Klinisch-genetische aspecten van kanker

Transcriptie

1 9 Klinisch-genetische aspecten van kanker H.F.A. Vasen, E.B. Gómez García en N. Hoogerbrugge.1 Inleiding 31. Klinische oncogenetica Basisbegrippen 31.. Moleculair-genetisch onderzoek 3.3 Erfelijke vormen van mammacarcinoom Erfelijk mamma-(ovarium)carcinoom 3.4 Familiair mammacarcinoom 33.5 Erfelijke vormen van colorectaal carcinoom Lynchsyndroom (voorheen HNPCC genoemd) Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) Polyposis geassocieerd met MUTYH-genmutaties (MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP)) Familiair colorectaal carcinoom 37.6 Erfelijke maagkanker Genetische en klinische kenmerken Diagnostische criteria Periodiek onderzoek en therapie 39.7 Erfelijk pancreascarcinoom Klinische kenmerken Diagnostische criteria Periodiek onderzoek en therapie 39.8 Erfelijk prostaatcarcinoom Klinische kenmerken Diagnostische criteria en periodiek onderzoek 40.9 Erfelijke melanomen (familial atypical multiple mole melanoma syndrome (FAMMM-syndroom)) Klinische kenmerken Diagnostische criteria en DNA-onderzoek Periodiek onderzoek 41 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media B.V. 017 C.J.H. van de Velde, W.T.A. van der Graaf, J.H.J.M. van Krieken, C.A.M. Marijnen (Red.), Leerboek oncologie, DOI / _

2 .10 Overige erfelijke tumoren Poliklinieken voor patiënten met erfelijke tumoren 41.1 Landelijke erfelijke kankerregistratie Conclusie 43 Literatuur 43

3 . Klinische oncogenetica 31.1 Inleiding Epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat circa 5 10 % van veelvoorkomende vormen van kanker, zoals kanker van mamma, colon en prostaat, een erfelijke basis heeft. Het gaat hierbij om vormen van kanker die meestal overerven volgens een autosomaal dominant patroon. Voor de meeste van deze erfelijke tumoren zijn de verantwoordelijke gendefecten geïdentificeerd. Herkenning van erfelijke tumoren is van belang in verband met de mogelijkheid van primaire en secundaire preventie bij gezonde personen uit erfelijk belaste families. Door regelmatig onderzoek van deze families kan men tumoren in een vroeg of zelfs premaligne stadium ontdekken, waardoor behandeling en eventueel genezing mogelijk is (secundaire preventie). Ook kan profylactische chirurgie van het doelorgaan overwogen worden (primaire preventie). Daarnaast is herkenning belangrijk, omdat de behandeling van erfelijke kanker kan afwijken van die van niet-erfelijke kanker. Omdat in Nederland één op de drie personen een vorm van kanker ontwikkelt, is het vóórkomen van kanker bij verschillende personen in één familie (clustering) ook op grond van toeval mogelijk. Aan toeval moet vooral worden gedacht bij het voorkomen van verschillende vormen van kanker op oudere leeftijd. Erfelijke kanker kan aan de hand van een aantal kenmerken van niet-erfelijke kanker worden onderscheiden. Het meest in het oog springende kenmerk is de jonge leeftijd waarop erfelijke kanker doorgaans wordt vastgesteld. Een ander kenmerk is het ontstaan van een tweede tumor: bij erfelijke kanker bestaat een verhoogde kans op ontwikkeling daarvan. Door alert te zijn op de aanwezigheid van deze specifieke kenmerken en door het afnemen van een grondige familieanamnese kan men een erfelijke vorm van kanker op het spoor komen. De waarschijnlijkheidsdiagnose kan worden gesteld met behulp van stamboomonderzoek. In een toenemend aantal gevallen kan de diagnose door DNA-onderzoek worden bevestigd. In dit hoofdstuk worden na een korte inleiding in de klinische oncogenetica, de kenmerken, diagnostiek, preventie en behandeling van de meest voorkomende erfelijke vormen van kanker beschreven.. Klinische oncogenetica..1 Basisbegrippen Op grond van het al of niet voorkomen van kanker in de familie van een patiënt met kanker kan men onderscheid maken tussen: 4 sporadische kanker: de patiënt is de enige met kanker in de familie; 4 familiaire kanker: er komen in de familie meerdere patiënten met kanker voor, maar er is geen duidelijk overervingspatroon; 4 erfelijke kanker: er zijn aanwijzingen voor een dominant of recessief overervingspatroon. M43, M51 M33 man vrouw aangedaan overleden M9 M = mammacarcinoom M71 = leeftijd diagnose 71 jaar. Figuur.1 Stamboom van een familie met erfelijk mammacarcinoom. Sporadische kanker op oudere leeftijd is meestal het gevolg van langdurige inwerking van schadelijke omgevingsfactoren. Familiaire kanker kan berusten op toeval, op gezamenlijke blootstelling van de familieleden aan schadelijke omgevingsfactoren, op gezamenlijke erfelijke aanlegfactoren of op een combinatie van omgevings- en erfelijke factoren. In geval van erfelijk carcinoom is de hoofdoorzaak een genverandering. De meeste vormen van erfelijke kanker die in dit hoofdstuk aan de orde komen, erven volgens een autosomaal dominant patroon over. De kenmerken van autosomaal dominante overerving zijn: 1. kinderen van een aangedane ouder hebben een kans van 50 % om de aanleg te erven;. de afwijking wordt zowel door mannen als door vrouwen doorgegeven; 3. de afwijking slaat geen generatie over; en 4. mensen zonder de aanleg geven deze ook niet door aan hun kinderen. Deze eigenschappen zijn ontleend aan gegevens uit een groot aantal families. De kenmerken, vastgesteld door onderzoek van groepen families, gelden echter niet altijd voor een individueel gezin. Zo kan in het ene gezin met vier kinderen slechts één kind zijn aangedaan, terwijl in een ander, even groot gezin, drie kinderen de ziekte hebben geërfd. Ook bij punt 3 moeten in de praktijk enkele kanttekeningen worden geplaatst. Soms komen dominante kenmerken niet tot uiting bij mensen die wel het betreffende gemuteerde gen hebben. Voor dat gen is dan sprake van incomplete penetrantie. Daarom is soms aanvullend onderzoek van schijnbaar gezonde familieleden nodig om na te gaan of uitingen van de ziekte wel of niet aanwezig zijn. Bijvoorbeeld, in families met erfelijk mammacarcinoom zijn ook mannen drager van het afwijkende gen, maar bij hen komt het gen vrijwel nooit tot expressie. Zij kunnen het afwijkende allel wel doorgeven aan hun dochters. Daarom is bij het afnemen van een familieanamnese voor erfelijk mamma-ovariumcarcinoom ook de familie van vaders kant relevant..figuur.1 toont een stamboom van een familie met erfelijk mammacarcinoom, waarin de genoemde karakteristieken van autosomaal dominante overerving naar voren komen. M71 M41

