Leptomeningeale metastasen als eerste uiting van een maligniteit

Transcriptie

1 Leptomeningeale metastasen als eerste uiting van een maligniteit Leptomeningeal metastases as first manifestation of a malignancy Auteurs Trefwoorden Key words E. Verstraete, P. van Domburg en A. Twijnstra intrathecale chemotherapie, leptomeningeale metastasen, solide tumoren intrathecal chemotherapy, neoplastic meningitis, solid tumors Samenvatting Leptomeningeale metastasering is meestal een late complicatie van een maligniteit en een uiting van actieve ziekte. Incidenteel wordt dit gevonden bij een voorheen gezonde patiënt. In deze bijdrage worden 3 ziektegeschiedenissen beschreven van patiënten die zich presenteerden met uiteenlopende neurologische symptomen, die onverwacht bleken te berusten op leptomeningeale metastasering van een nog onbekende primaire tumor. Het ontbreken van enige andere aanwijzing voor een maligniteit was de oorzaak van een aanzienlijk diagnostisch delay. De ziektegeschiedenissen worden besproken in het licht van de in 2006 verschenen landelijke richtlijn Diagnostiek en behandeling van leptomeningeale metastasen van solide tumoren, waarin het belang van vroege diagnostiek en toenemende behandelingsmogelijkheden worden benadrukt. Geconcludeerd wordt dat de diagnose leptomeningeale metastasering mede overweging verdient wanneer bij klinisch onderzoek meer focale afwijkingen worden gevonden dan op basis van de klachten werd verwacht. (Ned Tijdschr Oncol 2010;7:338-44) Summary Neoplastic meningitis mostly occurs as a complication of advanced cancer and as a manifestation of active disease. Occasionally this complication is found in a previously healthy patient. In this contribution three histories are described of patients with various neurological symptoms, unexpectedly due to neoplastic meningitis of a previously unknown solid primary tumor. The lack of other symptoms secondary to malignant disease was the cause of a significant diagnostic delay. These patient histories are discussed considering the 2006 Dutch guideline Diagnostics and treatment of neoplastic meningitis in solid tumors, in which the importance of early diagnostics and the growing treatment potential are stressed. In conclusion, neoplastic meningitis should be considered in case clinical evaluation reveals multifocal neurological signs and symptoms. Inleiding Leptomeningeale metastasen (LM) van solide tumoren treden meestal op in een late fase van een maligniteit, waarbij het opgegeven percentage in de literatuur sterk wisselt. De recentelijk verschenen landelijke richtlijn Diagnostiek en behandeling van leptomeningeale metastasen van solide tumoren meldt percentages van 2-5% ante mortem, en van 5-20% bij post mortem onderzoek. 1 Dit verschil berust waarschijnlijk mede op de vaak slechte algehele conditie en de infauste prognose van patiënten in een late fase van een maligniteit, waarbij bewust wordt afgezien van verdere belastende diagnostiek. Het ante-mortempercentage zal misschien nog wat toenemen nu steeds meer ziekenhuizen beschikken over diagnostische mogelijkheden die beperkt belastend zijn; met name beeldvorming van de craniospinale as met MRI. LM komen veelvuldig voor bij hematologische ziekten (niet-solide tumoren) met een hoge maligniteits- N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 7 N R

