25 jaar hiv-geneesmiddelen

Transcriptie

1 25 jaar hiv-geneesmiddelen 25 years of drugs against HIV S. Simonian Samenvatting Opmerkelijk kort na de vaststelling van hiv als veroorzaker van aids (tussen ), werd zidovudine als eerste antiretrovirale geneesmiddel, geregistreerd in 1987, voor de behandeling van patiënten met hiv. Het duurde tot 1996 voordat hiv-geneesmiddelen met andere aangrijpingspunten in de hiv-replicatiecyclus geregistreerd werden, namelijk de proteaseremmers, waardoor krachtige combinatietherapie mogelijk werd. De ontwikkeling van de farmacotherapie van hiv gedurende de afgelopen 25 jaar heeft geresulteerd in het omzetten van de snel fatale hiv-infectie in een chronische infectie, maar zonder genezing voor de individuele patiënt en met nog steeds het risico op transmissie van het virus. De ontwikkeling van nieuwe antiretrovirale geneesmiddelen blijft noodzakelijk om de ontwikkeling van steeds nieuwe resistente hiv-mutanten het hoofd te bieden. Er zijn veel nieuwe ontwikkelingen voor nieuwe antiretrovirale geneesmiddelen gaande. Het is een uitdaging om voor de nieuw te ontwikkelen geneesmiddelen een verbeterd resistentieprofiel te combineren met een verbeterde werkzaamheid en verdraagbaarheid (met minder bijwerkingen) en toedieningsgemak voor de patiënt; dit zou ten goede komen aan de therapietrouw. Daarnaast blijven onderzoeken naar preventieve middelen, zoals microbiciden en hiv-vaccins, zonder tastbaar registratiewaardig resultaat voor deze middelen, nog steeds bestaan. Daarbij brengt het gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen in microbiciden het risico met zich mee dat een bruikbare therapeutische inzet van dezelfde antiretrovirale geneesmiddelen bij die patiënten in geval van hiv-besmetting verloren gaat door de ontwikkeling van hiv-resistentie. (Tijdschr Infect 2011;6:162-8) Summary Remarkably soon (1987) after the recognition of HIV as the cause of AIDS ( ), Zidovudine was the first antiretroviral (ARV) drug to be registered for the treatment of HIV patients. Only from 1996 onwards, HIV drugs with a different action mechanism in the HIV replication cycle were registered: the protease inhibitors, opening up possibilities of active combination therapy. The development of the pharmacotherapy of HIV over the past 25 years led to the transition of HIV from fatal to chronic infection; albeit without cure for the individual patient and without elimination of the risk of transmission to others. Nevertheless, the development of new ARVs remains necessary to contain the problem of ever emerging resistant HIV mutants. The pipeline for new ARVs is reasonably full. It is Auteur: dhr. dr. S. Simonian, senior klinisch geneesmiddelen beoordelaar, College ter Beoordeling van geneesmiddelen. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. S. Simonian (met pensioen sinds maart 2011). Eikenrodelaan 63, 1181 DG Amstelveen, adres: simonians01@gmail.com. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: antiretroviraal, hiv-geneesmiddelen, hiv-infectie, microbiciden. Key words: antiretroviral, hiv-drugs, hiv-infection, microbicides. Ontvangen 18 januari 2011, geaccepteerd 21 juni

