Invloed van temperatuur en thermoregulatie op het cardiovasculair systeem.

Transcriptie

1 Academiejaar Invloed van temperatuur en thermoregulatie op het cardiovasculair systeem. Lode DALEWYN Promotor: Prof. Dr. A. Dhondt Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot ARTS

2 Inhoudstafel Inhoudstafel... 1 Abstract... 2 Gebruikte afkortingen... 3 Inleiding... 4 Mechanismen van thermoregulatie Algemeen... 5 Oppervlakkige vasoconstrictie Huiddoorbloeding en bloeddrukregulatie Oppervlakkige afkoeling geeft niet enkel een perifere, maar ook een viscerale vasoconstrictie Interacties tussen zout, vochtbalans en thermoregulatie Het autonome zenuwstelsel en cardiovasculaire-renale interacties na een zoutinname.. 10 De sympathische innervatie van de nier Regulators van sympathische renale activiteit Zoutdieet en de neurale controle van de nier Methodologie Resultaten Het gecombineerd effect van koude en zoutinname op de bloeddruk Volgt er na zoutinname een oppervlakkige vasodilatatie? Heeft een zoutinname in koude omstandigheden een groter hypertensief effect dan in warme omstandigheden? Het effect van koude op de bloeddruk Het effect van koude op mortaliteit Zijn de bloeddrukken van hypertensieve mensen gevoeliger aan temperatuurschommelingen dan deze van normotensieve mensen? De voorspellende waarde van een cold pressor test Doen vasodilaterende antihypertensiva Tc dalen of doen ze het metabolisme stijgen? Daalt de bloeddruk kort na sporten? Discussie Referentielijst

3 Abstract Het effect van koude op de bloeddruk is goed gekend. Er worden hogere bloeddrukken waargenomen in gebieden met een koud klimaat vergeleken met warmere gebieden. Tijdens koude seizoenen stijgt de bloeddruk in vergelijking met warmere seizoenen. Het effect van zout op de bloeddruk is uitvoerig bestudeerd. Bij zout-sensitieve mensen zorgt een zoutdosis voor een bloeddrukstijging. Het gecombineerd effect van zout en koude op de bloeddruk is nog niet goed gekend. Er zou een wisselwerking kunnen zijn die kan leiden tot essentiële hypertensie. Onze thermoregulatie werkt via geleende mechanismen van andere systemen, zoals het cardiovasculair systeem. Als onze thermoregulatie belangrijker is dan onze bloeddrukregeling zou er hypertensie kunnen ontstaan bij het innemen van zout in koude omstandigheden. Een oppervlakkige vasodilatatie in respons op een zoutinname zal niet kunnen plaatsvinden omdat de lichaamstemperatuur anders teveel zou dalen. Het teveel aan zout zal op langere termijn door de nieren worden verwerkt, maar ondertussen blijft de bloeddruk hoog. Na verschillende zoutdosissen in koude omstandigheden zal er vasculaire remodeling plaatsvinden en men zal op termijn essentiële hypertensie ontwikkelen. Studies die dit onderzoeken zijn beperkt en de resultaten spreken elkaar tegen. Een aantal studies tonen een significant grotere stijging van diastolische bloeddruk na een koudestimulus tijdens een hoog zoutdieet, maar andere studies ontkennen dit. We besluiten dat het aantal studies te beperkt is en kunnen dus geen conclusies trekken over onze hypothese. Men kan enkele voorspellingen doen aan de hand van onze hypothese. Zo zou er een grotere bloeddrukstijging zijn na een koudestimulus bij hypertensieve patiënten vergeleken met normotensieve patiënten. De resultaten van de verschillende studies hierover zijn niet eenduidig. Verder onderzoek is zeker vereist gezien de controverse hierover. We gingen vervolgens na of het verschil in reactiviteit na een koudestimulus een voorspellende factor voor latere hypertensie zou kunnen zijn. Enkele studies vonden dat systolische bloeddrukstijging na koude gecorreleerd is met het risico op toekomstige hypertensie. De studies die dit niet besloten, hadden een jongere studiepopulatie, wat andere resultaten kan geven. Vervolgen gingen we na of vasodilaterende agentia de interne temperatuur doen dalen of dat ze het metabolisme doen stijgen. De weinige studies hierover vonden een temperatuursdaling na inname van vasodilatoren. Deze studies werden 2

4 tijdens algemene anesthesie uitgevoerd. We trekken dus geen conclusies voor de algemene populatie aangezien de thermoregulatie anders werkt tijdens algemene anesthesie. Na het sporten vindt er een tijdelijke bloeddrukdaling plaats. We onderzochten of onze thermoregulatie hierin een rol kan spelen, dit door een oppervlakkige vasodilatatie om de overvloed aan warmte te verwerken. Omgevingstemperatuur speelt hier mogelijks een rol, want tijdens koude omstandigheden vindt de bloeddrukdaling niet plaats. Andere studies zeggen dat de bloeddrukdaling niet het gevolg is van een oppervlakkige vasodilatatie. Het mechanisme achter deze bloeddrukdaling blijft nog onduidelijk. Gebruikte afkortingen Tc: interne temperatuur (core temperature) Tsk: huidtemperatuur Skbf: de oppervlakkige doorbloeding CVP: centraal veneuze druk GFR: glomerulaire filtratie AT-1 receptor: angiotensine-2 type 1 receptor AT-2 receptor: angiotensine-2 type 2 receptor SS: zout-sensitieven (salt-sensitive) NSS: niet zout-sensitieven (non-salt-sensitive) Na: Natrium K: Kalium Cl: Chloor Hct: Hematocriet Hb: Hemoglobine NT-proANP: N-terminal pro atrial natriuretic peptide ANP: Atrial natriuretic peptide BNP: Brain natriuretic peptide MAP: gemiddelde arteriële bloeddruk (mean arterial pressure) PEH: Post exercise hypotension 3