2 A B Figuur 1. A. Sagittale multi-slice CT-scanreconstructie en B. transversale opname op niveau L4-L5 van de lumbale wervelkolom bij patiënt 1. Hierbij is een relatieve kanaalstenose zichtbaar met discopathie en bulging van de discus in het spinale kanaal. graad. Door toenemende overleving wordt bij solide tumoren steeds vaker de diagnose LM gesteld. Het betreft dan vooral het mammacarcinoom, het longcarcinoom en het maligne melanoom. Bij metastasering van nog onbekende primaire tumoren is in 1-7% ook sprake van LM. 2 Slechts zeer zelden zal een maligniteit debuteren met LM, maar hierover biedt de literatuur geen eenduidige cijfers. Van Oostenbrugge et al. rapporteerden in 1999 LM als eerste manifestatie van een maligniteit bij 4 van de 45 LM-patiënten. Vanwege de diversiteit aan mogelijke symptomen kan het klinische beeld daarbij uitermate misleidend zijn. 3 Aanvankelijk kan dit de clinicus op het verkeerde been zetten, zeker als er in eerste instantie nog geen verdenking bestaat op een maligniteit. In deze bijdrage wordt dit aan de hand van een drietal ziektegeschiedenissen gedemonstreerd. Ziektegeschiedenissen Patiënt 1 Een 50-jarige vitale sportieve man, werd gezien in verband met spontaan ontstane lumbo-ischialgie rechts, sinds circa 2 maanden. Daarbij had hij een doof gevoel rond de anus en een toename van uitstralende pijn bij zitten. Zowel mictie als defecatie kwamen iets moeilijker op gang en het passagegevoel was verminderd, maar met behoud van controle over sfincters. De tractusanamnese vermeldde enig nietgeobjectiveerd gewichtsverlies, volgens patiënt en zijn echtgenote door de pijn. De medische voorgeschiedenis vermeldde reumatoïde artritis, medicamenteus goed onder controle met Salazopyrine. Bij lichamelijk onderzoek werden rechts een positief wortelrekfenomeen volgens Lasègue gevonden en een verlaagde achillespeesreflex ten opzichte van links, bij normale kracht. Er was hypesthesie rechts perianaal en in het dermatoom S1, bij normale sfincterspanning en symmetrische cremasterreflex. Een eerste spoed CT-scan van de lumbale wervelkolom (LWK) toonde een anteropositie van corpus L4 ten opzichte van L5 van ruim 9 mm, bij degeneratieve veranderingen en discopathie op de 3 onderste lumbale niveaus. Het wervelkanaal was hierdoor enigszins vernauwd (zie Figuur 1). De wortels op niveau L5-S1 leken ook wat verdikt. Aangezien ook aanvullend MRI-onderzoek van conus en cauda (zonder contrast) geen andere verklaring voor de klachten bood, werd in eerste instantie neurochirurgische behandeling van de kanaalstenose overwogen. Ondanks de bevindingen bij de beeldvorming bleef er enige twijfel bestaan of het klinische beeld hierdoor afdoende verklaard kon worden. Tevens kreeg de patiënt last van dubbelbeelden, waarbij klinisch een abducensparese rechts werd gezien. Bij aanvullend onderzoek van de hersenzenuwen bleef bovendien de 339 V O L. 7 N R N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

3 A B Figuur 2. Cytologisch beeld van de celrijke liquor van patiënt 1 (vergroting 400x). A. De may-grünwald-giemsakleuring laat een groepje epitheliale cellen zien met gevacuoliseerd cytoplasma. B. De immuunhistochemische kleuring met anti-cytokeratine-7 laat positieve cellen zien die passen bij een adenocarcinoom. farynxboog rechts achter en werd de tong iets naar rechts uitgestoken. Een eerste MRI van het cerebrum, zonder contrast, liet geen afwijkingen zien. Bij cytologisch onderzoek van de liquor cerebrospinalis werden echter aanwijzingen voor metastasen van een adenocarcinoom gevonden (zie Figuur 2). Hernieuwd MRI-onderzoek van de craniospinale as, ditmaal met contrast, bevestigde de aanwezigheid van LM (zie Figuur 3, pagina 341). Aanvullend oncologisch onderzoek (met CT-scan van thorax en abdomen, aangevuld met sigmoïdoscopie, vanwege onzekere bevinding bij beeldvorming) bracht geen primaire tumor aan het licht. In eerste instantie vond bestraling plaats van de symptomatische lokalisaties, schedel en sacrum. De mogelijkheid van intrathecale chemotherapie werd overwogen, maar de patiënt zag hiervan af vanwege snel progressieve symptomatologie en conditionele achteruitgang. Achtereenvolgens kreeg de patiënt toenemende pijnklachten lumbaal en in beide benen, met een goede respons op radiotherapie van de LWK (eenmalig 8 Gy). Vervolgens kreeg de patiënt progressieve zwakte in beenspieren, urineretentie, pijn in hals en armen, gehoorverlies en slikklachten. De slikklachten werden veroorzaakt door een