Kosteneffectiviteitsanalyse van verschillende strategieën ter preventie van neonatale infectie met groep B-streptokokken*

Transcriptie

1 oorspronkelijke stukken Kosteneffectiviteitsanalyse van verschillende strategieën ter preventie van neonatale infectie met groep B-streptokokken* M.E.B.Rijnders, M.E.van den Akker-van Marle, P.van Dommelen, M.P.Amelink-Verburg, J.P.van Wouwe en P.H.Verkerk Zie ook het artikel op bl Doel. Bepalen van de kosteneffectiviteit van 4 strategieën ter preventie van neonatale infectie met groep B-streptokokken (GBS). Opzet. Kosteneffectiviteitsanalyse. Methode. Er werd een modelstudie uitgevoerd waarin de effecten en de kosten van intrapartale antibioticaprofylaxe (IAP) volgens de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) en de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) (IAP in geval van de risicofactoren koorts, bacteriurie door GBS of een eerder kind met GBS-besmetting, en IAP in geval van de risicofactoren premature partus en langdurig gebroken vliezen na de uitslag van de kweek of op basis van het klinische oordeel van de arts) werden vergeleken met de effecten en de kosten van een risicostrategie (direct IAP bij elk van de 5 genoemde risicofactoren), een screeningsstrategie (screening en vervolgens IAP bij vrouwen met GBS of met een onbekende GBS-status) en een combinatiestrategie (screening en vervolgens IAP bij vrouwen met GBS en een risicofactor en bij vrouwen met een onbekende GBS-status en een risicofactor) voor een hypothetische cohort van barende vrouwen. Resultaten. De risicostrategie zou 352 gevallen van perinatale GBS-besmetting voorkomen voor ongeveer 5 miljoen euro; dit resulteerde in een kosteneffectiviteitsratio van 7600, per gewonnen quality-adjusted life year (QALY). De combinatiestrategie gaf vergelijkbare resultaten. Deze strategieën domineerden de NVOG/NVK-richtlijn, die resulteerde in minder voorkómen gevallen en hogere kosten. De screeningsstrategie was het effectiefst met de preventie van 470 perinatale GBS-besmettingen, maar had gezien de aanzienlijke kosten een ongunstige kosteneffectiviteitsratio. De inzet van een real time - polymerasekettingreactie(pcr)-test durante partu in de combinatiestrategie leidde tot de gunstigste kosteneffectiviteitsratio. Conclusie. Zowel de risicostrategie als de combinatiestrategie leek een redelijke kosteneffectiviteit te hebben in de Nederlandse situatie. Om de werkelijke kosteneffectiviteit te kunnen bepalen zal men de uitvoerbaarheid van beide strategieën in de klinische praktijk moeten vaststellen. Exploratie van alternatieve preventiestrategieën is gewenst. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: De β-hemolytische streptokokken van lancefieldgroep B (Streptococcus agalactiae; GBS) zijn veelal onschuldige, anaerobe grampositieve kokken in het darmkanaal van de mens die zich eenvoudig kunnen verspreiden naar de tractus urogenitalis. Rondom de geboorte blijken GBS de voornaamste oorzaak te zijn van een ernstige infectie bij de pasgeborene. * Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in het British Journal of Obstetrics and Gynaecology (2005;112:820-6) met als titel Cost-effectiveness of different treatment strategies with intrapartum antibiotic prophylaxis to prevent early-onset group B streptococcal disease. TNO Kwaliteit van Leven, afd. Preventie en Zorg, Postbus 2215, 2301 CE Leiden. Mw.M.E.B.Rijnders, verloskundige en onderzoeker; mw.dr.m.e.van den Akker-van Marle, econometrist; mw.drs.p.van Dommelen, statisticus; mw.m.p.amelink-verburg, verloskundige; hr.dr.j.p.van Wouwe, kinderarts; hr.dr.p.h.verkerk, arts maatschappij en gezondheid en epidemioloog. Correspondentieadres: mw.m.e.b.rijnders (marlies.rijnders@tno.nl). De gevolgen van perinatale GBS-besmetting kunnen ernstig zijn: sterfte, sepsis, fulminante pneumonie, shock en meningitis. De eerste ziekteverschijnselen van neonatale infecties die worden veroorzaakt door transmissie van GBS van moeder op kind tijdens de partus manifesteren zich vaak intra-uterien of binnen 24 uur na de geboorte. Dragerschap bij de moeder kan tijdens de zwangerschap met een selectieve kweek van het rectum en de introitus vaginae vastgesteld worden ( screening ; zie verder). Ter preventie van perinatale GBS-besmetting is intrapartale toediening van 2 miljoen E benzylpenicilline i.v. effectief. 