FOLIA DIAGNOSTICA. Juni 2001 jaargang 10 nr. 2. Casus: Een 50-jarige man met hyperferritinemie blz 15

Transcriptie

1 FOLIA DIAGNOSTICA KLINISCHE BIOLOGIE VOOR HUISARTSEN Selectief voorschrijven én kritisch interpreteren Juni 2001 jaargang 10 nr. 2. INHOUD Casus: Een 50-jarige man met hyperferritinemie blz 15 Casus : Een 70-jarige man met vermoeden van de ziekte van Paget. blz 20 Lezersbrief: Het verband tussen oestrogeensubstitutie en cardiovasculaire blz 24 bescherming. Een uitgave van het: VLAAMS HUISARTSEN NAVORMINGS INSTITUUT vzw

2 Casus: een 50-jarige man met hyperferritinemie. Trefwoorden: Hyperferritinemie Alcoholisme Erfelijke hemochromatose Peter Mareen Mijnheer F. is een 50-jarige onderhoudswerkman die af en toe consulteert voor de controle van zijn bloeddruk die rond 150/90 mmhg schommelt. Telkens wordt dan het probleem van zijn bourgondische levensstijl aangekaart. De afgelopen 5 jaar was er een gewichtstoename van 15 kg. Hij weegt nu 100 kg en meet 169 cm. Vijf jaar geleden stopte hij met roken. Je moet toch iets hebben zegt hij om zijn overmatig gebruik van spijs en drank te verantwoorden. Hij drinkt naar eigen zeggen vijf glazen bier per dag; in het weekend kan het wat meer zijn. Hij wil nu toch eens een volledige check up want zijn oom die overleed aan levercirrose dronk ook graag een pintje. Die oom had teveel ijzer in het bloed en in het verleden heeft een arts dit bij hem ook al eens vastgesteld. Tot recent nam de patiënt Ibuprofen voor een gonarthrose opstoot. Het klinisch onderzoek toont een duidelijk obese man met bij longausculatatie een normaal ademgeruis en bij hartauscultatie een systolische souffle 1/6 ter hoogte van de intercostaalruimte links. De bloeddruk is nu hoger dan anders, nl 170/95. Onderzoek van het abdomen toont een lever die 3cm onder de ribbenboog reikt. De huisarts legt de patiënt uit dat de vergrote lever kan veroorzaakt zijn door het alcoholverbruik en de vetrijke voeding maar dat één en ander toch nauwkeuriger moet worden onderzocht. Er wordt een nuchter bloedmonster afgenomen en een gerichte aanvraag gedaan: een perifeer bloedonderzoek, leverfunctietests, creatinine, urinezuur, glycemie, lipidenbilan en een ijzerstatus.de patiënt wordt ook verwezen voor een echografie van de lever. Binnen drie dagen zal hij terugkomen om de resultaten van de bijkomende onderzoeken te bespreken. Het bloedonderzoek : Hematologie: normale rode bloedcellen, hemoglobine, hematocriet, MCV normale witte bloedcellen en formule normale bezinking Biochemie: Glycemie 114 mg/dl (65-120) Creatinine 0.8 mg/dl ( ) Serumijzer 134 mcg/dl (53-170) Totale ijzerbindingscapaciteit (TIBC) 317 µg/dl ( ) Ferritine * 1612 mcg/l (15-300) Urinezuur 5.0 mg/dl ( ) Enzymen: SGOT (ASAT) * 43 U/L (10-34) SGPT (ALAT) * 62 U/L (10-44) Gamma GT *75U/L (11-55) huisarts en redactielid folia diagnostica, correspondentie-adres: VHNI, Tavernierkaai 2 bus 8, 2000 Antwerpen, tel: 03/

3 Lipiden: Totaal cholesterol 152 mg/dl ( ) HDL cholesterol 39 mg/dl (30-70) Triglyceriden * 346 mg/dl (10-190) LDL-cholesterol 44 mg/dl (66-178) De echografie van het abdomen besluit tot een steatotisch voorkomen van linker en rechter leverkwab zonder focale leverpathologie. De galblaas lijkt normaal. De pancreas is moeilijk te beoordelen. Het onderzoek wordt bemoeilijkt door de obesitas. Bespreking van de afwijkende resultaten De leverfunctiestoornis Vaak is een stijging in gamma GT geassocieerd aan een stijging in AST/ALT (zoals in deze casus) of stijging in alkalische fosfatase. Solitair gestoord gamma GT is zeldzaam. (inductie door alcohol of medicatie). Een lichte verhoging van gamma GT komt voor bij gebruik van alcohol of bepaalde geneesmiddelen, bij steatose en