passagestoornis, bij een redelijk goed verlopende slikbeweging. Gastroscopie, die verricht werd voor de plaatsing van een percutane gastrostomiesonde, bracht een grote strictuurvormende tumor in de distale oesofagus aan het licht. Waarschijnlijk is er dus sprake geweest van een primair oesofaguscarcinoom. De patiënt overleed 5 maanden na het eerste poliklinische bezoek. Er werd geen obductie verricht op verzoek van de familie. Patiënte 2 Een 71-jarige vrouw werd gezien vanwege cervicalgie aan de rechterzijde, met uitstraling naar occipitaal en bewegingsbeperking van het hoofd. Haar medische voorgeschiedenis vermeldde een uterusextirpatie (meer dan 10 jaar geleden en zonder aanwijzingen voor maligniteit) en een mammareductie, bij een verder goede gezondheid. Bij lichamelijk onderzoek was er weerstand tegen passieve nekbewegingen in alle richtingen, met drukpijnlijke cervicale musculatuur. Er waren geen andere focale neurologische verschijnselen. Een eerste MRI van het cerebrum (zonder contrast) en MRI van de cervicale wervelkolom (CWK) lieten, behoudens enige degeneratieve afwijkingen op meerdere cervicale niveaus, geen bijzonderheden zien. Na een second opinion, die niet tot nieuwe inzichten leidde, werd besloten tot invasieve pijnbehandeling door de anesthesist; echter zonder resultaat. Door progressieve hoofdpijnklachten (diffuus, niet verder classificeerbaar, met exacerbaties, waarbij uitstraling over rechter- of linkerhemicranium werd aangegeven) en toenemende malaise werd zij bedlegerig en depressief. Dit leidde, 5 maanden na het eerste consult, tot een opname op de afdeling Psychiatrie. Daar ontwikkelde zij lichte dysartrie en dysfagie. Onderzoek door de keel-, neus- en oor- (KNO)-arts bracht een stembandparese links aan het licht. Bij hernieuwd neurologisch onderzoek werd een uitgesproken bewegingsbeperking van de CWK in alle richtingen vastgesteld met daarnaast een nasale spraak, tongdeviatie naar rechts, met ongestoorde mondmotoriek en overige hersenzenuwfuncties. Verder onderzoek aan extremiteiten was niet afwijkend. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 7 N R

4 Figuur 3. Sagittale T1-gewogen MRI van de thoraco-lumbale wervelkolom van patiënt 1 (3 maanden na de CT van de lumbale wervelkolom), met de typische aankleurende intradurale (druppel)metastasen (pijl) op conus- en caudaniveau. Op een tweede MRI van het cerebrum waren nu meerdere aankleurende laesies zichtbaar, overwegend leptomeningeaal, die verdacht waren voor LM (zie Figuur 4). Tweevoudig cytologisch onderzoek van de liquor cerebrospinalis was negatief voor maligne cellen. Het celaantal in de liquor was <3 x 10 6 /l (normaalwaarde 0-5 x 10 6 /l), totaal eiwit éénmaal licht verhoogd (0,62 g/l; normaalwaarde voor patiënten >40 jaar 0,25-0,80 g/l) en het microbiologische onderzoek, inclusief Borrelia en tuberculose, was negatief. Verder oncologisch onderzoek toonde een beeld van uitgebreide long-, lever- en ossale metastasen. De carcinogene antigenen CA125, CA15.3 en vooral ook CA19.9 (265 ku/l; normaalwaarde <37 ku/l) waren verhoogd, wat past bij een primair gastro-intestinaal maligne proces. Naast progressie van de slikproblemen ging zij conditioneel snel achteruit. Op grond van uitgebreide metastasen elders, de onverklaarde invaliderende hoofdpijn met hersenzenuwuitval en de typische afwijkingen bij beeldvorming van het cerebrum, werd de diagnose LM gesteld, ondanks het ontbreken van positieve liquorcytologie. Zij zag af van verdere diagnostiek of behandeling en werd palliatief behandeld met dexamethason en morfinepreparaten. Zij overleed ruim 2 weken later in de thuissituatie. Patiënte 3 Een 81-jarige vrouw zonder relevante medische voor- geschiedenis behoudens hypertensie werd met spoed opgenomen op de afdeling Oogheelkunde in verband met progressieve visusdaling, eerst links, later ook rechts, met hoofdpijn. Bij opname was er geen lichtperceptie aan beide ogen, bij