancer drugs. Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, Kalayda G. V.; Fakih, S.; Bertram, H.; Ludwig, T.; Oberleithner, H.; Krebs, B.; Reedijk, J. Structure-toxicity relationships for different types of dinuclear platinum complexes. Journal of Inorganic Biochemistry, 2005, submitted. 166

17 Acknowledgements Four years ago, on the 1 st of February 2002, I started my PhD study in Leiden. These years have now passed by. My thesis is ready, and I will leave Leiden shortly. This makes me look back and remember the people who in one or another way made a contribution to this thesis, who gave me help and support in the past years. I first joined CBAC group in 2000 when I came to Leiden for my M.Sc. study. I did my M. Sc. project (as well as my PhD research) in the platinum subgroup. The members of this subgroup at that time, Seiji, Bart and Marc, introduced me to the chemistry of platinum anticancer drugs. They helped me to learn new techniques and to acquire new skills, which were also very useful during my PhD time. Steven and Elena started their PhD research just a little bit earlier than I did, and we have been working in the same lab and in the same office for most of the past four years. I would also like to mention the people who joined the platinum subgroup later, Eva, Patricia and Paul. I had a good time within CBAC, for which I am grateful to the group members, in particular Stefania, Karlijn, Anna, Giannnis, Christophe, Meenal, Patrick and others. My only M.Sc. student was Guofang Zhang (Ella) who spent one year with me working on her research project. Being smart and hardworking, Guofang was very helpful in my research. In fact, she performed a great deal of synthetic work described in Chapter 5. Ingrid Bekooy, Yvonne Snellenberg and Marianne Kooistra were always ready to help in organizing things and solving administrative problems. I am very grateful to John van Dijk for his patience and persistence during HPLC purifications and during LC-MS and MS measurements, which were not always as successful as we wanted. I would like to thank Jos van Brussel for a number of elemental and ICP analyses. NMR experiments would be a lot more difficult without the help of Fons Lefeber and Cees Erkelens. I also appreciated that I could always come to Hans Den Dulk for an advice concerning cell culture. Some of the cytotoxicity tests described in Chapter 2 were carried out at Osaka University of Pharmaceutical Sciences. I am grateful to Seiji Komeda, Takaji Sato and Prof. Chikuma for performing these experiments. I spent a lot of time at the Sylvius laboratory doing fluorescence microscopy experiments, which formed the basis of Chapters 3 5. I am grateful to all the people from the Cytochemistry & Cytometry group, in particular Chris Molenaar, Tsion Abraham and Ilke Krouwels, for their help. I would like to give special thanks to Chris who taught me to use the technique. Working on the Drug Delivery project together with the people from Kreatech Biotechnology and Groningen University was very interesting and pleasant for me. Chapter 6 presents some results of this collaboration. 167

18 At the end of 2004, I spent two months at the University of Münster investigating epithelial toxicity of platinum drugs, which is described in Chapter 7. I would like to thank the people from the Inorganic Chemistry group there. I am especially grateful to Sarah Fakih who arranged my stay in Münster and to Helga Bertram, a co-worker from the Institute of Physiology, for her assistance with the cell culture and with the measurements. I would like to thank Dr. Vitaly Pavlishchuk for opening the world of chemistry for me and being my first teacher in science. But life consists (fortunately!) not of science alone. I always had a great time with my friends, no matter where we were in Holland, in Ukraine, in Germany or in other places in the world. I thank them all for their support, for the wonderful moments we had together. The so-called paranymphs are the two people who may give me a hand during the thesis defence, at least, according to the original idea. I am very grateful to my paranymphs, who have helped a lot in the past years: to Ira for our friendship, and to Klaas for always being at my side. My last words are for my family. In the first place, I thank my parents; they brought me up to who I am. The support of my parents-in-law in the past two years was valuable for me. I thank my brother Andrey for being my friend. And of course Klaas for our past, present and future. 168

Invloed van het aantal kinderen op de seksdrive en relatievoorkeur

Invloed van het aantal kinderen op de seksdrive en relatievoorkeur Invloed van het aantal kinderen op de seksdrive en relatievoorkeur M. Zander MSc. Eerste begeleider: Tweede begeleider: dr. W. Waterink drs. J. Eshuis Oktober 2014 Faculteit Psychologie en Onderwijswetenschappen

Nadere informatie

The downside up? A study of factors associated with a successful course of treatment for adolescents in secure residential care

The downside up? A study of factors associated with a successful course of treatment for adolescents in secure residential care The downside up? A study of factors associated with a successful course of treatment for adolescents in secure residential care Annemiek T. Harder Studies presented in this thesis and the printing of this

Nadere informatie

Ius Commune Training Programme 2015-2016 Amsterdam Masterclass 16 June 2016

Ius Commune Training Programme 2015-2016 Amsterdam Masterclass 16 June 2016 www.iuscommune.eu Dear Ius Commune PhD researchers, You are kindly invited to attend the Ius Commune Amsterdam Masterclass for PhD researchers, which will take place on Thursday 16 June 2016. During this

Nadere informatie

Dutch. English to Dutch sample translation. Adverse Effects of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs in the Dog and Cat. Original English article

Dutch. English to Dutch sample translation. Adverse Effects of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs in the Dog and Cat. Original English article Original English article CLINICAL REVIEW Adverse Effects of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs in the Dog and Cat Josephine P. Isaacs School of Veterinary Science The University of Queensland 4072 ABSTRACT

Nadere informatie

Appendix A: List of variables with corresponding questionnaire items (in English) used in chapter 2

Appendix A: List of variables with corresponding questionnaire items (in English) used in chapter 2 167 Appendix A: List of variables with corresponding questionnaire items (in English) used in chapter 2 Task clarity 1. I understand exactly what the task is 2. I understand exactly what is required of

Nadere informatie

Lichamelijke factoren als voorspeller voor psychisch. en lichamelijk herstel bij anorexia nervosa. Physical factors as predictors of psychological and