obesitas. Een AST over ALT verhouding van kleiner dan 1 suggereert een hepatitis zonder cirrose. Wanneer deze verhouding groter is dan 1 is dit suggestief voor een alcoholisch leverlijden of een progressie naar cirrose ( meer AST vrijstelling door mitochondriale schade). Uit de anamnese blijkt dat Mr F. teveel drinkt. De afwijkende leverfunctietests mogen toch niet zomaar worden opgevat als een bevestiging van het vermoeden van problematisch alcoholgebruik, gezien de lage gevoeligheid en specificiteit van deze tests. We verwijzen voor gedetailleerde informatie over laboratoriummerkers van alcoholisme naar het septemberdecembernummer 2000 van Folia Diagnostica. (jaargang 9 nr 3-4). De lipidenstoornis Als screeningtest volstaat totaal cholesterol bij een niet nuchtere patiënt. Bij deze patiënt opteerde de huisarts onmiddellijk voor een uitgebreide lipidenbepaling wegens het risicoprofiel van de patiënt: hoog alcoholgebruik, obesitas, hypertensie, tekens van leversteatose. Opvallende is dat alleen de triglyceriden (TG) matig verhoogd zijn tot 346 mg/dl. Alcoholisme en leverziekte zijn gekende oorzaken van hypertriglyceridemie. Tabel 1 toont de oorzaken voor secundaire hypertriglyceridemie. Tabel 1. oorzaken van secundaire hypertriglyceridemie - Diabetes mellitus - Alcoholisme - Jicht - Leverziekte - Chronische nierinsufficiëntie - Hypothyreose - Zwangerschap - Medicatie: oestrogenen, corticoïden, thiaziden, propanolol, chloortalidon

4 Verhoging van de TG is geassocieerd met perifeer vasculair lijden (vanaf 250 mg/dl) en ook met pancreatitis (vanaf 500 mg/dl). Voor de bepaling van de TG moet de patiënt nuchter zijn. De intra-individuele variatie kan tot 30% bedragen. De waarden zijn het laagst s ochtends en het hoogst rond de middag. Hyperferritinemie Bij Mr F. bedraagt het ferritine gehalte 1612 µg/l, d.i. meer dan 5 x de bovenste referentiewaarde. Ferritine in serum is een goede maat voor de ijzereserve, waarbij als vuistregel kan worden gehanteerd: 1µg/L ferritine in serum correspondeert met 8 mg opgeslagen ijzer. [8] Ferritine is een acute fase eiwit en is verhoogd bij veel patiënten met leverziekte, alcoholisme (daalt bij abstinentie), maligniteit (leukemie en ziekte van Hodgkin), infectie en ontsteking (bv. artritis), hyperthyreoidie, etc. Wanneer ijzergebrek bestaat samen met deze aandoeningen geeft de ferritinewaarde dit niet juist weer, omdat door het ziekteproces veel ferritine in de circulatie wordt gebracht. Het ferritine is ook verhoogd bij erfelijke hemochromatose en bij anemie die niet op ijzergebrek berust. (hemolytische, megaloblastaire, etc.) Bij deze patiënt biedt alcoholmisbruik een eerste verklaring voor de hyperferritinemie. In een ontwenningskliniek voor alcoholverslaafden vond men dat 16% van de patiënten een ferritinegehalte had van > 1000 µg/l en een ijzerverzadiging van meer dan 60%. De verhoogde ferritinemie correleert met de ALT activiteit en kan worden verklaard door alcohol geïnduceerde leverschade. Differentiaaldiagnose tussen alcoholische leverziekte en de ijzeroverbelastingsziekte hemochromatose dringt zich in deze gevallen op. [3] - De steatotische lever (echografie): alcoholisme en obesitas zijn mogelijke onderliggende oorzaken bij deze patiënt. Een echo is belangrijk in de uitwerking van gestoorde levertesten ( steatose, cholecystolithiasis, ruimte innemende processen ) Differentiaaldiagnose: erfelijke hemochromatose, levercirrose Mr F. heeft een oom die overleed aan levercirrose en ijzeroverbelasting. Over de oorzaak van het leverlijden bij dit familielid is niets bekend. Erfelijke hemochromatose behoort, ook bij deze patiënt tot de mogelijkheden. Het is geen zeldzame aandoening die tijdig moet worden