4 3 Hoofdstuk Klinisch-genetische aspecten van kanker.. Moleculair-genetisch onderzoek Voor het ontstaan van kanker is een reeks (somatische) mutaties in specifieke genen noodzakelijk. Deze mutaties zijn veelal het gevolg van schadelijke omgevingsfactoren. Bij het ontstaan van kanker spelen drie typen genen een rol: 1. tumorsuppressorgenen: genen die normaliter de groei van tumoren remmen;. proto-oncogenen: genen die na activatie de groei stimuleren; 3. herstelgenen: genen die fouten herstellen die ontstaan gedurende de replicatie van het DNA tijdens de celdeling of fouten die ontstaan door oxidatieve stress vanuit de omgeving. Bij erfelijke kanker is sprake van een zogeheten kiembaanmutatie in een van deze genen. Een dergelijke mutatie is in alle lichaamscellen aanwezig en kan worden doorgegeven aan het nageslacht. Er wordt onderscheid gemaakt tussen activerende mutaties van proto-oncogenen en inactiverende mutaties van herstelgenen en tumorsuppressorgenen. Bij veel van de nu bekende mutaties, verantwoordelijk voor erfelijk carcinoom van de mammae en het colon, leidt de mutatie door het te vroeg stoppen van de translatie van het DNA tot een abnormaal functionerend of afwezig eiwit. Er is een groot aantal technieken voorhanden om mutaties op te sporen. Bij dit onderzoek maakt men gebruik van DNA dat wordt verkregen uit leukocyten. De gouden standaard is sequentieanalyse van het gehele coderende deel (de exonen) van het gen. In toenemende mate worden technieken toegepast, zogeheten high throughput of next generation technieken, waarbij verschillende genen of zelfs alle coderende genen van het hele genoom ( whole exon sequencing ) bij individuele patiënten worden onderzocht. Toepassing van deze nieuwe technieken in grote case-control populatiestudies (Genome Wide Association Studies, GWAS) heeft geleid tot de ontdekking van kleine veranderingen in het genoom waar geen genen liggen, maar die wel geassocieerd zijn met een risico op ontwikkeling van carcinomen van mamma, colon, prostaat en andere tumoren. Hoewel deze varianten geassocieerd zijn met een slechts licht verhoogd risico op ontwikkeling van kanker, komen zij veel vaker voor dan de hoogpenetrante genen en kunnen meerdere van deze veranderingen in dezelfde persoon aanwezig zijn. Tot slot heeft de toepassing van totaal genoomonderzoek in toenemende mate duidelijk gemaakt dat het ontstaan van erfelijke ziekten niet alleen door genmutaties wordt veroorzaakt, maar dat andere mechanismen buiten het gen, zoals regulatie van genexpressie, ook een belangrijke rol spelen..3 Erfelijke vormen van mammacarcinoom Mammacarcinoom is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen in de westerse wereld. In Nederland krijgt één op de acht vrouwen borstkanker. De belangrijkste risicofactoren voor erfelijk mammacarcinoom zijn een positieve familieanamnese voor borst- en/of eierstokkanker en een relatief jonge leeftijd waarop de tumor is ontstaan. Ongeveer 15 % van de borstkankerpatiënten heeft ten minste één familielid met dezelfde tumor. Bij circa 5 10 % van het totale aantal patiënten is sprake van een dominant overervingspatroon. Verschillende vormen van erfelijk mammacarcinoom kunnen worden onderscheiden op grond van de associatie met andere carcinomen. Naast families met uitsluitend gevallen van mammacarcinoom zijn er veel families beschreven met een combinatie van mamma- en ovariumcarcinoom. Andere zeldzame syndromen waarbij mammacarcinoom in combinatie met andere tumoren voorkomt, zijn het li-fraumenisyndroom (met een kiembaanmutatie in TP53) en het cowdensyndroom (met een kiembaanmutatie in PTEN). BRCA1, BRCA, TP53 en PTEN zijn alle zogenoemde hoogpenetrante genen; dat wil zeggen, geassocieerd met een sterk verhoogd risico ( lifetime -risico > 40 %) op ontwikkeling van mammacarcinoom. Daarnaast zijn er laagpenetrante genen bekend, bijvoorbeeld ATM, CHEK, PALB, en BRIP1, die geassocieerd zijn met een licht tot matig verhoogd risico ( lifetime -risico %) op mammacarcinoom..3.1 Erfelijk mamma-(ovarium)carcinoom Klinische kenmerken De combinatie van ovariumcarcinoom en mammacarcinoom op jonge leeftijd kan het gevolg zijn van een mutatie in het BRCA1- of het BRCA-gen. Bij families met alleen mammacarcinoom berust een deel ook op een BRCA1- of BRCA-mutatie, maar er zijn ook vele families waarbij geen afwijking in deze genen voorkomt. In die gevallen is de oorzaak nog onduidelijk. In families met een aangetoonde mutatie in het BRCA1- of BRCA-gen hebben de mutatiedraagsters een cumulatief risico van % om gedurende het leven mammacarcinoom te ontwikkelen. Een ander kenmerk is dat vrouwen met erfelijk mammacarcinoom een verhoogde kans hebben op ontwikkeling van carcinoom in de contralaterale mamma. Het risico om ovariumcarcinoom te ontwikkelen is ongeveer 10 0 % voor BRCA-mutatiedraagsters en % voor draagsters van BRCA1-mutaties. Behalve het risico op mamma- en ovariumcarcinoom is er een verhoogd risico op het ontstaan van andere, zeldzamere tumoren, zoals pancreascarcinoom (. tab..1). Mannen die drager zijn van een BRCA-mutatie hebben een risico van minder dan 7 % om een mammacarcinoom te ontwikkelen. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat zowel mamma- als ovariumcarcinoom in erfelijk belaste families veelal op relatief jongere leeftijd wordt vastgesteld dan in de algemene populatie. DNA-onderzoek Door DNA-onderzoek kan in een deel van de families met zekerheid worden vastgesteld of het inderdaad erfelijk mammacarcinoom betreft. Het onderzoek wordt bij voorkeur uitgevoerd bij de jongst aangedane (in leven zijnde) patiënte met mamma- of ovariumcarcinoom. DNA-onderzoek wordt in het

5 .4 Familiair mammacarcinoom 33. Tabel.1 Kenmerken en diagnostiek van erfelijk mamma(-ovarium)carcinoom. prevalentie etiologie klinische kenmerken DNA-diagnostiek 5 10 % van alle gevallen van mammacarcinoom voornamelijk genmutaties in BRCA1 en BRCA vrouwen: mamma-ovarium- en tubacarcinoom op relatief jonge leeftijd: mammacarcinoom: % verhoogd risico op tweede mammacarcinoom (maximaal 60 %) ovariumcarcinoom: BRCA1: %; BRCA: 10 0 % mannen: mammacarcinoom (BRCA1: 1 %, BRCA: 7 %): prostaatcarcinoom: (BRCA: 17 %) mogelijke associatie met andere tumoren: BRCA1: pancreas, uterus, cervix BRCA: prostaat, pancreas, galblaas/galwegen, maag, melanoom verwijzing naar een afdeling Klinische genetica is geïndiceerd indien een van de volgende situaties aanwezig is in de familie van de vrouw: een patiënt met mammacarcinoom <40 jaar bilateraal mammacarcinoom met eerste tumor <50 jaar mammacarcinoom met meerdere tumoren in 1 borst met eerste tumor <50 jaar triple negatief mammacarcinoom <60 jaar mammacarcinoom <50 jaar en prostaatcarcinoom <60 jaar in dezelfde tak van de familie man met mammacarcinoom twee of meer eerstegraads verwanten met mammacarcinoom beiden gediganosticeerd voor het 50e jaar drie of meer eerste- en tweedegraads verwanten in dezelfde tak van de familie met mammacarcinoom, waarvan ten minste één tumor voor het 50e jaar is vastgesteld een patiënt met epitheliaal ovarium/tuba/extra-ovarieel primair peritoneaal carcinoom, ongeacht diagnoseleeftijd algemeen pas uitgevoerd wanneer op basis van de patiënt- en familiegegevens de a priori -kans op identificatie van een mutatie meer dan 10 % is (. tab..1). DNA-onderzoek wordt bij voorkeur gedaan in DNA uit bloed (leukocyten), maar kan ook plaatsvinden in DNA uit tumorweefsel, indien de patiënt met mammacarcinoom in de familie is overleden. Mutaties in het BRCA1- of BRCA-gen worden vooral gevonden als er in families sprake is van veel vrouwen met