5 Inleiding Het effect van koude op de bloeddruk is goed gedocumenteerd. Verschillende studies tonen hogere bloeddrukken in de winter of een stijging van de bloeddruk na het reizen naar koudere gebieden. Het effect van zoutinname op de bloeddruk is nog beter gekend. Hoge zoutinname voor langere tijd is geassocieerd met een hoger risico op het ontwikkelen van hypertensie. Wel blijken bepaalde mensen resistent te zijn tegen dit mechanisme. Studies die het effect van koude en zoutinname combineren zijn echter zeldzaam. Er zou een belangrijke wisselwerking zijn. De thermoregulatory-vascular remodeling hypothesis kan een verklaring voor essentiële hypertensie zijn. Aangezien ons cardiovasculair systeem zowel temperatuur als bloeddruk regelt kan het innemen van zout een conflict creëren tussen beide systemen. Vasodilatatie laat de bloeddruk dalen als reactie op het innemen van zout. Als gevolg krijgen we een verhoogde warmte afgifte door de gestegen oppervlakkige doorbloeding, met dalen van onze lichaamstemperatuur. Als onze thermoregulatie een hogere prioriteit heeft dan onze bloeddrukregeling, zal onze bloeddruk hoog blijven om het warmteverlies te beperken, na het innemen van zout. De nieren zullen na een tijdje het teveel aan zout uitscheiden met het normaliseren van de bloeddruk tot gevolg. Maar als gevolg van de gestegen bloeddruk zal op langere termijn remodeling van de vaten gaan optreden en zo zal men essentiële hypertensie ontwikkelen. We gaan na wat de mogelijke fysiologische mechanismen achter deze hypothese zijn. Verder gaan we enkele voorspellingen van deze hypothese na. Ten eerste of dat hoge bloeddrukken meer voorkomen in streken met een koud klimaat vergeleken met warmere streken. Vervolgens gaan we na of de bloeddruk van hypertensieve mensen gevoeliger is aan temperatuurschommelingen dan deze van normotensieve mensen. Een ander gevolg zou zijn dat antihypertensiva die werken als vasodilatator ofwel onze temperatuur doen dalen ofwel het metabolisme doen stijgen. Een laatste voorspelling is dat de bloeddruk na sporten tijdelijk zou moeten dalen. Kort na de inspanning is er een periode waar de warmteproductie al daalt maar wanneer het lichaam nog steeds probeert de overmaat aan warmte te verwerken. 4

6 Mechanismen van thermoregulatie. Algemeen Thermoregulatie is een respons op veranderingen in interne (Tc) of externe temperatuur (Tsk). De oppervlakkige doorbloeding (Skbf) is het voornaamste systeem van onze thermoregulatie. Gedurende warmte stress vindt een oppervlakkige vasodilatatie plaats als antwoord op een gestegen Tc en Tsk. Dit gebeurt door een combinatie van neurale mechanismen en lokale effecten. Omgekeerd vindt een vasoconstrictie plaats bij een temperatuursdaling, dit terug door een combinatie van lokale en neurale mechanismen. Tijdens normothermie is de oppervlakkige circulatie slechts 5% van de cardiale output. Koude kan dit tot bijna nul brengen en warmte kan tot 60% van onze cardiale output naar ons volledige huidoppervlak doen stromen. In de niet-harige regio s van onze huid (handpalm, voeten, lippen) zijn de oppervlakkige arteriolen enkel geïnnerveerd door noradrenerge sympathische bezenuwing. Dus de vasoconstrictie daar gebeurt enkel op basis van noradrenerge impulsen en lokale mechanismen. In de harige-regios van onze huid wordt de Skbf geregeld door lokale mechanismen en door twee takken van sympathische bezenuwing, een noradrenerge en een cholinerge (uniek aan de mens) tak, respectievelijk voor vasoconstrictie en vasodilatatie. Deze duale innervatie verzorgt dus het grootste deel van ons lichaam. We bespreken hier enkel de mechanismen die als antwoord op koude een vasoconstrictie geven, de vasodilatatiemechanismen vallen buiten het doel van deze tekst. In normothermie is er weinig zenuwstimulatie en zijn de gladde spiercellen van de arteriolen dicht bij hun rusttoestand. Toch vertoont het vasoconstrictorisch systeem een tonische activiteit in rust. Subtiele veranderingen in dit systeem zijn genoeg om kleine temperatuurschommelingen op te vangen. Dit is mogelijk doordat slechts kleine veranderingen in huiddoorbloeding nodig zijn om al grote verschillen in warmteverlies te bekomen. Zo is bijvoorbeeld een verandering tijdens neutrale rusttoestand van 8 ml per 100 ml/min over het gehele lichaamsoppervlak genoeg om een verdubbeling van warmteverlies 5

7 te bekomen. Zo is er dus een gebied in onze thermoregulatie, de neutrale of vasomotore zone genoemd, die enkel geregeld wordt via veranderingen in de oppervlakkige vasomotore tonus. Onttrekken van deze tonus is verantwoordelijk voor 10 tot 20% van de oppervlakkige vasodilatatie tijdens warmteblootstelling. Bij koude gaan een dalende Tsk en Tc een reflex initiëren waarbij een gestegen noradrenerge output de arteriolen doet samentrekken en zodus wordt een daling in Skbf bekomen. Dit resulteert in een verminderd warmteverlies van het huidoppervlak en een gedaald warmteverlies vanuit onze binnenste lichaamsdelen naar de oppervlakte via convectie. Als het nog kouder wordt begint men te rillen waardoor de spieren warmte produceren. (Charkoudian, 2003) Recente studies vonden dat bretylium tosylate (een presynaptische noradrenerge zenuwantagonist) de oppervlakkige vasoconstrictie blokkeert, maar niet de oppervlakkige vasodilatatie. Het zijn dus twee onafhankelijke systemen. Rattenexperimenten tonen de activiteit van vasoconstrictor en vasodilatator zenuwen met stijgende temperatuur. Tijdens normale omgevingstemperatuur vuurden de vasodilaterende zenuwen niet. Vasoconstrictorische zenuwactiviteit daalde ongeveer lineair met stijgende temperatuur. De vasodilaterendende zenuwen werden pas actief boven 41 C en stegen exponentieel. (Simon E., 1999) Oppervlakkige vasoconstrictie. De rol van de sympathische bezenuwing werd duidelijk bij mensen die een perifere sympathectomie ondergingen. Wanneer dit in een koude omgeving gedaan werd, volgde een toename van oppervlakkige doorbloeding. Dit wijst dus op het bestaan van een actieve vasoconstricterende tonus. Vroeger dacht men dat de oppervlakkige vasoconstrictie veel eenvoudiger was dan de vasodilatatie, met enkel een noradrenerg effect op α1 en α2 receptoren. Nu blijkt dit toch complexer te zijn, met nog andere neurotransmitters betrokken bij noradrenaline, oa neuropeptide Y (NPY) en ATP. De vasoconstrictie is dus een cotransmitter systeem dat een daling van oppervlakkige doorbloeding geeft via de loslating van neuropeptide Y en noradrenaline die op de NPY1, α1, α2 receptoren werken en met mogelijks ook een rol voor de β receptoren. (Kellog, 2006) Een daling van temperatuur geeft 6