opgespoord wil men evolutie naar levercirrose voorkomen. De huisarts wil ook zekerheid omtrent het al dan niet bestaan van levercirrose. Erfelijke hemochromatose Erfelijke hemochromatose is een autosomaal recessieve aandoening waarbij er een overmaat aan ijzer opgeslagen wordt in diverse organen zoals de lever, pancreas en hart. In België schat men het aantal dragers van het verantwoordelijk gen op 1/10, terwijl het aantal patiënten met erfelijke hemochromatose op 1 op 200 à 400 geschat wordt. Dit maakt erfelijke hemochromatose één van de meest frequente erfelijke aandoeningen in België. De ziekte uit zich meestal op middelbare leeftijd bij de man en postmenopauzaal bij de vrouw. De aandoening presenteert zich dan onder de vorm van gestoorde levertests, levercirrose en zelfs hepatocellulair carcinoom, hartfalen, gewrichtsklachten, diabetes en impotentie.

5 Een ijzersaturatie boven de 52% bij de vrouw en boven de 62% bij de man, geassocieerd met een verhoogd ferritine, moet het vermoeden doen rijzen dat de patiënt zou kunnen lijden aan erfelijke hemochromatose. [4] Vindt men bij herhaling een hoog serumijzer en een hoge ijzersaturatie met een normaal ferritine dan moet aan een beginnende hemochromatose worden gedacht. Een argument tegen erfelijke hemochromatose bij deze patiënt is de ijzerverzadiging die ver onder de grens van 62% blijft waarboven men erfelijke hemochromatose kan vermoeden. ijzerverzadiging = serumijzer (µg/dl) x 100 TIBC (µg/dl) Dit bedraagt bij deze patiënt 42% (134 µ/dl / 317 µg/dl). Ook het serumijzer, bij deze patiënt normaal, is bij hemochromatose doorgaans verhoogd, meestal tot µg/dl. Levercirrose Cirrose kan, als er geen klinische tekenen van cirrose zijn ( liver palms, atrofie van haar en spieren, spider naevi..) pas bevestigd worden door een leverbiopsie. Bij patiënten met een NASH ( non alcoholic steatohepatitis) of dysmetabole hyperferritinemie is er een hoger risico op cirrose indien er naast een obesitas ook diabetes aanwezig is. Dan is een leverbiopsie gewettigd om een cirrose aan te tonen of uit te sluiten. Bij levercirrose kunnen de waarden van leverfunctiebepalingen variëren van normaal, bij een goed gecompenseerde cirrose, tot sterk verhoogd in een vergevorderd, gedecompenseerd stadium van de aandoening. Differentiatie tussen een alcoholhepatitis en een levercirrose is met laboratoriumonderzoek niet goed mogelijk. De diagnose cirrose wordt wel onwaarschijnlijk bij een normaal serumalbumine.(minder dan 15% waarschijnlijkheid) Bij een cirrose wordt een daling van het albumine deels veroorzaakt door de verminderde synthese en bij een deel van de cirrose-patiënten door een toename van het extravasculair volume (ascites). Het volgende bloedonderzoek bij Mr F. toonde een albumine van g/l (37-53), dus binnen de norm. [6] Vervolg casus. De huisarts legt aan de patiënt uit dat een hyperferritinemie in het kader van alcoholgebruik vermindert bij onthouding van alcohol en dat in dat geval de leverfunctietests ook verbeteren. Mr. F is gemotiveerd om geen druppel meer aan te raken en zal ook een vermageringsdieet volgen met de hulp van een diëtiste. Er wordt een afspraak gemaakt voor een consult bij een hepatoloog binnen 6 weken, vooral om zekerheid te krijgen over een eventuele erfelijke hemochromatose. Dan kan ook het effect van de alcoholstop en het dieet worden geëvalueerd. Het verslag van de hepatoloog. Geachte collega, Bij uw patiënt Mr. F. weerhouden we een gestegen ferritine met verhoogd triglyceridengehalte en gestoord GGT, ASAT en ALAT. Er werd een routine bloedafname met ijzerstatus afgeprikt en u kan zien dat sedert het stoppen van de alcoholinname de ferritinemie reeds behoorlijk gezakt is tot 1000 ng/ml.

