Epidemiology and clinical aspects of sudden cardiac death in the young van der Werf, C.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Epidemiology and clinical aspects of sudden cardiac death in the young van der Werf, C. Link to publication Citation for published version (APA): van der Werf, C. (2013). Epidemiology and clinical aspects of sudden cardiac death in the young General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 19 Mar 2017

2 17 Samenvatting

3

4 Samenvatting In het Japans behelst een pokkuri dood een prettige dood waar geen ziekbed aan vooraf gaat. Elk jaar bidden duizenden bejaarden in de Kichiden-ji tempel in de prefectuur Nara voor een pokkuri dood, bij voorkeur gedurende de slaap of plotselinge hartdood, zodat ze in het eindstadium van hun leven geen last vormen voor hun familie. De Kichiden-ji tempel werd in 987 gesticht door een monnik wiens moeder vreedzaam was overleden na zijn gebeden. In de daaropvolgende eeuwen ontstond er een nieuwe Japanse traditie en in het heden bezoeken bejaarden de Kichiden-ji tempel om te bidden voor een discrete en snelle dood. De plotselinge dood van een jong persoon is echter een enorme tragedie voor de nabestaanden. Wetenschappers zijn wereldwijd continu op zoek naar nieuwe methoden om deze tragische gebeurtenissen te voorkomen. In deze context beschrijft dit proefschrift algemene aspecten van plotselinge dood bij jonge mensen en specifieke aspecten van twee erfelijke aritmiesyndromen, catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardieën (CPVT) en het lange-qt syndroom (LQTS), die plotselinge dood tot gevolg kunnen hebben. DEEL 1: PLOTSELINGE HARTDOOD BIJ JONGE MENSEN In Hoofdstuk 2 vatten we de huidige literatuur over de incidentie en oorzaken van plotselinge dood in ogenschijnlijk gezonde jonge personen samen. Erfelijke hartziekten spelen een belangrijke rol in deze gebeurtenissen, wat implicaties voor de familieleden met zich meebrengt. We bespreken verschillende strategieën waarmee plotselinge hartdood bij jonge mensen, of een volgend overlijden binnen één familie, zou kunnen worden voorkomen. We bepleiten dat er meer aandacht zou moeten worden geschonken aan het verrichten van obductie. Als vervolgens een erfelijke hartziekte niet kan worden uitgesloten, zou er cardiologisch en genetisch onderzoek moeten worden aangeboden aan de eerstegraads familieleden van het slachtoffer. Om zowel de huidige gezondheidszorg rondom deze gebeurtenissen in Nederland als de meest (kosten)effectieve strategie om de gezondheidszorg te verbeteren te evalueren, ontwierpen we de CAREFUL (The yield of CARdiogenetic screening in First-degree relatives of sudden cardiac and UnexpLained death victims <45 years) studie, zoals beschreven in Hoofdstuk 3. De belangrijkste resultaten van de CAREFUL studie worden gepresenteerd in Hoofdstuk 4. Van de 390 gevallen van plotselinge dood ten gevolge van een natuurlijke oorzaak die werden geregistreerd onder personen van 1 tot 45 jaar oud in vier regio s in Nederland, werd er obductie verricht in 169 gevallen (43%). Cardiogenetisch onderzoek van familieleden van het slachtoffer was ons inziens geïndiceerd in 296 gevallen (76%), maar slechts 25 families (8%) bezochten een polikliniek cardiogenetica. Een erfelijke hartziekte werd in een kwart van deze families gediagnosticeerd. Er werden twee interventies uitgevoerd om de huidige zorg rondom gevallen van plotselinge dood bij jonge mensen te verbeteren: in één regio werden een centraal continu bereikbaar telefoonnummer en een website gelanceerd om gedetailleerde informatie aan medici te verschaffen over het belang van en praktische zaken rondom het vaststellen van de doodsoorzaak, met name met behulp van obductie, en de rol van genetische factoren. In een andere regio werden betrokken medisch professionals over deze aspecten geïnformeerd middels een brief en bijscholingen. Deze interventies resulteerden echter niet in een toename van het aantal obducties of het aantal families dat een polikliniek cardiogenetica bezocht. 265