Lichamelijke factoren als voorspeller voor psychisch. en lichamelijk herstel bij anorexia nervosa. Physical factors as predictors of psychological and Lichamelijke factoren als voorspeller voor psychisch en lichamelijk herstel bij anorexia nervosa Physical factors as predictors of psychological and physical recovery of anorexia nervosa Liesbeth Libbers

Nadere informatie

Predicting peptide interactions using protein building blocks

Predicting peptide interactions using protein building blocks Faculty of Science and Bio-engineering Sciences Department of Bio-engineering Sciences Predicting peptide interactions using protein building blocks Thesis submitted in partial fulfilment of the requirements

Nadere informatie

S e v e n P h o t o s f o r O A S E. K r i j n d e K o n i n g

S e v e n P h o t o s f o r O A S E. K r i j n d e K o n i n g S e v e n P h o t o s f o r O A S E K r i j n d e K o n i n g Even with the most fundamental of truths, we can have big questions. And especially truths that at first sight are concrete, tangible and proven

Nadere informatie

Socio-economic situation of long-term flexworkers

Socio-economic situation of long-term flexworkers Socio-economic situation of long-term flexworkers CBS Microdatagebruikersmiddag The Hague, 16 May 2013 Siemen van der Werff www.seo.nl - secretariaat@seo.nl - +31 20 525 1630 Discussion topics and conclusions

Nadere informatie

Pesten onder Leerlingen met Autisme Spectrum Stoornissen op de Middelbare School: de Participantrollen en het Verband met de Theory of Mind.

Pesten onder Leerlingen met Autisme Spectrum Stoornissen op de Middelbare School: de Participantrollen en het Verband met de Theory of Mind. Pesten onder Leerlingen met Autisme Spectrum Stoornissen op de Middelbare School: de Participantrollen en het Verband met de Theory of Mind. Bullying among Students with Autism Spectrum Disorders in Secondary

Nadere informatie

Knelpunten in Zelfstandig Leren: Zelfregulerend leren, Stress en Uitstelgedrag bij HRM- Studenten van Avans Hogeschool s-hertogenbosch

Knelpunten in Zelfstandig Leren: Zelfregulerend leren, Stress en Uitstelgedrag bij HRM- Studenten van Avans Hogeschool s-hertogenbosch Knelpunten in Zelfstandig Leren: Zelfregulerend leren, Stress en Uitstelgedrag bij HRM- Studenten van Avans Hogeschool s-hertogenbosch Bottlenecks in Independent Learning: Self-Regulated Learning, Stress

Nadere informatie

Researchcentrum voor Onderwijs en Arbeidsmarkt The role of mobility in higher education for future employability

Researchcentrum voor Onderwijs en Arbeidsmarkt The role of mobility in higher education for future employability The role of mobility in higher education for future employability Jim Allen Overview Results of REFLEX/HEGESCO surveys, supplemented by Dutch HBO-Monitor Study migration Mobility during and after HE Effects

Nadere informatie

Process Mining and audit support within financial services. KPMG IT Advisory 18 June 2014

Process Mining and audit support within financial services. KPMG IT Advisory 18 June 2014 Process Mining and audit support within financial services KPMG IT Advisory 18 June 2014 Agenda INTRODUCTION APPROACH 3 CASE STUDIES LEASONS LEARNED 1 APPROACH Process Mining Approach Five step program

Nadere informatie

Mentaal Weerbaar Blauw

Mentaal Weerbaar Blauw Mentaal Weerbaar Blauw de invloed van stereotypen over etnische minderheden cynisme en negatieve emoties op de mentale weerbaarheid van politieagenten begeleiders: dr. Anita Eerland & dr. Arjan Bos dr.

Nadere informatie

Opgave 2 Geef een korte uitleg van elk van de volgende concepten: De Yield-to-Maturity of a coupon bond.

Opgave 2 Geef een korte uitleg van elk van de volgende concepten: De Yield-to-Maturity of a coupon bond. Opgaven in Nederlands. Alle opgaven hebben gelijk gewicht. Opgave 1 Gegeven is een kasstroom x = (x 0, x 1,, x n ). Veronderstel dat de contante waarde van deze kasstroom gegeven wordt door P. De bijbehorende

Nadere informatie

CSRQ Center Rapport over onderwijsondersteunende organisaties: Samenvatting voor onderwijsgevenden

CSRQ Center Rapport over onderwijsondersteunende organisaties: Samenvatting voor onderwijsgevenden CSRQ Center Rapport over onderwijsondersteunende organisaties: Samenvatting voor onderwijsgevenden Laatst bijgewerkt op 25 november 2008 Nederlandse samenvatting door TIER op 5 juli 2011 Onderwijsondersteunende

Nadere informatie

De Invloed van Religieuze Coping op. Internaliserend Probleemgedrag bij Genderdysforie. Religious Coping, Internal Problems and Gender dysphoria

De Invloed van Religieuze Coping op. Internaliserend Probleemgedrag bij Genderdysforie. Religious Coping, Internal Problems and Gender dysphoria De Invloed van Religieuze Coping op Internaliserend Probleemgedrag bij Genderdysforie Religious Coping, Internal Problems and Gender dysphoria Ria de Bruin van der Knaap Open Universiteit Naam student:

Nadere informatie

Ontpopping. ORGACOM Thuis in het Museum

Ontpopping. ORGACOM Thuis in het Museum Ontpopping Veel deelnemende bezoekers zijn dit jaar nog maar één keer in het Van Abbemuseum geweest. De vragenlijst van deze mensen hangt Orgacom in een honingraatpatroon. Bezoekers die vaker komen worden

Nadere informatie

Effecten van contactgericht spelen en leren op de ouder-kindrelatie bij autisme

Effecten van contactgericht spelen en leren op de ouder-kindrelatie bij autisme Effecten van contactgericht spelen en leren op de ouder-kindrelatie bij autisme Effects of Contact-oriented Play and Learning in the Relationship between parent and child with autism Kristel Stes Studentnummer:

Nadere informatie

De Relatie tussen Werkdruk, Pesten op het Werk, Gezondheidsklachten en Verzuim

De Relatie tussen Werkdruk, Pesten op het Werk, Gezondheidsklachten en Verzuim De Relatie tussen Werkdruk, Pesten op het Werk, Gezondheidsklachten en Verzuim The Relationship between Work Pressure, Mobbing at Work, Health Complaints and Absenteeism Agnes van der Schuur Eerste begeleider:

Nadere informatie

Denken is Doen? De cognitieve representatie van ziekte als determinant van. zelfmanagementgedrag bij Nederlandse, Turkse en Marokkaanse patiënten

Denken is Doen? De cognitieve representatie van ziekte als determinant van. zelfmanagementgedrag bij Nederlandse, Turkse en Marokkaanse patiënten Denken is Doen? De cognitieve representatie van ziekte als determinant van zelfmanagementgedrag bij Nederlandse, Turkse en Marokkaanse patiënten met diabetes mellitus type 2 in de huisartsenpraktijk Thinking

Nadere informatie

De Relatie tussen Betrokkenheid bij Pesten en Welbevinden en de Invloed van Sociale Steun en. Discrepantie

De Relatie tussen Betrokkenheid bij Pesten en Welbevinden en de Invloed van Sociale Steun en. Discrepantie De Relatie tussen Betrokkenheid bij Pesten en Welbevinden en de Invloed van Sociale Steun en Discrepantie The Relationship between Involvement in Bullying and Well-Being and the Influence of Social Support

Nadere informatie

Understanding and being understood begins with speaking Dutch

Understanding and being understood begins with speaking Dutch Understanding and being understood begins with speaking Dutch Begrijpen en begrepen worden begint met het spreken van de Nederlandse taal The Dutch language links us all Wat leest u in deze folder? 1.

Nadere informatie

Publications PUBLICATIONS

Publications PUBLICATIONS Publications 164 Publications PUBLICATIONS 1. Heemskerk B, Veltrop-Duits LA, van Vreeswijk T, ten Dam MM, Heidt S, Toes RE, van Tol MJ, Schilham MW. Extensive cross-reactivity of CD4 + adenovirus-specific

Nadere informatie

Tahnee Anne Jeanne Snelder. Open Universiteit

Tahnee Anne Jeanne Snelder. Open Universiteit Effecten van Gedragstherapie op Sociale Angst, Zelfgerichte Aandacht & Aandachtbias Effects of Behaviour Therapy on Social Anxiety, Self-Focused Attention & Attentional Bias Tahnee Anne Jeanne Snelder

Nadere informatie

De Samenhang tussen Dagelijkse Stress en Depressieve Symptomen en de Mediërende Invloed van Controle en Zelfwaardering

De Samenhang tussen Dagelijkse Stress en Depressieve Symptomen en de Mediërende Invloed van Controle en Zelfwaardering De Samenhang tussen Dagelijkse Stress en Depressieve Symptomen en de Mediërende Invloed van Controle en Zelfwaardering The Relationship between Daily Hassles and Depressive Symptoms and the Mediating Influence

Nadere informatie

de Rol van Persoonlijkheid Eating: the Role of Personality

de Rol van Persoonlijkheid Eating: the Role of Personality De Relatie tussen Dagelijkse Stress en Emotioneel Eten: de Rol van Persoonlijkheid The Relationship between Daily Stress and Emotional Eating: the Role of Personality Arlette Nierich Open Universiteit

Nadere informatie

Ontwikkeling, Strategieën en Veerkracht van Jongeren van Ouders met Psychische Problemen. Een Kwalitatief Onderzoek op Basis van Chats.

Ontwikkeling, Strategieën en Veerkracht van Jongeren van Ouders met Psychische Problemen. Een Kwalitatief Onderzoek op Basis van Chats. Ontwikkeling, Strategieën en Veerkracht van Jongeren van Ouders met Psychische Problemen. Een Kwalitatief Onderzoek op Basis van Chats. Development, Strategies and Resilience of Young People with a Mentally

Nadere informatie

De Invloed van Perceived Severity op Condoomgebruik en HIV-Testgedrag. The Influence of Perceived Severity on Condom Use and HIV-Testing Behavior

De Invloed van Perceived Severity op Condoomgebruik en HIV-Testgedrag. The Influence of Perceived Severity on Condom Use and HIV-Testing Behavior De Invloed van Perceived Severity op Condoomgebruik en HIV-Testgedrag The Influence of Perceived Severity on Condom Use and HIV-Testing Behavior Martin. W. van Duijn Student: 838797266 Eerste begeleider:

Nadere informatie

Determinanten en Barrières van Seksuele Patiëntenvoorlichting. aan Kankerpatiënten door Oncologieverpleegkundigen

Determinanten en Barrières van Seksuele Patiëntenvoorlichting. aan Kankerpatiënten door Oncologieverpleegkundigen Determinanten en Barrières van Seksuele Patiëntenvoorlichting aan Kankerpatiënten door Oncologieverpleegkundigen Determinants and Barriers of Providing Sexual Health Care to Cancer Patients by Oncology

Nadere informatie

Examenreglement Opleidingen/ Examination Regulations

Examenreglement Opleidingen/ Examination Regulations Examenreglement Opleidingen/ Examination Regulations Wilde Wijze Vrouw, Klara Adalena August 2015 For English translation of our Examination rules, please scroll down. Please note that the Dutch version

Nadere informatie

04/11/2013. Sluitersnelheid: 1/50 sec = 0.02 sec. Frameduur= 2 x sluitersnelheid= 2/50 = 1/25 = 0.04 sec. Framerate= 1/0.