6 Het GGT is nu binnen de norm en ASAT en ALAT bedragen nu resp. 28 en 67 U/L. Ik denk dat dit een onrechtstreeks bewijs is dat het bij deze man niet om een erfelijke hemochromatose maar wel om een hyperferritinemie in het kader van alcoholgebruik of een dysmetabole hyperferritinemie gaat. Ik stuurde een bloedmonster op naar het centrum van medische genetica ter uitsluiting van een erfelijke hemochromatose. ( 2-3 ml EDTA bloed ) U vindt het resultaat hierna. We zochten bij deze patiënt naar de aan- of afwezigheid van de mutatie Cys282Tyr in het HFE-gen, gelegen op chromosoom p. Feder et al (Nature Genetics 13: , 1996) trof op beide chromosomen 6 de mutuatie Cys282Tyr aan bij 83% van de onderzochte hemochromatose patiënten. Analyse gebeurt door amplificatie van de regio die de coderende sequentie voor aminozuur 282 omgeeft ( gelegen in exon 4 van het HFE gen). Na amplificatie kan de aanwezigheid van de normale sequentie (TGC, Cys) of de mutante sequentie (TAC,Tyr) opgespoord worden door digestie met restrictie-enzyme RsaI. We troffen bij deze patiënt op geen van beide chromosomen de mutatie Cys282Tyr aan. In ongeveer 5% van de hemochromatose patiënten wordt op geen van beide chromosomen deze mutuatie aangetroffen, althans volgens de gegevens van Jouanolle et al, 1996, Nature Genetics. Besluit: Hyperferritinemie kan een gevolg zijn van overmatig alcoholverbruik, leverziekte, maligniteit, infectie en ontsteking, hyperthyreoidie, etc Wanneer naast de hyperferritinemie ook de ijzerverzadiging verhoogd is ( > 52% voor de vrouw en meer dan 62% voor de man) moet een erfelijke hemochromatose worden overwogen. In dat geval kan de mutatie die verantwoordelijk is voor de hemochromatose worden opgespoord om de diagnose te bevestigen. Literatuur. 1. D Hondt H. Laboratoriummerkers van alcoholisme. Folia Diagnostica 2000, jr 9 nr 2. p Fletcher L. Alcohol and iron: one glass of red or more? Journal of Gastroenterol Hepatol 1996 Nov; 11(11): (abstract, medline) 3. Ford C et al. Assessment of iron status in association with excess alcohol consumption. Ann Clin Biochem 1995 nov; 32: (abstract, medline) 4. Van Vlierberghe H. Screening naar oorzaken van levercirrose met een erfelijke factor. Folia Diagnostica 1998, jr 7 nr 4 p Wallach J. Interpretation of diagnostic tests Sixth edition. Little, Brown and Company. 6. Zaat J et al. NHG-standaard Bloedonderzoek bij verdenking op leveraandoeningen. 7. Kohli M et al. Use of HFE mutuation analysis for hereditary hemochromatosis : the need for physician education in the translation of basic science to clinical practice. South Med J 2000 May; 93(5): (abstract, medline) 8. Den Ottolander. Diagnostisch kompas Voorlichting over aanvullende diagnostiek. Ziekenfondsraad.