2 5 challenging to develop new ARVs combining an improved resistance profile with enhanced efficacy, safety (with less drug interactions) allowing improved dosing regimen and patient compliance. In contrast, studies on preventive agents such as microbicides and HIV vaccines remain without tangible results that would allow registration of such agents. In addition, the use of ARVs in microbicide formulations carries the risk of jeopardising the potential therapeutic use of the same ARVs in case of HIV infection, due to the emergence of HIV resistance. Inleiding Voordat een geneesmiddel toegelaten wordt tot de Europese markt moet het door toelatingsautoriteiten getoetst worden conform de wettelijke criteria; het geneesmiddel moet werkzaam en aantoonbaar veilig zijn. De toelatingsautoriteit in Nederland is het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Het vormt samen met de andere Europese toelatingsautoriteiten het Europees regulatoir netwerk. Het CBG is een uitvoerend orgaan met een zelfstandige bevoegdheid om op basis van de wettelijke criteria geneesmiddelen in het register in te schrijven, te weigeren of door te halen. Is een geneesmiddel te schadelijk of werkt het niet of minder dan een gevestigd geneesmiddel, dan wordt het geweigerd. Het CBG blijft verantwoordelijk voor de beoordeling en bewaking van geregistreerde producten gedurende de hele levenscyclus. 1 In 1987 werd het eerste antiretrovirale (ARV)- geneesmiddel, azidothymidine 3 -azido-3 -dioxythymidine (AZT) of zidovudine (ZDV), tegen hivinfectie geregistreerd in de Verenigde Staten (VS) en de Europese Unie. In Europa vond inschrijving plaats middels de Europese aanvraagprocedure, de zogenoemde Multi State Procedure (MSP), de voorganger van de sinds 1995 geldende Centrale Procedure (CP), die in tegenstelling tot MSP bindend is. ZDV is een nucleosideanalogon die behoort tot de klasse van reverse transcriptase inhibitors die de hiv-replicatie remmen. Voor alle ARV-producten is tegenwoordig de CP via de aanvraag in Londen bij de European Medicines Agency (EMA) de verplichte route tot registratie. Aanvragen dienen te voldoen aan de EMA-richtlijn Guideline on the clinical development of medicinal products for the treatment of HIV infection. 2 In dit overzichtsartikel wordt teruggeblikt op wat er tot nu toe bereikt is. Daarnaast wordt er vooruit gekeken naar nieuwe ontwikkelingen en uitdagingen, wetende dat het aantal mensen dat besmet raakt met hiv, tegenwoordig nog steeds hoog is. In het totaal waren er in miljoen hivgeïnfecteerden en werden er wereldwijd 2,6 miljoen nieuwe gevallen van hiv-geïnfecteerden gemeld. 3 Beschikbare antiretrovirale geneesmiddelen Op grond van bekende aangrijpingspunten in de hiv-replicatiecyclus is er een aantal klassen ARV-geneesmiddelen geregistreerd in Europa (Zie Tabel 1 op pagina 164). Vrij kort na de vaststelling van hiv als veroorzaker van aids (rondom ), werd ZDV (in 1987) geregistreerd voor de behandeling van patiënten met hiv. Dit is opmerkelijk aangezien het proces van ontwikkeling tot registratie van een nieuw geneesmiddel gewoonlijk circa 10 jaar duurt. 4 Dit werd gevolgd door uitbreiding van de indicatie als chemoprofylaxe bij hiv-positieve zwangere vrouwen (met een zwangerschapsduur vanaf 14 weken) voor de preventie van de maternale-foetale overdracht (verticale transmissie) van hiv en voor de primaire profylaxe-overdracht van een hiv-infectie bij pasgeborenen. Het is nog altijd het enige middel dat voor de indicatie verticale transmissieprofylaxe is geregistreerd. Hierna kwamen de nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI s) didanosine (Videx, geregistreerd in 1993) en zalcitabine (Hivid, geregistreerd in 1994). Zalcitabine (ook DDC genoemd) is in onbruik geraakt en teruggetrokken in Europa in Het duurde tot 1996 voordat de eerste non-nucleosidetranscriptaseremmer (NNRTI) geregistreerd werd. Tot 1996 domineerde ZDV het ARV-arsenaal. De combinatie van N(t)RTI s gaf meer bestendigheid tegen ontwikkeling van hiv-resistentie en gaf 163