8 een verhoging in de affiniteit van de postsynaptische α-receptoren, voornamelijk α2, voor noradrenaline. Huiddoorbloeding en bloeddrukregulatie. Vroeger nam men aan dat de baroreflex skeletspierdoorbloeding controleert, maar geen huiddoorbloeding. Als men de baroreflex stimuleert, verandert inderdaad de sympathische activiteit naar de spieren en niet naar de huid. Toch mag men daardoor geen voorbarige conclusies trekken. Sympathische stimulatie heeft op de spieren enkel een effect op vasoconstrictie, terwijl het op de huid zowel vasoconstricterende, vasodilataterende, sudomotor en piloarrector effecten heeft. In feite dragen zowel sympathische vasoconstrictie en vasodilatatie bij tot de bloeddrukregulatie via de baroreflex. Als men de baroreflex ontlaadt via negatieve druk geeft dit een vasoconstrictie in de huid. In normothermie gebeurt dit door een gestegen sympathische stimulus wat geblokkeerd kan worden door bretylium. Dit effect is verwaarloosbaar aangezien huiddoorbloeding in normothermie minimaal is. Tijdens hyperthermie wordt dit mechanisme belangrijker voor de bloeddrukregulatie omdat de huiddoorbloeding zeer groot kan worden, tot ongeveer 60% van de cardiale output. (Charkoudian, 2003) Oppervlakkige afkoeling geeft niet enkel een perifere, maar ook een viscerale vasoconstrictie. Oppervlakkige afkoeling is een hulp tijdens hypotensie of hypovolemie, het verhoogt de systemische vasculaire weerstand en de bloeddruk. Men dacht dat dit enkel gebeurde door een perifere vasoconstrictie. Zoals hoger beschreven is de doorbloeding tijdens normothermie minimaal en het effect hiervan op de koude geïnduceerde bloeddrukstijging ook, dus spelen mogelijk andere vasculaire regio s een rol. Zo zou een modulatie van renale of splanchnische vasculaire tonus grotere effecten op de bloeddruk hebben. Naast de effecten op bloeddruk zou dit ook een verklaring kunnen zijn voor de observaties van intestinale angor tijdens koude. 7

9 Wilson et al. onderzochten deze stellingen bij 14 vrijwilligers die aan koud water werden blootgesteld. De temperatuur werd zodanig bijgesteld dat de vrijwilligers net niet begonnen te rillen. Zo werd het effect van eventuele spiercontracties tijdens rillen en van veranderingen in basaal metabolisme op cardiovasculaire parameters omzeild. Ze vonden dat volledige lichaamsafkoeling de huidtemperatuur significant deed dalen zonder de orale temperatuur te beïnvloeden. De systolische, diastolische en gemiddelde bloeddruk stegen tijdens de afkoeling. Cardiale output, hartslag en slagvolume bleven ongewijzigd. Er werd een perifere en een viscerale vasoconstrictie waargenomen. Perifeer steeg in de arterie brachialis, in de volledige arm en in de oppervlakkige vaten de vasculaire weerstand. Visceraal steeg de weerstand in zowel de arteria coeliacus, arteria superior mesenterica en arteriae renales. Deze perifere en viscerale vasoconstrictie geeft dus een duidelijke en onderhouden druk respons die onafhankelijk van hartslag en cardiale output gebeurt. Dit is waarschijnlijk de eerste studie die een renale vasoconstrictie als respons op een niet-pijnlijke koude stimulus aantoont. Vorige studies toonden verminderde renale doorbloeding aan tijdens hypothermie, maar daar kan dit niet onafhankelijk van veranderingen in hartslag en cardiale output gezien worden. De huidtemperaturen in deze studie werden hoog genoeg gehouden om geen bloeddruk stijging als een sympathische respons op pijn te krijgen. Dus werden de veranderingen hier volledig aan de thermoreceptoren toe geschreven. De vasoconstrictie van de renale en viscerale bloedvaten gebeurde binnen de 4 min en bleef zo gedurende het volledige experiment (20 min) en men schrijft die door dit tijdsverloop toe aan een autonome reflex. De viscerale vasoconstrictie heeft een kleinere amplitude dan de perifere. Toch heeft die een belangrijker aandeel in de bloeddrukstijging, aangezien het aandeel in de cardiale output tijdens normothermie veel hoger is dan die van de perifere vaten (20-25% van de cardiale output tegenover 4-5%). Zo kunnen dus kleine schommelingen in viscerale en renale doorbloeding een grote impact op de bloeddruk hebben.(wilson et al., 2007) 8

10 Interacties tussen zout, vochtbalans en thermoregulatie. Algemeen geldt dat hypovolemie en hyperosmolariteit warmteverlies via thermoregulatie inhiberen. De stijging van huiddoorbloeding om meer warmte te kunnen afgeven door convectie wordt afgevlakt door de beperking van de cardiale output wanneer de centraal veneuze druk (CVP) een kritisch niveau passeert. Dit effect wordt duidelijker bij ondervulling door bijvoorbeeld dehydratatie. Hyperthermie zelf doet de CVP dalen door bloed naar de perifere circulatie te onttrekken en door veranderingen in de colloid-osmotische druk. Dit kan bijdragen aan de verminderde vasculaire compliantie tijdens hyperthermie en aan vochtverschuivingen van het extravasculaire naar het intravasculaire compartiment tijdens hyperthermie. Interacties tussen de afferente informatie over zoutstatus en vochtbalans en de controle van lichaamstemperatuur zijn het meest zichtbaar voor de input van hoge en lage druk receptoren in de centrale delen van het cardiopulmonaire vasculaire systeem. Zij dragen bij tot de negatieve relatie tussen de ernst van dehydratatie en de stijging van de grens van Tc nodig om warmte afgevende mechanismen te induceren. Op een zelfde manier inhibeert hyperosmolariteit warmteverlies. Osmoreceptoren in het derde ventrikel zijn hierbij betrokken en mogelijk ook hepatische portale osmoreceptoren. Dus samengevat is er meer hyperthermie nodig bij stijgende dehydratatie en/of stijgende hyperosmolariteit om een bepaalde graad van warmteverlies door het zweten te verkrijgen. De omgekeerde relatie van warmte geïnduceerde signalen die vochtbalans moduleren is minder goed gekend. Warmte stimuleert het gevoel van dorst maar schijnt een bepaald niveau van dehydratatie te moeten hebben. Daarom is het aangeraden om meer vocht en mineralen in te nemen dan men waarneemt via het dorstgevoel tijdens het werken of sporten in warme omstandigheden. Toch wordt een stijging in plasmavolume als adaptatie waargenomen na het meermaals blootstellen aan warmte. Dierenexperimenten bevestigen dit. Warmte induceert bij ratten en varkens een status van hyperhydratie en hypoosmolariteit. De door osmolariteit en/of dehydratatie gedreven verandering van het gebruik van de eigen thermoregulatie naar gedragsveranderingen gaat niet gepaard met veranderingen in Tc. Dit toont aan dat er geen setpoint stijging is voor thermoregulatie. 9