7 Casus: Een 70-jarige man met vermoeden van de ziekte van Paget Trefwoorden: Ziekte van Paget Alkalische fosfatase Hydroxyproline Deoxypyridoline cross links (DPD) Lutgart De Deken, Jan Dierick, Peter Mareen Een 70-jarige landbouwer, die reeds lang gekend is in de praktijk heeft, behalve prostaatklachten, lichte gewrichtsklachten. Enkel na lang zitten heeft hij moeite om recht te komen. Naar aanleiding van een hematurie verwijst de huisarts de patiënt naar een uroloog. De uroloog vermoedt dat de hematurie van prostatische oorsprong is. Er wordt een IVP genomen. Als besluit geeft de radioloog : zeer uitgesproken prostaatvergroting en een vermoeden van Pagetaantasting van het bekken en van L3. Eind februari wordt overgegaan tot een endoscopische resectie van de prostaat. Het anatomo-pathologisch onderzoek toont een adenoleiomyomat euze hyperplasie aan en focale prostatitis. Na de recuperatie van deze operatieve ingreep bespreekt de huisarts met de patiënt de toevallige vondst van de botaantasting van het bekken op het IVP. In overleg met de patiënt wordt besloten de juiste oorzaak van de botletsels met zekerheid te bepalen. In dit artikel gaan we aan de hand van deze casus na waaruit de diagnostische evaluatie bij vermoeden van de ziekte van Paget bestaat. Dan volgen enkele epidemiologische en pathofysiologische gegevens. Tenslotte bespreken we de behandeling. 1. Diagnostische evaluatie bij de ziekte van Paget. De diagnose van de ziekte van Paget berust op drie pijlers: het klinisch beeld, het biochemisch onderzoek wijzend op toegenomen botombouw (bepaald met botmarkers) en het beeldvormend onderzoek. (11) 1.1. het klinisch beeld In veel gevallen wordt de ziekte van Paget bij toeval ontdekt door een röntgenfoto of een bloedonderzoek. (verhoogd alkalische fosfatase) Het gaat dan om patiënten zonder symptomen. Patiënten met symptomen hebben meestal pijn in de aangedane botten. Door versterkte botombouw neemt de stevigheid van het bot af hetgeen tot vervorming kan leiden. Daarnaast kunnen complicaties ontstaan; secundaire artrose, pathologische fracturen, wervelkanaalstenose en neuropathie. De pijnklachten van deze patiënt waren minimaal : soms moeilijk rechtop komen van een stoel. Deze man werkte verder nog veel in de tuin. Lutgart De Deken, huisarts, Kortrijkstraat 56, 9790 Wortegem-Petegem, tel: 055/ Jan Dierick, klinisch bioloog en redactielid Folia diagnostica, en Peter Mareen, huisarts en redactielid Folia diagnostica, correspondentie-adres: VHNI, Tavernierkaai 2 bus 8, 2000 Antwerpen, tel: 03/

8 1.2. Het biochemisch onderzoek Alkalische fosfatase Door toegenomen botaanmaak is de serum alkalische fosfatase (AF) verhoogd bij de ziekte van Paget. Gamma GT, ASAT en ALAT zijn in dat geval normaal. Bij een verhoging van de alkalische fosfatase kunnen de isoenzymen lever, gal en bot worden aangevraagd. (enkel terugbetaald bij gestegen alkalische fosfatasen) Een toename van de botfractie bevestigt dat de alkalische fosfatasestijging afkomstig is van een toegenomen botaanmaak. Bij weinig actieve en/of in uitbreiding beperkte ziekte van Paget kan de AF-waarde niet verhoogd zijn. De alkalische fosfatase bij deze patiënt bedraagt : 493 miu/ml ( no. : ) De isoenzymen : lever 51 U/l (referentiewaarde man < 59 U/l, vrouw < 64 U/l)) gal 7 U/l ( < 10 U/l, vrouw <8 U/l)) * bot 435 U/l ( < 57 U/l, vrouw < 73 U/l) Hydroxyproline Door toegenomen botafbraak is de uitscheiding van hydroxyproline in de urine verhoogd. Hydroxyproline komt ook uit andere weefsels dan bot en is deels afkomstig uit de voeding. Een betrouwbare maat is de ratio van de 24-uurshydroxyproline- en -creatinine-uitscheiding in de urine na een 1-3 dagen durend dieet dat arm is aan gelatinine (dat wil zeggen gedenatureerd collageen): geen vlees, vleesnat, gelei of