3 Tabel 1. Beschikbare antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van hiv-infectie met registratiejaar (enkelvoudig product). NRTI PI zidovudine (Retrovir) 1987 ritonavir (Norvir)* 1996 didanosine (Videx) 1993 saquinavir (Invirase) 1996 lamivudine (Epivir) 1996 indinavir (Crixivan) 1996 stavudine (Zerit) 1996 nelfinavir (Viracept) 1998 abacavir (Ziagen) 1999 amprenavir (Agenerase) 2000 emtricitabine (Emtriva ) 2003 lopinavir/ritonavir (Kaletra) 2001 NtRTI fosamprenavir (Telzir) 2004 tenofovirdisoproxil fumaraat (Viread) 2002 atazanavir (Reyataz) 2004 NNRTI tipranavir (Aptivus) 2005 nevirapine (Viramune) 1996 darunavir (Prezista) 2007 efavirenz (Stocrin/Sustiva) 1999 Entry inhibitors etravirine (Intelence) 2008 Fusieremmer Vaste combinatieproducten enfuvirtide (Fuzeon) 2003 Combivir (zidovudine + lamivudine) 1998 Coreceptorantagonist Trizivir (zidovudine + lamivudine+ abacavir) 2000 maraviroc (Celsentri) 2007 Kivexa (lamivudine+ abacavir) 2004 Integraseremmer Truvada (emtricitabine+ tenofovirdisoproxil) 2005 raltegravir (Isentress) 2008 Atripla (emtricitabine+ tenofovir + efavirenz) 2007 N(t)RTI= nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI= non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, PI= protease inhibitor, * =ritonavir wort tegenwoordig in lage, niet-therapeutische doseringen als farmacokinetische booster of enhancer voor de optimalisering van de dosering van andere PI s gebruikt in Europa. een betere vertraging van de klinische ziekteprogressie. Deze vormen vandaag de dag nog steeds de kern van de standaard antiretrovirale therapie. Door de beschikbaarheid van ARV-geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen, medio jaren 90 van de vorige eeuw, werd met de komst van de proteaseremmers ( protease inhibitors, PI), in het bijzonder ritonavir (RTV) in 1996, een nog sterkere en effectievere ARV-therapie, de zogenoemde highly active -ART (HAART) mogelijk gemaakt. Het tijdperk van een sterke verbetering van de prognose en overleving van patiënten met hiv werd ingeluid, zonder dat eradicatie van het virus werd bewerkstelligd. 5 Daarom moeten deze middelen, volgens de huidige stand van de wetenschap, in combinatie met antiretrovirale therapie (cart) worden gebruikt. Voor de meting en analyse van de klinische werkzaamheid ( efficacy ) van cart, kon na 1996 gevaren worden op de correlaten, daarvoor was er namelijk een blijvende daling van de virale load, doorgaans beneden de detectielimiet van de methoden (aanvankelijk <400 kopieën/ml, daarna <50 kopieën/ml) met de zeer gevoelige PCR-methode en stijging van het aantal CD4-lymfocyten in het perifere bloed (bij langdurige therapie kan normale waarde benaderd worden). Hiv-infectie kan tegenwoordig bij de meerderheid van de patiënten, tenzij het goed behandeld wordt, als relatief chronische infectie aangemerkt worden. De ontwikkeling van hiv-resistentie blijft echter een probleem. Met de komst van de krachtige lopinavir/ ritonavir-combinatie (Kaletra) in 2001, werd een mijlpaal bereikt met het sterk onderdrukken van resistentieontwikkeling, vanwege het feit dat het middel een hoge bestendigheid tegen resistentieontwikkeling (hoge genetic barrier ) toonde. Het werd daarmee gedurende meer dan 5 jaar de gouden standaard in een PI-bevattende combinatietherapie. Deze plaats wordt nu langzamerhand veroverd door darunavir met een nog iets hogere genetic barrier dan lopinavir/ritonavir. 164