1 Voorkómen van deze besmetting is dus mogelijk, maar de wijze waarop die preventie moet plaatsvinden, is onderwerp van discussie; in elk geval is er een gecoördineerd beleid nodig van diverse disciplines. In Nederland is in 1998 een richtlijn ter preventie van perinatale GBS-besmetting uitgebracht door de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) en de 189

2 Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK). 2 In deze richtlijn wordt aanbevolen intrapartale antibioticaprofylaxe (IAP) te geven aan alle vrouwen met de volgende risicofactoren: koorts > 37,8 C, een eerder kind met GBSbesmetting, of bacteriurie door GBS in de zwangerschap. In geval van een premature partus (amenorroeduur < 37 weken) of wanneer de vliezen langer dan uur gebroken zijn, wordt geadviseerd een kweek in te zetten en IAP te geven na een positieve testuitslag of naar aanleiding van het klinische oordeel van de arts. Ondanks de invoering van deze richtlijn lijkt geen grote daling van de incidentie van perinatale GBS-besmetting te zijn opgetreden. 3 Zo n daling is wel beschreven voor de VS en Australië na de invoering van andere dan de in ons land gehanteerde strategieën ter preventie van deze besmetting. 1 4 Voor een belangrijke daling van de incidentie van perinatale GBS-besmetting in Nederland lijkt daarom een effectievere preventiestrategie noodzakelijk. Het is echter moeilijk om de resultaten van buitenlandse onderzoeken naar de kosten van de verschillende preventiestrategieën en naar de effecten ervan op de incidentie van perinatale GBS-besmetting te extrapoleren naar de Nederlandse situatie omdat er verschillen zijn in epidemiologische factoren en verloskundige systemen. In Nederland bevalt immers ruim 30% van de vrouwen thuis; 5 tevens is bij een bevalling in het ziekenhuis de opnameduur relatief kort en slechts een laag percentage vrouwen krijgt tijdens de baring standaard een intraveneus infuus, wat voor IAP een vereiste is. Ook de zorgverdeling over twee echelons kan van invloed zijn op de te verwachten (kosten)effectiviteit van de voorgestelde preventiestrategieën in de Nederlandse klinische praktijk. In dit artikel vatten wij de resultaten samen van ons onderzoek naar de effecten en de kosten van verschillende preventiestrategieën in Nederland; 6 voorts beschrijven we de implicaties voor de Nederlandse situatie. methode Binnen een hypothetische cohort van barende vrouwen werden in een beslissingsmodel de volgende 4 strategieën vergeleken wat betreft effecten en kosten: (a) een risicostrategie waarin niet gescreend wordt op dragerschap, maar waarin IAP wordt gegeven aan alle zwangeren met één of meer risicofactoren voor het krijgen van een kind met GBS-besmetting, namelijk koorts, bacteriurie door GBS, een eerder kind met GBS-besmetting, een premature partus of langdurig gebroken vliezen; (b) de NVOG/NVK-richtlijn uit 1998, waarin IAP wordt gegeven aan alle zwangeren met koorts, bacteriurie door GBS, of een eerder kind met GBSbesmetting; voor vrouwen met een premature partus of langdurig gebroken vliezen wordt een kweek ingezet en zij krijgen IAP na de uitslag van de kweek of op basis van het klinische oordeel van de arts, maar aangezien het ongeveer 2 dagen duurt voordat de uitslag van de test bekend is, zullen de vrouwen inmiddels bevallen zijn en daarom is in het model aangenomen dat vrouwen met een premature partus of langdurig gebroken vliezen geen IAP hebben ontvangen; (c) een