11 Men liet dieren in een warme omgeving kiezen tussen twee mechanismen om af te koelen: hun eigen thermoregulatie (zweten of hijgen) wat water vergt of een mogelijkheid om de omgevingstemperatuur te laten dalen. Goed gehydrateerde dieren kozen hun eigen thermoregulatie, gedehydrateerde of hyperosmolaire dieren verkozen de omgevingstemperatuur te laten dalen. Er was geen verschil in Tc tussen de 2 keuzes. Dus de positieve correlatie die men vaak ziet tussen de graad van dehydratatie en de graad van hyperthermie is niet te wijten aan een stijging van een setpoint, gedreven door dehydratatie en hyperosmolariteit. Maar de relatie toont waarschijnlijk gewoon de grotere belasting die nodig is om cardiovasculaire en zweetmechanismen te activeren tegen de inhiberende werking in van osmoregulerende signalen die huiddoorbloeding en waterverlies inhiberen.(simon E., 1999) Het autonome zenuwstelsel en cardiovasculaire-renale interacties na een zoutinname. Algemeen is de snelheid van natriumexcretie proportioneel aan de renale perfusiedruk. Dit houdt de bloeddruk binnen zijn normale grenzen. Dit is enkel zo in de situatie waar de nier geïsoleerd is van alle andere invloeden. In vivo is de nier echter afhankelijk van heel wat invloeden die deze normale relatie beïnvloeden en zo de bloeddruk beïnvloeden. Zo hebben de renale sympathische zenuwen en hormonen als angiotensine-2 het potentieel om deze relatie naar boven te veranderen. Een gestegen sympathische stimulus naar de nier laat renine los en geeft een gestegen vocht reabsorptie. Zo wordt de basale bloeddruk op een hoger niveau heringesteld en dit kan leiden tot een chronisch verhoogde bloeddruk. De sympathische innervatie van de nier. De nier heeft geen parasympathische innervatie, enkel sympathische vezels, die laten noradrenaline los en geven een constrictie in de afferente en efferente arteriolen wat zo de graad van renale doorbloeding en glomerulaire filtratie (GFR) bepaald. Verder wordt renine losgelaten via de granulaire cellen en stijgt het natriumtransport via de epitheliale cellen. 10

12 Deze verschillende plaatsen reageren niet allemaal even sensitief op noradrenaline stimuli. Zo is de respons van renine zeer hoog, terwijl de natriumexcretie minder reageert op noradrenaline. Renale doorbloeding en GFR reageerden zeer weinig op zenuwstimulatie. Dus de renale haemodynamica reageert pas bij zeer hoge zenuwstimulatie, vb tijdens sport of gedurende zware emotionele situaties. Belangrijker is echter dat al bij een kleine stijging in sympathische zenuwstimulatie renine wordt losgelaten en dat natrium wordt geretineerd en dit allemaal in de afwezigheid van haemodynamische veranderingen. Maar als dit wordt volgehouden over verschillende uren en dagen geeft dit de neiging om het extracellulair vochtvolume te doen stijgen en zo indirect de bloeddruk te doen stijgen. Dit gebeurt ook direct via de vasoconstrictorische activiteit van angiotensine-2. Algemeen gezien zou dit dus een belangrijke druk kunnen zetten op het behouden van de cardiovasculaire homeostase. Regulators van sympathische renale activiteit. Een aantal systemen geven sensorische input naar het centrale zenuwstelsel waarop er paraof orthosympatische stimuli naar de organen worden gegenereerd. Zo zijn er ondermeer de cardiovasculaire baroreceptoren, waaronder de sinus caroticus en de aortaboogreceptoren, die bij een daling van druk een excitatie van sympathische outflow naar de nieren geven en vice versa. Verder zijn er lage druk cardiopulmonaire stretch receptoren en die geven bij een stijging van het circulerend volume een reflexmatige daling van sympathische outflow naar de nieren. Dan is er nog de input van het somatosensorisch systeem, oa metabo- en mechanoreceptoren van de spieren en gewrichten, de thermoreceptoren en de pijn receptoren van de huid. Die geven bij activatie een stijging van sympathische output. Minder goed gekend zijn de baroreceptoren en de osmoreceptoren in de lever en de chemo- en mechanoreceptoren in de nier zelf. Uiteindelijk is er nog input van de hogere corticale regio s. Al deze input wordt geïntegreerd in verschillende kernen in de hypothalamus om de autonome controle van het cardiovasculair systeem en de nieren in homeostase te houden. 11

13 Zoutdieet en de neurale controle van de nier. Er is groeiend bewijs dat lange termijn verhoging van zoutinname zou bijdragen tot het ontwikkelen van hypertensie, met bijkomend een verhoogd risico op cardiovasculaire accidenten. Er is nog steeds wat controverse op epidemiologisch niveau en men twijfelt verder nog of zout een bloeddrukstijging geeft of dat het enkel de progressie naar hypertensie versnelt. Studies op proefdieren tonen een aantal mechanismen die aan de basis hiervan zouden kunnen liggen Recent werd er veel aandacht gevestigd op de rol van angiotensine in de hersenen en hoe het de controle van het autonome zenuwstelsel zou kunnen beïnvloeden. Er is duidelijk een onafhankelijk renine-angiotensine systeem in de hersenen dat angiotensine lokaal kan afscheiden. De vraag blijft of angiotensine als een onafhankelijke neurotransmitter werkt of als een neuromodulator op de neurale banen. Het is aangetoond dat er een hoge densiteit is van angiotensine-2 receptoren in de kernen betrokken bij de para- en orthosympathische outflow naar de periferie. Enkele studies tonen aan dat de concentratie aan zout de sensitiviteit van de hersenen voor angiotensine verhoogd en zo dus een hogere sympatische outflow genereert en zo dus een gestegen bloeddruk. Het was wel belangrijk dat de stijging in zoutdieet plaats vond tijdens de groeifase, voor de maturatie van de neuronen voltooid is. Als men angiotensine bij rattenhersenen inspuit stijgt de bloeddruk bij ratten op een hoog zoutdieet, maar niet bij diegene op een laag zoutdieet. Hoe dit gebeurt is nog niet volledig duidelijk. Dieren met een hoog zoutdieet hebben een hogere bloeddruk dan diegenen op een normaal dieet en de baroreflex sensitiviteit was ook hoger. Deze gestegen sensitiviteit lijkt te wijten te zijn aan angiotensine, want de stijging wordt teniet gedaan bij het inspuiten van captopril en de bloeddruk viel dan ook terug tot de waarden van een normaal zoutdieet. Omgekeerd als angiotensine terug werd ingespoten steeg de bloeddruk en steeg de baroreflex sensitiviteit voor de renale sympathische zenuwen terug naar de waarden van een hoog zoutdieet. Dus we concluderen dat na de blootstelling aan een hoog zoutdieet de baroreflex curve heringesteld wordt naar een hogere bloeddruk en dat de renale sympathische zenuwantwoorden op schommelingen in bloeddruk een grotere impact hebben op de 12

14 neurale controle van de nierfunctie. Deze grotere sensitiviteit lijkt te wijten te zijn aan een centrale werking van angiotensine waarschijnlijk als respons op een stijging in zoutinname. Het effect van zoutdieet na een somatosensorische stimulus op het autonome zenuwstelsel werd ook onderzocht. De activatie van cutane zenuwen met capsaïne resulteerde in een gestegen renale zenuwactiviteit. Het gaf ook een antinatriuresis en een antidiuresis die gemedieerd waren door de renale zenuw. Deze effecten konden geïnhibeerd worden door het angiotensine in de hersenen te blokkeren. Recentere studies tonen aan dat somatosensorische stimulatie een stijging van de bloeddruk gaf terwijl renale perfusie op een stabiel niveau bleef. Noch de renale doorbloeding noch de GFR veranderden, maar urinevolume en natriumexcretie daalden met 30-40%. Als men de AT1 receptoren in de hersenen blokkeert met losartan werd deze somatosensorische gemedieerde antinatriuresis geblokkeerd. In de dieren op een hoog zoutdieet was de dosis losartan die hiervoor nodig was, twee maal zo hoog. Dit suggereert dat bij dieren op een hoog zoutdieet de invloed van angiotensine gepotentieerd wordt na een zoutblootstelling tijdens de groeifase. Hoe het angiotensine zijn rol speelt is nog niet duidelijk, dit kan door een gestegen lokale productie of door een opregulatie van de receptoren, maar dit moet nog verder onderzocht worden.(johns, 2002) 13