een normaal beeld in fundo. Daarnaast was er aan het linkeroog klinisch een nervus-oculomotoriusparese, rechts waren de oogbewegingen ongestoord. Er was geen proptosis en normale corneasensibiliteit. Vanwege de verdenking arteriïtis temporalis werd er een biopsie van de arteria temporalis genomen en behandeling met methylprednisolon intraveneus gestart. Desondanks breidde het klachtenpatroon zich uit met een voetheffersparese rechts en een parese van de musculus deltoideus rechts. Daarnaast kreeg de patiënte slikklachten waarvoor de geconsulteerde KNO-arts geen verklaring vond. Bij afwezigheid van enig aanknopingspunt voor etiologie werd door de geconsulteerde neuroloog ook gedacht aan LM en werd liquoronderzoek verricht. Hierbij werden niet nader te classificeren maligne cellen gevonden. De MRI van het neurocranium en spinale kanaal toonde links occipitaal aan het tentorium en cerebellair totaal 4 puntvormige aankleuringen en enkele aankleurende laesies op spinaal niveau. Disseminatieonderzoek met mammografie en CT van de thorax en abdomen, bracht geen primair proces aan het licht. Vanwege snelle progressie en slechte levenskwaliteit werd afgezien van craniospinale radiotherapie. De patiënte overleed ongeveer 1 maand na opname op de afdeling Oogheelkunde. Beschouwing LM ontstaan door, meestal hematogene, infiltratie van maligne cellen in de arachnoïdale ruimte en de pia mater van het centrale zenuwstelsel. Spreiding over de gehele subarachnoïdale ruimte vindt als snel plaats door liquorflow. 2-4 In samenhang daarmee is de symptomatologie van LM uitermate pluriform. 1,3,5 Meestal gaat het echter om focale verschijnselen in een late fase van een maligniteit, waarbij de mogelijkheid van LM voor de hand ligt. Veel moeilijker wordt het als de voorgeschiedenis nog geen aanwijzingen voor een maligniteit vermeldt. In dergelijke gevallen liggen vele oorzaken - anders dan LM - meer voor de hand als verklaring voor de klinische symptomen, temeer daar er geen voor LM pathognomonische verschijnselen genoemd kunnen worden. 3 Dit gegeven heeft in de in deze bijdrage beschreven gevallen niet alleen geleid tot diagnostische delay, maar ook tot een in eerste aanzet onjuiste behandeling. Typisch voor LM is de vaak multifocale symptoma- 341 V O L. 7 N R N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

5 A B C D E Figuur 4. Transversale T1-gewogen MRI van het cerebrum met contrast van patiënte 2. Zichtbaar zijn leptomeningeale metastasen en enkele parenchymateuse metastasen (pijlen). tologie en het feit dat bij neurologisch onderzoek meer afwijkingen worden gevonden dan de klachten zouden doen vermoeden. 4,5 Deze symptomatologie wordt onderverdeeld in cerebraal (vooral hoofdpijn en/of verwardheid; incidentie ±50%), hersenzenuwuitval (zoals dubbelzien; incidentie ±40%) en spinaal (vooral radiculaire pijn of uitval; incidentie ±50%). 1 Tekenen van meningeale prikkeling zijn bij slechts zo n 15% van de patiënten aanwezig. 4 Natuurlijk zijn daarnaast algemene symptomen als vermoeidheid en gewichtsverlies belangrijk. Patiënt 1 werd in eerste instantie verwezen voor neurochirurgische behandeling van een lumbalekanaalstenose. In tweede instantie werd hij terugverwezen voor nadere diagnostiek, bij nieuwe onverwachte symptomatologie bij een toch al wat atypisch klinisch beeld. Bij patiënte 2 was aanvankelijk alleen sprake van hoofdpijn, met cervicalgie en niet-specifieke bewegingsbeperking van de CWK, die op epidemiologische grond en gezien haar leeftijd in eerste instantie met de degeneratieve afwijkingen in verband werden gebracht. Patiënte 3 debuteerde met hoofdpijn en visusdaling, waarbij op deze leeftijd de overweging arteriïtis temporalis voor de hand ligt. De verdenking op LM rees uiteindelijk vanwege meervoudige hersenzenuwuitval met hoofdpijn en progressieve symptomatologie. Het diagnostische traject verliep hier weliswaar wat sneller, maar toch ook met enige delay door de opname op de afdeling Oogheelkunde. Van patiënt 1 kan worden gezegd dat hij debuteerde met spinale symptomen, patiënt 2 met cerebrale symptomen (hoofdpijn) en patiënt 3 met hersenzenuwuitval. In eerste instantie ontbraken de algemene symptomen, terwijl de neurologische verschijnselen op meer dan één niveau pas geleidelijk aan het licht kwamen. Alle gevallen onderstrepen het belang van gedetailleerd en eventueel herhaald neurologisch onderzoek, waarbij onverwachte bevindingen veel betekenis kunnen krijgen. 