4 5 Tabel 2. Experimentele antiretrovirale entiteiten (afgeleid van Therapeutische entiteiten NRTI apricitabine elvucitabine fosalvudine racivir (RCV) KP-1212 (en gerelateerde entiteiten) NNRTI rilpivirine (TMC278)** lersivirine (UK-453,061) Entry en Fusieremmers vicriviroc (VCV: CCR5 antagonist) AMD11070 (CXCR4 inhibitor) ibalizumab (monoklonaal anti-cd4 Ig) PRO 140 (monoklonaal anti-ccr5 Ig) Integraseremmer elvitegravir (EVG) Preventieve entiteiten tenofovir + emtricitabine (Truvada) oraal Microbiciden tenofovir (NRTI)- locale gel of oraal UC 781 (NNRTI) cyanovirin-n, CV-N eiwit (fusieremmer) BMS (entry inhibitor, anti-ccr5 en CXR4-virus) PRO 2000 of naftaleen 2-sulfonaat polymeer (antimicrobieel) BufferGel (BufferGel) of carbomer 974 of carbopol polymeer (voor handhaving van vaginale aciditeit) PMPA gel ((1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-y... := GS-1275)) SPL 7013 of VivaGel (anti-hiv) hiv-vaccins VLP-vaccins Recombinant vectorvaccins/t-cel-vaccins DNA-vaccins Andere entiteiten valproïnezuur zou het vrijkomen van hiv uit rustende cellen bevorderen; hierdoor kan het hiv door ART worden uitgeschakeld. AMP (Ampligen) is biologische respons modulator bevirimat (hiv- maturation remmer) proleukin (IL-2), een immunomodulator, bevordert verhoging van CD4-celtelling * =Deze lijst is een momentopname en hoeft niet uitputtend te zijn, ** =[MAA in 2010], registratieaanvraag bij de EMA ingediend, Ig=immunoglobuline. Vergelijkbare ontwikkelingen ziet men in de NNRTIklasse. De eerste middelen uit deze klasse, nevirapine en efavirenz hebben een lage genetic barrier en zijn nu qua bestendigheid tegen resistentie ontwikkeling ingehaald door etravirine. Etravirine is echter uitsluitend geregistreerd (in 2008) voor ART-voorbehandelde patiënten. De komst van de entry inhibitors, zoals de fusieresmmer enfuvirtide in 2003, heeft de bestaande mogelijkheden van hiv-replicatieremming verder verruimd. Dit subcutaan injecteerbare middel heeft een toegevoegde waarde verworven in de standaard combinatie ART bij voorbehandelde patiënten. De komst van de nieuwe klasse van coreceptorantagonist, zoals maraviroc in 2007, met als eerste de hiv-ccr5- receptor op de CD4-cel als aangrijpingspunt (in plaats van een virusstructuur), is van toegevoegde waarde voor de geselecteerde groep eerder behandelde patiënten die aantoonbaar geïnfecteerd zijn met alleen CCR5-troop hiv-1 (dat wil zeggen zonder aantoonbare CXCR4- of duaal/gemengd troop virus). De meest recente aanwinst in het ARV-arsenaal is de klasse van integraseremmers zoals raltegravir voor gebruik in combinatie met ART bij voorbehandelde patiënten (2008). Recentelijk (2009) is dit uitgebreid met een indicatie voor gebruik bij ART-naïeve patiënten omdat het middel een lage genetic barrier heeft. Voor de behandelingsstrategieën van de verschillende hiv-geïnfecteerde patiëntengroepen, bijvoorbeeld ART-naïeve of voorbehandelde patiënten, zie Nederlandse en Europese richtlijnen. 6,7 De website van de EMA biedt ook volledige productinformatie ( Summary of Product Characteristics, SPC), gebaseerd op de beoordeling van cumulatieve wetenschappelijke gegevens over de oude en nieuwe hiv-geneesmiddelen. Voor hiv-behandelaren is deze 165