15 Methodologie De bekomen resulaten werden gevonden op basis van een literatuuronderzoek. Hierbij werd voornamelijk in de Medline database gezocht met behulp van de zoekmachine Pubmed. Eerst zocht ik via MESH de juiste termen voor thermoregulatie en bloeddrukregulatie. Die werden dan gecombineerd met andere zoekopdrachten in verschillende combinaties. De volgende zoektermen werden hierbij gebruikt: thermoregulation, blood pressure regulation, blood pressure variability, salt, sodium loading, stress, cold, temperature, hypertension In eerste instantie limiteerde ik mijn artikels tot de laatste 10 jaar, maar gezien de beperkte resultaten werd ik verplicht mijn zoekopdracht te verruimen. De artikels werden geselecteerd op basis van titel en abstract. Via related artikels in Pubmed kon ik verder zoeken naar gelijkaardige studies. Verder maakte ik frequent gebruik van de website ISI, web of knowledge, waar ik van mijn belangrijkste studies citerende artikels zocht. Ondanks deze verschillende manieren van opzoeken is het aantal studies dat gevonden werd toch nog beperkt. 14

16 Resultaten Het gecombineerd effect van koude en zoutinname op de bloeddruk. Onze centrale vraagstelling start vanuit de hypothese dat het gecombineerd effect van koude en zoutinname leidt tot essentiële hypertensie. Ondermeer Robert P Blankfield beschrijft dit mechanisme in zijn thermoregulatory-vascular remodeling hypothesis. Ons cardiovasculair systeem speelt een rol in temperatuur- en bloeddrukregeling. Het innemen van zout creëert een conflict tussen beide systemen. Vasodilatatie zou de bloeddruk laten dalen als reactie op een zoutinname. Er ontstaat een gestegen oppervlakkige doorbloeding met als gevolg verhoogde warmte afgifte en een daling van de lichaamstemperatuur. Plaatselijke vasodilatatie zonder deelname van de oppervlakkige vaatsystemen zou de bloeddruk kunnen verlagen zonder de Tc (interne temperatuur) te laten zakken. Maar als dit niet voldoende is om de bloeddruk te doen dalen en als onze thermoregulatie voorgaat op onze bloeddrukregeling zal, na inname van zout, onze bloeddruk hoog blijven om het warmteverlies te beperken. De nieren zullen na een tijdje het teveel aan zout uitscheiden met het normaliseren van de bloeddruk tot gevolg. Maar als gevolg van de gestegen bloeddruk zal op langere termijn remodeling van de bloedvaten gaan optreden. Die remodeling is irreversibel en doet de perifere weerstand stijgen en daarbij ook de bloeddruk. Na verschillende innames van zout zal men zo essentiële hypertensie gaan ontwikkelen. (Blankfield, 2006) Volgt er na zoutinname een oppervlakkige vasodilatatie? Deze hypothese vertrekt vanuit de veronderstelling dat er na zoutinname geen oppervlakkige vasodilatatie is om zo de Tc op peil te kunnen behouden. Fujita et al onderzochten systemische en lokale hemodynamica bij een zoutinname bij 22 hypertensieve patiënten. Ze maakten twee groepen op basis van bloeddruk respons op zout, zout-sensitieven (SS) en niet-zout-sensitieven (NSS). Ze vonden dat de cardiale output significant meer steeg in de zout sensitieve groep, wat een verklaring kan zijn voor de bloeddrukstijging. Ondanks de stijging van cardiale output veranderde de systemische 15

17 weerstand niet met zoutinname bij de zout sensitieven. Bij de NSS daalde de systemische weerstand na zoutinname. Dus NSS kunnen de stijging van de cardiale output opvangen door een systemische weerstandsdaling, diezelfde daling vindt onvoldoende plaats bij de SS na zoutinname. Er vond wel een hepatische en renale vasculaire weerstandsstijging plaats en de weerstand in de voorarm daalde. Het mechanisme hierachter is niet volledig duidelijk, maar het benadrukt het belang om niet enkel de systemische weerstand te meten tijdens experimenten met zoutinname.(fujita et al., 1990) De gedaalde voorarm vasculaire weerstand en gestegen voorarm doorbloeding is niet consistent met studies van Sullivan en Takeshita die een volledig omgekeerd resultaat vonden na zoutdieet bij SS. (Sullivan et al., 1988; Takeshita et al., 1982) Sullilvan et al. vonden in twee studies dat de voorarm vasculaire weerstand wel degelijk steeg na een hoog zoutdieet. Ze onderzochten telkens meer dan 100 vrijwilligers en includeerden hierbij zowel normotensieven als hypertensieven. Ze vonden dat de gemiddelde bloeddruk met 5% steeg gedurende het hoog zout dieet in 16% van de normotensieven en in 29% van de borderline hypertensieven. Ze vonden vier factoren karakteristiek voor zoutsensitiviteit zowel bij hypertensieven als normotensieven. De voorarm vasculaire weerstand was hoger en de veneuze compliantie was lager, voornamelijk tijdens perioden van hoge zout inname. De SS hadden relatief lage concentraties van plasma renine en aldosterone, voornamelijk tijdens de periode van laag zoutdieet. De stijging van de bloeddruk tijdens zoutrepletie werd voorspeld op basis van het niveau van plasmarenine activiteit tijdens zoutdepletie. (Sullivan et al., 1987, Sullivan et al., 1988) Takeshita et al. vonden dat na zout inname bij SS de voorarm vasculaire weerstand steeg, dit gebeurde niet bij NSS. Een tweede belangrijke conclusie was dat de maximale vasodilaterende capaciteit daalde bij SS maar niet bij NSS. Verder vonden ze dat na ijsapplicatie op het voorhoofd, of na intraveneuze phentolamine de stijging van de weerstand in de voorarm gepotentieerd werd. Deze resultaten zijn consistent met het feit dat bij hypertensieve SS patiënten zoutinname structurele veranderingen in de weerstandsvaten van de vooram geeft en deze structurele veranderingen dragen bij tot de zout geïnduceerde stijging van de voorarm vasculaire weerstand. (Takeshita et al., 1982) De studie van Fujita verschilt hierin met bovenstaande drie studies, dat ze een kortere periode van zoutinname hadden, ook namen ze een kleinere hoeveelheid zout na een langere periode van zoutbeperking. Fujita et al geven toe dat er na een langere inname 16