screeningsstrategie waarin na screening tijdens de zwangerschap alle GBS-positieve vrouwen IAP krijgen, evenals de zwangeren met een onbekende GBS-status; (d) een combinatiestrategie waarin na screening tijdens de zwangerschap IAP wordt gegeven aan vrouwen die zowel een positieve GBS-testuitslag als een risicofactor hebben, terwijl ook zwangeren met een onbekende GBS-status en een risicofactor IAP krijgen. Voor strategie (b), (c) en (d) werden ook de effecten en de kosten berekend indien gebruik zou worden gemaakt van een real time -polymerasekettingreactie(pcr)-test in plaats van een kweek. Deze test heeft een hogere sensitiviteit en specificiteit (100 respectievelijk 98,9%) en het resultaat kan binnen 45 min beschikbaar zijn, 7 8 terwijl men op een kweekuitslag ongeveer 2 dagen moet wachten. In ons onderzoek werd aangenomen dat deze test in elk ziekenhuis beschikbaar is en onmiddellijk kan worden uitgevoerd. Hoewel men de term perinatale GBS-besmetting gewoonlijk gebruikt voor alle neonatale infecties die worden veroorzaakt door GBS tot 7 dagen na de geboorte, is de term in deze studie alleen gebruikt voor neonatale infecties ten gevolge van verticale transmissie van GBS van moeder op kind tijdens de partus. De waarden van de modelparameters werden gebaseerd op literatuuronderzoek en op een onderzoek onder ouders van kinderen met een GBS-besmetting. Een gedetailleerde beschrijving van het model is elders gepubliceerd. 6 resultaten Wanneer er geen actief preventiebeleid zou worden gevoerd, zouden jaarlijks 600 van de pasgeborenen een perinatale GBS-besmetting oplopen. Van hen zouden er 30 (0,15 per 1000 pasgeborenen) overlijden en 31 (0,16 per 1000 pasgeborenen) zouden langetermijngevolgen ondervinden. De effecten en kosten van de verschillende preventiestrategieën zijn weergegeven in de tabel. De risicostrategie en de combinatiestrategie hadden vergelijkbare resultaten, maar bij de combinatiestrategie was het aantal moeders dat met IAP behandeld zou moeten worden om bij 1 kind een GBS-besmetting te voorkomen kleiner (62 versus 101). De screeningsstrategie was het effectiefst, maar de kosten ervan waren aanzienlijk. De NVOG/NVKrichtlijn had een geringe effectiviteit en ging gepaard met relatief hoge kosten; deze strategie werd gedomineerd door de risico- en de combinatiestrategie, aangezien deze resulteerden in meer gezondheidseffecten tegen lagere kosten. Inzet van de PCR-techniek durante partu in de combinatiestrategie leidde tot de gunstigste kosteneffectiviteitsratio: 190

3 Geschatte effecten en kosten van 4 strategieën ter preventie van perinatale besmetting met groep B-streptokokken (GBS) vergeleken met een situatie zonder actieve preventiestrategie in een cohort van barende vrouwen 6 * NVOG/NVK-richtlijn: risicostrategie: screeningsstrategie: combinatiestrategie: IAP in geval van IAP in geval van screening en vervolgens screening en vervolgens C 1 risicofactor 2 C 1 risicofactor IAP bij vrouwen met IAP bij vrouwen met GBS GBS of met onbekende en C 1 risicofactor of met GBS-status onbekende GBS-status en C 1 risicofactor effecten aantal kinderen bij wie perinatale GBS-besmetting werd voorkomen aantal kinderen dat door perinatale GBS-besmetting zou overlijden aantal gewonnen QALY s kosten (in ) screening IAP bevalling observatie van en diagnostiek bij gezonde kinderen van wie de moeder IAP krijgt kinderen met perinatale GBS-besmetting totale kosten kosteneffectiviteit aantal met IAP te behandelen moeders om bij 1 kind perinatale GBS-besmetting te voorkomen kosten (in ) per gewonnen QALY NVOG = Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; NVK = Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde; IAP = intrapartale antibioticaprofylaxe; QALY = quality-adjusted life year. *Discontering: 3%; dat wil zeggen dat effecten en kosten in het heden zwaarder telden dan effecten en kosten in de toekomst. Risicofactoren voor het krijgen van een kind met GBS-besmetting: koorts, bacteriurie door GBS en een eerder kind met GBS-besmetting. Risicofactoren voor het krijgen van een kind met GBS-besmetting: koorts, bacteriurie door GBS, een eerder kind met GBS-besmetting, premature partus en langdurig gebroken vliezen. Het totaal verschilt van de som van de bovenstaande aantallen doordat de aantallen zijn afgerond op een honderdtal. 