5 Chapter 17 Om mogelijke factoren te identificeren die de uitvoer van aanvullend onderzoek, gericht op erfelijke hartziekten, na het plotseling overlijden van jonge personen belemmeren, voerden we een focusgroeponderzoek uit onder huisartsen en gemeentelijk lijkschouwers (Hoofdstuk 5). De deelnemers benoemden verschillende logistieke en emotionele barrières ten aanzien van het verkrijgen van toestemming voor obductie, bijvoorbeeld financiële barrières, verschillende opvattingen over taken en verantwoordelijkheden van de betrokken professionals, gebrek aan kennis en een drempel om de mogelijkheid van obductie met hevig geëmotioneerde nabestaanden te bespreken. Het in gang zetten van cardiogenetisch onderzoek onder familieleden wordt mogelijk belemmerd door een gebrek aan kennis over dit onderwerp onder huisartsen, onvoldoende informatievoorziening in het obductierapport en angst en onvoldoende motivatie bij familieleden. Cardiogenetisch onderzoek onder ogenschijnlijk gezonde eerstegraads familieleden van een op jonge leeftijd plotseling overleden persoon draagt mogelijk, zoals elke vorm van screening, nadelen met zich mee. Daarom verkenden we de ervaringen met en opvatting ten aanzien van cardiogenetisch onderzoek onder 10 personen die dit traject doorliepen, zoals besproken in Hoofdstuk 6. In deze kwalitatieve studie gaven de deelnemers aan dat medische professionals geen belangrijke rol speelden in het verschaffen van informatie en verwijzen naar een polikliniek cardiogenetica. Alle deelnemers hadden een meer directe houding van betrokken medici op prijs gesteld, omdat het rouwproces interfereerde met het inwinnen van informatie over mogelijke erfelijke factoren en de beslissing om daar nader onderzoek naar te laten verrichten. De belangrijkste redenen om dit traject uiteindelijk toch in te gaan waren het willen weten waaraan hun familielid was overleden en het willen voorkomen van een volgende plotselinge hartdood binnen de familie. Het multidisciplinaire cardiogenetisch onderzoek werd goed beoordeeld, hoewel er minimale organisatorische verbeteringen werden gesuggereerd. De studie die wordt beschreven in Hoofdstuk 7, waarin we de incidentie, oorzaken en uitkomst van hartstilstanden buiten het ziekenhuis onder kinderen analyseerden, voerden we uit vanwege het gebrek aan volledige studies over dit onderwerp. Door relevante gevallen uit de database van de Amsterdam Resuscitation Studies (ARREST) te combineren met de gevallen uit de gegevens van gemeentelijk lijkschouwers, hadden we de beschikking over volledige, prospectief verzamelde, populatiegebaseerde data. De incidentie van hartstilstanden bij kinderen ten gevolge van alle oorzaken, inclusief niet-natuurlijke oorzaken, was 9.0 per persoonsjaren. Vermoedelijk cardiale oorzaken waren aanwezig in 90 van de 233 gevallen (39%). Van de 51 gereanimeerde kinderen, overleefden 12 kinderen (24%) de hartstilstand. Daarvan hadden 10 kinderen een goede neurologische uitkomst. In Nederland wordt er in de meerderheid van de gevallen van plotselinge dood op jonge leeftijd geen obductie verricht. In gevallen waarin wel obductie wordt verricht, wordt de doodsoorzaak in ongeveer 20% niet geïdentificeerd. In Hoofdstuk 8 breiden we eerdere kleinschalige observaties over de opbrengst van familieonderzoek in het geval van plotselinge en onverklaarde dood van jonge mensen, verder uit. We bestudeerden de families van 140 jonge plotseling overleden personen, waarbij de obductie geen doodsoorzaak aan het licht bracht (46%) of geen obductie werd verricht (54%). Met behulp van cardiogenetisch onderzoek bij familieleden werd in 47 families (33%) een zekere of mogelijke diagnose gesteld. Overeenkomstig met eerdere observaties werden met name erfelijke aritmiesyndromen 266

6 Samenvatting (LQTS, Brugada syndroom en CPVT) vastgesteld. Het percentage families waarin een diagnose werd gesteld nam af met het toenemen van de leeftijd van de overledene. Bij familieleden van plotseling overleden personen van 1 tot 15 jaar oud werden alleen erfelijke aritmiesyndromen gediagnosticeerd. Cardiomypothieën een aanzienlijke rol speelden in oudere leeftijdsgroepen en premature atherosclerose met name werd vastgesteld in de leeftijdsgroep 30 tot 50 jaar. Omdat het onbekend is of personen uit families waarin het eerdergenoemde familieonderzoek geen afwijkingen aan het licht bracht op termijn risico lopen op het ontwikkelen van een erfelijke hartziekte of levensbedreigende events, voerden we vervolgens een follow-upstudie uit in deze families (Hoofdstuk 9). In het algemeen was het risico op events tijdens een follow-up duur van 6.6 jaar laag, behalve bij leden van één familie met evident idiopatisch ventrikelfibrilleren. Erfelijke hartziekten werden gedurende follow-up vastgesteld in drie families. Echter, alle aangedane familieleden lieten bij het eerste cardiologisch onderzoek al discrete, niet-diagnostische afwijkingen zien of waren niet eerder onderzocht. Derhalve concluderen we dat een compleet cardiologisch onderzoek zonder afwijkingen bij volwassen familieleden van jonge slachtoffers van plotselinge onverklaarde dood een erfelijke hartziekte zo goed als uitsluit. Bij kinderen, personen met discrete afwijkingen bij het eerste cardiologisch onderzoek en leden van families met evident idiopatisch ventrikelfibrilleren is dit niet het geval en blijft herhaaldelijk cardiologisch onderzoek geïndiceerd. Concluderend laten de resultaten in Deel 1 zien dat de prevalentie van erfelijke hartziekten onder eerstegraads familieleden van jonge plotseling overleden personen hoger is dan in de algemene bevolking. Dit zou een gestandaardiseerde diagnostische procedure, gericht op het vaststellen van de doodsoorzaak en identificeren van familieleden met een verhoogd risico op plotselinge hartdood, kunnen rechtvaardigen. Een dergelijke procedure bestaat momenteel niet in Nederland en vele andere landen. In Nederland zou dit jaarlijks leiden tot ongeveer 500 obducties en 375 families waarin cardiogenetisch onderzoek geïndiceerd zou zijn, of, als men de procedure beperkt tot personen zonder relevante medische voorgeschiedenis, 200 obducties en 150 families. Recent heeft de Nederlandse overheid de NODO-procedure (Nader Onderzoek DoodsOorzaak) geïntroduceerd, waarmee getracht wordt de doodsoorzaak bij overleden kinderen systematisch te onderzoeken. In het uiterste geval kan hierbij, op last van de rechter, ook obductie worden uitgevoerd als de doodsoorzaak onbekend blijft. Een mogelijke oplossing voor bovenbeschreven problematiek zou kunnen zijn om de leeftijdslimiet van de NODO-procedure te verhogen naar 40 of 50 jaar en familieonderzoek, indien geïndiceerd, in deze procedure te verankeren. DEEL 2: CATECHOLAMINERGE POLYMORFE VENTRICULAIRE TACHYCARDIEËN In Deel 2 richten we ons op één specifieke oorzaak van plotselinge hartdood bij jonge mensen: CPVT. Patiënten met dit zeldzame erfelijke aritmiesyndroom worden gekenmerkt door het optreden van polymorfe ventriculaire tachyaritmieën gedurende emoties of inspanning, zoals besproken in Hoofdstuk 10. β-blokkers vormen de hoeksteen van de behandeling van patiënten met CPVT. In Hoofdstuk 10 analyseerden we tevens het effect van β-blokkers in alle 267

7 Chapter 17 series van CPVT patiënten die tot 2011 werden gepubliceerd. Binnen acht jaar traden bijna fatale (hartstilstand, terechte implanteerbare defibrillator [ICD] therapie en plotselinge hartdood) en fatale events op in respectievelijk 14% en 6% van de patiënten met CPVT die behandeld werden met een β-blokker. Tenslotte beschrijven we alternatieve therapieën en de, naar onze mening, optimale therapeutische benadering. Momenteel worden mutaties in het cardiale ryanodine receptor gen (RYR2), die een autosomaal dominant overervingpatroon volgen, geïdentificeerd in ongeveer 60% van de CPVT indexpatiënten (de eerste patiënt binnen een familie waarbij een bepaalde diagnose wordt gesteld). Het identificeren van een familiaire RYR2 mutatie schept de mogelijkheid om de familieleden van de indexpatiënt te testen op dragerschap van de mutatie (zogenaamde cascadescreening). Dit is van belang, omdat er zo preventieve en potentieel levensreddende maatregelen genomen kunnen worden in mutatiedragers, omdat bekend is dat ze, zelfs in de afwezigheid van symptomen, een verhoogd risico hebben op plotselinge hartdood. In Hoofdstuk 11 beschrijven we ziekte penetrantie, expressie en prognose van 116 RYR2 mutatiedragers uit 15 families die werden geïdentificeerd middels cascadescreening. De helft van deze mutatiedragers had een CPVT fenotype, inclusief 50% met ventriculaire tachycardieën. Het aantal cardiale events binnen deze grotendeels actief behandelde populatie was laag en geen van de mutatiedragers overleed ten gevolge van CPVT gedurende een follow-up duur van meer dan zes jaar. In 2008 werd de toevallige ontdekking dat het antiaritmicum flecainide het RyR2 kanaal inhibeert, spontane calciumlekkage reduceert en ventriculaire tachycardieën in een muismodel van CPVT onderdrukt, gepubliceerd. Dit artikel bevatte tevens de succesvolle resultaten van de behandeling met flecainide van twee ernstig aangedane CPVT patiënten uit ons centrum, wat bij deze patiënten gestart werd na de hoopvolle resultaten in het muismodel. We initieerden vervolgens een wereldwijde samenwerking om de effectiviteit van flecainide in een groter cohort van moeilijk te behandelen CPVT patiënten te bestuderen. De resultaten worden gepresenteerd in Hoofdstuk 12. We includeerden 33 patiënten met een aangetoonde pathogene mutatie waarin flecainide werd gestart vanwege inspanningsgebonden ventriculaire ritmestoornissen ondanks conventionele behandeling met β-blokkers. Flecainide was geassocieerd met een reductie van ventriculaire ritmestoornissen tijdens inspanningstesten in 76% van de patiënten. Gedurende een mediane follow-up duur van 20 maanden traden er geen cardiale events op, behoudens één patiënt die enkele ICD shocks kreeg vanwege polymorfe ventriculaire tachycardieën. Deze patiënt bleek echter ook lage serumspiegels flecainide te hebben, wat beperkte therapietrouw suggereert. In Hoofdstuk 13 analyseerden we vervolgens het effect van flecainide in 12 CPVT patiënten waarin geen pathogene mutatie is aangetoond. We observeerden een zelfde mate van reductie van inspanningsgebonden ventriculaire ritmestoornissen als in de CPVT patiënten met mutatie. Ondanks de vooruitgang die is geboekt in het ontrafelen van basale en klinische aspecten van CPVT, blijven vele belangrijke vragen vooralsnog onbeantwoord. Dit is mede het gevolg van het kleine aantal patiënten met CPVT in de afzonderlijke internationale centra die onderzoek doen naar deze aandoening. Prognostische parameters die clinici de mogelijkheid bieden om een nauwkeurige risicostratificatie toe te passen, zijn bijvoorbeeld nog niet geïdentificeerd. Hierdoor wordt elke patiënt met klinisch of genetisch vastgesteld CPVT vooralsnog op dezelfde wijze behandeld, in plaats van een meer gepersonaliseerde therapeutische benadering. Het 268