18 mogelijks toch een trage aanpassing zou kunnen plaatsvinden waarbij de voorarm vasculaire weerstand toch stijgt. Andere mogelijke mechanismen voor de vasodilatatie in de skeletspieren kunnen de sympathische cholinerge vasodilatoren zijn ofwel de cardiopulmonaire baroreceptoren die een grote invloed op skeletspierdoorbloeding hebben en slechts een kleine invloed op splanchnische vasculaire weerstand. Hoe belangrijk is deze regionale vasodilatatie? De splanchnische circulatie heeft een tragere veneuze terugkeer dan de skeletale circulatie. Dit verklaart mogelijks het belang van de skeletale vasodilatie met zijn snellere veneuze terugkeer, om de cardiale output hoog te houden. De SS groep had een verminderde natriumexcretie en kwam meer gewicht bij tijdens het zoutdieet. Dit suggereert dat de SS patiënten een verminderde Natriumexcretie hebben ondanks een normale GFR. Omdat de SS groep een lagere renale doorbloeding en hogere renale vasculaire weerstand heeft, wordt er gesuggereerd dat de abnormale renale haemodynamica een rol speelt in de verminderde natriumexcretie. De auteurs suggereren dat deze verminderde renale doorbloeding mogelijk een gevolg is van een gestegen sympathische activiteit naar de nieren. Besluit: Bovenstaande resultaten zijn niet volledig consistent. Maar drie studies wijzen er toch op dat er geen oppervlakkige vasodilatatie plaats vindt bij zoutinname bij SS. De studies van Sullivan et al. hadden de grootste proefpopulatie zodat we toch meer aandacht aan zijn resultaten geven dan aan die van Fujita et al. Hierbij geeft Fujita zelf toe dat zijn resultaten mogelijk werden omgedraaid indien er langer met zijn experiment zou zijn doorgegaan. Daarom nemen we aan dat onze eerste veronderstelling klopt. Heeft een zoutinname in koude omstandigheden een groter hypertensief effect dan in warme omstandigheden? De algemene veronderstelling is dat onze thermoregulatie belangrijker is dan onze bloeddrukregeling. Een bloeddrukstijging zou dus minder schadelijk zijn dan een temperatuurdaling. Hieruit volgt dat een zoutinname in koude omstandigheden een groter hypertens effect moet hebben dan diezelfde inname in warme omstandigheden. Hoewel 17

19 Blankfield beweert dat er geen studies bestaan die dit onderzoeken, zijn er toch al enkele experimenten gedaan.(blankfield R., 2006) Ditto et al onderzochten het effect van een zoutdieet op pijngevoeligheid bij 18 gezonde normotensieve mannen. Ze gebruikten hiervoor 2 CPT s na een periode van 2 weken op hoog zoutdieet en na 2 weken op normaal dieet. Zodus kunnen we mogelijk ook conclusies trekken voor onze hypothese, ondanks het verschil in initiële opzet van deze studie. De systolische bloeddruk was hoger tijdens de CPT, en nog hoger tijdens de tweede CPT een aantal minuten later. De stijging was wel onafhankelijk van het zoutdieet. Voor diastolische bloeddruk werd er wel een significante interactie tussen dieet en CPT respons gevonden. Er was geen verschil in rustdiastolische bloeddruk met hoog of laag zout dieet maar de diastolische stijging tijdens CPT was significant hoger na het hoog zoutdieet versus laag zoutdieet. (Ditto et al., 1993) Arjamaa et al. onderzochten de hypothese in 3 studies met een licht verschillend opzet. Een eerste opzet was met 12 mannen die 14 dagen 7g Natriumchloride innamen tijdens de koudere maanden van het jaar. Dit werd bovenop hun normale dieet gegeven wat ongeveer 9,7g Natriumchloride per dag bedroeg. Dezelfde groep, met hun normale dieet, werd als controlegroep gebruikt. De rust bloeddruk werd op dag 14 tijdens thermoneutrale condities gemeten. Dan ging men een windtunnel (-15 C, windsnelheid 3,5ms) in waar de bloeddruk na 15 min om de 3 min werd gemeten. Na het experiment werd de bloeddruk na 30 min in thermoneutrale omstandigheden gemeten. Bloed werd genomen voor en na het experiment voor ionen- en hormonenmetingen. Twaalf uurs urine werd ook verzameld. Er werd een significant verschil in zowel systolische en diastolische bloeddruk gevonden tussen de zoutgroep en de controle groep in thermoneutrale omstandigheden. Zowel systolische en diastolische bloeddruk waren lager in de hoge zoutgroep, deze groep zijn dus geen zout-sensitieven (NSS). Tijdens de koudeblootstelling steeg de bloeddruk significant in beide groepen. De stijging van de gemiddelde arteriële bloeddruk was onafhankelijk van zoutinname en het profiel van de curve was gelijkaardig in beide groepen. De systolische bloeddruk steeg 25mmHg in beide groepen tijdens koudeblootstelling. De stijging van de diastolische bloeddruk was significant groter in de zoutgroep vergeleken met de controlegroep. Na 2 weken verhoogde zoutinname waren serum Na, K, Cl, Hct en plasma Hb op een gelijkaardig niveau als voor het experiment. Plasma renine activiteit, NT-proANP, ANP 18

20 en serum aldosteron verschilden niet tussen de beide groepen voor en na koudeblootstelling.(arjamaa et al., 1999) Een 2 de studie opzet was gelijkaardig van opstelling enkel de deelnemers verschilden. Alleen mensen die een bloeddrukstijging van minimum 5mmHg vertoonden op een 2 weken verhoogd zoutdieet werden geselecteerd. Zo werden niet zout-sensitieven uitgesloten. Zowel in de controlegroep als in de hoog zoutdieetgroep steeg de bloeddruk significant tijdens koudestimulus. De stijging was evenwel niet significant verschillend tussen beide groepen.(arjamaa et al., 2001a) Voor de koudetest waren de bloeddrukken van beide groepen niet significant verschillend. Dit is wat vreemd aangezien de groep geselecteerd werd op een bloeddrukstijging na zoutinname. Het effect van de zoutinname is mogelijk tijdsafhankelijk of dosisafhankelijk. Plasma noradrenaline waarden stegen significant in respons op koudeblootstelling. De startwaarden waren gelijkaardig in beide groepen en de stijging was onafhankelijk van het zoutdieet. Dit suggereert dat de functie van het autonome zenuwstelsel niet verandert. Plasmawaarden van ANP, NT-pro ANP en BNP waren gelijkaardig in beide groepen en stegen niet na koudeblootstelling ondanks dat de bloeddruk steeg. Verklaringen zijn mogelijk dat de centraal veneuze druk (CVP) niet verandert tijdens het experiment of dat de schommelingen te klein zijn om te detecteren. Er is vroeger reeds op honden aangetoond dat de CVP schommelingen klein zijn tijdens hypothermie. Tijdens koudeblootstelling werd een significante haemoconcentratie, op basis van het tellen van de rode bloedcellen, gevonden. Dit was onafhankelijk van zoutdieet. Deze stijging zou een van de verklaringen kunnen zijn voor de stijging van mortaliteit in de winter. Dat koude ook het fibrinolytisch systeem potentieert blijft nog onduidelijk. (Arjamaa et al., 2001a) In een derde studie onderwierpen ze dezelfde experimentele groep aan een cold pressor test (CPT) in plaats van de windtunnel. Opnieuw was de conclusie dezelfde: er was een significante bloeddrukstijging tijdens de test en die was onafhankelijk van zoutinname. Endocriene parameters (noradrenaline, ANP, BNP) toonden hetzelfde verloop als hierboven beschreven. (Arjamaa et al., 2001b) Enkele studies gaan meer specifiek over het verschil in reactiviteit tussen rassen, maar we kunnen hier toch enkele besluiten voor onze hypothese in terugvinden. 19