ijs. De bepaling van deze ratio in een portie nuchtere urine is een praktisch en redelijk betrouwbaar alternatief voor de 24- uursbepaling Deoxypyridoline cross links (DPD) Bij deze patiënt werd geopteerd voor de bepaling van DPD als botresorptiemarker. Cross-link peptiden verbinden collagene vezels in bot stevig, maar komen tijdens botresorptie vrij. Het opsporen van deze collageen afbraakproducten, waaronder DPD, in ochtendurine is een gevoeliger test dan nagaan of de hydroxyproline-uitscheiding is toegenomen. Deze botresorptiemarker wordt terugbetaald en is niet afhankelijk van het dieet. Bij deze patiënt bedraagt dit DPD in ochtendurine 9 nm/mm creatinine. (referentiewaarde man , vrouw ) 1.3. het beeldvormend onderzoek. Röntgenfoto s van aangetaste botten tonen een beeld van grove botbalkjes, een onregelmatige botstructuur, sclerose en vervorming. De diameter van het aangetaste bot is toegenomen. Een éénmalige botscintigrafie is aangewezen om de uitgebreidheid van de ziekte te bepalen. MRI en CT kunnen aangewezen zijn bij lokale complicaties van de botziekte. Bij deze patiënt toont de RX-foto van de wervelzuil een opvallende verticale trabeculatie van L3. Verder is er een opvallende groftrabeculaire sclerose van het bekken, links meer dan rechts en van het sacrum, zonder osteolyse, maar met lichte remodellering en sclerose van de cortex. Dit beeld is pathognomonisch voor ziekte van Paget. De CT toont tevens zeer dens groftrabeculair aspect aan van het wervellichaam L3, volledig compatibel met Paget.

9 Het beeldvormend onderzoek en het biochemisch onderzoek bevestigt bij deze patiënt het vermoeden van de ziekte van Paget. Soms is het beeld minder klassiek en moeten andere aandoeningen in de differentiaaldiagnose worden betrokken: bottumoren, botmetastasen, osteomyelitis, osteomalacie, e.a. Endocrinologisch advies is dus nuttig bij vermoeden van de ziekte van Paget. 2. Epidemiologie. Sir James Paget, die 5 casussen voorstelde aan de medische en chirurgische sociëteit van Londen in 1876, heeft voor het eerst een gedetailleerde beschrijving van deze ziekte gegeven. De ziekte werd naar hem genoemd. Er is een grote geografische variatie bij de preventie van de ziekte van Paget zowel internationaal als nationaal. Er is een hoge incidentie in West-Europa, Noord-Amerika en Australië en minder in Japan en Azië. In U.K. schommelt de prevalentie van 2.3 % tot 8.3 %. Er is een hogere prevalentie bij mannen (6.2 %) in vergelijking met vrouwen (3.9 %) (8) In de U.K. is 3.6 % van de populatie boven de 40 jaar aangetast en 5.4 % van de populatie boven de 55 jaar. In Frankrijk is de prevalentie boven de leeftijd van 55 jaar de helft van deze in de U.K., en in Ierland, Denemarken, West-Duitsland, Spanje en Italië ongeveer de helft van deze in Frankrijk. Het is zeldzaam in Scandinavië, India, Japan, China, Arabië en Zwart Afrika. In de USA wordt er een hogere prevalentie gezien in het noordelijk deel dan in het Zuidelijk deel. In New York is de prevalentie zo groot als in de U.K. In Australië is de prevalentie bij de immigranten uit Groot-Brittanië groter dan bij degenen die geboren zijn in Australië (4 % bij personen boven de 50 jaar t.o.v. 3.2 %) (10) Bij mensen afkomstig uit Australië zelf is de ziekte heel zeldzaam. De ziekte wordt zelden gezien voor de leeftijd van 40 jaar, maar stijgt in incidentie vanaf de leeftijd van 50jaar. Ongeveer 10 % van de personen hebben deze ziekte als ze de negende decade bereiken. Men ziet het frequenter bij mannen dan bij vrouwen in een verhouding van 3/2. De ziekte van Paget heeft een zeer grote familiale voorbeschiktheid. (40 % van de patiënten hebben een verwante met dezelfde aandoening) Kinderen van ouders met ziekte van Paget hebben een 10-voudige kans om ziekte van Paget te krijgen.