mammacarcinoom in twee of drie generaties, mammacarcinoom voor het 40e jaar, van bilateraal mammacarcinoom, van de combinatie mamma- en ovariumcarcinoom of wanneer in een familie mammacarcinoom bij een man is vastgesteld. Als in een familie inderdaad een mutatie is vastgesteld, is voorspellend onderzoek bij de overige gezonde familieleden mogelijk. Wordt in een familie met een bekende mutatie bij een familielid geen mutatie vastgesteld, dan kan de betreffende persoon worden gerustgesteld en worden ontslagen van verdere preventieve controles. z Periodiek onderzoek en therapie Bij bewezen dragerschap van een BRCA1- of BRCA-mutatie wordt geadviseerd om op 5-jarige leeftijd te starten met periodiek onderzoek van de borsten. Dit omvat eenmaal per maand zelfonderzoek van de borsten, eenmaal per jaar palpatie door een specialist op dat terrein en eenmaal per jaar een MRI van de borsten. Vanaf 30-jarige leeftijd wordt ook een jaarlijkse mammografie geadviseerd. Het maken van een mammografie voor het 30 e levensjaar wordt ontraden, vanwege het mogelijk nadelige effect op het ontstaan van mammacarcinoom. Vanaf 60 tot 75-jarige leeftijd is deelname aan het bevolkingsonderzoek afdoende. Omdat is gebleken dat de periodieke controles van de ovaria niet effectief zijn, wordt een profylactische bilaterale salpingo-ovariëctomie (verwijderen van eileiders en eierstokken) geadviseerd voor BRCA-mutatiedragers (tussen 35 en 40 jaar voor BRCA1 en tussen 40 en 45 jaar voor BRCA-mutatiedraagsters). Hoewel deze ingreep in hoge mate effectief is, zijn er patiënten beschreven die na een profylactische operatie toch nog een peritoneaal carcinoom ontwikkelden. De kans hierop wordt geschat op ongeveer 1 %. Wanneer een profylactische bilaterale salpingo-ovariëctomie wordt uitgevoerd voordat de menopauze optreedt, wordt hiermee het risico op mammacarcinoom gehalveerd. Een jongere leeftijd voor deze operatie wordt ontraden vanwege de nadelen die aan een vervroegde overgang vastzitten, zoals overgangsklachten, vervroegde cardiovasculaire ziekten en botontkalking..4 Familiair mammacarcinoom Wanneer in een familie sprake is van clustering van mammacarcinoom, maar geen mutatie in de borstkankergenen is gevonden, rijst de vraag of er desondanks sprake is van een verhoogd risico voor de gezonde familieleden. Om deze vraag te beantwoorden, kan gebruikgemaakt worden van resultaten van epidemiologische onderzoeken waarbij de risico s zijn berekend voor de verschillende familieconstellaties. In. tab.. kan men de lifetime -risico s aflezen in relatie tot het aantal eerstegraads verwanten met mammacarcinoom en de leeftijd waarop de diagnose is gesteld. Wanneer het lifetime -risico meer dan tweemaal het populatierisico (> 5 %) is, kan worden overwogen periodiek onderzoek eerder te starten dan in het kader

6 34 Hoofdstuk Klinisch-genetische aspecten van kanker. Tabel. Cumulatief risico (in %) op mammacarcinoom bij gezonde vrouwen uit families met mammacarcinoom. graad van verwantschap met aangedane familieleden en aantal aangedane personen één eerstegraads familielid twee eerstegraads familieleden met mammacarcinoom leeftijd diagnose tweede eerstegraads familielid (jaren) leeftijd diagnose familielid (jaren) van het bevolkingsonderzoek (bijv. jaarlijks mammografie van jarige leeftijd en na het 50e jaar bevolkingsonderzoek met iedere twee jaar een mammografie). Bij een lifetime -risico van 30 % of meer, en wanneer er bij DNA-onderzoek geen BRCA-mutatie is gevonden, wordt geadviseerd om van jaar jaarlijks een mammografie te maken en na het 60e jaar bevolkingsonderzoek..5 Erfelijke vormen van colorectaal carcinoom Jaarlijks wordt bij ongeveer personen in Nederland colorectaal carcinoom vastgesteld. Bij ongeveer 5 10 % van de gevallen spelen erfelijke factoren een rol bij het ontstaan ervan. De twee bekendste vormen van erfelijke colontumoren zijn familiaire adenomateuze polyposis (FAP) en lynchsyndroom. Patiënten met FAP ontwikkelen meestal honderden adenomateuze poliepen, terwijl patiënten met lynchsyndroom slechts enkele poliepen ontwikkelen. FAP wordt veroorzaakt door mutaties in het APC-gen (adenomatous polyposis coli-gen) en lynchsyndroom door mutaties in een van de DNA-mismatch repair-genen. Een derde vorm van erfelijke colontumoren is polyposis geassocieerd met mutaties in het MUTYH-gen. Daarnaast is er een aantal zeldzame polyposissyndromen zoals het peutz-jegherssyndroom, serrated polyposis en juveniele polyposis..5.1 Lynchsyndroom (voorheen HNPCC genoemd) Genetische en klinische kenmerken Het lynchsyndroom wordt veroorzaakt door een mutatie in een van de DNA-mismatch repair- (MMR-)genen: MLH1, MSH, MSH6 en PMS of in EpCAM. De MMR-genen spelen een rol bij het herstellen van fouten die normaliter optreden bij de replicatie van het DNA die voorafgaat aan de celdeling. Een van de meest opvallende kenmerken van het lynchsyndroom is de aanwezigheid van microsatellietinstabiliteit (MSI) in de tumoren geassocieerd met de aandoening. Microsatellieten zijn DNA-fragmenten met een reeks repeterende nucleotiden. Als gevolg van een defect DNA-mismatch repair-systeem, stapelen fouten zich onder andere op in deze microsatellieten (instabiliteit). Bij een MSI-test wordt DNA uit de tumor vergeleken met DNA uit normaal weefsel. Dragers van een DNA-mismatch repair-gendefect hebben een risico van 5 70 % om een colorectaal carcinoom te ontwikkelen. De hoogte van het risico hangt af van het type gen dat is gemuteerd. Het belangrijkste kenmerk waarmee colorectaal carcinoom als gevolg van het lynchsyndroom zich onderscheidt van niet-erfelijk colorectaal carcinoom, is de relatief jonge leeftijd waarop het carcinoom zich ontwikkelt. De gemiddelde leeftijd van diagnose is 45 jaar, in tegenstelling tot een gemiddelde leeftijd van 65 jaar voor niet-geselecteerde gevallen van colorectaal carcinoom. Een ander in het oog springend verschil is dat het merendeel van de lynchsyndroom carcinomen gelokaliseerd is in het proximale deel van het colon, terwijl bij twee derde van de niet-erfelijke tumoren deze juist in het distale deel zijn gelokaliseerd. Bij lynchsyndroom ontstaan meestal weinig adenomen. Deze adenomen gedragen zich echter anders dan sporadische adenomen: er vindt namelijk een snelle ontwikkeling plaats van adenoom naar carcinoom. Deze overgang kan zich soms in een paar jaar voltrekken. Bij pathologisch onderzoek van colorectaal carcinoom geassocieerd met lynchsyndroom valt de aanwezigheid van lymfocyten in en rond de tumor op. Belangrijk voor de keuze van therapie (zie verder) is dat bij het lynchsyndroom de kans op de ontwikkeling van een tweede primaire tumor in het colon sterk verhoogd is. Daarnaast bestaat er een verhoogd risico op ontwikkeling van andere tumoren, zoals carcinoom van het endometrium ( lifetime -risico: circa %), maag (<10 %), urinewegen (blaas, ureter en nierbekken: 0 8 %), ovarium (<11 %), dunne darm (<7 %), galweg/pancreas (<5 %), hersentumoren (<6 %) en talgklieradenoom of -carcinoom (<1 %).