21 Sudhir et al onderzochten de effecten van koude en mentale stress op voorarm vasculaire weerstand en bloeddruk in normotensieve mensen van het zwarte ras en van het blanke ras. De groepen kregen eerst een laag Natrium/laag Kalium dieet, later een hoog Natrium/laag Kalium dieet en nog later een hoog Natrium/normaal Kalium dieet. De koudestimulatie bestond uit het toebrengen van een ijszak in de nek voor een minuut waarbij de systolische, diastolische en gemiddelde bloeddruk gemeten werden. Er werden bepaalde rasdieet interacties gevonden, maar dit valt buiten de context van deze tekst. Gedurende de tweede periode (hoog zoutdieet) steeg bij zowel blanken als zwarten de respons procentueel meer op de koudestimulus. Gedurende de derde periode (normalisatie van Kalium inname) verdween de koude geïnduceerde stijging van de systolische en diastolische bloeddrukken bij mensen van het zwarte ras en van de systolische bloeddrukken bij blanken. (Sudhir et al., 1997) Dimsdale et al. onderzochten het effect van ras, zoutdieet en hypertensie op cardiovasculaire reactiviteit. Een groep van 51 normotensieven en 37 onbehandelde hypertensieven werden allemaal eerst op een hoog en later op een laag zoutdieet gezet. Bloeddruk en hartslag werden gemeten als reactie op een mentale test en op een cold pressor test (CPT). Bij de koude test was er geen effect van zoutdieet op systolische of diastolische bloeddruk. Er was wel een grotere hartslagreactiviteit bij diegenen op laag zoutdieet. Systolische bloeddruk van de hypertensieve groep steeg meer dan die van de normotensieve groep als reactie op koude, diastolische bloeddruk en hartslag bleven gelijk. Er werden complexe interacties gevonden tussen ras, diagnose en dieet. Zo steeg als antwoord op de koudestimulus de systolische bloeddruk bij blanke hypertensieven relatief meer op een hoog zoutdieet. Bij de andere groepen (blanke normotensieven, zwarte normoen hypertensieven) was er geen dieetinteractie. Voor diastolische bloeddruk, toonde de zwarte hypertensieve groep verminderde reactiviteit gaande van een laag zoutdieet naar een hoogzoutdieet, de anderen groepen vertoonden dit niet. (Dimsdale et al., 1990) West et al. vergeleken rustbloeddruk en cardiovasculaire respons na stress (koude en mentale stress) tijdens een hoog zout, laag Kalium dieet met 2 interventies: zout restrictie en Kalium supplementatie. De bloeddruk in rust of in respons op stress veranderde niet bij zout resistente mensen gedurende de verschillende diëten. Bij zoutsensitieve personen steeg de 20

22 gemiddelde bloeddruk in rust en tijdens stresstesten. Die stijging werd ongedaan gemaakt door Natrium te verminderen of Kalium bij te geven. De stijging van de bloeddruk werd behouden tijdens de stresstesten maar niet gepotentieerd. Er was dus geen verschil in reactiviteit tussen de verschillende groepen. (West et al. 1999) Een chinees onderzoek onderzocht de link tussen zoutsensitiviteit en een CPT. De stijging van de bloeddruk tijdens de test was significant hoger in de groep met zout sensitieven tegenover de controlegroep. De stijging correleerde positief met Natrium concentratie in rode bloedcellen en correleerde negatief met Natrium urine excretie. (Mu et al. 1997) Takeshita et al. vonden dat de voorarm vasculaire weerstandsstijging groter was na een ijspak op het voorhoofd te leggen gedurende een hoog zoutdieet vergeleken met een laag zoutdieet en dit bij zowel SS als NSS. De stijging was echter wel groter bij SS dan bij NSS. (Takeshita et al., 1982) Aangezien het aantal studies met mensen beperkt is en de resultaten niet eenduidig zijn ben ik gaan zoeken bij experimenten op ratten. Vanbergen et al. onderzochten onze hypothese op ratten: 4 groepen werden gemaakt. De eerste groep diende als warmte geadapteerde controlegroep, op een commercieel Natrium deficiënt dieet met 0.30% NaCl. De drie andere groepen kregen hetzelfde dieet met 0.075%, 015%, 0.30% NaCl. Deze 3 groepen werden chronisch aan koude blootgesteld (-5 C). Na 17 weken koudeblootstelling hadden alle 3 deze groepen een stijging van systolische bloeddruk proportioneel met de ingenomen concentratie van NaCl. In alle drie de groepen was er cardiale hypertrofie maar die was onafhankelijk van het zoutdieet. (Vanbergen et al., 1992) Zhu et al. onderzochten het effect van zout op vasoconstrictie en angiotensine-2 receptor mrna expressie in koude geïnduceerde hypertensieve ratten. Wistar ratten op een laag en op een hoog Natriumdieet werden 8 weken aan koude blootgesteld. Daarna werd het effect van een angiotensine-2 infuus op de bloeddruk gemeten en werd de AT-1 en AT-2 mrna expressie met PCR gemeten. De rustbloeddruk was hoger bij de groep op hoog zoutdieet na 8 weken koudeblootstelling vergeleken met de controlegroep. Dit bevestigt onze hypothese. Na infusie van angiotensine-2 steeg de gemiddelde bloeddruk (MAP) significant meer bij de groep op een hoog zoutdieet. De angiotensine geïnduceerde vasoconstrictie van de aortaringen was significant hoger bij de hoog zoutdieet groep. De expressie van de AT-1 21