2300, per quality-adjusted life year (QALY). De kosteneffectiviteit was groter dan die van de combinatiestrategie waarbij werd uitgegaan van een kweek tijdens de zwangerschap. Dit kwam doordat de uitslag van de PCR-test sneller beschikbaar was; er kan dan dus gewacht worden met het afnemen van de test tot de baring, wanneer bekend is welke risicofactoren de vrouw heeft, en alleen vrouwen met een risicofactor hoeven te worden gescreend. Daarnaast had de PCR-test een betere sensitiviteit en specificiteit. beschouwing Zowel de risico- als de combinatiestrategie bleek voor Nederland een goede methode ter preventie van perinatale GBSbesmetting. De NVOG/NVK-richtlijn was van de vergeleken strategieen het minst effectief en resulteerde in relatief hoge kosten per gewonnen QALY. De geringe effectiviteit kan toegeschreven worden aan het feit dat bij deze strategie vrouwen met een risico op een kind met perinatale GBS-besmetting vaak niet of te laat IAP krijgen omdat het lang duurt voordat de kweekuitkomsten bekend zijn. In de klinische praktijk zal de kosteneffectiviteit van de NVOG/NVK-richtlijn verbeteren indien IAP sneller en eerder wordt ingezet bij prematuriteit en langdurig gebroken vliezen. De effectiviteit van deze strategie benadert dan die van de risicostrategie. Wanneer men vrouwen tijdens de zwangerschap zou screenen op GBS en vervolgens alle GBS-positieve zwangeren durante partu zou behandelen met IAP, zouden de meeste gevallen van perinatale GBS-besmetting worden voor- 191

4 komen, maar dit alternatief is vanwege de aanzienlijke kosten van screening en behandeling niet aantrekkelijk. Daarnaast leidt deze strategie tot medicalisering bij een grote groep zwangeren, vooral binnen het Nederlandse verloskundige systeem, waar 57% van alle baringen begint onder verantwoordelijkheid van de eerste lijn. 5 Een mogelijk nadeel van strategieën waarbij IAP op grote schaal wordt ingezet, is dat de moeders meer kans lopen op een fatale anafylactische shock en dat er meer infecties met resistente organismen optreden in het algemeen en op kraam- en verloskundeafdelingen in het bijzonder. Het is eveneens mogelijk dat ruim gebruik van antibiotica de incidentie van late GBS-infecties verhoogt 9 en dat de incidentie van neonatale sepsis als gevolg van andere oorzaken toeneemt Praktische uitvoerbaarheid. In deze studie werd uitgegaan van 100% protocoltrouw per strategie. De werkelijke kosteneffectiviteit per strategie is echter afhankelijk van navolging van het protocol in de klinische praktijk. In het Nederlandse verloskundige systeem met eerste- en tweedelijnsechelons zijn problemen bij de navolging te verwachten. De combinatie- en de screeningsstrategie vereisen een goede logistiek ten aanzien van screening in de zwangerschap voor zowel de eerste als de tweede lijn en ook een adequate communicatie tussen beide echelons. Het geven van zorgvuldige informatie over de risico s van GBS-dragerschap en de gevolgen voor baring en kraambed binnen een laagrisicopopulatie is tijdrovend en zal een verzwaring van de taak van de verloskundige betekenen. De risicostrategie verzwaart de werkbelasting vooral in de tweede lijn, als gevolg van een toename van het aantal IAP-behandelingen en een toename van het aantal neonatale observaties. Het is aannemelijk dat de implementatie van de strategieën in de klinische praktijk op logistieke, financiële en morele bezwaren zal stuiten; daarom is een protocoltrouw van 100% niet reëel. Minder