5 website zeer interessant, ook in verband met eventuele nieuwe data over indicaties, interacties en bijwerkingen. Vooral voor de nieuwste middelen is de SPC, welke de basis vormt voor de bijsluitertekst, gewoonlijk een zowel unieke als actuele informatiebron voor de geregistreerde geneesmiddelen. Zie bijvoorbeeld de actuele informatie over raltegravir. 8 Binnen iedere klasse van ARV-geneesmiddelen, in het bijzonder de NRTI s en NNRTI s, is een ontwikkeling merkbaar van geneesmiddelen met verbeterde verdraagbaarheid (minder bijwerkingen) en patiëntvriendelijke behandelingen (minder pillen, kindvriendelijke formuleringen) naast de verbeterde werkzaamheid en het hiv-resistentieprofiel. Bij de beoordeling van nieuwe ARV-geneesmiddelen wordt hier aandacht aan geschonken. Daarbij wordt de farmaceutische industrie aangemoedigd om bij de ontwikkeling van de geneesmiddelen daar rekening mee te houden. Ook met de beschikbare effectieve ART, treedt helaas bij sommige patiënten een terugval op door resistentieontwikkeling, na intensieve langdurige trouwe behandeling en uitputting van de beschikbare opties voor ARV-geneesmiddelen. De situatie wordt vervroegd door onvoldoende therapietrouw en/of door beperking van de beschikbare opties door bijwerkingen en geneesmiddeleninteracties. Tegenwoordig is promiscue gedrag een bron van zorg bij de verspreiding van hiv-infectie. Het aantal nieuwe infecties per jaar onder mannen die seks hebben met mannen (MSM) in Nederland is nu hoger dan in het begin van de epidemie in de jaren 80 van de vorige eeuw. Vandaag de dag wordt geschat dat er tussen de en de mensen in Nederland niet weten dat ze zijn geïnfecteerd. Hoewel de incidentie van primaire hiv-resistentie in Nederland nog betrekkelijk laag is (<5% versus +10% in overige Europese landen en 5-26% in de Verenigde Staten), zijn deze gegevens bij elkaar verontrustend. 9,10,11 Daarom blijft, ondanks beschikbare effectieve cart, goede voorlichting aan patiënten geboden. Al met al blijft de ontwikkeling van nieuwe, krachtig therapeutisch werkzame ARV-geneesmiddelen noodzakelijk. Ook is de ontwikkeling van preventieve middelen van groot belang, in het bijzonder voor regio s waar de hiv-epidemie hoog is en voor individuen met verhoogd risicodragend seksueel gedrag. Nieuwe experimentele (nietgeregistreerde) middelen De ontwikkeling van nieuwe ARV-geneesmiddelen is in de diverse bekende en minder bekende klassen volop aan de gang (zie Tabel 2 op pagina 165). Nieuwe therapeutische antiretrovirale geneesmiddelen Opvallend in de groep entry-remmers is de ontwikkeling van monoklonale antilichamen als entryremmers zoals ibalizumab (gehumaniseerd monoklonaal IgG4-antilichaam gericht tegen CD4) en PRO140 (gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen CCR5). Wat de uiteindelijke doelgroep wordt, is nog niet bekend. Een uitdaging voor de nieuw te ontwikkelen geneesmiddelen, in het bijzonder NRTI s, NNRTI s en integrase inhibitoren is het combineren van een verbeterd resistentieprofiel met verbeterde klinische werkzaamheid en verdraagbaarheid (met minder geneesmiddeleninteracties) en toedieningsgemak voor de patiënt. Dit zal ten goede komen aan de therapietrouw. Van de in tabel 2 (zie Tabel 2 op pagina 165) vermeldde therapeutische ARV-geneesmiddelen, is de ontwikkelingsfase van het NNRTI-rilpivirine (RPV), het meest voortgeschreden (aanvraag is ingediend in 2010 bij de EMA). RPV zou minder hinderlijke bijwerkingen hebben ten opzichte van efavirenz en kan eenmaal daags worden gedoseerd. De doelgroep is ART- naïeve hiv-1-geïnfecteerde patiënten. Preventieve entiteiten Microbiciden. Men is jaren bezig geweest met de ontwikkeling van vaginale en rectale microbiciden dat wil zeggen middelen die bescherming bieden tegen hiv-transmissie tijdens de geslachtsgemeenschap hetzij met hetzij zonder condoom. 