04/11/2013. Sluitersnelheid: 1/50 sec = 0.02 sec. Frameduur= 2 x sluitersnelheid= 2/50 = 1/25 = 0.04 sec. Framerate= 1/0. Onderwerpen: Scherpstelling - Focusering Sluitersnelheid en framerate Sluitersnelheid en belichting Driedimensionale Arthrokinematische Mobilisatie Cursus Klinische Video/Foto-Analyse Avond 3: Scherpte

Nadere informatie

Healthy people want everything, sick people want only one thing. would love to see a Hospital Teacher

Healthy people want everything, sick people want only one thing. would love to see a Hospital Teacher Healthy people want everything, sick people want only one thing. would love to see a Hospital Teacher Consultant Education Sick Pupils Educational Service Centre University Medical Centre The Netherlands

Nadere informatie

Sekseverschillen in Huilfrequentie en Psychosociale Problemen. bij Schoolgaande Kinderen van 6 tot 10 jaar

Sekseverschillen in Huilfrequentie en Psychosociale Problemen. bij Schoolgaande Kinderen van 6 tot 10 jaar Sekseverschillen in Huilfrequentie en Psychosociale Problemen bij Schoolgaande Kinderen van 6 tot 10 jaar Gender Differences in Crying Frequency and Psychosocial Problems in Schoolgoing Children aged 6

Nadere informatie

Media en creativiteit. Winter jaar vier Werkcollege 7

Media en creativiteit. Winter jaar vier Werkcollege 7 Media en creativiteit Winter jaar vier Werkcollege 7 Kwartaaloverzicht winter Les 1 Les 2 Les 3 Les 4 Les 5 Les 6 Les 7 Les 8 Opbouw scriptie Keuze onderwerp Onderzoeksvraag en deelvragen Bespreken onderzoeksvragen

Nadere informatie

Psychological Determinants of Absenteeism at Work by Pregnant Women. Psychologische determinanten van uitval uit het arbeidsproces door zwangere

Psychological Determinants of Absenteeism at Work by Pregnant Women. Psychologische determinanten van uitval uit het arbeidsproces door zwangere Psychological Determinants of Absenteeism at Work by Pregnant Women Psychologische determinanten van uitval uit het arbeidsproces door zwangere vrouwen: Onderzoek naar de relatie tussen angst, depressieve

Nadere informatie

CREATING VALUE THROUGH AN INNOVATIVE HRM DESIGN CONFERENCE 20 NOVEMBER 2012 DE ORGANISATIE VAN DE HRM AFDELING IN WOELIGE TIJDEN

CREATING VALUE THROUGH AN INNOVATIVE HRM DESIGN CONFERENCE 20 NOVEMBER 2012 DE ORGANISATIE VAN DE HRM AFDELING IN WOELIGE TIJDEN CREATING VALUE THROUGH AN INNOVATIVE HRM DESIGN CONFERENCE 20 NOVEMBER 2012 DE ORGANISATIE VAN DE HRM AFDELING IN WOELIGE TIJDEN Mieke Audenaert 2010-2011 1 HISTORY The HRM department or manager was born

Nadere informatie

De Invloed van Familie op

De Invloed van Familie op De Invloed van Familie op Depressie- en Angstklachten van Verpleeghuisbewoners met Dementie The Influence of Family on Depression and Anxiety of Nursing Home Residents with Dementia Elina Hoogendoorn Eerste

Nadere informatie

Uitwegen voor de moeilijke situatie van NL (industriële) WKK

Uitwegen voor de moeilijke situatie van NL (industriële) WKK Uitwegen voor de moeilijke situatie van NL (industriële) WKK Kees den Blanken Cogen Nederland Driebergen, Dinsdag 3 juni 2014 Kees.denblanken@cogen.nl Renewables genereren alle stroom (in Nederland in

Nadere informatie

Verschil in Perceptie over Opvoeding tussen Ouders en Adolescenten en Alcoholgebruik van Adolescenten

Verschil in Perceptie over Opvoeding tussen Ouders en Adolescenten en Alcoholgebruik van Adolescenten Verschil in Perceptie over Opvoeding tussen Ouders en Adolescenten en Alcoholgebruik van Adolescenten Difference in Perception about Parenting between Parents and Adolescents and Alcohol Use of Adolescents

Nadere informatie

De relatie tussen depressie- en angstsymptomen, diabetesdistress, diabetesregulatie en. proactieve copingvaardigheden bij type 2 diabetespatiënten

De relatie tussen depressie- en angstsymptomen, diabetesdistress, diabetesregulatie en. proactieve copingvaardigheden bij type 2 diabetespatiënten De relatie tussen depressie- en angstsymptomen, diabetesdistress, diabetesregulatie en proactieve copingvaardigheden bij type 2 diabetespatiënten The relationship between depression symptoms, anxiety symptoms,

Nadere informatie

Psychometrische Eigenschappen van de Youth Anxiety Measure for DSM-5 (YAM-5) Psychometric Properties of the Youth Anxiety Measure for DSM-5 (YAM-5)

Psychometrische Eigenschappen van de Youth Anxiety Measure for DSM-5 (YAM-5) Psychometric Properties of the Youth Anxiety Measure for DSM-5 (YAM-5) Psychometrische Eigenschappen van de Youth Anxiety Measure for DSM-5 (YAM-5) Psychometric Properties of the Youth Anxiety Measure for DSM-5 (YAM-5) Hester A. Lijphart Eerste begeleider: Dr. E. Simon Tweede

Nadere informatie

CHROMA STANDAARDREEKS

CHROMA STANDAARDREEKS CHROMA STANDAARDREEKS Chroma-onderzoeken Een chroma geeft een beeld over de kwaliteit van bijvoorbeeld een bodem of compost. Een chroma bestaat uit 4 zones. Uit elke zone is een bepaald kwaliteitsaspect

Nadere informatie

Intercultural Mediation through the Internet Hans Verrept Intercultural mediation and policy support unit

Intercultural Mediation through the Internet Hans Verrept Intercultural mediation and policy support unit 1 Intercultural Mediation through the Internet Hans Verrept Intercultural mediation and policy support unit 2 Structure of the presentation - What is intercultural mediation through the internet? - Why

Nadere informatie

LinkedIn Profiles and personality

LinkedIn Profiles and personality LinkedInprofielen en Persoonlijkheid LinkedIn Profiles and personality Lonneke Akkerman Open Universiteit Naam student: Lonneke Akkerman Studentnummer: 850455126 Cursusnaam en code: S57337 Empirisch afstudeeronderzoek:

Nadere informatie

Creating a marketplace where expertise is made available through videoconferencing. Roland Staring Community Support Manager roland.staring@surfnet.