protocoltrouw heeft tot gevolg dat de effectiviteit van de strategieën geringer zal zijn. Dit kan de onderlinge rangorde van de strategieën met betrekking tot de kosteneffectiviteit beïnvloeden, met name de positie van de risicostrategie ten opzichte van de combinatiestrategie. Er zou nader onderzoek moeten worden gedaan naar de praktische uitvoerbaarheid van de strategieën. Tijdens een recent gehouden symposium ter voorbereiding op de herziening van de huidige NVOG/NVK-richtlijn ( ) hebben verloskundigen, gynaecologen, huisartsen, kinderartsen en medisch microbiologen erover gediscussieerd welke strategie het geschiktst is voor de Nederlandse situatie. Bij de afsluitende stemming sprak de meerderheid van de aanwezigen zich uit voor de combinatiestrategie. In de voorafgaande discussie werd echter wel aangegeven dat de praktische bezwaren van deze strategie moeten worden vastgesteld en dat er methoden moeten worden gevonden om hiermee om te gaan. Inzet van PCR-test. Het inzetten van de PCR-test bij barende vrouwen met een risicofactor resulteerde in de kosteneffectiefste strategie. In deze studie werd ervan uitgegaan dat PCR-apparatuur en bevoegd personeel gedurende 24 uur per etmaal beschikbaar zijn, maar dit is in de huidige praktijk niet het geval. De ontwikkelingen in de PCR-techniek met betrekking tot de preventie van perinatale GBS-besmetting zijn veelbelovend. 7 8 Nader onderzoek naar de inzet van deze techniek in de Nederlandse praktijk is daarom wenselijk. Chloorhexidine. Alternatieve preventiemethoden die binnen de eerste lijn toepasbaar zijn, zouden goede perspectieven kunnen bieden voor de Nederlandse praktijk wat betreft kosteneffectiviteit en navolging van het protocol. Vaginale desinfectie met chloorhexidine tijdens de baring lijkt een eenvoudig, goedkoop en veilig alternatief voor IAP bij GBS-draagsters Echter, voordat toepassing binnen de Nederlandse praktijk kan plaatsvinden, dient eerst de (kosten)effectiviteit van de chloorhexidinebehandeling ten opzichte van IAP te worden vastgesteld. conclusie Zowel de risico- als de combinatiestrategie lijkt een redelijke kosteneffectiviteit te hebben in de Nederlandse situatie. Om de werkelijke kosteneffectiviteit te kunnen bepalen zal men de uitvoerbaarheid van beide strategieën in de klinische praktijk moeten vaststellen. Exploratie van alternatieve methoden, zoals het gebruik van de PCR-test bij zwangeren met een risicofactor en het gebruik van chloorhexidine binnen de eerste lijn, is gewenst gezien de specifieke organisatie van het Nederlandse verloskundige systeem. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: ZonMw (projectnr ) en de Stichting Groep B Streptokokken. Aanvaard op 21 juli 2006 Literatuur 1 Schrag SJ, Zell ER, Lynfield R, Roome A, Arnold KE, Craig AS, et al. A population-based comparison of strategies to prevent early-onset group B streptococcal disease in neonates. N Engl J Med. 2002;347: Preventie van perinatale groep-b-streptokokkenziekte. Richtlijn nr 12. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; Trijbels-Smeulders M, Gerards LJ, Pasker-de Jong PCM, Lingen RA van, Adriaanse AH, Jonge GA de, et al. Epidemiology of neonatal group B streptococcal disease in the Netherlands Paediatr Perinat Epidemiol. 2002;16:

5 4 Schrag S, Gorwitz R, Fultz-Butts K, Schuchat A. Prevention of perinatal group B streptococcal disease. Revised guidelines from CDC. MMWR Recomm Rep. 2002;51: Offerhaus PM, Anthony S, Oudshoorn CGM, Pal-de Bruin K van der, Buitendijk SE. De thuisbevalling in Nederland Eindverslag PROVER: PG/JGD ed. Leiden: TNO PG; Akker-van Marle ME van den, Rijnders MEB, Dommelen P van, Fekkes M, Wouwe JP van, Amelink-Verburg MP, et al. Cost-effectiveness of different treatment strategies with intrapartum antibiotic prophylaxis to prevent early-onset group B streptococcal disease. BJOG. 2005;112: Bergeron MG, Ke D, Menard C, Picard FJ, Gagnon M, Bernier M, et al. Rapid detection of group B streptococci in pregnant women at delivery. N Engl J Med. 2000;343: Haberland CA, Benitz WE, Sanders GD, Pietzsch JB, Yamada S, Nguyen L, et al. Perinatal screening for group B streptococci: cost-benefit analysis of rapid polymerase chain reaction. Pediatrics. 