Innovaties in digestieve oncologie

Transcriptie

1 Innovaties in digestieve oncologie Leen Vanacker, Bart Neyns, Jacques Van der Auwera, Karen Geboes, Jacques De Grève Medische Oncologie, Oncologisch centrum Ontmoetingsdag Interne geneeskunde 24 januari 2015 UZ Brussel

2 Inleiding 2 Betere karakterisatie van tumoren (prognose) Doelgerichte therapie in geselecteerde patiëntenpopulatie

3

4 Doelgerichte therapie in de digestieve oncologie Coloncarcinoom Maagcarcinoom Trastuzumab indien HER2 positief Nieuwe geneesmiddelen in onderzoek Pancreascarcinoom 4 EGFR inhibitoren en angiogeneseremmers gebruikt in dagelijkse praktijk In ontwikkeling

5 Coloncarcinoma 5

6 Stadia 6

7 Coloncarcinoom Derde meest voorkomende kanker wereldwijd Bij diagnose 25% metastasen 5-jaarsoverleving 93% 72-85% 44-83% Toename overleving stadium IV 7 Stadium I Stadium II Stadium III Mediane OS maand

8 Toename overleving CRC stadium IV Age-Standardised Five-Year Net Survival, England and Wales Survival estimates were provided on request by the Cancer Research UK Cancer Survival Group at the London School of Hygiene and Tropical Medicine. 8

9 Lokale ziekte: behandeling - Heelkunde - 9 Kwaliteit van de heelkunde heel belangrijk voor de morbiditeit en overleving - Neoadjuvante radiochemotherapie bij lokaal gevorderd rectumcarcinoom - Adjuvante chemotherapie bij hoog risico stadium II en bij stadium III (lymfeklier metastasen) - Doelgerichte therapie heeft vooralsnog geen bijdrage

10 Radiatieboost bij lokaal gevorderd rectumcarcinoom 10 M. De Ridder January 2015

11 ct3-4 Rectal Cancer: NCT Arm 1: chemort IG-IMRT 23 x 2 Gy + capecitabine (825mg/m2) Arm 2: RT-SIB IG-IMRT 23 x 2 Gy + SIB 0.4 Gy/day (Σ55.2 Gy) TME surgery 6 weeks post RT + adjuvant capecitabine (x 6) 11 Chemo-RT (n=86) RT-boost (n=83) Mean decrease in SUVmax 55,8% (± 24,0%) 52,9% (± 21,6%) Dworak regression grade3-4 49% 45% Grade 3 toxicity 6% 4% Grade 2 enteritis 20% 21% M. De Ridder January 2015

12 Metastatische ziekte: behandeling Resectie primaire tumor bij digestieve bloeding of (sub)obstructie Systemische behandeling Chemotherapie Doelgerichte therapie Angiogeneseremmers EGFR-inhibitoren (antilichamen) Electieve secundaire heelkunde (lever/long) blijft optie Multidisciplinair overleg! 12

13 Systemische behandeling van CRC: chemotherapie Meestal combinatietherapie Folfiri (5-FU en Irinotecan) Folfox (5-FU en Oxaliplatin) 13

14 Systemische behandeling van CRC: chemotherapie Folfiri vs Folfox Gelijkaardige effectiviteit Verschillend bijwerkingsprofiel Irinotecan: diarree en alopecia Oxaliplatin: polyneuropathie Sequentiële toediening 14

15 Angiogeneseremmers Middelen die inwerken op vascular endothelial growth factor (VEGF) 15 Afbraak van bloedvaten naar de tumor Verhindering groei nieuwe bloedvaten Normalisatie angiogenese Betere toevoer van chemotherapie naar de tumor Hogere efficiëntie

16 Angiogeneseremmers 16

17 Bevazicumab (Avastin ) en Aflibercept (Zaltrap ) Altijd in combinatie met chemotherapie Toename PFS en OS Geen predictieve biomarker Bijwerkingen: 17 Hypertensie, proteïnurie Arteriële en veneuze trombose Vertraagde wondheling Darmperforaties (zeldzaam) Gastro-intestinale bloedingen (zeldzaam) Toepassing: in associatie met eerste en tweedelijns chemotherapie

18 Regorafenib Bij progressie onder standaardtherapie Median OS 6.4md vs 5.0md Bijwerkingen (50% graad 3 toxiciteit): huidtoxiciteit, vermoeidheid, diarree, hypertensie 18

19 EGFR-inhibitoren Monoklonale antilichamen tegen de epidermal growth factor receptor (EGFR) Monotherapie of combinatie met chemotherapie Cetuximab en Panitumumab Monotherapie of combinatie met chemotherapie 19

20 Huidtoxiciteit bij EGFR-inhibitoren pruritus Acne-like rash dry skin Post inflammatory effects fissura paronychia weeks