Creating a marketplace where expertise is made available through videoconferencing. Roland Staring Community Support Manager roland.staring@surfnet. Expert at a distance Creating a marketplace where expertise is made available through videoconferencing Roland Staring Community Support Manager roland.staring@surfnet.nl Working together for education

Nadere informatie

Verschillen in het Gebruik van Geheugenstrategieën en Leerstijlen. Differences in the Use of Memory Strategies and Learning Styles

Verschillen in het Gebruik van Geheugenstrategieën en Leerstijlen. Differences in the Use of Memory Strategies and Learning Styles Verschillen in het Gebruik van Geheugenstrategieën en Leerstijlen tussen Leeftijdsgroepen Differences in the Use of Memory Strategies and Learning Styles between Age Groups Rik Hazeu Eerste begeleider:

Nadere informatie

Het meten van de kwaliteit van leven bij kinderen met JIA

Het meten van de kwaliteit van leven bij kinderen met JIA Het meten van de kwaliteit van leven bij kinderen met JIA Measuring quality of life in children with JIA Masterthese Klinische Psychologie Onderzoeksverslag Marlot Schuurman 1642138 mei 2011 Afdeling Psychologie

Nadere informatie

Introduction Henk Schwietert

Introduction Henk Schwietert Introduction Henk Schwietert Evalan develops, markets and sells services that use remote monitoring and telemetry solutions. Our Company Evalan develops hard- and software to support these services: mobile

Nadere informatie

LDA Topic Modeling. Informa5ekunde als hulpwetenschap. 9 maart 2015

LDA Topic Modeling. Informa5ekunde als hulpwetenschap. 9 maart 2015 LDA Topic Modeling Informa5ekunde als hulpwetenschap 9 maart 2015 LDA Voor de pauze: Wat is LDA? Wat kan je er mee? Hoe werkt het (Gibbs sampling)? Na de pauze Achterliggende concepten à Dirichlet distribu5e

Nadere informatie

Dutch survival kit. Vragen hoe het gaat en reactie Asking how it s going and reaction. Met elkaar kennismaken Getting to know each other

Dutch survival kit. Vragen hoe het gaat en reactie Asking how it s going and reaction. Met elkaar kennismaken Getting to know each other Dutch survival kit This Dutch survival kit contains phrases that can be helpful when living and working in the Netherlands. There is an overview of useful sentences and phrases in Dutch with an English

Nadere informatie

Leading in Learning -> studiesucces. Ellen Bastiaens Programmamanager Leading in Learning 13 juni 2012

Leading in Learning -> studiesucces. Ellen Bastiaens Programmamanager Leading in Learning 13 juni 2012 Leading in Learning -> studiesucces Ellen Bastiaens Programmamanager Leading in Learning 13 juni 2012 Implementatie van matchingsinstrument Matching na de poort wordt aan de poort Vooropleiding Bachelor

Nadere informatie

The Dutch mortgage market at a cross road? The problematic relationship between supply of and demand for residential mortgages

The Dutch mortgage market at a cross road? The problematic relationship between supply of and demand for residential mortgages The Dutch mortgage market at a cross road? The problematic relationship between supply of and demand for residential mortgages 22/03/2013 Housing market in crisis House prices down Number of transactions

Nadere informatie

Aim of this presentation. Give inside information about our commercial comparison website and our role in the Dutch and Spanish energy market

Aim of this presentation. Give inside information about our commercial comparison website and our role in the Dutch and Spanish energy market Aim of this presentation Give inside information about our commercial comparison website and our role in the Dutch and Spanish energy market Energieleveranciers.nl (Energysuppliers.nl) Founded in 2004

Nadere informatie

Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle  holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/33739 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Rosmalen, Lenette (Lenny) van Title: From security to attachment : Mary Ainsworth's

Nadere informatie

De Relatie Tussen Persoonskenmerken en Ervaren Lijden bij. Verslaafde Patiënten met PTSS

De Relatie Tussen Persoonskenmerken en Ervaren Lijden bij. Verslaafde Patiënten met PTSS Persoonskenmerken en ervaren lijden bij verslaving en PTSS 1 De Relatie Tussen Persoonskenmerken en Ervaren Lijden bij Verslaafde Patiënten met PTSS The Relationship between Personality Traits and Suffering

Nadere informatie

PERSOONLIJKHEID EN OUTPLACEMENT. Onderzoekspracticum scriptieplan Eerste begeleider: Mw. Dr. T. Bipp Tweede begeleider: Mw. Prof Dr. K.

PERSOONLIJKHEID EN OUTPLACEMENT. Onderzoekspracticum scriptieplan Eerste begeleider: Mw. Dr. T. Bipp Tweede begeleider: Mw. Prof Dr. K. Persoonlijkheid & Outplacement: Wat is de Rol van Core Self- Evaluation (CSE) op Werkhervatting na Ontslag? Personality & Outplacement: What is the Impact of Core Self- Evaluation (CSE) on Reemployment

Nadere informatie

Laatst bijgewerkt op 2 februari 2009 Nederlandse samenvatting door TIER op 25 mei 2011

Laatst bijgewerkt op 2 februari 2009 Nederlandse samenvatting door TIER op 25 mei 2011 Effective leesprogramma s voor leerlingen die de taal leren en anderssprekende leerlingen samenvatting voor onderwijsgevenden Laatst bijgewerkt op 2 februari 2009 Nederlandse samenvatting door TIER op

Nadere informatie

FOR DUTCH STUDENTS! ENGLISH VERSION NEXT PAGE. Toets Inleiding Kansrekening 1 22 februari 2013

FOR DUTCH STUDENTS! ENGLISH VERSION NEXT PAGE. Toets Inleiding Kansrekening 1 22 februari 2013 FOR DUTCH STUDENTS! ENGLISH VERSION NEXT PAGE Toets Inleiding Kansrekening 1 22 februari 2013 Voeg aan het antwoord van een opgave altijd het bewijs, de berekening of de argumentatie toe. Als je een onderdeel

Nadere informatie

De bijsluiter in beeld

De bijsluiter in beeld De bijsluiter in beeld Een onderzoek naar de inhoud van een visuele bijsluiter voor zelfzorggeneesmiddelen Oktober 2011 Mariëtte van der Velde De bijsluiter in beeld Een onderzoek naar de inhoud van een

Nadere informatie

INVLOED VAN CHRONISCHE PIJN OP ERVAREN SOCIALE STEUN. De Invloed van Chronische Pijn en de Modererende Invloed van Geslacht op de Ervaren

INVLOED VAN CHRONISCHE PIJN OP ERVAREN SOCIALE STEUN. De Invloed van Chronische Pijn en de Modererende Invloed van Geslacht op de Ervaren De Invloed van Chronische Pijn en de Modererende Invloed van Geslacht op de Ervaren Sociale Steun The Effect of Chronic Pain and the Moderating Effect of Gender on Perceived Social Support Studentnummer:

Nadere informatie

SURFnet User Survey 2006

SURFnet User Survey 2006 SURFnet User Survey 2006 Walter van Dijk Madrid, 21 September 2006 Agenda A few facts General picture resulting from the survey Consequences for the service portfolio Consequences for the yearly innovation

Nadere informatie

Welkom in het nieuwe academische jaar! We hopen dat iedereen een goede zomerperiode heeft gehad.

Welkom in het nieuwe academische jaar! We hopen dat iedereen een goede zomerperiode heeft gehad. DATUM: 22-09-2009 (You will find the English version below) Beste allen, Welkom in het nieuwe academische jaar! We hopen dat iedereen een goede zomerperiode heeft gehad. NIEUWSBRIEF No. 1 Dit is de eerste

Nadere informatie

Quick scan method to evaluate your applied (educational) game. Validated scales from comprehensive GEM (Game based learning Evaluation Model)

Quick scan method to evaluate your applied (educational) game. Validated scales from comprehensive GEM (Game based learning Evaluation Model) WHAT IS LITTLE GEM? Quick scan method to evaluate your applied (educational) game (light validation) 1. Standardized questionnaires Validated scales from comprehensive GEM (Game based learning Evaluation

Nadere informatie

Running head: BREAKFAST, CONSCIENTIOUSNESS AND MENTAL HEALTH 1. The Role of Breakfast Diversity and Conscientiousness in Depression and Anxiety

Running head: BREAKFAST, CONSCIENTIOUSNESS AND MENTAL HEALTH 1. The Role of Breakfast Diversity and Conscientiousness in Depression and Anxiety Running head: BREAKFAST, CONSCIENTIOUSNESS AND MENTAL HEALTH 1 The Role of Breakfast Diversity and Conscientiousness in Depression and Anxiety De Rol van Gevarieerd Ontbijten en Consciëntieusheid in Angst

Nadere informatie

een kopie van je paspoort, een kopie van je diploma voortgezet onderwijs (hoogst genoten opleiding), twee pasfoto s, naam op de achterkant

een kopie van je paspoort, een kopie van je diploma voortgezet onderwijs (hoogst genoten opleiding), twee pasfoto s, naam op de achterkant Vragenlijst in te vullen en op te sturen voor de meeloopochtend, KABK afdeling fotografie Questionnaire to be filled in and send in before the introduction morning, KABK department of Photography Stuur

Nadere informatie

Alcohol policy in Belgium: recent developments

Alcohol policy in Belgium: recent developments 1 Alcohol policy in Belgium: recent developments Kurt Doms, Head Drug Unit DG Health Care FPS Health, Food Chain Safety and Environment www.health.belgium.be/drugs Meeting Alcohol Policy Network 26th November

Nadere informatie

Emotioneel Belastend Werk, Vitaliteit en de Mogelijkheid tot Leren: The Manager as a Resource.

Emotioneel Belastend Werk, Vitaliteit en de Mogelijkheid tot Leren: The Manager as a Resource. Open Universiteit Klinische psychologie Masterthesis Emotioneel Belastend Werk, Vitaliteit en de Mogelijkheid tot Leren: De Leidinggevende als hulpbron. Emotional Job Demands, Vitality and Opportunities

Nadere informatie

Nederlands programma in de PYP! Maandag 2 september 2013

Nederlands programma in de PYP! Maandag 2 september 2013 Nederlands programma in de PYP! Maandag 2 september 2013 Rode Leeuw missie!!de Rode Leeuw biedt een moedertaalprogramma aan voor kinderen vanaf 4 tot 16 jaar bestaande uit kwalitatief goed NTC-onderwijs

Nadere informatie

COGNITIEVE DISSONANTIE EN ROKERS COGNITIVE DISSONANCE AND SMOKERS

COGNITIEVE DISSONANTIE EN ROKERS COGNITIVE DISSONANCE AND SMOKERS COGNITIEVE DISSONANTIE EN ROKERS Gezondheidsgedrag als compensatie voor de schadelijke gevolgen van roken COGNITIVE DISSONANCE AND SMOKERS Health behaviour as compensation for the harmful effects of smoking

Nadere informatie

Free Electives (15 ects)

Free Electives (15 ects) Free Electives (15 ects) Information about the Master RE&H (and the free electives) can be found at the following page: http://www.bk.tudelft.nl/en/about-faculty/departments/real-estate-and-housing/education/masterreh/free-electives/

Nadere informatie

IDENTITEIT IN DE METHODE?

IDENTITEIT IN DE METHODE? 74 IDENTITEIT IN DE METHODE? ONDERZOEK DOOR EEN LERAAR IN OPLEIDING Bram de Muynck en Esther Langerak 75 Van lectoraten wordt gevraagd om ook studenten te betrekken bij onderzoek. Dit gebeurt bij het lectoraat

Nadere informatie

The Effect of Gender, Sex Drive and Autonomy. on Sociosexuality. Invloed van Sekse, Seksdrive en Autonomie. op Sociosexualiteit

The Effect of Gender, Sex Drive and Autonomy. on Sociosexuality. Invloed van Sekse, Seksdrive en Autonomie. op Sociosexualiteit The Effect of Gender, Sex Drive and Autonomy on Sociosexuality Invloed van Sekse, Seksdrive en Autonomie op Sociosexualiteit Filiz Bozkurt First supervisor: Second supervisor drs. J. Eshuis dr. W. Waterink

Nadere informatie

Acknowledgements Publications Curriculum vitae

Acknowledgements Publications Curriculum vitae Acknowledgements Publications Curriculum vitae 153 ACKNOWLEDGEMENTS In de afgelopen jaren heb ik van veel mensen begrip, ondersteuning, en opbeurende woorden gehad, zonder hen was het promotietraject

Nadere informatie

Wat is de Modererende Rol van Consciëntieusheid, Extraversie en Neuroticisme op de Relatie tussen Depressieve Symptomen en Overeten?