23 receptor mrna in de aortavezels was hoger in de groep op het hoog zoutdieet. De AT-2 receptor mrna expressie was gelijkaardig in beide groepen. (Zhu et al., 2004) Simon et al vonden in 2 studies resultaten die de bovenstaande tegenspreken. Ze vergeleken nachtelijke koude, hoog zoutdieet en angiotensine toediening bij ratten in verschillende combinaties met elkaar. Ze vonden een bloeddrukstijging en een gedaalde GFR in de groep op hoog zoutdieet en angiotensine infuus. In de groep op hoog zoutdieet en nachtelijke koude werd geen bloeddrukstijging gevonden. Integendeel de bloeddruk daalde zelfs gedurende de dag, s nachts waren ze mild hypertensief. Maar ze werden dan ook enkel s nachts aan koude blootgesteld, overdag gebeurde dit niet. Als men de drie stimuli tegelijk onderzocht, werd er geen stijging van de bloeddruk gevonden. Het is opmerkelijk dat deze waarden het gemiddelde zijn van de groep op angiotensine en zout en van de groep op zout en koude. (Simon et al., 2001, Simon et al., 2003) Het niet verwachte effect van de zout met koude combinatie kan te wijten zijn aan de beperking van de koudestimulus tot de nacht. Besluit: Bovenstaande resultaten spreken elkaar allemaal tegen. Enkele studies bewijzen onze hypothese, de meeste echter niet. We kunnen wel zeggen dat alle studies beperkt zijn in aantal deelnemers. Enkele studies onderzochten ook iets anders dan onze hypothese of onze hypothese was maar een klein deel van hun studie opzet. Arjamaa et al. deden als enige 3 studies met enkel onze hypothese als opzet. Het is vreemd dat ze die toch niet konden bewijzen. Er kan wel wat kritiek op hun studies gegeven worden. Hun eerste studie kan niet goed beoordeeld worden aangezien ze geen rekening hielden met zout-sensitieven (SS) en met niet zout-sensitieven (NSS). Zo daalden de systolische en diastolische bloeddruk in de groep op hoog zoutdieet. In hun tweede en derde studie hielden ze hier wel rekening mee. Toch bleven de rustbloeddrukken na de periode van hoog zoutdieet gelijk. Mogelijks waren hun zoutdosissen niet hoog genoeg of was hun periode van zoutinname te kort, want normaal zouden de rustbloeddrukken bij SS toch moeten gestegen zijn. Twee studies bewezen onze hypothese voor diastolische bloeddrukstijging na hoog zoutdieet. 22

24 Verder werden enkele complexe interacties met ras, koude en zoutdieet gevonden. Maar aangezien er al verschillen zijn in bloeddrukreactiviteit tussen verschillende rassen wordt het moeilijk hier conclusies uit te trekken. Toch zou ik de hypothese niet volledig verwerpen op basis van deze resultaten. Vanbergen et al. tonen op ratten duidelijk aan dat er toch een verband is tussen zoutdieet en koudeblootstelling. Deze studie liep over een langere periode van koude blootstelling en zoutinname. Dit is een volledig ander opzet dan studies die een eenmalige CPT gebruiken. Theoretisch is het studieopzet van Vanbergen ideaal, dit is echter moeilijk bij mensen toe te passen. Dus voorlopig kunnen we voor mensen geen duidelijke conclusies trekken wegens te weinig eenduidige resultaten en te beperkte studies. Het effect van koude op de bloeddruk. Een tweede voorspelling is dat hoge bloeddrukken meer voorkomen in streken met een koud klimaat vergeleken met warmere streken. Reeds in 1982 werd aangetoond dat systolische en diastolische bloeddrukken hoger zijn in de winter dan in de zomer ongeacht leeftijd, geslacht en behandeling. De variatie was hoger bij oudere mensen en correleerde met de dagelijkse temperatuur, maar niet met regenval. (Brennan et al., 1982) Barnett et al. analyseerden een zeer groot aantal systolische bloeddrukken van 16 verschillende landen (WHO MONICA project). Populaties dichter bij de evenaar toonden grotere seizoensschommelingen in bloeddruk. Korte termijn veranderingen in temperatuur waren niet significant. De bloeddruk is omgekeerd gecorreleerd met de temperatuur. Zowel binnen- als buitentemperatuur hebben onafhankelijk een effect op de systolische bloeddruk. Betere bescherming tegen koude zou de wintermortaliteit kunnen reduceren. (Barnett et al., 2007) Madsenl and Nafstad keken wat de mechanismen zijn achter het gekende effect van koude op mortaliteit. Ze analyseerden de hubro studie en concludeerden dat de bloeddruk hoger was in de winter. Dat effect verdween na correctie voor temperatuur, wat alternatieve conclusies zoals minder sport in de winter weerlegt. Bloeddruk is dus omgekeerd gecorreleerd met omgevingstemperatuur. Het effect voor systolische bloeddruk was groter 23

25 bij vrouwen. Bloeddrukken gemeten s ochtends waren hoger dan die s avonds. Dit kon men ook aan de temperatuur toeschrijven aangezien de temperatuur s ochtends lager is in Noorwegen. (Madsenl and Nafstad, 2006) Omdat bovenstaande en andere studies grote populatiegebaseerde studies zijn waar men meer kans op bias heeft, onderzochten Jansen et al. het effect bij normotensieven in een gecontroleerde setting. 20 volwassenen werden voor, na en tijdens een reis naar Groenland onderzocht. Lage temperatuur was geassocieerd met een stijging in zowel systolische als diastolische bloeddruk. Voornamelijk voor systolische bloeddruk was dit significant. Deze resultaten reflecteren temperatuurverschillen binnen één seizoen, waar vele andere studies dit beschouwen over verschillende seizoenen wat bepaalde seizoensgebonden factoren uitsluit. Om verschillen in zoutgebruik op te sporen werd bij 4 proefpersonen een 24h urine analyse gedaan, maar dit gaf geen verschil aan. (Jansen et al., 2001) Fujiwara et al. onderzochten het verschil in winter en zomer bloeddruk bij 25 mensen die grotendeels binnen leven en dit in een gebied waar slechts een klein verschil in temperatuur tussen winter en zomer is (6 C). Zij vonden een hogere bloeddruk in de winter als die s ochtends en s nachts gemeten werd, maar er was geen verschil als die overdag of tijdens de slaap werd gemeten. De auteurs willen dit verschil niet toeschrijven aan het verschil in temperatuur. Ze overwegen dit toe te schrijven aan het effect van mentale stress als reactie op koude en verklaren daarmee het verschil in de metingen tijdens de slaap genomen. (Fujiwara et al., 1995) Sharma et al. vonden een duidelijke stijging van systolische, diastolische en gemiddelde bloeddruk voor zowel normotensieven als hypertensieven tijdens de winter vergeleken met de zomer. Dit gebeurde bij de hypertensieven ondanks het extra gebruik van antihypertensiva. Beide groepen hadden hogere plasma en urinaire concentraties van noradrenaline en adrenaline in de winter. Deze parameters toonden een negatieve correlatie met omgevingstemperatuur. De gestegen sympathische activiteit en een verminderd verlies van water en zout zou kunnen bijdragen aan deze bloeddrukstijging gedurende de winter. (Sharma et al., 1990) Een recente studie bij 8800 mensen ouder dan 62 jaar uit de Three-City-Study toont aan dat zowel systolische als diastolische bloeddruk varieert gedurende de 4 seizoenen. Gemiddeld was de systolische bloeddruk 5mmHg hoger in de winter vergeleken met de zomer. De prevalentie van hypertensie steeg van 23% in de zomer naar 33% in de winter. De 24