21 Aanpak huidtoxiciteit Preventie Minder frequent wassen Gebruik badolie, lauw water Hydrateren huid Acneïforme rash Mild: Metronidazole zalf Matig: Metronidazole zalf en Minocycline 100mg/dag Fenistil/Atarax bij jeuk Ernstig: Minocycline 200mg/dag en tijdelijke onderbreking EGFR-inhibitor Droge huid Hydraterende crème Eczeem Elocom crème 1x/dag Fissuren Cicaplast baume (La Roche Posay) Paronychia Chloorhexidine voetbaden Fucicort of Fucidine zalf Brede schoenen en katoenen kousen 21

22 Cetuximab en Panitumumab: resistentiemechanismen

23 Ras mutatie is majeur resistentiemechanisme RAS is gemuteerd en is en blijft actief, los van het feit of de receptor nu door de ligand bereikt wordt of niet

24 RAS mutaties in colorectale tumoren 24

25 Therapiekeuze RAS mutatie: negatief predictief voor EGFR inhibitor All WT RAS MT RAS n PFS OS PanitumumabFolfox Folfox PanitumumabFolfox Folfox Belang van RAS testing bij gemetastaseerde colorectale tumoren 25 Prime, 2010 & 2013

26 Therapiekeuze RAS wild type: Angiogeneseremmer of EGFR inhibitor Effectiviteit gelijkaardig Bijwerkingsprofiel in voordeel van angiogeneseremmer > eerste keuze tenzij: Tegenaanwijzingen bevacizumab Curatieve heelkunde levermetastasen gepland Sequentiële toediening RR RAS wild type 26 PFS OS Chemo+ Bevazicumab 53.8% Chemo+ Cetuximab 68.6% p<0.01 p=0.31 p=0.40 CALGB/ SWOG 80405

27 Betere predictieve biomarker dan RAS mutatie? 27 Ja, EGFR amplificatie EGFR high copy number voorspelt respons op Cetuximab Prospectief verder te investigeren, maar wegens allerlei redenen niet gebeurd

28 Perspectieven: combinatietherapie BRAF gemuteerd colonkanker: BRAF inhibitoren niet actief maar wel in combinatie met EGFR inhibitor Anirudh, Bernards, Nature 2012 EGFR and BRAF(V600E) inhibitors suppress CRC tumour growth in a xenograft model. Anirudh, Bernards, Nature

29 Heelkunde bij metastatische ziekte Beperkte lever- en longmetastasen Resectie: verlenging overleving en curatief? 29 Siriwardena, A. K. et al. Management of colorectal cancer presenting with synchronous liver metastases Nat. Rev. Clin. Oncol, 2014

30 Casus jarige man 06/2006 CRC met solitaire levermetastase Heelkunde primaire tumor 6 cycli FOLFOX Rechter hepatectomie 6 cycli FOLFOX 10/2014 CR

31 Intrahepatische chemotherapie Baseline (livermetas only) 8 months after C8 (post RFA/surg) Following C8 CT: cpr Neg FDG-PET Van Bael K, Aerts M, de Ridder M, de Gréve J, Delvaux G, Neyns B. Durable remission of inoperable liver metastasis from rectal cancer after hepatic arterial infusion of oxaliplatin and 5-fluorouracil in combination with intravenous cetuximab. Curr Oncol Oct;18(5):e256-9.

32 Maagcarcinoom 32

33 Maagcarcinoom 33 Vierde meest voorkomende kanker wereldwijd Tweede meest voorkomende oorzaak van kanker gerelateerde sterfte Meestal lokaal gevorderde of metastatische ziekte bij diagnose Vijfjaarsoverleving 5-20%

34 Behandeling Lokale ziekte Heelkunde Perioperatief chemotherapie/rt Gemetastaseerde ziekte Systemische therapie Chemotherapie Doelgerichte therapie - Bv. Trastuzumab bij Her2 overexpressie Palliatieve heelkunde/rt 34

35 Chemotherapie Betere symptoomcontrole Verlenging overleving Historisch: Platinum chemotherapie Combinatie beter dan monotherapie 35 Chemotherapie ORR (%) TTP (mo) OS (mo) Cisplatinum/5-FU Cisplatinum/5FU/ Docetaxel Mediane overleving 10 maanden

36 HER2 positief maagcarcinoom 15-20% maagcarcinoma HER2: human epidermal growth factor receptor 2 36

37 HER2 positief maagcarcinoom Vooral in intestinaal subtype Vooral gastro-oesofagale junctie 37

38 HER2 Immunohistochemie Heterogene aankleuring FISH + 38

39 HER2 positief maagcarcinoma 39 Trastuzumab (Herceptin ): humaan antiher2 monoclonaal antilichaam

40 HER2 positief maagcarcinoma 40 RR (%) TTP (mo) OS (mo) Trastuzumab Cisplatinum 5-FU/Capecitabine Cisplatinum 5-FU/Capecitabine