Wat is de Modererende Rol van Consciëntieusheid, Extraversie en Neuroticisme op de Relatie tussen Depressieve Symptomen en Overeten? De Modererende rol van Persoonlijkheid op de Relatie tussen Depressieve Symptomen en Overeten 1 Wat is de Modererende Rol van Consciëntieusheid, Extraversie en Neuroticisme op de Relatie tussen Depressieve

Nadere informatie

Mondeling tentamen Havo - ERK niveau B1 / B1 +

Mondeling tentamen Havo - ERK niveau B1 / B1 + Mondeling tentamen Havo - ERK niveau B / B + Het mondeling voor Engels Havo duurt 5 minuten en bestaat uit een gesprek met je docent waarin de volgende onderdelen aan de orde komen: *Je moet een stukje

Nadere informatie

Multi-disciplinary workshop on Ageing and Wellbeing

Multi-disciplinary workshop on Ageing and Wellbeing Date 7-12-2011 1 Multi-disciplinary workshop on Ageing and Wellbeing Prof. Dr. Inge Hutter Demographer, anthropologist Coordinator Healthy Ageing Alpha Gamma RUG Dean Faculty Spatial Sciences Date 7-12-2011

Nadere informatie

De Invloed van Self-efficacy en Optimisme op de Bevlogenheid, Organisatiebetrokkenheid, Arbeidstevredenheid en Verloopintentie van Verzorgenden

De Invloed van Self-efficacy en Optimisme op de Bevlogenheid, Organisatiebetrokkenheid, Arbeidstevredenheid en Verloopintentie van Verzorgenden De Invloed van Self-efficacy en Optimisme op de Bevlogenheid, Organisatiebetrokkenheid, Arbeidstevredenheid en Verloopintentie van Verzorgenden in de Verpleeg- en Verzorgingshuizen The Influence of Self-efficacy

Nadere informatie

De Relatie tussen Dagelijkse Stress en Stemming met Modererende Invloed van Coping stijl

De Relatie tussen Dagelijkse Stress en Stemming met Modererende Invloed van Coping stijl De Relatie tussen Dagelijkse Stress en Stemming met Modererende Invloed van Coping stijl The Relation between Daily Stress and Affect with Moderating Influence of Coping Style Bundervoet Véronique Eerste

Nadere informatie

Pilotonderzoek behandeltraject constitutioneel eczeem Pilot research Treatment path atopic eczema

Pilotonderzoek behandeltraject constitutioneel eczeem Pilot research Treatment path atopic eczema Pilotonderzoek behandeltraject constitutioneel eczeem Pilot research Treatment path atopic eczema Kinderen in een krabpak Esther Metting Mei 2010 Bachelorthese Opleiding psychologie Faculteit Gedrags-

Nadere informatie

Roemenië Romania - Rumänien

Roemenië Romania - Rumänien Roemenië Romania - Rumänien Oktober 2013 - October 2013 In oktober 2013 zijn wij voor het eerst, op eigen kosten en gelegenheid, afgereisd naar Roemenië. In October 2013, we travelled for the first time,

Nadere informatie

Genes, Molecular Mechanisms and Risk Prediction for Abdominal Aortic Aneurysm

Genes, Molecular Mechanisms and Risk Prediction for Abdominal Aortic Aneurysm Genes, Molecular Mechanisms and Risk Prediction for Abdominal Aortic Aneurysm Arne IJpma Clinical Genetics Department, Erasmus MC, Rotterdam, The Netherlands Financial Disclosure I have no financial relationships

Nadere informatie

Does the method of assessment affect memoryperformances?

Does the method of assessment affect memoryperformances? Beïnvloedt de wijze van testafname de geheugenprestaties? Onderzoek naar de validiteit van een woordenleertest binnen het Virtueel Laboratorium van de Open Universiteit Does the method of assessment affect

Nadere informatie

De Invloed van Werkeisen en Hulpbronnen op de. Psychische Vermoeidheid en het Plezier in het Werk bij Werknemers. and Work Satisfaction of Employees

De Invloed van Werkeisen en Hulpbronnen op de. Psychische Vermoeidheid en het Plezier in het Werk bij Werknemers. and Work Satisfaction of Employees De Invloed van Werkeisen en Hulpbronnen op de Psychische Vermoeidheid en het Plezier in het Werk bij Werknemers The Influence of Job Demands and Job Resources on Psychological Fatigue and Work Satisfaction

Nadere informatie

Bijlage 2: Informatie met betrekking tot goede praktijkvoorbeelden in Londen, het Verenigd Koninkrijk en Queensland

Bijlage 2: Informatie met betrekking tot goede praktijkvoorbeelden in Londen, het Verenigd Koninkrijk en Queensland Bijlage 2: Informatie met betrekking tot goede praktijkvoorbeelden in Londen, het Verenigd Koninkrijk en Queensland 1. Londen In Londen kunnen gebruikers van een scootmobiel contact opnemen met een dienst

Nadere informatie

The MSc programme and the regular Erasmus MC MD curriculum

The MSc programme and the regular Erasmus MC MD curriculum The MSc programme and the regular Erasmus MC MD curriculum In September 2008, Erasmus MC has implemented the Bachelor/Masters structure (BaMa) in its regular medical curriculum (codename ErasmusArts 2008

Nadere informatie

Ir. Herman Dijk Ministry of Transport, Public Works and Water Management

Ir. Herman Dijk Ministry of Transport, Public Works and Water Management Policy Aspects of Storm Surge Warning Systems Ir. Herman Dijk Ministry of Transport, Public Works and Water Contents Water in the Netherlands What kind of information and models do we need? Flood System

Nadere informatie

Cognitive self-therapy A contribution to long-term treatment of depression and anxiety

Cognitive self-therapy A contribution to long-term treatment of depression and anxiety Cognitive self-therapy A contribution to long-term treatment of depression and anxiety Uitgave in de RGOc-reeks, nummer 12 Copyright 2006 Peter C.A.M. den Boer, Groningen Cognitive self-therapy. A contribution

Nadere informatie

CHRISTELIJKE SCHOLENGEMEENSCHAP VINCENT VAN GOGH TTO. Tweetalig onderwijs Havo VWO

CHRISTELIJKE SCHOLENGEMEENSCHAP VINCENT VAN GOGH TTO. Tweetalig onderwijs Havo VWO CHRISTELIJKE SCHOLENGEMEENSCHAP VINCENT VAN GOGH TTO Tweetalig onderwijs Havo VWO Open dag 8 februari 2014 Inhoud Tweetalig onderwijs: ontdek de wereld! Wat is tto? Toelatingseisen Informatie voor ouders

Nadere informatie

Settings for the C100BRS4 MAC Address Spoofing with cable Internet.

Settings for the C100BRS4 MAC Address Spoofing with cable Internet. Settings for the C100BRS4 MAC Address Spoofing with cable Internet. General: Please use the latest firmware for the router. The firmware is available on http://www.conceptronic.net! Use Firmware version

Nadere informatie

De Effecten van de Kanker Nazorg Wijzer op Psychologische Distress en Kwaliteit van. Leven

De Effecten van de Kanker Nazorg Wijzer op Psychologische Distress en Kwaliteit van. Leven De Effecten van de Kanker Nazorg Wijzer op Psychologische Distress en Kwaliteit van Leven The Effects of the Kanker Nazorg Wijzer on Psychological Distress and Quality of Life Miranda H. de Haan Eerste

Nadere informatie

Een nieuw. Erfo-Centrum. Leiden, 11 november 2009 Hans GCP Schikan, CEO Prosensa

Een nieuw. Erfo-Centrum. Leiden, 11 november 2009 Hans GCP Schikan, CEO Prosensa Een nieuw behandelingsperspectief door RNA based therapy Erfo-Centrum Leiden, 11 november 2009 Hans GCP Schikan, CEO Prosensa Highlights Start t in 2002 Nauwe band met LUMC Financiering met o.a. durfkapitaal

Nadere informatie

UNIVERSITY OF CAMBRIDGE INTERNATIONAL EXAMINATIONS International General Certificate of Secondary Education

UNIVERSITY OF CAMBRIDGE INTERNATIONAL EXAMINATIONS International General Certificate of Secondary Education UNIVERSITY OF CAMBRIDGE INTERNATIONAL EXAMINATIONS International General Certificate of Secondary Education *0535502859* DUTCH 0515/03 Paper 3 Speaking Role Play Card One 1 March 30 April 2010 No Additional

Nadere informatie

ECHTE MANNEN ETEN GEEN KAAS PDF

ECHTE MANNEN ETEN GEEN KAAS PDF ECHTE MANNEN ETEN GEEN KAAS PDF ==> Download: ECHTE MANNEN ETEN GEEN KAAS PDF ECHTE MANNEN ETEN GEEN KAAS PDF - Are you searching for Echte Mannen Eten Geen Kaas Books? Now, you will be happy that at this

Nadere informatie

Update Empowermentproject Awasi Kenia september 2013

Update Empowermentproject Awasi Kenia september 2013 Update Empowermentproject Kenia september 2013 Het Empowerment-project in Kenia van de Rotaryclub Rhenen-Veendaal begint aan de derde fase: een derde en laatste bezoek, met een Empowerment workshop voor

Nadere informatie

Intercultureel Management (2.4) Intercultural Manager

Intercultureel Management (2.4) Intercultural Manager Intercultureel Management (2.4) Intercultural Manager Vorige les De invloed van de (nationale) cultuur op de managementpraktijk (Hofstede) Management benadering; taakgericht vs. mensgericht Cultuur en

Nadere informatie

Het beheren van mijn Tungsten Network Portal account NL 1 Manage my Tungsten Network Portal account EN 14

Het beheren van mijn Tungsten Network Portal account NL 1 Manage my Tungsten Network Portal account EN 14 QUICK GUIDE C Het beheren van mijn Tungsten Network Portal account NL 1 Manage my Tungsten Network Portal account EN 14 Version 0.9 (June 2014) Per May 2014 OB10 has changed its name to Tungsten Network

Nadere informatie

Монгол page 1 and 2, Nederlands blz 3 en 4 English page 5 and 6. Jaarverslag / Auditor s report 2011

Монгол page 1 and 2, Nederlands blz 3 en 4 English page 5 and 6. Jaarverslag / Auditor s report 2011 Монгол page 1 and 2, Nederlands blz 3 en 4 English page 5 and 6 Jaarverslag / Auditor s report 2011 1 2 Het bestuur van de NGO All for Children heeft op 26 mei 2012 het volgende jaarverslag vastgesteld

Nadere informatie

blur Aukje Fleur Janssen & Roos Gomperts Volvo Design Challange

blur Aukje Fleur Janssen & Roos Gomperts Volvo Design Challange blur Aukje Fleur Janssen & Roos Gomperts Volvo Design Challange blur (NL for English see bellow) Aukje Fleur Janssen & Roos Gomperts Volvo Design Challenge Voor Volvo Design Challenge bundelden we onze

Nadere informatie

Innovaties in de chronische ziekenzorg 3e voorbeeld van zorginnovatie. Dr. J.J.W. (Hanneke) Molema, Prof. Dr. H.J.M.

Innovaties in de chronische ziekenzorg 3e voorbeeld van zorginnovatie. Dr. J.J.W. (Hanneke) Molema, Prof. Dr. H.J.M. Innovaties in de chronische ziekenzorg 3e voorbeeld van zorginnovatie Dr. J.J.W. (Hanneke) Molema, Prof. Dr. H.J.M. (Bert) Vrijhoef Take home messages: Voor toekomstbestendige chronische zorg zijn innovaties

Nadere informatie