12 Recentelijk zijn ook bekende ARV-geneesmiddelen in ontwikkeling genomen voor lokale profylaxe (bijvoorbeeld vaginaal of oraal) tegen hiv-overdracht. 13 Het meest gunstige preventieve effect van een non- ARV-microbicide werd gerapporteerd voor PRO2000 (0,5%) vaginale gel. Voor de preventie van hiv bij vrouwen werd 30% effectiviteit in preventie van hiv geclaimed op grond van de HPTN 035-fase IIB 166

6 5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Raadpleeg altijd de officiële SPC voor de actuele informatie over de geregistreerde geneesmiddelen. 2. Het profylactische nut van het gebruik van ARV-geneesmiddelen in microbiciden is nog niet bewezen, daarom is goede informatie geboden. 3. Het gebruik van ARV-geneesmiddelen in microbiciden dient uiterst kritisch te worden beoordeeld. 4. Goede voorlichting aan patiënten is geboden om promiscue gedrag dat de verspreiding van hivinfectie bevordert, tegen te gaan. placebogecontroleerde studie in Afrika en de Verenigde Staten. Het verschil met placebo was echter niet statistisch significant. 14 Recentelijk zijn ook de resultaten bekend geworden van een dubbelblinde placebogecontroleerde fase IIB-studie (Caprisa 004-studie) met een tenofovir- (een ARV) bevattende gel bij seksueel actieve vrouwen in Zuid-Afrika. De gel werd 12 uur voor en 12 uur na de coïtus vaginaal ingebracht. Preventief effect was globaal 39% na 30 maanden, wel met een breed betrouwbaarheidsinterval. 15 In een andere recente placebogecontroleerde studie werd de combinatie tenofovir en emtricitabine (Truvada) oraal vergeleken bij hiv-seronegatieve homoseksuele mannen in Peru, Ecuador, Zuid-Afrika, Brazilië, Thailand en de Verenigde Staten. 16 Reductie in hivoverdracht werd bij 44% van de proefpersonen vastgesteld, maar de mate van therapietrouw liet veel te wensen over. Deze discutabele resultaten vormen voorlopig onvoldoende basis voor registratie van deze middelen; nader onderzoek is daarom noodzakelijk. Hiv-vaccins Verschillende typen vaccins zijn en worden onderzocht, maar tot op heden heeft het onderzoek niet geresulteerd in effectieve hiv-vaccins. 17 Slotbeschouwing De ontwikkeling van de farmacotherapie van hiv gedurende de afgelopen 25 jaar heeft geresulteerd in geneesmiddelen die de snel fatale hiv-infectie bedwongen en daarvan een chronische infectie maakten zonder genezing voor de individuele patiënt. De patiënt draagt namelijk nog steeds het risico van transmissie van de infectie met zich mee. Als gevolg daarvan moet de patiënt levenslang behandeld worden met ARV-geneesmiddelen en eventuele bijwerkingen (inclusief complicaties van comorbiditeit en geneesmiddeleninteracties) verdragen. De ontwikkeling van nieuwe ARV-geneesmiddelen blijft noodzakelijk om de verschijning van steeds nieuwe resistente hiv-mutanten het hoofd te bieden. De hiv-epidemie in Nederland en in de rest van de wereld blijft zorgwekkend ondanks de bemoedigende daling van de