41 Anti-HER2 doelgerichte therapie 41

42 Identificatie subtypes in maagkanker Therapeutische doelwitten EGFR inhibitor teleurstellend MET inhibitor bij MET amplificatie Deng, Gut

43 Angiogenese speelt vermoedelijk ook rol 43 Ramucirumab: humaan monoclonaal antilichaam tegen VEGFR-2

44 Pancreascarcinoma 44

45 Pancreascarcinoma Nog erg dodelijke kanker Stijgende incidentie in westerse landen Meestal vergevorderd stadium bij diagnose (inoperabel) 25% lokaal uitgebreide ziekte 60% metastatische ziekte 80% recidief na resectie Vijfjaarsoverleving <5% Chemo(radio)resistent Ryan et al. NEJM

46 Pancreascarcinoma Complex micro-milieu > moeilijke bereikbaarheid 46 Dens stroma Hypovascularisatie Intratumorale hypoxie

47 Behandeling van lokale ziekte Operabel Heelkunde Adjuvante chemo(radio)therapie 47 Inoperabel Heinemann V et al. Ann Oncol 2013

48 Behandeling van metastatische ziekte - Chemotherapie - Supportieve behandeling 48 Pijnstilling Galwegstent bij obstructieve icterus

49 Chemotherapie Gemcitabine standard of care Clinical benefit 20-30%, median OS 6-7md Combinatietherapie: Folfirinox Verlenging overleving en verbetering QoL Hematologische, digestieve en neurotoxiciteit ORR: 31.6% vs 9.4% Median OS 11.1 vs 6.8md 49

50 Nab Paclitaxel (Abraxane ) Paclitaxel gebonden aan albumine nanopartikels Betere drug delivery, minder toxiciteit Median OS: 8.5md vs. 6.7 md Response rate 23% vs7% 50

51 Doelgerichte behandeling Angiogeneseremmers teleurstellend EGFR-inhibitoren weinig effect In studieverband: TH Prodrug alkylerend agens (activatie in zones van hypoxie)

52 Speciaal geval: MANEC 30j man met MANEC colon met levermetastasen Therapie 52 Colontumor: laaggradig adenocarcinoma + hooggradig neuroendocrien carcinoom Levermetastase: enkel neuroendocriene component 4 cycli Cisplatinum Etoposide q3w -> partiele remissie High dose induction chemotherapie en autologe stamceltransplantatie Complete biochemische en radiologische remissie

53 Comparative exome sequencing Enkel in neuroendocriene component: missense mutatie in SMARCA 4 SMARCA4 mutatie wellicht oorzaak van transitie naar agressief neuro-endocrien carcinoma Vanacker L et al. Mixed adenoneuroendocrine carcinoma of the colon: molecular pathogenesis and treatment. Anticancer Res. 2014, 34:

54 Besluit: Evolutie naar doelgerichte therapie Coloncarcinoom Maagcarcinoom Chemotherapie Trastuzumab indien HER2 positief Nieuwe molecules op komst Pancreascarcinoom 54 Chemotherapie Angiogeneseremmer EGFR-inhibitor: RAS mutatie negatief predictief Heelkunde Betere identificatie subtypes Chemotherapie Nieuwe pathways in onderzoek

55 Precision 2 An open explorative phase II, open label study of drug X in the treatment of advanced cancer carrying a rare genomic pathogenic alteration Y which is probably sensitizing or has been proven sensitizing to drug X in any cancer type BSMO master protocol

56 Multidisciplinary Patient Flow Digestieve Oncologie MOC-verslag naar huisarts en beschikbaar in EMD Extern -Huisarts -Specialist - Anamnese Lichamelijk onderzoek Ziektegeschiedenis, comorbiditeit Gastro/colonoscopie Medische beeldvorming Intern Voorlopige diagnose Communicatie naar patiënt Aanmelding MOC - Plannen vervolgafspraken - Verdere staging Conform richtlijnen Oncologisch Handboek Bespreking MOC DEFINITIEF BEHANDELPLAN Communicatie naar patiënt Counseling en voorlichting (stoma-educatie, psychologe) Behandeling Follow-up Palliatieve zorg

57 Aanmelding MOC door huisarts Aanmelding van patiënten door huisarts kan elektronisch of via telefoon: 02/ / /

58 Deelname MOC door huisarts Huisarts neemt contact op met Deelname huisarts Aanwezigheid huisarts op MOC-vergadering Bespreking van eigen patiënten Vergoeding verstrekking Videoconferentie (Lync-communicatiesysteem) Huisarts ontvangt een uitnodiging met link en uitleg Enkel PC + internetaansluiting noodzakelijk Videoconferentie wordt gestart bij de bespreking van de patiënt