7 .5 Erfelijke vormen van colorectaal carcinoom 35. Tabel.3 Internationale criteria voor MSI-(microsatellieteninstabiliteit)diagnostiek (gereviseerde Bethesda-criteria). een persoon met colorectaal carcinoom <50 jaar synchrone en metachrone colorectale of andere met lynchsyndroom geassocieerde tumoren a colorectaal carcinoom met voor MSI typisch pathologische kenmerken <60 jaar colorectaal carcinoom met één of meer eerstegraads familieleden met een met lynchsyndroom geassocieerde tumor; ten minste één carcinoom moet gediagnosticeerd zijn vóór de leeftijd van 50 jaar colorectaal carcinoom met twee of meer eerste- of tweedegraads familieleden met een met lynchsyndroom geassocieerde tumor a Lynchsyndroom-geassocieerde tumoren: colorectum, endometrium, maag, ovarium, pancreas, ureter, nierbekken, galwegen, hersenen, dunne darm, talgkliertumoren en keratoacanthomen.. Tabel.4 Nationale richtlijn voor MSI-onderzoek of immuunhistochemisch onderzoek van de MMR eiwitten bij pathologisch onderzoek. nieuw-gediagnosticeerde patiënt met: colorectaal carcinoom of endometriumcarcinoom <70 jaar; Diagnostische criteria Omdat bij een patiënt met colorectaal carcinoom op basis van het lynchsyndroom geen specifiek fenotypisch kenmerk (zoals de honderden poliepen bij polyposis, zie verder) aanwezig is, kon tot voor kort de diagnose in een individueel geval niet worden gesteld. De diagnose werd derhalve vermoed op grond van gegevens die voortvloeien uit familieonderzoek, bijvoorbeeld het aantal personen met colorectaal carcinoom en het aantal generaties in de familie dat is aangedaan. Diagnostische criteria die internationaal worden gebruikt, zijn vermeld in. tab..3. Volgens de richtlijn Erfelijke Darmkanker 015 (. tab..4), dienen bij alle nieuw-gediagnosticeerde patienten met colorectaal carcinoom of endometriumcarcinoom <70 jaar, de tumor te worden onderzocht door middel van MSI-analyse. Ook kan men de expressie van de MMR-genen in tumorweefsel onderzoeken met immunohistochemische technieken (IHC). Hierbij wordt het eiwit waarvoor het gen codeert, zichtbaar gemaakt met antilichamen. Indien de kleuring van een eiwit van een van de MMR-genen negatief uitvalt, suggereert dat de aanwezigheid van een defect in het betreffende gen en kan het mutatieonderzoek worden beperkt tot dit gen. Bij afwezige expressie van het MLH-gen, dient aanvullend onderzoek plaats te vinden om hypermethylatie van dit gen uit te sluiten als mogelijke oorzaak van afwezige expressie zonder dat sprake is van een kiembaanmutatie in het gen. DNA-onderzoek Met de huidige technieken kan men bij circa 15 % van de personen die voldoen aan de gereviseerde Bethesda-criteria (. tab..3) een genmutatie vaststellen. Bij systematisch onderzoek van alle colorectale carcinomen < 70 jaar door middel van MSI of IHC-analyse kan Lynch syndroom worden vastgesteld bij circa 3%. Onderzoeken naar een mogelijke correlatie tussen genotype en fenotype tonen verschillen in kankerrisico aan. Dragers van MSH-mutaties hebben een hoger risico op ontwikkeling van tumoren van de urinewegen (nierbekken, ureter en blaas), vergeleken met dragers van MLH1-mutaties en MSH6-mutaties. In families geassocieerd met MSH6-mutaties en PMS-mutaties presenteert colorectaal carcinoom zich op hogere leeftijd dan in families met MSH- of MLH1-mutaties. Periodiek onderzoek en therapie Het onderzoek dat aan mutatiedragers of eerstegraads familieleden van lynchsyndroompatiënten wordt geadviseerd, is colonoscopie met een interval van twee jaar vanaf 5-jarige leeftijd. In individuele gevallen kan het gerechtvaardigd zijn de frequentie te verhogen naar één keer per jaar, of op jongere leeftijd te beginnen. Omdat de tumoren vaak in het rechter colon gelokaliseerd zijn, is grondige inspectie juist van dit gebied van groot belang. Vanwege het grote risico op endometriumcarcinoom wordt ook periodiek onderzoek van de uterus geadviseerd. Dit onderzoek bestaat uit gynaecologisch onderzoek, transvaginale echografie en aspiratiecurettage (pipelle) vanaf jarige leeftijd, eenmaal per jaar. Daarnaast wordt bij mutatiedragers eenmalig testen op de aanwezigheid van H. pylori geadviseerd en bij vaststellen van een infectie, eradicatie. In verband met het verhoogde risico op het ontstaan van endometrium- en ovariumcarcinoom wordt geadviseerd om de mogelijkheid van profylactische hysterectomie en bilaterale salpingo-oöphorectomie (BSO) met vrouwelijke mutatiedragers > 40 jaar zonder kinderwens te bespreken. De kans dat een patiënt na een colorectaal carcinoom een tweede colorectale tumor zal ontwikkelen, wordt geschat op % na tien jaar. Daarom wordt geadviseerd bij een relatief jonge patiënt (<60 jaar) met een tijdens follow-up ontdekte (eerste) tumor een subtotale colectomie uit te voeren. Zowel na een beperkte colonresectie als na een subtotale colectomie dient men het achtergebleven colon- en rectumslijmvlies regelmatig endoscopisch te controleren.