pandemie volgens de jaarlijkse rapportage van UNAIDS. Ten opzichte van 1999 werd in 2009 geschat dat er in het aantal nieuwe hivgeïnfecteerden een daling was van ongeveer 19%. Tegenover deze globale daling laten de statistieken een zorgwekkende stijging van de epidemie onder homoseksuele mannen in Nederland en in 22 andere Europese landen zien. 18 De ontwikkeling van nieuwe therapeutische ARVgeneesmiddelen is bemoedigend, hoewel de ontwikkeling van nieuwe integrase-remmers achter lijkt te blijven. De resultaten van het onderzoek naar preventieve middelen zoals microbiciden, blijven relatief mager. Tegenwoordig brengt het gebruik van ARV-geneesmiddelen in microbiciden het risico met zich mee dat een bruikbaar therapeutische inzet van dezelfde ARV-geneesmiddelen bij die patiënten in geval van hiv-besmetting, verloren gaat door de ontwikkeling van hiv-resistentie. Ten slotte stagneert de hiv-vaccinontwikkeling door het uitblijven van een tastbaar succes na meer dan 15 jaar hiv-vaccinonderzoek. Toch is onderzoek in 167

7 de basale wetenschap omtrent hiv-vaccins en verschillende combinaties van vaccins en toedieningstrategieën nog steeds gaande. 19 Referenties 1. CBG-MEB College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Te raadplegen op: (bekeken op 21 juni 2011). 2. Guideline on the clinical development of medicinal products for they treatment of HIV infection. London, 20 November Doc. Ref. EMEA/ CPMP/EWP/633/02. Revision 2. Te raadplegen op: (bekeken op 21 juni 2011). 3. UNAIDS. Te raadplegen op: global_report.html (bekeken op 21 juni 2011). 4. Gallo RC, en Montagnier L. The Discovery of HIV as the Cause of AIDS. N Engl J Med 2003;349: Palella FJ, Delaney KM, Moorman AC, Loveless MO, Fuhrer J, Satten GA, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1998;338: Nederlandse vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB). Te raadplegen op: (bekeken op 21 juni 2011). 7. EACS European Clinical Society. Te raadplegen op: europeanaidsclinicalsociety.org/index.php?option=com_content&view= article&id=59&itemid=41 (bekeken op 21 juni 2011). 8. European Medicines Agency. Te raadplegen op: Isentress (bekeken op 21 juni 2011). 9. Vercauteren J, Wensing AM, Van de Vijver DA, Albert J, Balotta C, Hamouda O, et al. SPREAD Programme. Transmission of Drug-Resistant HIV-1 Is Stabilizing in Europe. J Infect Dis 2009;200: Taiwo B. Understanding transmitted HIV resistance through the experience in the USA. Int J Infect Dis 2009;13: Hiv monitoring. Te raadplegen op: (bekeken op 21 juni 2011). 12. Cutler B en Justman J. Vaginal microbicides and the prevention of HIV transmission. Lancet Infect Dis 2008;8: Global Campaign for Microbicide. Te raadplegen op: (bekeken op 21 juni 2011). 14. Global Campaign for Microbicide. Te raadplegen op: (bekeken op 21 juni 2011). 15. Global Advocacy for HIV Prevention. Te raadplegen op: ht/a/getdocumentaction (bekeken op 21 juni 2011). 16. Grant RM, Lama JR, Anderson PL, McMahan V, Liu AY, Vargas L, et al. Preexposure Chemoprophylaxis for HIV Prevention in Men Who Have Sex with Men. N Engl J Med Dec 30;363: Epub 2010 Nov World Health Organisation. Te raadplegen op: research (bekeken op 21 juni 2011). 18. Hiv monitoring. Te raadplegen op: (bekeken op 21 juni 2011) Unaids. Te raadplegen op: unaids.org/globalreport/global_report.html (bekeken op 21 juni 2011). 19. IAVIREPORT. Te raadplegen op: REPORT-SEP- OCT-2010 (bekeken op 21 juni 2011). 168