8 Samenvatting opzetten van een internationale registratie van CPVT patiënten met een groot aantal patiënten, naar analogie van de internationale LQTS registratie die in 1979 werd opgezet en in de loop der jaren unieke informatie over LQTS heeft opgeleverd, is een belangrijke volgende stap die we momenteel aan het zetten zijn. DEEL 3: LANGE-QT SYNDROOM Deel 3 bevat twee studies die gericht zijn op het verbeteren van accuratesse van de klinische diagnose LQTS, het meest prevalente aritmiesyndroom. De klinische diagnose LQTS is relatief eenvoudig in patiënten met duidelijke verlenging van het gecorrigeerde QT interval (QTc) op het rust electrocardiogram (ECG) en LQTS-gerelateerde symptomen. Echter, in patiënten met een licht verlengd QTc interval is de diagnose veel moeilijker te stellen, zeker als er geen sprake is van familieleden met vastgestelde LQTS en wanneer de resultaten van het DNA onderzoek inconclusief zijn. De ontdekking van de genetische basis van LQTS heeft de unieke mogelijkheid opgeleverd om diagnostische studies te verrichten waarbij de resultaten van het DNA onderzoek als gouden standaard dienen. Hierdoor weten we hedendaags onder andere dat er een belangrijke overlap is in het QTc interval tussen LQTS mutatiedragers en niet-dragers. In Hoofdstuk 14 onderzochten we de voorspellende waarde van de inspanningstest in asymptomatische familieleden van indexpatiënten met LQTS type 1 of 2. In het eerste cohort, bestaande uit 69 familieleden, had een simpel algoritme met het QTc interval in rust en in de herstelfase van de inspanningstest een sensitiviteit van 94% en een specificiteit van 90% voor het detecteren van LQTS mutatiedragers. In het validatiecohort van 152 familieleden had het algoritme een sensitiviteit van 92% en een specificiteit van 82%. Tenslotte was van belang dat het algoritme een sensitiviteit van 93% had voor het identificeren van mutatiedragende indexpatiënten in een onafhankelijk cohort van 45 indexpatiënten die DNA onderzoek ondergingen vanwege mogelijke LQTS. Een andere nieuwe diagnostische test voor LQTS is de zogenaamde liggen-staan test. Tijdens deze eenvoudige test liggen proefpersonen 10 minuten stil, terwijl er een baseline ECG wordt gemaakt. Vervolgens wordt hen gevraagd om snel op te staan en 5 minuten stil te blijven staan, alles gedurende continue ECG registratie. Het tweede artikel ten aanzien van de accuratesse van deze test wordt gepresenteerd in Hoofdstuk 15. Ten eerste werden de eerdere bevindingen van een abnormale respons van het QT interval na het veranderen van liggende naar staande positie gevalideerd in een nieuwe cohort van 54 LQTS patiënten en 71 gezonde vrijwilligers. QT stretching (de abnormale respons van het QT interval als de proefpersoon gaat staan) had een sensitiviteit van 89% en een specificiteit van 87%. Een nieuwe parameter, QT stunning (het abnormaal verlengd blijven van het QTc interval als de hartfrequentie na staan daalt tot de hartfrequentie bij baseline), had een sensitiviteit van 84% bij een cut-off punt van 90% sensitiviteit in het totale cohort van 108 patiënten met LQTS en 112 gezonde vrijwilligers. De resultaten van deze studies kunnen mogelijk een rol spelen in het verbeteren van de accuratesse van de klinische diagnose LQTS in patiënten met een licht verlengd QTc interval op het rust ECG. Bovendien kunnen deze testen mogelijk meer inzicht geven in de pathogeniciteit van varianten die worden geïdentificeerd in de genen die gelinkt zijn aan LQTS en die, op basis van de huidige kennis, worden geclassificeerd als unclassified variant. 269

9 Chapter 17 CONCLUSIES Dit proefschrift bevat verschillende data en overwegingen die hopelijk een bijdrage leveren aan het voorkomen van een pokkuri dood in jonge personen in de algemene bevolking evenals in patiënten met CPVT of LQTS. Het intrigerende veld van de cardiogenetica heeft zich in de laatste twee decaden spectaculair ontwikkeld en deze snelle ontwikkeling zal ongetwijfeld door blijven gaan. 270