8 36 Hoofdstuk Klinisch-genetische aspecten van kanker.5. Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) Genetische en klinische kenmerken Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) wordt veroorzaakt door een mutatie in het APC-gen. Het APC-eiwit controleert de activiteit van de zogenoemde Wnt-signalerings pathway. Mutaties in het gen leiden tot overactiviteit van Wnt-signalering en tot de productie van onvolwassen cellen in de bodem van de crypten van de darm. Een mutatie in APC is meestal de eerste stap in de ontwikkeling van colorectaal carcinoom. De meeste patiënten met FAP ontwikkelen honderden tot duizenden adenomateuze poliepen in colon en rectum, gewoonlijk op een leeftijd tussen 10 en 5 jaar. De eerste symptomen van een zich ontwikkelende kanker, zoals rectaal bloedverlies en een veranderd defecatiepatroon, treden veelal op tussen de 5 en 35 jaar. Wanneer de patiënten naar aanleiding daarvan worden onderzocht, blijkt dat in de helft van de gevallen een of meer poliepen al maligne gedegenereerd zijn. De poliepvorming bij FAP beperkt zich niet tot het colorectale gebied. Bij het merendeel van de patiënten worden ook poliepen gevonden in maag en duodenum. De poliepen in de maag, meestal zogeheten fundic gland poliepen, hebben niet de potentie om maligne te degenereren, in tegenstelling tot de adenomateuze poliepen in het duodenum. De kans dat een van de duodenumpoliepen maligne degenereert, is overigens veel minder groot dan die van colorectale poliepen en wordt geschat op circa 10 %. Bij polyposispatiënten kunnen ook afwijkingen vastgesteld worden die buiten het maag-darmkanaal liggen. Voorbeelden hiervan zijn retina-afwijkingen, epidermoïdcysten, desmoïdtumoren, osteomen en zeldzaam tumoren van schildklier, lever en hersenen. Van deze afwijkingen zijn vooral desmoïdtumoren van invloed op de levensverwachting van de patiënt. Deze fibromateuze tumoren kunnen bij lokalisatie in de buikholte aanleiding geven tot obstructie van dunne darm en ureter. Diagnostische criteria en DNA-onderzoek De diagnose familiaire adenomateuze polyposis (FAP) wordt gesteld wanneer ten minste honderd adenomateuze poliepen in het colorectale gebied worden vastgesteld. De aard van de poliepen moet altijd door histologisch onderzoek worden vastgesteld. Met de huidige technieken van DNA-onderzoek kan bij circa 80 % van alle polyposisfamilies de mutatie in het APCgen worden opgespoord. Bij ongeveer 30 % van de FAP-families berust de ziekte op een nieuwe mutatie. Er zijn aanwijzingen dat het fenotype van de FAP-patiënten gerelateerd is aan het genotype: de plaats van de mutatie in het gen. Zo worden families met mutaties in de extreme uiteinden van het gen gekenmerkt door een kleiner aantal poliepen (minder dan 100 poliepen), soms alleen gelokaliseerd in het rechter deel van het colon, en een hogere leeftijd van diagnose van polyposis en colorectaal carcinoom. In deze gevallen wordt gesproken van atypische of attenuated FAP (AFAP). Periodiek onderzoek Nakomelingen van een polyposispatiënt komen in aanmerking voor periodiek onderzoek. De leeftijd waarop met screening begonnen wordt, ligt gewoonlijk tussen de 10 en 1 jaar. Sigmoïdoscopie met een interval van twee jaar is de aangewezen methode van onderzoek. Broers en zusters van een sporadisch geval, dat wil zeggen de polyposispatiënt is de enige bekende polyposispatiënt in de familie, wordt geadviseerd om zich ook eenmaal te laten onderzoeken. Indien de APC-mutatie in de familie reeds bekend is, wordt echter eerst DNA-onderzoek uitgevoerd. Het endoscopisch onderzoek kan dan beperkt worden tot de mutatiedragers. Indien bij DNA-onderzoek in een bepaalde familie geen mutatie wordt gevonden, kan het onderzoek niet worden gebruikt om onderscheid te maken tussen dragers van een mutatie en niet-dragers. Bij personen in deze families moet het endoscopisch onderzoek worden voortgezet tot circa 50-jarige leeftijd. Wanneer er bij de follow-up van deze personen geen adenomen worden vastgesteld, kunnen bijvoorbeeld vanaf 35 tot 40 jaar de intervallen tussen de scopieën worden vergroot (eenmaal per 3 5 jaar). Geadviseerd wordt om bij patiënten met polyposis op ongeveer 5 30-jarige leeftijd tevens een gastroduodenoscopie te verrichten. Afhankelijk van de ernst van de afwijkingen kan dit onderzoek eenmaal per één tot vijf jaar worden herhaald. Bij atypische FAP (AFAP) wordt geadviseerd om met periodiek onderzoek van het colon te starten vanaf 18-jarige leeftijd door middel van tweejaarlijks colonoscopie. Therapie De behandeling van polyposis van het colorectum bestaat uit operatieve verwijdering van het colon. Meestal vindt de operatie plaats rond 0-jarige leeftijd. De chirurgische opties zijn een subtotale colectomie waarbij een ileorectale anastomose wordt aangelegd of een proctocolectomie waarbij een verbinding tussen een pouch (reservoir gemaakt van het uiteinde van het ileum) en de anus wordt gemaakt (ileoanale anastomose met pouch). Omdat bij de eerstgenoemde operatie (subtotale colectomie) circa cm rectumslijmvlies wordt achtergelaten, moet levenslange controle door middel van rectoscopie ten minste eenmaal per zes maanden plaatsvinden om eventueel nieuw gevormde poliepen te verwijderen. Het grootste bezwaar van dit type operatie is dan ook de kans op ontwikkeling van rectumcarcinoom, die wordt geschat op ongeveer 13 % na 5 jaar. Wanneer het rectum bezaaid is met poliepen, is de voorkeursoperatie totale proctocolectomie. Dit is in technisch opzicht een moeilijker operatie dan de eerstgenoemde en er bestaat een grotere kans op postoperatieve complicaties. Omdat na deze operatie meestal 1 cm rectumslijmvlies achterblijft, is periodieke controle evenzeer aangewezen. Ook zijn er steeds meer studies die aantonen dat een aanzienlijk deel van de patiënten adenomen ontwikkelt in de pouch. De kans op maligne degeneratie van deze adenomen is echter klein. Onderzoek heeft aangetoond dat NSAID s, zoals sulindac en celecoxib, het aantal poliepen in het colon of in het rectum na een colectomie met een ileorectale anastomose reduceert.