4 LM komen bij elke maligniteit voor en zijn eerder als eerste uiting beschreven van een adenocarcinoom van de bovenste tractus digestivus, zoals ook bij patiënt 1. 5,6 Progressieve visusdaling als eerste symptoom van LM is eveneens beschreven. 7 Naar huidige inzichten kan de diagnose worden gesteld door het aantonen van aankleurende N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 7 N R

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Leptomeningeale metastasering is meestal een late complicatie van een maligniteit, incidenteel is het de eerste manifestatie. 2. Denk bij multifocale symptomatologie aan leptomeningeale metastasen. Gedetailleerd en eventueel herhaald neurologisch onderzoek zijn hierin richtinggevend, aangezien hierbij vaak meer afwijkingen aan het licht komen dan de klachten zouden doen vermoeden. 3. MRI is een aanvullend diagnosticum van eerste keuze. Op leptomeningeale metastasen verdachte afwijkingen hebben echter een differentiaaldiagnose en zijn alleen voldoende bewijzend bij een maligniteit elders. leptomeningeale laesies met MRI (sensitiviteit 76%, specificiteit 70%), die echter nog een differentiaaldiagnose hebben zolang er geen sprake is van een bekende maligniteit. 1-4 Liquorcytologie blijft de gouden standaard (sensitiviteit 75%, specificiteit 100%), maar wordt steeds vaker gereserveerd voor die situaties waarin nog twijfel bestaat over de mogelijke aanwezigheid van LM. De sensitiviteit van liquorcytologie is bij LM van solide tumoren bovendien minder hoog dan bij LM van hematologische maligniteiten. 1 Daarnaast lijkt de sensitiviteit afhankelijk te zijn van de LM-lokalisatie ten opzichte van de plaats van liquorafname. 8 Zo was er bij patiënt 1 en 3 sprake van spinale (radiculaire) symptomatologie, waarbij de liquorcytologie dan ook positief was. Patiënte 2 had alleen cerebrale verschijnselen en hersenzenuwuitval, waarbij de MRI - en niet het liquoronderzoek - tot de diagnose leidde. Voor belangrijke differentiaaldiagnostische overwegingen, zoals (para-)infectieuze of immuungemedieerde ziekten, bestonden bij haar geen aanwijzingen. De diagnose LM was naar huidige maatstaven gerechtvaardigd. 1 De volstrekt normale liquor, zonder eiwitverhoging of enige celreactie, is opmerkelijk, maar werd in een eerdere patiëntenserie beschreven in 3% van de gevallen. 9 De hogere sensitiviteit van MRI bij LM van solide tumoren kan deels worden toegeschreven aan een tendens tot bulky leptomeningeale infiltratie, in tegenstelling tot bijvoorbeeld LM bij een hematologische maligniteit. 10,11 Bij patiënten die bekend zijn met een solide tumor en waarbij verdenking rijst op LM vanwege cerebrale verschijnselen en/of hersenzenuwuitval, is MRI-onderzoek dan ook het eerste aangewezen onderzoek alvorens liquordiagnostiek te doen. 1 Na afname van een ruime hoeveelheid liquor voor cytologisch onderzoek bestaat immers ook het risico op misleidende verbreding en schijnbare aankleuring van arachnoïdale ruimte door verlaagde liquordruk. 4 Beeldvorming door MRI vormt ook de leidraad voor palliatieve behandeling die allereerst bestaat uit systemische therapie (chemo- of hormonale therapie) en bestraling van symptomatische lokalisaties. Indien er geen systemische behandelingsmogelijkheden zijn, kan intrathecale chemotherapie met methotrexaat, cytarabine of thiotepa worden overwogen. Het is tot op heden onduidelijk welke behandeling superieur is, bovendien zijn deze behandelingen belastend, vaak nauwelijks levensverlengend en potentiëel neurotoxisch. 