(10) 3. Pathofysiologie De ziekte van Paget is een ziekte waarbij bot-remodellering voorkomt. Er is een abnormale osteoclastische beenresorptie, die gekoppeld is aan nieuwe botvorming. Er zijn stoornissen in de stadia van osteoclastontwikkeling. De virale etiologie van de Ziekte van Paget werd in 1974 gesuggereerd door het vinden van microcylindrische nucleocapsid-achtige paramyxovirussen en nucleocapsidachtige inclusies in de kernen en het cytoplasma van de osteoclast bij ziekte van Paget.(6) Studies suggereren een belangrijke rol voor IL-6 (interleucine 6) bij menselijke osteoclast-activiteit. De pathofysiologische basis hiervoor is nog onvoldoende gedefinieerd. De belangrijkste vragen hieromtrent blijven nog onbeantwoord : 1. Wat is de identiteit van het virus in de osteoclasten bij ziekte van Paget?, 2. Hebben patiënten met ziekte van Paget in verschillende geografische gebieden hetzelfde virus in hun osteoclasten, of kunnen verschillende paramyxovirussen de ziekte van Paget induceren? 3. Hoe wordt het virus behouden en hoe kan het jaren verder werken zodat het zijn effect kan uitoefenen in de osteoclast, een cel met een gedefinieerde leeftijdsspanne? 4. Wat is de genetische locus geassocieerd met de ziekte van Paget en heeft dit genotype een grotere kwetsbaarheid voor hematopoietische cellen zodat paramyxovirussen osteoclasten kunnen aanvallen? (5)

10 4. Behandeling. Behandeling van de ziekte van Paget is bij een asymptomatische patiënt aangewezen bij aantasting van de dragende delen van het skelet en dit ter voorkoming van fracturen. (wervels, bekken, femur of tibia.) Dit is bij deze patiënt het geval. Zijn er bij patiënten zonder symptomen geen complicaties te verwachten (lokalisatie van matig actieve ziekte op een niet-riskante plaats), dan is een afwachtend beleid gerechtvaardigd. Specifieke medicamenteuze therapie is gericht op het afremmen van de toegenomen botresorptie. Bifosfonaten vormen de eerste keus. (11) Er zijn verschillende behandelingsschema s met pamidroninezuur oraal of intraveneus, alendroninezuur of tiludroninezuur. Daarnaast verdient suppletie van calcium (1g elementair calcium per dag) en vitamine D (800 IU per dag) aanbeveling. De huisarts verwijst zijn patiënt naar een endocrinoloog die de diagnose bevestigt en beslist om een behandeling in te stellen. Er wordt gestart met tiludronate in een dosis van 400 mg per dag oraal op de nuchtere maag. Deze behandeling wordt drie maanden aangehouden. Tiludronate is het best te omschrijven als een osteoregulator. Het inhibeert de botresorptie door een direct effect op de osteoclasten zodat de botturnover genormaliseerd wordt, zonder de botmineralisatie en de activiteit van de osteoblasten te beïnvloeden. Noch de normale botstructuur noch haar mechanische eigenschappen worden aangetast. De kansen op osteomalacie verminderen. (4) Vervolg casus. Na 1 maand behandeling wordt het serum alkalische fosfatase bepaald. Het bedraagt nu 287 mu/ml en is dus flink gedaald. De DPD bedraagt 5,2 nm/mm creatinine en ligt nu dus binnen de norm. Aangezien de patiënt geen bijwerkingen vertoont wordt de behandeling tot drie maanden voortgezet. Na de stopzetting van de behandeling houdt de waargenomen verbetering door tiludronate gemiddeld 18 maanden aan. Besluit. De ziekte van Paget kenmerkt zich door botombouw (remodellering) met hypertrofie en abnormale structuur van het botweefsel met afgenomen stevigheid, hetgeen leidt tot misvormingen en fracturen. De diagnose berust op het beeldvormend onderzoek en op vaststelling van de stijging van serum alkalische fosfatase en hydroxyproline of deoxypyridoline cross links (DPD) in urine. De ziekte is niet te genezen maar kan goed onderdrukt worden met de nieuwe bifosfonaten, met als gevolg minder complicaties op langere termijn.

11 Literatuur 1. SIERENS, Behandeling van de ziekte van Paget : een originele molecule. Stethoscopie 1997; 68: ROUX C., GENNARI C. e.a. Comparative prospective, double-blind, multicenter study of the efficacy of tiludronate and etidronate in the treatment of Paget-s disease of bone. Artritis & Rheumatism 1995 ; 6 : TORFS K., BUSSELS J., KURZ X., ANNEMANS L., Inleiding tot de econo-mische evaluatie van gezondheids-zorgen. Astra Pharmaceuticals. 4. Anonymous, Mediflits. Medisfeer, 1997; 63: ROODMAN GD, Paget's disease and osteoclast biology. Bone 1996; 19(3): BASLE MF, CHAPPARD D, REBEL A., L'Origine virale de la maladie osseuse de Paget : quels arguments? Presse Med 1996;25(3): AUDRAN M, Conception actuelle du traitement de la maladie de Paget. Presse med. 1996, 25(29) : BARKER DJP et al Paget's disease of bone : the Lancashire focus. Br. Med. J. 1980;280: Anonymous, Technical Brochure, Skelid. Normalising bone turnover, restoring normal bone. Sanofi Winthrop. 10. KLIPPEL H.J., DIEPPE P.A., Rheumatology, Uitg. MOSBY, 1994, St. Louis, p JACOBS et al De Ziekte van Paget van Bot : diagnostiek en behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143(14): CLIFFORD et al Osteoporosis and metabolic bone diseases. Clinics in laboratory medicine. September 2000.

12 Lezersbrief: de invloed van oestrogenen op het voorkomen van hartinfarcten (kennistoets in het maartnummer Jaargang 10 nr 1.) We ontvingen een lezersbrief van dr Elly Van Reusel. Zij reageert op een vraag en antwoord in de kennistoets van het vorige nummer over de rol van oestrogeensubstitutie in de primaire preventie van cardiovasculair lijden. Hierin staat: Meerdere observationele studies hebben aangetoond dat oestrogeensubstitutie het risico op fatale en niet-fatale hartinfarcten bij postmenopauzale vrouwen vermindert. Dit effect moet nog door gerandomiseerd onderzoek worden bevestigd. In afwachting van de resultaten van deze studies is preventie van coronair lijden op zich geen indicatie. Reactie van Dr. Van Reusel. In het Ned Tijdschr Geneeskd jan; 145 (2) vermeldt het artikel "Hormonale suppletie bij vrouwen in de postmenopauze: geen bewijs voor bescherming tegen hart- en vaatziekten het volgende: De veronderstelling van cardiovasculaire protectie door hormonale substitutie therapie, komt voornamelijk uit de HDL verhoging ( geen hard eindpunt ) en verder 2 grote observationele studies (HERS en Womens health initiative) : niet gerandomiseerd, geen controlegroepen, waardoor de betekenis van levensstijlfactoren een bias geeft (vrouwen die hormonale substitutie nemen zouden hoger opgeleid kunnen zijn en meer met hun gezondheid begaan (met beter dieet, niet roken etc). Volgens de auteur zijn alle interpretaties in een andere richting zeer prematuur. De redactie dankt de lezer voor deze toelichting. Het geciteerde artikel bevestigt de nood aan gerandomiseerd onderzoek over de mogelijke cardiovasculaire bescherming door oestrogeensubstitutie.