9 .5 Erfelijke vormen van colorectaal carcinoom 37 Alhoewel resectie van het colon (of rectum) hiermee kan worden uitgesteld, ontkomt men uiteindelijk niet aan een operatie. Voor de behandeling van duodenumpoliepen, vooral wanneer het duodenum bezaaid is met vlakke en sessiele poliepen, is ruime ervaring vereist. De enige afdoende therapie in dergelijke gevallen is resectie van het duodenum volgens de procedure van Whipple of een pancreassparende duodenectomie. Gezien de morbiditeit en mortaliteit na deze ingrepen is het niet eenvoudig te beslissen om tot deze operatie over te gaan. In principe probeert men door middel van endoscopische behandeling van de duodenumpoliepen (downstaging) de operatie zo lang mogelijk uit te stellen. Wanneer het duodenum echter bezaaid is met poliepen en bij histologisch onderzoek van de poliepen bij herhaling hooggradige dysplasie wordt vastgesteld is er een indicatie voor deze operatie. Ook na deze operatie dient het proximale deel van de dunne darm periodiek op poliepvorming onderzocht te worden. Wat betreft medicamenteuze therapie, van celecoxib is aangetoond dat het leidt tot enige reductie van het aantal poliepen in het duodenum. Omdat van soortgelijke medicijnen (COX--remmers, rofecoxib) is vastgesteld dat ze geassocieerd zijn met cardiovasculaire complicaties, dient men voorzichtig te zijn met toepassen van deze medicatie bij personen met risicofactoren voor cardiovasculair lijden..5.3 Polyposis geassocieerd met MUTYHgenmutaties (MUTYH-geassocieerde polyposis (MAP)) Genetische en klinische kenmerken Het MUTYH-gen verantwoordelijk voor MAP is, vergelijkbaar met de mismatch repair-genen, belangrijk voor DNA-reparatie. Bij polyposis geassocieerd met MUTYH (MAP) is vaak sprake van een mildere vorm van polyposis in vergelijking met de polyposis geassocieerd met een APC-gendefect. Het aantal poliepen is meestal kleiner dan 100 en de poliepen worden op hogere leeftijd vastgesteld. Bij MAP-patiënten zijn ook poliepen en carcinoom in maag en duodenum gerapporteerd. De andere afwijkingen die deel uitmaken van het spectrum van afwijkingen gerapporteerd bij FAP, zoals desmoïdtumoren (zie eerder), zijn tot nu toe niet beschreven bij MAP-patiënten. In tegenstelling tot dominante overerving van FAP, is bij MUTYH-geassocieerde polyposis sprake van autosomaal recessieve overerving. Pas wanneer een persoon twee mutaties in het MUTYH-gen (bi-allelisch) heeft geërfd, is er aanleg voor het ontwikkelen van multipele adenomen en daarmee een verhoogde kans op ontwikkeling van colorectaal carcinoom. De kans dat de broers en zussen van een aangedane patiënt eveneens twee mutaties geërfd hebben bedraagt 5 %. In tegenstelling tot de nakomelingen van patiënten met FAP, die 50 % kans hebben om de aanleg te erven, hebben nakomelingen van een patiënt met polyposis geassocieerd met MUTYH een zeer geringe kans (<1 %) om twee mutaties te erven. Diagnostische criteria en DNA-onderzoek Bij personen jonger dan 60 jaar, met tien of meer adenomateuze colonpoliepen dient MUTYH-polyposis in de differentiële diagnose opgenomen te worden. Bij personen met meer dan tien tot vijftien adenomen blijkt dat bij een kwart een bi-allelische MUTYH-mutatie vastgesteld kon worden. Bij families met klassieke polyposis waarin geen mutatie in het APC-gen werd gevonden, werden in 7 9 % MUTYH-mutaties vastgesteld. Op basis van deze waarnemingen wordt MUTYH-analyse geadviseerd bij alle families met FAP zonder aangetoonde APC-mutatie en bij personen < 70 jaar met meer dan 0 adenomen. Periodiek onderzoek en therapie Het advies voor surveillance voor dragers van twee MUTYH-mutaties is hetzelfde als voor personen met AFAP, dat wil zeggen colonoscopie eenmaal per twee jaar te beginnen vanaf 18 tot 0 jaar. Ook wordt periodiek onderzoek van het bovenste deel van de tractus digestivus aanbevolen, bijvoorbeeld eenmaal per twee tot drie jaar vanaf circa 30-jarige leeftijd. Dragers van een enkelvoudige MUTYH-mutatie hebben geen of een slechts licht verhoogd risico op ontwikkeling van colorectaal carcinoom. Omdat bij MUTYH-geassocieerde polyposis vaak sprake is van milde polyposis, is een subtotale colectomie met aanleggen van een ileorectale anastomose een veel toegepaste operatie..5.4 Familiair colorectaal carcinoom Ook wanneer coloncarcinoom niet is geassocieerd met polyposis of lynchsyndroom kan er een verhoogd risico op colorectaal carcinoom voor familieleden bestaan. Zoals bij andere vormen van kanker zijn de leeftijd van diagnose en de mate van familiaire belasting de belangrijkste voorspellers voor het risico. Ongeveer 10 % van de patiënten met colorectaal carcinoom heeft een eerstegraads familielid met eenzelfde tumor. Personen met een eerstegraads familielid met colorectaal carcinoom hebben een twee- à driemaal verhoogd risico ten opzichte van de algemene bevolking om ook een carcinoom van het colorectum te ontwikkelen. Het risico is vier- à zesmaal verhoogd voor personen met een eerstegraads familielid met colorectaal carcinoom dat is vastgesteld vóór de leeftijd van 50 jaar en voor personen met twee eerstegraads familieleden met colorectaal carcinoom ongeacht de leeftijd van diagnose. De hoogte van het risico in de laatstgenoemde twee groepen lijkt periodiek onderzoek van het colon te rechtvaardigen. Dit onderzoek zou kunnen plaatsvinden door middel van colonoscopie, eenmaal per zes jaar vanaf 45-jarige leeftijd. De omvang van deze risicogroep in Nederland wordt geschat op personen. In. tab..5 zijn de risico s op ontwikkeling van colorectaal carcinoom en voorstellen voor screeningsprotocollen samengevat.

10 38 Hoofdstuk Klinisch-genetische aspecten van kanker. Tabel.5 Overzicht van risico's op colorectaal carcinoom (CRC) en screeningsprotocollen in families die belast zijn met polyposis of colorectaal carcinoom. lifetime -risico op CRC (%) screeningsprotocol lynchsyndroom (mutatiedragers) 5 70 % colonoscopie: 1 / jaar, vanaf 5-jarige leeftijd familiaire adenomateuze polyposis (FAP) geassocieerd met APC-gendefect % sigmoïdoscopie: 1 / jaar, vanaf 10 1 jaar atypische (AFAP) sterk verhoogd colonoscopie: 1 / jaar, vanaf 18 jaar polyposis geassocieerd met MUTYH-genmutaties (MAP) late-onset familiaire clustering colorectaal carcinoom personen met twee eerstegraads familieleden met CRC < 70 jaar personen met een eerstegraads familielid met CRC vastgesteld < 50 jaar % colonoscopie: 1 / jaar, vanaf 18 jaar 5 50 % colonoscopie: 1 /5 jaar, vanaf 45-jarige leeftijd 0 5 % idem 15 % idem.6 Erfelijke maagkanker.6.1 Genetische en klinische kenmerken Jaarlijks wordt in Nederland bij.000 personen maagcarcinoom vastgesteld op een gemiddelde leeftijd van 60 jaar. De gemiddelde vijfjaarsoverleving is slechts 0 %. Histologisch wordt maagcarcinoom ingedeeld in diffuus en intestinaal maagcarcinoom. De oorzaak van maagcarcinoom is multifactorieel: zowel erfelijke aanleg als exogene factoren spelen een rol. Voorbeelden van exogene factoren zijn infecties met Helicobacter pylori, voeding en roken. Gedurende de afgelopen 50 jaar is de incidentie van intestinaal maagcarcinoom sterk afgenomen. Dit wordt toegeschreven aan veranderde voeding en een daling van infecties met H. pylori in de bevolking. Bij ongeveer 5 % van alle gevallen van maagcarcinoom speelt erfelijke aanleg een doorslaggevende rol. Aanwijzingen voor een erfelijke vorm zijn het optreden van maagcarcinoom op zeer jonge leeftijd, familiaire clustering en optreden van een tweede primaire tumor bij een patiënt met maagcarcinoom. Patiënten met erfelijk maagcarcinoom worden ingedeeld in twee groepen. Op de eerste plaats zijn er families met erfelijke diffuus maagcarcinoom (HDGC: hereditary diffuse gastric cancer). Deze zeer zeldzame aandoening, bij 1 3 % van alle maagkankerpatiënten, wordt veroorzaakt door mutaties in het CDH1-gen. Dit gen codeert voor het eiwit E-cadherine, dat een belangrijke rol speelt bij de adhesie van cellen. In de tweede plaats zijn er ook families met intestinaal of een gemengd intestinaal/ diffuus type maagcarcinoom. Als derde groep komt maagcarcinoom voor bij erfelijke tumorsyndromen, zoals lynchsyndroom, FAP, MAP, juveniele polyposis, peutz-jegherssyndroom, li-fraumenisyndroom en cowdensyndroom (PTEN-hamartomateus tumorsyndroom)..6. Diagnostische criteria Er is reden voor CDH1-mutatieonderzoek door een klinisch geneticus indien er sprake is van een van de volgende situaties: 4 persoon met diffuus maagcarcinoom < 40 jaar, of 4 persoon met diffuus maagcarcinoom en lobulair mammacarcinoom, of 4 maagcarcinoom bij > twee eerste- of tweedegraads familieleden, waarvan ten minste één bewezen diffuus maagcarcinoom, of 4 diffuus maagcarcinoom en lobulair mammacarcinoom bij > twee eerste- of tweedegraads familieleden, of 4 persoon met bilateraal lobulair mammacarcinoom (eerste diagnose < 50 jr of > twee eerste- of tweedegraads familieleden met lobulair mammacarcinoom < 50 jaar 4 persoon met diffuus maagcarcinoom en cleft lip/palate, of diffuus maagcarcinoom en cleft lip/palate bij > twee eersteof tweedegraads familieleden, of 4 in situ zegelringcellen en/of pagetoide verspreiding van zegelringcellen in maagbiopt Bij ongeveer 10 0 % van de families die aan deze criteria voldoen kan een CDH1-mutatie worden gevonden, waarmee de diagnose kan worden bevestigd. Dragers van een dergelijke mutatie hebben een lifetime -risico van % om een maagcarcinoom te ontwikkelen voor het 80e jaar. De gemiddelde leeftijd van diagnose van maagcarcinoom is circa 40 jaar (spreiding 3 7 jaar), dus twintig jaar jonger dan in de bevolking. Vrouwelijke draagsters hebben daarnaast een lifetime - risico van 5 70 % om een lobulair mammacarcinoom te ontwikkelen. Klinisch erfelijk intestinaal maagcarcinoom wordt gedefinieerd als families met drie eerste- of tweedegraads familieleden met intestinaal maagcarcinoom of twee eerstegraads familieleden met intestinaal maagcarcinoom waarvan één vastgesteld onder de 50 jaar. Het onderliggende gendefect is onbekend.

11 .8 Erfelijk prostaatcarcinoom Periodiek onderzoek en therapie Gezien het hoge risico op maagcarcinoom in HDGC-families en de beperkte waarde van endoscopische surveillance, wordt dragers van een CDH1-mutatie een profylactische maagresectie geadviseerd. Tot het moment van operatie of indien hiervan wordt afgezien, wordt intensieve gastroscopische surveillance geadviseerd met chromoscopie en het afnemen van 30 biopten. Intestinaal maagcarcinoom wordt vaak voorafgegaan door een H. pylori-geïnduceerde gastritis, die kan overgaan in chronische gastritis, atrofische gastritis, intestinale metaplasie, dysplasie en uiteindelijk maagkanker. De aanwezigheid van deze precursorlaesies biedt de mogelijkheid van vroege opsporing. De waarde van surveillance door middel van gastroduodenoscopie is echter niet bekend. In ieder geval is testen op de aanwezigheid van H. pylori-infectie geïndiceerd, gevolgd door eradicatie bij vaststellen van de bacterie. Gezien de zeldzaamheid van erfelijk maagcarcinoom wordt follow-up in een centrum met expertise op dit gebied aanbevolen..7 Erfelijk pancreascarcinoom.7.1 Klinische kenmerken van pancreascarcinoom voor de directe familieleden varieert van 10 % bij families met twee gevallen van pancreascarcinoom tot circa 30 % bij families met drie gevallen. Daarnaast komt pancreascarcinoom in verhoogde frequentie voor bij verschillende erfelijke tumorsyndromen. Een voorbeeld hiervan zijn families met familial atypical multiple mole melanoma (FAMMM) (erfelijk melanoom), geassocieerd met mutaties in het CDKNA-gen. Dragers van een dergelijk gendefect hebben naast een risico van ongeveer 70 % op de ontwikkeling van een melanoom, een risico van 15 0 % op ontwikkeling van pancreascarcinoom. Een ander voorbeeld zijn families met erfelijke borstkanker geassocieerd met mutaties in het BRCA-gen, families met het lynchsyndroom (mismatch repair STK11-gendefect) en families met het peutz-jegherssyndroom (LKB1-gendefect). Het risico op ontwikkeling van pancreascarcinoom in deze families varieert van 5 tot 35 %. Ten slotte zijn er families met hereditaire pancreatitis, veroorzaakt door mutaties in het PRSS1-gen. Dit ziektebeeld wordt gekenmerkt door recidiverende pancreatiden op jonge leeftijd. Het risico op ontwikkeling van pancreascarcinoom bedraagt voor deze patiënten %..7.3 Periodiek onderzoek en therapie Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer.000 personen pancreascarcinoom vastgesteld. De vijfjaarsoverleving bedraagt slechts 5 %. Het risico om deze tumor gedurende het leven te ontwikkelen bedraagt bijna 1 %. Bij ongeveer 5 % van alle gevallen van pancreascarcinoom spelen erfelijke factoren een rol. Meestal gaat het hier om ductaal adenocarcinoom. In tegenstelling tot bijvoorbeeld erfelijk colorectaal carcinoom, is de leeftijd van diagnose van erfelijk pancreascarcinoom niet lager dan van niet-erfelijke pancreascarcinoom. In de afgelopen tien jaar zijn bij pancreascarcinoom premaligne afwijkingen beschreven, vergelijkbaar met de adenomateuze poliepen bij colorectaal carcinoom. Op de eerste plaats zijn er zogenoemde pancreatic intraepithelial neoplastic lesions: PaNIN-laesies. Op basis van veranderingen in architectuur en mate van cytologische afwijkingen kunnen verschillende stadia worden onderscheiden: respectievelijk stadium 1a en 1b, en 3. Het risico op maligne degeneratie is het grootst bij PaNIN-stadium 3. PaNIN-laesies gaan uit van de kleine pancreatische ducti en zijn meestal niet zichtbaar. Het tweede type precursorlaesies betreft zogeheten intra-epitheliale papillomucineuze tumoren: IPMT-laesies. Deze laesies zijn per definitie wel zichtbaar en gaan uit van de ductus pancreaticus of de grote zijtakken daarvan. Het risico op maligne degeneratie is het grootst bij IPMT s uitgaande van de ductus pancreaticus. IPMT-tumoren kunnen ook worden geclassificeerd op basis van de mate van dysplasie..7. Diagnostische criteria Wanneer er in een familie twee of meer eerstegraads familieleden zijn met pancreascarcinoom wordt gesproken van familiair pancreascarcinoom. Het cumulatieve risico op ontwikkeling In de afgelopen 30 jaar zijn de vooruitzichten voor patiënten met pancreascarcinoom nauwelijks verbeterd. Een mogelijkheid om de prognose te verbeteren is periodiek onderzoek van personen met een verhoogd risico op pancreascarcinoom. Dit onderzoek is vooral gericht op opsporing van de precursorlaesies en vroege stadia van pancreascarcinoom. Onderzoekmethoden waarmee deze afwijkingen kunnen worden opgespoord zijn MRI, MRCP en endoscopische echografie (EUS). De onderzoeken gericht op vroege opsporing van pancreascarcinoom laten zien dat precursorlaesies, zoals IPMT, inderdaad kunnen worden vastgesteld. Daarnaast laat recent onderzoek zien, dat vrijwel alle pancreastumoren ontdekt door screening operatief kunnen worden verwijderd. Omdat echter niet is aangetoond dat surveillance de prognose verbetert, dient surveillance op pancreascarcinoom alleen plaats te vinden in de setting van een researchprogramma. Wanneer precursorlaesies of een pancreascarcinoom worden ontdekt, bestaat de behandeling meestal uit een partiële pancreatectomie (d.w.z. een distale pancreatectomie dan wel een whippleprocedure)..8 Erfelijk prostaatcarcinoom.8.1 Klinische kenmerken In Nederland wordt jaarlijks bij circa mannen prostaatkanker vastgesteld. Verschillende onderzoeken suggereren dat in 5 10 % van de gevallen (ca. driehonderd families in Nederland) sprake is van erfelijke prostaatkanker (hereditair prostaatcarcinoom, HPC). Tot nu toe zijn ten minste 0 genloci bekend die geassocieerd zijn met erfelijk prostaatcarcinoom. Een aantal genen zijn geïdentificeerd: o.a. het RNASEL-gen,

12 40 Hoofdstuk Klinisch-genetische aspecten van kanker het HPC/ELAC-gen en het HOXB13-gen. Mutaties in het BRCA-gen verhogen ook het risico op prostaatkanker. Mannen in erfelijk belaste families hebben een kans van ruim 30 % op het ontwikkelen van de aandoening. De gemiddelde leeftijd van diagnose van het carcinoom ligt rond de 60 jaar, wat vijf jaar eerder is dan de gemiddelde leeftijd van diagnose van niet-erfelijk prostaatcarcinoom..8. Diagnostische criteria en periodiek onderzoek De criteria die internationaal worden gebruikt voor de diagnose van HPC zijn: 4 drie of meer familieleden met prostaatkanker van wie één persoon een eerstegraads familielid is van de andere twee; 4 twee of meer eerstegraads familieleden met prostaatkanker met een diagnoseleeftijd <55 jaar; 4 prostaatcarcinoom vastgesteld in 3 opeenvolgende generaties, binnen 1 tak van de familie. Het screeningsprotocol dat in de literatuur voor mannen in prostaatcarcinoomfamilies wordt geadviseerd, omvat bepaling van het PSA. Bij een te hoog PSA-gehalte (>3 ng/ml) volgt gericht transrectaal echografisch onderzoek met zo nodig gerichte punctie van de laesies. Aanbevolen wordt met de preventieve onderzoeken te beginnen vanaf 50-jarige leeftijd (of vanaf vijf jaar voor de jongste leeftijd van diagnose van prostaatkanker in de familie), met een interval van twee jaar, en dit voort te zetten tot 75-jarige leeftijd. Omdat de waarde van periodiek onderzoek van families met erfelijke prostaatkanker onbekend is, wordt aanbevolen om de screening in researchverband te laten plaatsvinden. DNA-diagnostiek is nog niet zinvol, vanwege het geringe aantal gevonden mutaties in de tot nu toe onderzochte families..9 Erfelijke melanomen (familial atypical multiple mole melanoma syndrome (FAMMM-syndroom)).9.1 Klinische kenmerken Per jaar wordt in Nederland bij ongeveer personen een melanoom vastgesteld. Bij circa 5 10 % van deze personen zijn erfelijke factoren van doorslaggevende betekenis bij het ontstaan van melanomen. De afgelopen jaren is de incidentie van melanomen sterk gestegen. Door screening van risicogroepen tracht men de prognose van patiënten met melanomen te verbeteren. Een dergelijke risicogroep wordt gevormd door leden van families met het FAMMM-syndroom (familial atypical multiple mole melanoma syndrome) (erfelijk melanoom). Dit is een autosomaal dominant ziektebeeld dat. Figuur. Melanoom en atypische laesie zoals die kunnen voorkomen bij het FAMMM-syndroom. wordt gekenmerkt door het familiair voorkomen van melanomen van de huid in combinatie met verscheidene atypische moedervlekken (. fig..). In Nederland zijn momenteel circa 300 erfelijk belaste melanoomfamilies bekend. Erfelijke melanomen onderscheiden zich van niet-erfelijke melanomen, doordat de diagnose op jonge leeftijd wordt gesteld en door een verhoogde kans op multipele melanomen. Er zijn twee genen geïdentificeerd die geassocieerd zijn met het FAMMM-syndroom, het CDKNA-gen en het CDK4-gen, respectievelijk gelokaliseerd op chromosoom 9p en 1q. Dragers van een gemuteerd CDKNA-gen blijken niet alleen een verhoogd risico te lopen op ontwikkeling van melanoom, maar ook op ontwikkeling van pancreascarcinoom..9. Diagnostische criteria en DNA-onderzoek Wanneer een melanoom met of zonder dysplastische naevi bij ten minste drie familieleden waarvan twee eerstegraads verwanten wordt vastgesteld of bij twee familieleden van wie een verwant met multipele melanomen, dan kan de diagnose familiair melanoom worden gesteld. Wereldwijd kan een mutatie in het CDKNA-gen bij maximaal 30 % van de families worden vastgesteld. In Nederland zijn tot nu toe in bijna 100 families mutaties vastgesteld in het CDKNA-gen. Interessant is dat bij de meeste Nederlandse families eenzelfde defect in het CDKNA-gen (een 19-basenparendeletie, ook p16-leidenmutatie genoemd) is aangetoond. Door uitgebreid genealogisch onderzoek, dat teruggaat tot in de zeventiende eeuw, is komen vast te staan dat al deze families een gemeenschappelijke stamvader (founder) hebben. Men spreekt in dit verband van een founder-mutatie.