12 Hoewel de prognose van LM somber blijft, met een mediane overlevingsduur van 2-6 maanden (mede afhankelijk van de aard van onderliggende maligniteit), is het van belang de diagnose zo vroeg mogelijk te stellen om pijn en invaliditeit in de palliatieve fase te beperken. 1 Hiervan vormen de beschreven patiënten ook een goede illustratie. Incidenteel kan ook therapeutische winst worden geboekt. 4 Juist op dit gebied kan in de nabije toekomst wellicht vooruitgang worden verwacht nu er betere diagnostische mogelijkheden zijn en de diagnose vaker gesteld kan worden bij patiënten die nog in een redelijke klinische conditie verkeren. Conclusie Leptomeningeale metastasen als eerste presentatie van een maligniteit zijn uitermate zeldzaam. Niettemin dient deze overweging in gedachten gehouden te worden bij een atypisch verloop van neurologische klachten en met name bij multifocale symptomatologie, ook zonder maligniteit in de voorgeschiedenis, zoals met deze bijdrage wordt gedemonstreerd. 343 V O L. 7 N R N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

7 Dankwoord Met dank aan mw. dr. T. Seute, neuroloog in het UMC Utrecht, voor het kritisch reviseren van het manuscript en dr. J.D. Rupa, patholoog-anatoom, Laurentius Ziekenhuis te Roermond, voor toelichting op de cytologiebevindingen van de liquor cerebrospinalis. Referenties 1. Richtlijn Diagnostiek en behandeling van leptomeningeale metastasen van solide tumoren. Te raadplegen op product/richtlijnen/folder / (3 mei 2007) 2. Posner JB. Neurologic complications of cancer. Philadelphia: F.A. Davis Company; Van Oostenbrugge RJ, Twijnstra A. Presenting features and value of diagnostic procedures in leptomeningeal metastases. Neurology 1999;53: DeAngelis LM, Boutros D. Leptomeningeal metastasis. Cancer Invest 2005;23: Chamberlain MC. Neoplastic meningitis: a guide to diagnosis and treatment. Curr Opin Neurol 2000;13: Braeuningera S, Mawrina C, Malfertheinerb P, Schildhausc H, Seilerc C, Dietzmanna K, et al. Gastric adenocarcinoma with leptomeningeal carcinomatosis as the presenting manifestation: an autopsy case report. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17: Teare JP, Whitehead M, Rake MO, Coker RJ. Rapid onset of blindness due to meningeal carcinomatosis from an oesophageal adenocarcinoma. Postgrad Med J 1991;67: Freilich RJ, Seidman AD, DeAngelis LM. Central nervous systeem progression of metastatic breast cancer in patients treated with paclitaxel. Cancer 1995;76: Chamberlain MC, Kormanik PA, Glantz MJ. A comparison between ventricular and lumbar cerebrospinal fluid cytology in adult patients with leptomeningeal metastases. Neurooncol 2001;3: Collie DA, Brush JP, Lammie GA, Grant R, Kunkler I, Leonard R, et al. Imaging features of leptomeningeal metastases. Clin Radiol 1999;54: Freilich RJ, Krol G, DeAngelis LM. Neuroimaging and cerebrospinal fluid cytology in the diagnosis of leptomeningeal metastases. Ann Neurol 1995;38: Boogerd W, Van den Bent MJ, Koehler PJ, Heimans JJ, Van der Sande JJ, Aaronson NK, et al. The relevance of intraventricular chemotherapy for leptomeningeal metastases in breast cancer: a randomised study. Eur J Cancer 2004;40: Dit artikel is eerder gepubliceerd in Nederlands Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie (Tijdschr Neurol Neurochir 2007;108:181-7). Correspondentieadres Mw. drs. E. Verstraete, aios Neurologie Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdeling Neurologie Postbus 85500, 3508 GA Utrecht Tel.: 0031-(0) adres: E. Verstraete@umcutrecht.nl Dhr. dr. P. van Domburg, neuroloog Laurentius Ziekenhuis Afdeling Neurologie Postbus 920, 6040 AX Roermond Dhr. dr. A. Twijnstra, neuroloog Academisch Ziekenhuis Maastricht Afdeling Neurologie Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E V O L. 7 N R