2002;110: Wiseman LE, Adams KM, Lodinger BS. Is late onset group B streptococcal disease in infants increasing [abstract]? Pediatr Res. 2000;47: 348A. 10 Towers CV, Carr MH, Padilla G, Asrat T. Potential consequences of widespread antepartal use of ampicillin. Am J Obstet Gynecol. 1998; 179: Wolf H, Schaap AHP, Smit BJ, Spanjaard L, Adriaanse AH. Liberal diagnosis and treatment of intrauterine infection reduces early-onset neonatal group B streptococcal infection but not sepsis by other pathogens. Infect Dis Obstet Gynaecol. 2000;8: Adriaanse AH, Kollee LA, Muytjens HL, Nijhuis JG, Haan AF de, Eskes TK. Randomized study of vaginal chlorhexidine disinfection during labor to prevent vertical transmission of group B streptococci. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1995;61: Stray-Pedersen B, Bergan T, Hafstad A, Normann E, Grogaard J, Vangdal M. Vaginal disinfection with chlorhexidine during childbirth. Int J Antimicrob Agents. 1999;12: Taha TE, Biggar RJ, Broadhead RL, Mtimavalye LA, Justesen AB, Liomba GN, et al. Effect of cleansing the birth canal with antiseptic solution on maternal and newborn morbidity and mortality in Malawi: clinical trial. BMJ. 1997;315: Abstract Cost-effectiveness analysis of a number of strategies in the prevention of neonatal infection with group-b streptococci Objective. To assess the cost effectiveness of four strategies in the prevention of neonatal infection with group-b streptococci (GBS). Design. Cost-effectiveness analysis. Method. A modelling study was carried out in which the effects and the costs of intrapartum antibiotic prophylaxis (IAP) in accordance with the guideline from the Dutch Association of Obstetrics and Gynaecology and the Dutch Association of Paediatrics (IAP in case of the risk factors fever, bacteriuria caused by GBS or a previous GBS-infected child and IAP in case of the risk factors premature birth and protracted ruptured membranes, on the basis of culture results or the clinical judgement of the physician) were compared to the effects and the costs of a risk strategy (directly IAP in case of any of the 5 mentioned risk factors), a screening strategy (screening and subsequent IAP in women with GBS or an unknown GBS status) and a combination strategy (screening and subsequent IAP in women with GBS and a risk factor, and in women with unknown GBS status and a risk factor) in a hypothetical cohort of 200,000 bearing women. Results. The risk strategy would prevent 352 cases of perinatal GBS infection at a cost of approximately EUR 5 m indicating a cost-effectiveness ratio of EUR 7,600 per quality-adjusted life year (QALY) gained. The combination strategy would have comparable results. These strategies dominated the guideline, which was less effective at a higher cost. The screening strategy was shown to be the most effective by preventing 470 perinatal GBS infections, but due to considerable costs led to an unfavourable cost-effectiveness ratio. Introducing the real time-polymerase chain reaction (PCR) test into the combination strategy during labour would lead to the most favourable cost-effectiveness ratio. Conclusion. In the Dutch system the risk strategy and the combination strategy seemed to be reasonably cost-effective. However to assess their real cost effectiveness, the performance of both strategies should be determined in clinical practice. The feasibility of alternative strategies should be further explored in choosing the strategy most applicable to Dutch clinical practice. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: