Jaarverslag Pathologie 2007

Transcriptie

1 Jaarverslag Pathologie 2007

2 Redactie Elly Fieret Fotografie: Ron Otsen 2007 Instituut voor Pathologie VUmc

3 Voorwoord Voor u ligt het jaarverslag Hieruit blijkt dat de afdeling een heel goed jaar heeft gehad. Aan het eind van 2006 kwam het bericht van het KWF/NKB binnen, dat alle zeven ingediende projecten waren toegekend. Het HPV onderzoek beleefde zijn greatest moment toen de 6,5 half jaar follow-up van de POBASCAM in oktober in de Lancet werd gepubliceerd. Ook andere lijnen van research waren succesvol. Op diagnostisch terrein werd de samenwerking met het ziekenhuis Amstelland verder geprofessionaliseerd. De toename van de moleculaire diagnostiek laat zich nu duidelijk zien en met het beschikbaar komen van nieuwe biologicals of small molecules zal de vraag naar moleculaire diagnostiek verder toenemen. Het onderwijs met een meer op zeldstudie gericht profiel vereist wel veel inspanning van de medewerkers en vraagt om aanpassingen in de bemanning voor de komende jaren. Tenslotte werden de organisatie structuur en het management verder geprofessionaliseerd zodat ook de komende jaren de afdeling de veranderingen die ons in de zorg te wachten staan aankan. CJLM.Meijer, Hoofd afdeling Pathologie

4

5 Inhoud Inhoudsopgave Hoofdstuk 1: Inleiding...9 Hoofdstuk 2: Doelstellingen...15 Hoofdstuk 3: Patiëntenzorg...19 Hoofdstuk 4: Onderwijs...41 Hoofdstuk 5: Research...49 Hoofdstuk 6: Personeel Hoofdstuk 7: Arbo, Milieu en Veiligheid Hoofdstuk 8: Infrastructuur Bijlage 1: Overlegstructuren afdeling pathologie Bijlage 2: Wetenschappelijke stages Bijlage 3: Stages beroepsonderwijs Bijlage 4: Personeel

6

7 1 Inleiding 7

8 8

9 Hoofdstuk 1: Inleiding Als klinisch specialisme in een academisch medisch centrum kent de afdeling Pathologie, als onderdeel van divisie V van VU medisch centrum, drie academische hoofdtaken, te weten: patiëntenzorg, onderzoek en onderwijs. Om deze drie hoofdtaken goed te kunnen uitvoeren beschikt de afdeling over een infrastructuur. Een uitgebreide beschrijving kunt u terugvinden in Organisatie Afdeling Pathologie (februari 2008) RvB I II III IV VI Divisie V Afdelingshoofd Afdelingsadviesraad Sector management / ondersteuning + automatisering KAM Patiëntenzorg Onderzoek Onderwijs Drie hoofdprocessen binnen de afdeling Medisch technische ondersteuning t.b.v. de 3 hoofdprocessen Figuur 1: Organisatie Afdeling Pathologie 9

10 Patiëntenzorg De patiëntenzorg bestaat uit de volgende onderdelen: histodiagnostiek cytodiagnostiek immunologische diagnostiek kwantitatieve diagostiek moleculaire diagnostiek en post mortale diagnostiek. De verantwoordelijkheid van de uitvoering ligt bij de diagnostiek coördinatoren. Onderzoek Het onderzoek kent verschillende onderzoekslijnen met aan het hoofd een researchcoördinator. De oderzoekslijnen zijn binnen de diverse onderzoekinstituten ondergebracht,: Een gedetailleerd overzicht van de onderzoekslijnen die ondergebracht zijn bij de Pathologie wordt gegeven in Hoofdstuk 5 en tabel 5.1 Onderwijs Het onderwijs is als volgt georganiseerd: academisch onderwijs: geneeskundig, medische biologie, tandheelkunde, informatica, wis/natuurkunde, postacademisch onderwijs: opleiding tot (gerechtelijk) patholoog, medisch immunoloog, bij/nascholing, beroepsonderwijs: HLO/MLO tbv analisten, informatici, nascholing post HLO/post MLO en overig onderwijs: verpleegkundigen, politie/recherche Het onderwijs kent een onderwijscoördinator ten behoeve van het academisch onderwijs en een stagecoördinator voor de HLO/MLO-opleidingen. Overlegstructuur Door middel van overlegstructuren is de interne communicatie gegarandeerd, in bijlage 1 wordt hiervan een overzicht gegeven. De professionele aansturing van het patiëntenzorgproces is samengevat in een organogram. (zie fig.2) Voor de medisch technische ondersteuning is het laboratorium onderverdeeld in 6 sectoren (zie fig.3): - Sector Histodiagnostiek - Sector Neuro Immuno Diagnostiek - Sector Cytodiagnostiek / patiëntensecretariaat - Sector Immunologie - Sector Moleculaire pathologie - Sector Disease Profiling. 10

11 Functioneel organogram Professionele aansturing patiëntenzorgproces Afd. Pathologie Afdelingshoofd Kwaliteitsborging Diagnostiek commissie Histodiagnostiek diagnostiek coördinator Cytodiagnostiek diagnostiek coördinator Post mortale diagnostiek diagnostiek coördinator Immunologische diagnostiek diagnostiek coördinator Moleculaire diagnostiek diagnostiek coördinator Pathologen PA-diagnostiek consulenten (diagnosten) Pathologen met deelspecialisatie (specialisten) Medisch immunologen Arts-assistenten Stafsecretariaat Fotografie Patiëntensecretariaat Cytodiagnostiek Histotechniek Electronenmicroscopie Obductie / mortuarium Weefselbank UNITS: Neuropathologie en immunohistochemie In Situ Hybridisatie Medische immunologie Pathobiologie Moleculaire diagnostiek met ontwikkelings research Moleculaire pathologie research Immunogenetica Tumor profilering Micro-array fac. Figuur 2: Professionele aansturing patiëntenzorgproces Hiërarchisch organogram Medisch Technische Ondersteuning Afd. Pathologie Afdelingshoofd Sector management ondersteuning en automatisering Afdelingsadviesraad Unit stafsecretariaat KAM Unit Fotografie Sector histodiagnostiek Sector neuro / immuno diagnostiek Sector cytodiagnostiek / patiëntensecretariaat Sector immunologie Sector moleculaire pathologie Sector Disease Profiling Unit histotechniek Unit Immunohistochemie Unit Cytodiagnostiek Unit Medische Immunologie Unit Moleculaire diagnostiek met ontwikkelingsresearch Unit Tumour Profiling Unit electronen microscopie Unit neuropathologie Unit Patiënten secretariaat Unit Pathobiologie Unit Moleculaire pathologie research Micro-array faciliteit Unit Obductie Mortuarium Unit ISH Unit Immunogenetica Unit Inflammatory Profiling Unit weefselbank Figuur 3: Medisch Technische Ondersteuning 11

12 12

13 2 Doelstellingen 13

14 14

15 Hoofdstuk 2: Doelstellingen De afdeling heeft in het afgelopen verslagjaar de doelstellingen uit het managementcontract 2006/2007 afgerond. In het hiervolgend overzicht worden de in 2007 gerealiseerde doelstellingen weergegeven. Leiderschap Doel: Optimalisering organisatiestructuur afdeling. De implementatie van een slagvaardige Afdelingsadviesraad met vertegenwoordigers uit de diverse onderdeel commissies is afgerond in het vierde kwartaal van Afdelingsstructuur / visie is afgerond in februari Oncopathologie als unit is opgeheven. Strategie en Beleid Doel: Lange termijn huisvesting De nieuwe laboratoriumtoren is gereed medio Het ontwerp en het vlekkenplan zijn gereed en goedgekeurd. De indeling is gebaseerd op de diverse opgaven die de laboratoria reeds eerder hadden aangeleverd. Het voorstel van de architect voor de invulling van pathologie laboratoria en -kantoorplekken zal verder door de werkgroep van de afdeling worden uitgewerkt. Doel: Optimalisering afstemming divisies Op basis van herijking, begin 2007, zijn de budgetten aangepast en op niveau gebracht. Doel: Profilering Pathologie op arbeidsmarkt. Effectueren door verder optimaliseren nieuwe website: een nieuwe up-date van het stageboek wordt gemaakt, het optimaliseren van de opleiding cytologie is nog niet optimaal door hoge werkdruk vanwege te weinig personeel. De werving van cytologie analisten is in gang gezet. Doel: Regio-functie beter profileren De samenwerking met Amstelveen is gerealiseerd. Samenwerking met MCA, Kennemergasthuis en Spaarne is verder geintensifeerd. Met andere ziekenhuizen zijn besprekingen gaande. Doel: Weefselbank Het reglement van de weefselbank van de afdeling Pathologie wordt grotendeels door VUmc overgenomen i.k.v. parelsnoer. Doel: Structurering medisch immunologische opleidingsplaats Afstemming met MCA (klinische chemie/immunologie) over opleidingsplaats heeft plaatsgevonden. Een opleidingsplaats medische Immunologie (opnieuw opgenomen in het OZONplan) wordt vooralsnog door MCA en VUmc-Pathologie gezamenlijk bekostigd. De opleiding voor medisch immunoloog wordt momenteel nog niet vergoed door de ziektekostenverzekeraars. Management van medewerkers Doel: Welzijn medewerkers Pathologie In 2007 is het totaal verzuim (4,4%) verbeterd t.o.v Het gewenste ziekteverzuim blijft 3,6%. Management van middelen Doel: Verbeteren ICT Handleiding Sympathy: In progress, nadere specificatie in samenspraak met leverancier Het offertetraject voor spraakherkenning is afgesloten. Problemen op de afdeling ICT en de benoeming van een nieuw afdelingshoofd aldaar hebben ervoor gezorgd dat de uitvoering van alle grote projecten is vertraagd. Spraakherkenning staat nu voor eind 2008 op de agenda, de nieuwe versie Sympathy staat op de agenda voor De vervanging van het documentbeheerssysteem Lessenger naar Kwaliteitsnet (DKS-E) staat gepland voor Management van Processen Doel: Logistiek van patiëntenzorg Logistieke aanpassingen op de units histotechniek, immunohistochemie en neuropathologie zijn dmv interne audits geëvalueerd. De aanpassingen zijn succesvol afgerond. De afwerking van het stappenplan op de cytodiagnostiek is in een vergevorderd stadium en ook hier is de logistieke aanpassing van de algemene cytologie succesvol afgerond. De logistieke aanpassing van indicatief onderzoek en BVO worden in 2008 ingevoerd. Doel: Toetsing PA-diagnose en logistiek De bestaande indicatoren worden gevolgd. Productiecijfers (cytologie) en doorlooptijden (histologie, cytologie en PCR onderzoek) worden bewaakt en doorlooptijden worden gehaald. De doorlooptijden mbt de cervixcytologie en obducties worden nog niet gehaald. De terugkoppeling vanuit de units naar de afdeling kan worden verbeterd (4 e kwartaal 2008). Een procedure hiervoor zal worden ontwikkeld. 15

16 Doel: Onderzoekslijnen stroomlijnen De onderzoekslijnen zijn gestroomlijnd en ondergebracht in de onderzoeksinstituten V-ICI, ICarVU en ICEN. De resultaten van de onderzoeksretraite 2007 zijn via actiepunten uitgevoerd. Doel: Nadere uitwerking en implementatie pathologie-onderwijs in nieuw curriculum Het 2 e jaar en het eerste semester van het 3 e jaar zijn succesvol geïmplementeerd. Een actieve rol wordt gespeeld bij de voorbereiding van de revisie bachelor, een aanpassing van de VUmc Compas bachelor, gericht op een verdere verdieping en versterking van het leerprogramma, met name op het gebied van de basale disciplines. Aan het implementeren van het masterfase jaar wordt gewerkt. Klanten en verwijzers Doel: Verbeteren klanttevredenheid Bij de sector Medische Immunologie is een klant tevredenheids enquete in voorbereiding evenals voor het Mortuarium en de obductie afdeling. De herhalingsenquete voor de sectoren Cytodiagnostiek en histodiagnostiek staat gepland voor Vanwege drie visitaties en vanwege de herstructurering van de artsasstistenten opleiding is besloten genoemde enquêtes uit te stellen naar Maatschappij Doel: Van kwaliteitszorgsysteem naar KAM De arbo en milieu aspecten zijn geïmplementeerd en verankerd in het Kwaliteitssysteem. In april 2007 is op het CCA een RI&E uitgevoerd door de AMD. In het Pathologisch Instituut is een interne audit op het gebied van arbo en milieu en hygiene uitgevoerd. De RI&E aldaar staat gepland voor sept/nov Ook is in 2007 het milieu aspecten register geevalueerd en geactualiseerd. 16

17 3 Patiëntenzorg 17

18 18

19 Hoofdstuk 3: Patiëntenzorg In dit hoofdstuk wordt een overzicht gegeven van het aantal inzendingen klinische pathologie en obducties ( 3.1) en het aantal inzendingen medische immunologie ( 3.2). Paragraaf 3.3 geeft een een terugblik op de vakinhoudelijke ontwikkelingen. De prestatieindicatoren zoals de afdeling die heeft vastgesteld worden weergegeven in 3.4 (klinische pathologie) en 3.5 (medische immunologie). 3.1 Jaarcijfers klinische pathologie Histodiagnostiek: aantal inzendingen Aantal inzendingen in gewogen eenheden Cluster MT Afdeling I MT-DER Dermatologie MT-END Endocrinologie MT-HEM Hematologie MT-INW Inwendige geneeskunde MT-LON Longziekten MT-MDL Maag-, Lever-, Darm-ziekten MT-NEF Nefrologie MT-ONC Oncologie MT-REU Reumatologie MT-NUC Nucleaire geneeskunde 0 0 II MT-KNO Keel, Neus, Oor specialisme MT-MKZ Mondziekten, Kaakchirurgie MT-NCH Neurochirurgie MT-NEU Neurologie MT-OOG Oogheelkunde MT-PCH Plastische chirurgie MT-REV Revalidatie 0 0 MT-PSYCH Psychiatrie 0 0 III MT-KLG Klinische genetica 0 8 MT-KCH Kinderchirurgie MT-KIN Kindergeneeskunde MT-V&G Verloskunde & Gynaecologie IV MT-ANES Anesthesiologie 0 1 MT0CAR Cardiologie MT-CCH Cardiochirurgie MT-HLK Heelkunde MT-ICV Intensive care MT-ORT Orthopedie MT-URO Urologie V MT-RAD Radiologie MT-RTH Radiotherapie 4 2 Extramuraal (incl SALTRO), consulten en revisies Totaal aantal eenheden Korte evaluatie: Een stijging van de hoeveelheid gewogen eenheden van 9% t.o.v

20 Speciële technieken Totaal aantal inzendingen Histologisch onderzoek: Waarvan: Sneldiagnostiek Elektronenmicroscopisch onderzoek: - Aangeboden patiëntenmateriaal Waarvan aangeboden experimenten Totaal afgewerkte verslagen voor diagnostiek Totaal Kwantitatieve technieken en tumor profilerend onderzoek - Aangeboden patiëntenmateriaal Morfometrie Flowcytometrie (Array) CGH FISH Totaal Micro-array onderzoek, waarvan: - Diagnostische arrays Expressie arrays CGH arrays Totaal Moleculaire diagnostiek, waarvan: - Diagnostiek VU Medisch Centrum HPV 1783 Speciele technieken Extramurale zorg 728 HPV 1055 Speciele technieken Subtotaal Routine bepalingen HPV t.b.v. research Totaal Immunohistochemisch onderzoek, waarvan: - Immunohistochemie Immunocytochemie ISH PCR Totaal Neuropathologie, waarvan: - Hersenobductie VUmc met microscopie Hersenobductie elders met microscopie Totaal Korte evaluatie: Het aantal aanvragen moleculaire diagnostiek vertoont ook in 2007 een stijgende lijn. De aanvragen hersenobductie en immunohistochemie zijn eveneens toegenomen. Ook de verbetering van de microarray techniek heeft geleid tot een toename van het aantal diagnostiek aanvragen. 20

21 Cytodiagnostiek Cytologisch onderzoek Totaal waarvan: a) niet gynaecologisch cytologisch onderzoek b) door pathologen verrichte punctie door derden ter beoordeling ingezonden uitstrijken (Bevolkingsonderzoek en indicatie) Korte evaluatie: het aantal aanvragen cytodiagnostiek vertoont ook in 2007 een stijgende lijn (BVO en Indicatief). Ook het aantal door de patholoog verrichte puncties is toegnomen. Obducties naar afdeling Cluster MT Afdeling overledenen obducties overledenen obducties I MT-DER Dermatologie MT-END Endocrinologie MT-HEM Hematologie MT-INW Inwendige geneeskunde MT-LON Longziekten MT-MLD Maag-, Lever-, Darm-ziekten MT-NEF Nefrologie MT-ONC Oncologie MT-REU Reumatologie MT-NUC Nucleaire geneeskunde II MT-KNO Keel, Neus, Oor specialisme MT-MKZ Mondziekten, Kaakchirurgie MT-NCH Neurochirurgie MT-NEU Neurologie MT-OOG Oogheelkunde MT-PCH Plastische chirurgie MT-REV Revalidatie MT Psychiatrie PSYCH III MT-KLG Klinische genetica MT-KCH Kinderchirurgie MT-KIN Kindergeneeskunde MT-V&G Verloskunde & Gynaecologie IV MT-ANES Anesthesiologie MT-CAR Cardiologie MT-CCH Cardiochirurgie MT-HLK Heelkunde MT-ICV Intensive care MT-ORT Orthopedie MT-URO Urologie V MT-RAD Radiologie MT-RTH Radiotherapie Subtotaal Verpleeghuizen Elders Gerechtelijke obducties Totaal Korte evaluatie: Het obductiepercentage (27%) is ten opzichte van 2006 met 2% gestegen. 21

22 3.2 Jaarcijfers medische immunologie VUmc Aantal MI-equivalenten Cluster MT Afdeling I MT-DER Dermatologie MT-END Endocrinologie MT-HEM Hematologie MT-INW Inwendige geneeskunde MT-LON Longziekten MT-MLD Maag-, Lever-, Darm-ziekten MT-NEF Nefrologie MT-ONC Oncologie MT-REU Reumatologie MT-NUC Nucleaire geneeskunde II MT-KNO Keel, Neus, Oor specialisme MT-MKZ Mondziekten, Kaakchirurgie 0 0 MT-NCH Neurochirurgie 16 0 MT-NEU Neurologie MT-OOG Oogheelkunde MT-PCH Plastische chirurgie 8 0 MT-REV Revalidatie 1 0 MT-PSYCH Psychiatrie 0 0 III MT-KLG Klinische genetica 0 4 MT-KCH Kinderchirurgie MT-KIN Kindergeneeskunde MT-V&G Verloskunde & Gynaecologie IV MT-ANES Anesthesiologie 1 0 MT-CAR Cardiologie MT-CCH Cardiochirurgie 20 6 MT-HLK Heelkunde MT-ICV Intensive care MT-ORT Orthopedie MT-URO Urologie 10 6 V MT-RAD Radiologie 0 0 MT-RTH Radiotherapie 0 0 Overigen EXTMUR Extramuraal 0 2 OVSPEC Overigen Basisfaciliteiten Totaal aantal MI-equivalenten Totaal aantal bepalingen Totaal aantal monsters Korte evaluatie: De groei in hoeveelheid bepalingen, die sterk toenam in 2004 en 2005, en nog lichte steeg in 2006 stabiliseerde zich in Het totale aantal ingezonden VUmc monsters is in 2007 met een kleine 2% toegenomen ten opzichte van 2006 en het aantal bepalingen steeg met 3%. Het aantal gewogen MIequivalenten steeg met 4%. 22

23 3.2.2 Onderlinge dienstverlening Aantal ontvangen monsters Totaal aantal monsters Totaal aantal bepalingen Totaal aantal MI-equivalenten De in 2006 gesignaleerde daling in serologie aanvragen is in 2007 toch weer behoorlijk toegenomen. Ook is het aantal HLA-DQ2/8 typeringen toegenomen ten opzichte van Over de gehele breedte is de onderlinge dienstverlening behoorlijk toegenomen ten opzichte van 2006 (15% meer bepalingen; 16% meer MI-equivalenten) en ligt het zelfs iets hoger dan het topjaar * Vanaf 2003 is de MI-equivalent door de afdeling pathologie geïntroduceerd, een eenheid die naast het aantal bepalingen ook rekening houdt met de werklast en kosten van verschillende testmethodieken. 23

24 3.3 Vakinhoudelijke ontwikkelingen Klinische pathologie Algemeen Momenteel nemen de ontwikkelingen op het gebied van de moleculaire pathologie een grote vlucht. Vroegdiagnostiek van cervix afwijkingen door middel van HPV wordt nu gemeengoed. Ook het karakteriseren van tumoren en therapiegevoeligheid dmv moleculaire technieken zoals microarray, EGFR en K-RAS mutaties in longtumoren worden in toenemende mate aangevraagd. Met het beschikbaar komen van nieuwe biologicals voor therapie zal deze vorm van diagnostiek in de nabije toekomst sterk toenemen. Hieronder volgens een aantal vakinhoudelijke ontwikkelingen. Cytodiagnostiek In 2007 is op de unit cytodiagnostiek een van de bedrijfskundige doelen van bureau Synops om tot snellere doorlooptijden van cytologie te komen gehandhaafd en deel van het unitbewustzijn geworden. De aandacht is hierbij vooral gericht op niet-gynaecologische cytologie. De doorlooptijden van allerlei vormen van punctie- en exfoliatieve cytologie bleek begin januari 2006 rond de 6 dagen te schommelen en eind 2006 rond de 3 dagen. Deze norm is vrijwel geheel 2007 gehaald: van alle klinisch cytologische aanvragen is 80% in drie dagen geautoriseerd. Medio 2007 is besloten de doorloop van cervixcytologie ook te gaan optimaliseren. De eerste stap, de conversie van alle huisartsen naar dunnelaagcytologie is vrijwel rond. Tenslotte zal aan het direct verschaffen aan de huisartsen van elektronische cytologie uitslagen (Edifact) aandacht worden besteed. Vakinhoudelijk is voortgang geboekt met de toepassing van immunocytochemische technieken. De toepassing op dunnelaagcytologie van immunocytochemie is nog problematisch. Op KNO gebied (post treatment surveillance van lymfklieren) en longgebied is een conversie gemaakt naar dunnelaagcytologie, de evaluatie hiervan is nog in gang. Schildklier- puncties zijn vrijwel standaard dunnelaag-cytologie. Op deze basis kan geleidelijk de dunnelaagcytologie ingevoerd gaan worden voor de gehele kliniek en zal het makkelijker worden voor de aanvragers om eventuele speciele technieken te laten verrichten. Immunohistochemie De in eerdere jaren gesignaleerde trends zetten door. Het betreft de steeds verdere differentiatie in therapieen, met name moleculair op de patient toegesneden therapieen (EGFR blocking antilichamen, RAS mutaties, Her2 Neu antilichamen, etc.) en evaluatie van geschiktheid van bepaalde therapieen (MGMT-bepaling bij chemotherapie met alkylerende middelen, b.v.). Verder worden verbeterde mogelijkheden voor tumordiagnostiek met nieuwe antilichamen natuurlijk scherp gevolgd. Mede gezien de toenemende vraag naar kleuringen, een andere duidelijke trend, en de vraag naar goede reproduceerbaarheid is de automatisering middels kleurmachines uitgebreid. Ook is de logistiek aangepast om de snelheid waar mogelijk te verhogen. Op het gebied van de in situ hybridisatie wordt een duidelijke toename van het aantal bepalingen verwacht door regionale ontwikkelingen. De verhuizing binnen het laboratorium heeft meer concentratie gebracht, hetgeen wel enigszins ten koste van de ruimte is gegaan. Om de kwaliteit overal zoveel mogelijk te waarborgen, is een immunolab in het voormalige oncologielab gerealiseerd. Weefselbank In het kader van de implementatie van de code goed gebruik in het VUMC is reeds eerder het regelement van de weefselbank veranderd, mede in samenspraak met de METC. Met name wordt nu nog gewerkt aan een verbetering van de automatisering (link met het Sympathysysteem en het ZIS voor goede controle op eventueel door patienten gemaakt bezwaar voor nader gebruik van weefsel). Het gebruik van tissue arrays neemt toe; deze arrays worden veelal zelf gemaakt en gebruikt voor zowel diagnostiek (uittesten van nieuwe antilichamen) als ook voor research doeleinden. Neurodiagnostiek Belangrijkste gebeurtenis zijn de pensionering van dr. W. Kamphorst en de komst van dr. A. Rozemuller. Zij heeft een eigen onderzoekslijn op het gebied van de ziekte van Alzheimer meegebracht, die het werk op dit gebied in de unit zeer versterkt (postdoc J. Hoozemans en 3 analisten). Daarnaast zijn er gezamenlijke projecten op het gebied van neurodegeneratie met de andere groepen binnen het ICEN en met de afdeling Celbiologie. Een al jarenlange aanstelling voor diagnostiek en research in het landelijk prionlab. in Utrecht voor A. Rozemuller blijft gecontinueerd. De komst van prof. 24

25 S. van der Vies heeft het onderzoek naar de eiwitchemische aspecten versterkt en heeft nieuw translationeel onderzoek mogelijk gemaakt. Dr. Kamphorst springt voorlopig nog een dag in de week bij voor het hersenbankwerk. A. Rozemuller vertegenwoordigd de Nederlandse Hersenbank binnen het Europese netwerk van Neuropathologen (EU project BNE II,) Er zijn afspraken gemaakt met de afdeling pathologie van het st. Lucas-Andreas ziekenhuis over serviceverlening op neuropathologisch gebied. Op het gebied van de research naar multiple sclerose is in samenspraak met het MS centrum de plaats van dr. Bö overgenomen door de afdeling pathologie. De research lijnen van de neuropathologie zijn productief en succesvol Moleculaire Pathologie Binnen de pathologische diagnostiek neemt de moleculaire diagnostiek een steeds toenemende plaats in. Er bestaat een grote verscheidenheid aan moleculair diagnostische technieken. Het basisprincipe is telkens de detectie van kwalitatieve (o.a. puntmutaties, deleties, microsatelliet veranderingen) of kwantitatieve veranderingen van nucleïnezuren. Er wordt een breed scala aan moleculair biologische technieken toegepast ten behoeve van de diagnostiek, waaronder PCR methodieken voor de detectie van oncogene virussen (HPV en EBV), de detectie van overige micro-organismen (o.a. CT en HH8), microsatellietanalyse (weefselverwisselingsanalyse), LOH (verliesvan-heterozygositeit) analyse, MSI (microsatellietinstabiliteit) detectie, en de analyse van B- en T-cel clonaliteit. In 2007 is aan dit arsenaal aan moleculaire bepalingen de sequentie-analyse van de genen EGFR (Epidermale GroeiFactor Receptor; exon 19, 20 en 21) en K-RAS (Kirsten rat sarcoma 2 viraal oncogen homoloog; exon 1) toegevoegd. Een zwaartepunt binnen de unit Moleculaire Pathologie is het testen op de aanwezigheid van HPV. In 2007 zijn circa 2800 uitstrijken en biopten binnen de diagnostiek (VUmc en extramuraal) gescreend op de aanwezigheid van HPV, met de nadruk op de hoog-risico typen. Daarnaast zijn bijna cervixstrijken en zelf-afgenomen cervicovaginale monsters getest op hoog-risico HPV in studieverband (te weten de POpulation-BAsed SCreening AMsterdam (POBASCAM) trial, VUmc SAltro BevolkingsOnderzoek Baarmoederhalskanker (VUSABOB) studie, en PRotection by Offering HPV TEsting on Cervicovaginal specimens Trial (PROHTECT)). De HPV test heeft bewezen klinische waarde voor de triage van vrouwen met milde cytologische afwijkingen in het uitstrijkje, voor controle op behandeling van een cervixlaesie, en voor primaire screening op baarmoederhals-kanker. Gezien het omvangrijke karakter is geïnvesteerd in robotisering van het DNA extractie proces ten behoeve van high-throughput (HPV) bepalingen. Daarnaast krijgt (high-throughput) HPV genotypering (met behulp van o.a. multiplex bead-based technologie) ruime aandacht en de voorspelling is dat een genotyperingsuitleessyteem medio 2008 geïmplementeerd zal worden. Op het vlak van de speciële technieken is in 2007 een verdrievoudiging in het aantal aanvragen ten opzichte van 2006 waargenomen (463 in 2007 vs. 154 in 2006). Dit betrof een stijging over de gehele linie van de moleculaire testen, te weten 60% meer MSI aanvragen, 40% meer T-cel clonaliteit aanvragen, 50% meer B-cel clonaliteit aanvragen, 50% meer LOH-glioom aanvragen alsmede een verzeven-voudiging van het aantal aanvragen voor LOH-metastase onderzoek (41 in 2007 vs. 6 in 2006). Kortom, er komt steeds meer vraag naar moleculaire bepalingen voor diagnostiek en therapiekeuze. In reactie op de sterke behoefte vanuit de longziekten om de mutatiestatus van de genen EGFR en K-RAS in een tumor te weten ten behoeve van therapiekeuze is de sequentieanalyse van deze genen (middels cyclesequencing) in 2007 toegevoegd aan de diagnostiek van de unit Moleculaire Pathologie. Het betrof 99 gecombineerde EGFR en K-RAS mutatie-analyses in De enorme stijging in diversiteit aan moleculaire testen maakt het van wezenlijk belang om in een ontwikkelingsresearchsetting binnen de unit Moleculaire Pathologie researchtesten om te zetten in robuste en snelle diagnostiektesten. Dit waarborgt snelle testuitslagen en daarmee de doorlooptijden bij toenemende werkdruk. In 2007 is daartoe geïnvesteerd in techniek optimalisering (o.a. HiRes melting curve technologie t.b.v. een snelle voorscreen op mutaties in K-RAS en/of EGFR). Ook vindt op dit moment de ontwikkeling van toekomstige diagnostische testen plaats, waaronder mutatie-analyse (middels cycle-sequencing) van c-kit (stamcelfactor receptor, CD117), ttf-1 (Thyroid TranscriptieFactor-1), b-raf (v-raf muis sarcoma viraal oncogen homoloog B1) en methylerings analyse van de promoter van hmlh1 (humane mutl homoloog 1). Tot slot is in 2007 door de unit Moleculaire Pathologie ruime aandacht besteed aan 25

26 onderwijs en kennisoverdracht met betrekking tot de moleculaire diagnostiek aan de pathologen en patholoog-assistenten. Daarnaast zijn de logistieke processen onder de loep genomen en geoptimaliseerd (o.a. aanvraag-procedure van een moleculaire test in Sympathy onder één testknop). Nieuwe programmatuur voor snellere analyse van testuitslagen en de vereenvoudiging van het digitaliseren van de testuitslagen hebben de voortdurende aandacht van de unit Moleculaire Pathologie Medische Immunologie Organisatie en logistiek De logistiek van het diagnostisch proces welke werd gewijzigd door de interne ruimtelijke reorganisatie in 2006, kreeg in 2007verder zijn beslag. Het moleculair diagnostisch werk waarvoor o.m. een PCR/SSCP-laboratorium was ingericht werd verder uitgebreid en ingebed in het lopende kwaliteitssysteem. Daarnaast heeft de verruiming van de materiaalontvangst de mogelijkheid gegeven behalve voor DQ-typeringen ook voor andere projecten DNA-isolaties uit bloed te verrichten. Op termijn zal dit mogelijk geïntegreerd worden binnen de moleculaire diagnostiek unit op geautomatiseerde systemen. De samenwerking met de unit immunogenetica m.b.t. de moleculair diagnostische bepalingen kristalliseerde dit jaar verder uit, waarbij binnen de immunogenetica het accent op ontwikkeling ligt en bij de MI op de implementatie van de testen in de diagnostiek en verslaglegging naar de kliniek. Wat betreft automatisering binnen de MI-unit, staat het koppelen van de ELIA-robot aan SYMPATHYen de realisatie van de webviewfunctie, waardoor lopend onderzoek en uitslagen direct in de kliniek inzichtelijk zijn, hoog op de verlanglijst. Dit wacht echter vooralsnog op volledige acceptatie van SYMPATHY. Qua personele inzet werd dit jaar een start gemaakt met een gedeelde hoofdanalist functie (Petra Scholten en Martine Reijm); taken en verantwoordelijkheden binnen het laboratorium werden dientengevolge herverdeeld. Techniekontwikkelingen In 2007 werd een aantal vernieuwingen aangebracht in het diagnostisch pakket, de bepalingen waren deels reeds in 2006 gevalideerd. - Antistoffen tegen GAD, decarboxylase 65, een belangrijk autoantigeen in type I diabetes, werden geïmplementeerd in de diagnostiek. Daarnaast kon de bepaling van antistoffen tegen eilandjes van Langerhans opnieuw worden ingevoerd, door het beschikbaar komen van geschikt humaan pancreasweefsel. - De coeliakie serologie werd vernieuwd door feitelijke ingebruikname van een recombinant humaan tissue transglutaminase (hr ttg)product ter vervanging van het uit cavia opgezuiverde ttg. Het aantal vals positieven werd hiermee gehalveerd. De diagnostische waarde kon nog verder verbeterd worden door over te stappen naar een andere hr ttg-fabrikant Deelname, dit jaar, aan een internationale workshop voor wat betreft deze serologie verschafte hierin goed inzicht. - Voor auto-immuunenteropathie gerelateerde antistoffen (AIEA) werd een immuunfluorescentiebepaling opgezet m.b.v. humaan duodenumweefsel. Deze bepaling leidde uiteindelijk tot de correcte diagnose bij een aantal patiënten die verdacht werden van refractaire coeliakie. - Consensus werd bereikt t.a.v een landelijk BAL-protocol, waarin richtlijnen gegeven worden voor afname, opwerking, cytologie en fenotypering van bronchoalveolaire lavages. Het protocol aan de VU werd aangepast en wordt nu, qua opwerking primair behartigd door het MI-lab en niet meer door de cytologie. - Het protocol voor fenotypering van IEL bij refractaire coeliakie (RCD) kreeg zijn beslag en werd in 2007 ingebracht in de landelijke werkgroep, zodat dezelfde analyse ook in andere centra kan worden uitgevoerd. Klinische validatie van deze bepaling, door evaluatie van lymfoom ontwikkeling en survival liet zien dat de prognostische waarde van een verhoogd aantal aberrante IEL iets hoger ligt dan die van de clonaliteitsanalyse (Verbeek et al., 2007). Daarnaast blijkt een laag aantal Tγδ cellen in de IELfractie ook gepaard te gaan met een relatief slechte prognose (Verbeek et al., submitted). Onderzoek De medisch immunologische research vindt plaats binnen de thema s van V-ICI (2.2), zie ook hoofdstuk research. Een belangrijke lijn van onderzoek ter verbetering van de diagnostische bepalingen betreft de diagnostiek en immuunmonitoring van coeliakie. Hier werden verschillende stagiairs op ingezet: Corline Brouwers (Ba-stage ALW) werkte aan de vroeg-diagnostiek van coeliakie, dmv aankleuring van ttg immuuncomplexen in de dunnedarmmucosa; helaas is deze techniek vooralsnog niet voldoende succesvol om in de routine geïmplementeerd te worden. Laura de 26

27 Baay (GNK stage) onderzocht of er een mogelijke relatie is tussen het ontstaan van T cel lymfomen en al dan niet gediagnosticeerde coeliakie. Hiertoe werd DNA geïsoleerd uit weefselcoupes en getest op HLA-DQ2/8. In de tot op heden geteste groep (n=16) bleek het betrokken HLA-type niet significant frequenter voor te komen dan in de algemene populatie. De groep zal echter nog worden uitgebreid. Zendy Darma (GNK stage) onderzocht een groep refractaire coeliakie patiënten op autoimmuunenteropathie. Hiertoe valideerde zij een immuunfluorescentie-techniek voor het aantonen van antistoffen tegen dunnedarmepitheel. In 2 van de 20 patiënten bleek er sprake te zijn van AIE. Marieke de Lorijn (Ba-stage ALW) heeft een antistofbepaling tegen bovine serum albumine (voedingsbestanddeel) opgezet om deze als marker voor darmpermeabiliteit, b.v. bij kinderen met Downsyndroom, te gebruiken. Hana Ratnawati (Musketeer stage, KWF IN ) nam deel aan onderzoek in samenwerking met de reumatologie en MDL naar het voorkomen van IBD in patienten met M Bechterew. Hiertoe werden zowel Bechterew als IBD patiënten getest op de aanwezigheid van antistoffen tegen Saccharomyces en E. coli (outer membrane porin), als markers voor M Crohn. Wat betreft de IEL evaluaties bij refractaire coeliakie: dit jaar stond de klinische validatie van de bepaling centraal: Wieke Verbeek (AIO MDL) bracht de prognostische waarde van IEL-fenotypering (o.m. in vergelijking met clonaliteitsonderzoek) in kaart, resulterend in een aantal publicaties. In 2007 is ook het onderzoek i.s.m. ACTA, naar de in vitro en in vivo diagnostiek van oraal geïnduceerde metaal allergie opgestart; er werden 5 patienten geïncludeerd. Immuunmonitoring van prostaatcarcinoom patiënten die gevaccineerd zijn met prostaatcelllen (van 2 cellijnen) in combinatie met anti-ctla-4 werd voortgezet, evenals een aantal studies in samenwerking met heelkunde en diëtitiek naar het vóórkomen en voorkómen van operatie geïnduceerde immuunsuppressie. Onderwijs Naast het begeleiden van bovengenoemde 5 stagiaires werden op de unit korte stages Medische Immunologie verzorgd voor 2 klinisch chemici in opleiding. Door de medisch immunologen werd voorts bijgedragen in de vorm van colleges aan de bachelorcursus Humane pathologie, de master cursussen Immunity and disease en Clinical immunology en de geneeskunde keuzevakcursus Immunologie (geneeskunde studenten). In het kader van deze laatste cursus, die ook ten dele gecoördineerd werd door de MI, werden verschillende practische workshops (Reumaserologie, coeliakiediagnostiek, flowcytometrie) op het MI laboratorium verzorgd. Er werd ook dit jaar bijgedragen aan tutor- en /mentorschappen voor geneeskunde studenten. Binnen de MI wordt vanaf 2005 één assistent (MWJ Schreurs) opgeleid in de medische immunologie. Daarnaast wordt op landelijk niveau bijgedragen aan de kwaliteit van de MI / transplantatie immunologie opleiding en de integratie van de opleiding in een breder federatief verband van ziekenhuislaboratoria (BME von Blomberg als lid van de COR, NVvI. In het kader van het KWF-project (KWF IN ), wordt jaarlijks een cursus Medische Immunologie verzorgd in Yogyakarta en de gelegenheid geboden aan éen stagiaire voor een stage van 3 maanden aan het VUmc Tumor Profiling In een groot gedeelte van de gevallen die worden aangeboden voor pathologie diagnostiek kan met behulp van de standaard histologische evaluatie, eventueel aangevuld met immunohistochemisch onderzoek, een diagnose worden gesteld. In een deel van de gevallen, met name bij gradering van tumoren, worden binnen de unit Tumor Profilering aanvullende bepalingen zoals morfometrie en DNA cytometrie verricht. Nieuwe ontwikkelingen op het terrein van genomics hebben ertoe geleid dat het scala aan beschikbare technieken is uitgebreid. Hierbij is met name de microarray technologie van belang. Binnen de VUmc micro array faciliteit zijn microarrays voor RNA analyse ( expression profiling ) en DNA analyse ( microarray comparative genomic hybridization ) volledig operationeel. Een ontwikkeling is gaande waarbij naast eerder genoemde methodes, deze microarray technieken worden toegepast om tot een verfijndere karakterisering van weefselmonsters te komen, en de uitkomst hiervan te gebruiken voor het voorspellen van ziektebeloop en het kiezen van de meest optimale therapie. De te karakteriseren weefselmonsters zijn in de praktijk meestal afkomstig van tumoren en voor deze benadering wordt in het Engels vaak de term tumor profiling gebruikt. Binnen de unit Tumor Profilering wordt een scala aan methoden gebruikt om tumormonsters te karakteriseren, waaronder morfometrie, DNA 27

28 cytometrie, genomische microarrays en tissue microarrays meer in zwang. Bij deze laatste methode kunnen kleine biopten, met een doorsnede van 0,6 mm, van honderden verschillende weefselmonsters op een preparaatglas worden geanalyseerd (zie ook bij weefselbank). Voor de analyse en verwerking van deze TMA s wordt gebruik gemaakt van geavanceerde imaging en beeldanalyse technologie op basis van een Zeiss Mirax slide scanner. Hiermee kunnen de coupes met immunohistochemisch gekleurde tissue microarrays worden gescand en geanalyseerd. Bovendien worden momenteel bestaande beeldbewerkingstoepassingen voor bijvoorbeeld DNA cytometrie en immunokwantificering aangepast en geschikt gemaakt om te worden gebruikt met deze slide scanner. Voorts biedt deze slide scanner andere mogelijkheden op het gebied van virtuele microscopie, zoals consultatie op afstand (telepathologie) en gebruik voor onderwijsdoeleinden Micro-array faciliteit Technische ontwikkelingen In tumorpatiënten en patiënten met aangeboren afwijkingen worden chromosomale afwijkingen gevonden. Met behulp van array Comparative Genomic Hybridization (acgh) kan in de tumoren bepaald worden waar die afwijkingen op de verschillende chromosomen plaats vinden. Die techniek is binnen het VUMC in het afgelopen jaar sterk verbeterd waarbij het oplossende vermogen sterk (100x) is toegenomen. Afwijkingen ter grootte van kb kunnen nu op genoomwijde schaal gemeten worden. Diagnostische ontwikkelingen bij tumoren Een belangrijke toepassing van microarrays betreft het a priori in schatten van het succes van bepaalde behandelingen. Door in een vroege fase patiënten te identificeren voor wie een bepaalde (veelal dure) behandeling wel of niet zinvol is (bijvoorbeeld omdat zonder de behandeling de prognose al goed is, of omdat ondanks de behandeling de prognose zeer slecht zal blijven), kan veel bespaard worden in termen van menselijk leed en geld. Op dit terrein zijn al meerdere toepassingen gepubliceerd. Momenteel worden patiënten met darmkanker op vrijwel identieke wijze therapeutisch behandeld. Niet alle patiënten hebben baat bij deze behandeling. Het zou klinisch veel waarde hebben als op basis van een genetische marker te voorspellen zou zijn of een tumor wel of niet gevoelig is voor de therapie. In 2007 is een KWF-project gestart om te onderzoeken of er genetische verschillen zijn in therapeutisch gevoelige en ongevoelige colontumoren. Diagnostiek bij mentale retardatie Landelijk en internationaal gezien is er een tendens om vooral binnen de klinische en humane genetica de array CGH in te zetten als instaptechniek. In 2006 is door de afdeling Humane Genetica van VUMC in samenwerking met het AMC bekeken of dit gerealiseerd kan worden. Gezien de bewezen kracht van de techniek wordt daarom hard gewerkt om zo snel mogelijk tot diagnostische implementatie over te gaan. In 2007 hebben de genetici van vijf verschillende klinische centra in Nederland zich gegroepeerd om dit in goed overleg in praktijk te brengen. Techniek ontwikkeling De faciliteit heeft veel energie gestoken in techniek ontwikkeling. Het streven is om, ondanks een sterk verbeterende resolutie en reproduceerbaarheid, toch de kosten gelijk te houden. Gebleken is dat op een dual channel Agilent platform ook goed single channel toepassingen mogelijk zijn. Dit houdt in dat een monster, gelabeld met 1 kleur, ook gehybridiseerd kan worden tegen een ander monster (in plaats van een referentie), dat gelabeld is met een andere kleur. Beide monsters kunnen na de hybridisatie geanalyseerd worden met een referentie monster uit een andere array. Dit betekend dat er meer samples op hetzelfde aantal arrays gehybridiseerd kan worden. Dit leidt tot een kostenreductie van 33%, en is zowel toepasbaar voor macgh als expressiearrays. Resolutie arrays verbetert. Agilent heeft zijn array resolutie verhoogd naar 105 duizend oligo s per array. Medio 2008 zal dit zelfs 180 duizend oligos per array worden. De faciliteit heeft hier op geanticipeerd en experimenten gedaan met de 244K array van Agilent. Tevens zijn benodigde upgrades voor scanner en hybridisatiestation besteld. DNA/RNA- isolaties als extra service. De protocollen van de afdeling voor het isoleren van DNA en RNA uit klinisch materiaal zijn getest op hun toepasbaarheid voor microarrays. Vooral de isolatie van kwalitatief goed DNA uit paraffinemateriaal is een essentiële expertise van de faciliteit. Om die reden wordt nu vaker klinisch materiaal aangeboden en verzorgt de faciliteit de isolaties. Om enigszins 28

29 te kunnen voorspellen of een monster kwalitatief geschikt is voor macgh, is in samenwerking met een firma een kwaliteit test ontwikkeld. Deze test, Bioscoretest genoemd (Buffart TE, Cell Onc, 2007) is nu standaard geïmplementeerd. Disseminated tumor cells (DTC). Het achterblijven van losse tumorcellen, na het verwijderen van de primaire tumor, is een groot probleem bij de behandeling van epitheliale tumoren. Deze losse tumor cellen veroorzaken vaak micrometastases, die alleen te behandelen zijn indien ze in een vroeg stadium worden gedetecteerd. De afdeling is betrokken bij een groot Europees project (DISMAL) om de detectie van deze cellen te verbeteren. Op een groot aantal monsters wordt zowel macgh als expressie array gedaan, om uiteindelijk specifieke tumormarkers te kunnen ontwikkelen. Single Nucleotide Polimorfismes platform. Steeds meer studies richten zich op de analyse van Single Nucleotide Polimorfismes (SNPs). Met het huidige platform is dit niet mogelijk en daarom is naar een additioneel platform gezocht waarbij dit wel mogelijk is. In het afgelopen jaar zijn twee marktleiders in micro-array SNP-technologie intensief met elkaar vergeleken. Begin 2008 zal een beslissing worden genomen en zal 1 van de twee SNP-platforms worden aangekocht. Marie Curie - Genome Architecture in Relation to Disease (MC-GARD) In 2007 is een educatief programma van start gegaan dat inhoudelijk ingaat op de structuur van het humane genoom en de relatie tot ziekte. Het programma bestaat uit congressen en workshops op verschillende plaatsen in europa. Vooraanstaande onderzoekers wisselen van en doceren hier hun kennis. In 2007 heeft de afdeling het eerste congres georganiseerd in Amsterdam. Dataprocessing Arrays produceren grote hoeveelheden data in een korte tijd. Het data-analyseteam, samengesteld met de klinische epidemiologie en Biostatistiek binnen VUMC en de wiskunde afdeling van de VU, heeft zich in eerste lijn gericht op de data-analyse van array CGH data. Tevens zijn analyse projecten gestart op de integratie van die data met klinisch diagnostische gegevens én expressie array data. Ook data opslag van micro-array is een belangrijk onderwerp. De opzet van een vergevorderde in huis ontworpen database is vergeleken met wereld wijd beschikbare databases. Verschillende analyse mogelijkheden zijn inmiddels gepubliceerd in peer-reviewed tijdschriften zoals, Cancer Bioinformtics, Bioinformatics en Biostatistics. 29

30 3.4 Prestatie indicatoren PA-onderzoek Prestatie indicatoren Een belangrijk onderdeel binnen het kwaliteitssysteem van de afdeling is het monitoren van de technische- en diagnostische processen. Hiertoe zijn procesindicatoren benoemd. In dit hoofdstuk worden de indicatoren per unit benoemd en geëvalueerd. Histologie Doorlooptijden gerealiseerd Rapporten Normen TVU 80% in 6 werkdagen 85% in 6 werkdagen 86% in 6 werkdagen TSA (SALTRO) 80% in 3 werkdagen 80% in 3 werkdagen 81% in 3 werkdagen Obducties volwassenen SVU voorlopige diagnose 100% in 3 werkdagen (gereed en/of doorgebeld) 68% in 3 werkdagen (83% in 4 werkdagen) 64% in 3 werkdagen (81% in 5 werkdagen) SVU definitieve diagnose 80% in 30 werkdagen 61% in 30 werkdagen (100% gereed in 60 werkdagen) 56% in 30 werkdagen (100% gereed in 60 werkdagen) Obducties kinderen SVU voorlopige diagnose 100% in 6 werkdagen (gereed en/of doorgebeld) 71% in 6 werkdagen (80% gereed in 8 werkdagen) 72% in 6 werkdagen (80% gereed in 7 werkdagen) SVU definitieve diagnose 80% in 30 werkdagen 63% in 30 werkdagen (100% gereed in 60 werkdagen) 56% in 30 werkdagen (100% gereed in 60 werkdagen) Korte evaluatie: De doorlooptijden TVU / TSA / SVU blijven stabiel. Consulten, revisies en vriescoupe onderzoek Paraffinecoupe onderzoek Totaal aantal Consulten t.b.v. derden (patholoog van elders stuurt coupes op ter beoordeling subspecialisatie) Revisies t.b.v.derden (patient is hier onder behandeling, eigen kliniek vraagt coupes op) Revisies extern (kliniek elders vraagt PA coupes op) Revisies intern / eigen revisies (meestal met wijziging conclusie) Vriescoupe onderzoek discrepanties definitieve diagnose (%) (6%) (6%) Uitbesteed onderzoek (MPE) (Her2FISH AVL en Transloc.sarcomen, par/n2-mat AMC)

31 Algemene cytologie Inzendingen Aantal niet gynaecologisch onderzoek Aantal door pathologen verrichte punctie Aantal geen diagnose 210 waarvan: 56(27%) 246 waarvan 66 (27%) Revisies t.b.v. derden Concordant Discordant Totaal Interne revisies Concordant 3 6 Discordant 5 7 Totaal 8 13 Cervix cytologie Inzendingen Aantal Bevolkingsonderzoek Aantal Indicatie *3880 totaal * Inclusief 20 externe en 2 interne revisies Doorlooptijden gerealiseerd Rapporten Normen CVU-nummers (alg cytologie) 80% in 3 werkdagen 80% na 6 werkdagen 76% 92% 82% 92% BVO-nummers (Bevolkingsonderzoek) 80% in 10 werkdagen 59% 80% BVU-nummers (Indicatief) 80% in 6 werkdagen 80% na 10 werkdagen 33% 64% 40% 77% Korte evaluatie: doorlooptijden CVU vertonen een stijgende lijn tov De doorlooptijden van het bevolkingsonderzoek zijn naar tevredenheid, de indicatieve strijken vertonen een matigedoorlooptijd ten gevolge van een tijdrovende logistiek. Berekende sensitiviteit en specificiteit Als kwaliteitsindicator berekent de algemene cytologie naast de doorlooptijden ook de sensitiviteit en specificiteit van de mammapuncties. Dit zijn echogeleide puncties/aspiraties door de clinicus en puncties door de patholoog. Mamma cytologie wordt vooral verricht door de radiologie onder echogeleide. Dit betreft 290 puncties waarvan er 38 mislukt waren. Voorts waren er 10 puncties verricht op de unit pathologie en 10 puncties zonder echo verricht door klinici. Deze 20 zijn niet meegeteld in het overzicht. (indien dat wel, dan wordt de sensitiviteit 82% en specificiteit 94%). 31

32 Van de 252 resterende adequate echogeleide puncties zijn de puncties onderverdeeld in benigne versus atypie-suspect en maligne. De groep pos puncties bevatte 9x atypie of suspect en 46x maligne. Gouden standaard is histologie. In geval van afwezige histologische follow-up wordt dit beschouwd als negatief ( B ). Dit leidt tot de onderstaande 2x2 tabel. De sensitiviteit bedroeg 88% en de specificiteit 94% met voorspellende waardes van 78% en 97% voor positieve resp. negatieve cytologie uitslagen. Echo Histo M B Som Cyto Pos Neg Som Uitkomst mammapuncties Sensitiviteit cytologische puncties 88% 94% 85% 66% Specificiteit cytologische puncties 94% 93% 95% 80% Tabel: jaaroverzicht sensitiviteit/specificiteit Moleculaire pathologie De Moleculaire Pathologie hanteert normdoorlooptijden gerekend vanaf ontvangst van het materiaal op de unit tot uitslag van de moleculaire test. Voor bepalingen die naar elders (o.a. MMI) worden doorgestuurd kan geen normdoorlooptijd worden gehanteerd (d.w.z. niet in eigen beheer). De normdoorlooptijd ten aanzien van de standaard PCR bepalingen, waaronder de HPV test, is vastgesteld op 10 werkdagen. Voor speciële aanvragen, te weten microsatellietanalyse, B- en T-cel clonaliteitsanalyse, LOH analyse, MSI bepalingen, en sequentieanalyse (EGFR en K-RAS), is de normdoorlooptijd ruimer gesteld. Dit vanwege het feit dat deze bepalingen meer tijd in beslag nemen qua opwerking, verrijking, uitlees en analyse van de resultaten. De normdoorlooptijd ten aanzien van de speciële aanvragen staat daarom op 20 werkdagen. De doorlooptijd van de totale procesgang, d.w.z. de tijdsduur tussen de moleculaire testaanvraag tot testuitslag, wordt geregistreerd via Sympathy. In 2007 waren 97-99% van alle HPV testen, afhankelijk van type test en aard van het materiaal, binnen 10 werkdagen afgerond. De B- en T-cel clonaliteitanalysen, microsatelliet (weefselverwisselings-) analyse en MSI bepalingen waren voor respectievelijk 97%, 94%, 100%, en 96% afgerond binnen 20 werkdagen. De LOH aanvragen (glioom en metastase) werden voor 94% binnen 20 werkdagen afgerond en de sequentie-analysen kenden een 91% afronding binnen 20 werkdagen. Bovenstaande getallen betreffen niet sec de doorlooptijden van de unit Moleculaire Pathologie, maar ook preparatoire, administratieve en logistieke tijd. Ondanks het feit dat we de intentie hadden om ook de doorlooptijden over 2007 in kaart te brengen vanaf binnenkomst van het materiaal bij de Moleculaire Pathologie, bleek dit technisch onmogelijk vanuit het Sympathy registratiesysteem, en heeft de unit de ontvangstregistratie handmatig bijgehouden. Een steekproefanalyse heeft ons geleerd dat de duur tussen aanvraag van een moleculaire test en de ontvangst van het te testen materiaal bij de unit Moleculaire Pathologie kan variëren van één dag tot meer dan een maand. Een aanvulling op de Sympathyregistratie (d.w.z. registreren van de ontvangstdatum van het materiaal bij de Moleculaire Pathologie) zou zeer waardevol zijn om de doorlooptijd van de verschillende fases in de procesgang in kaart te kunnen brengen en beter op elkaar af te kunnen stemmen, en zodoende de totale doorlooptijd van een moleculaire diagnostiekaanvraag te kunnen versnellen. In 2008 zal met de ontvangstdatumregistratie via Sympathy worden gestart en kunnen de daadwerkelijke doorlooptijdprocessen beter worden geëvalueerd. Klachtenmanagement De afdeling Pathologie kent drie klachtenstromen, te weten: 1) MIP meldingen patiëntgerichte klachten door derden; 2) via de 32

33 klachtenformulieren, 3) incidentmeldingen via Sympathy. De MIP meldingen/ klachten / incidenten zijn per soort gerubriceerd in een overzicht. Per kwartaal heeft een presentatie plaatsgevonden in M&O overleg en kwaliteitsbespreking pathologen. MIP meldingen In 2007 zijn zeven MIP s gemeld bij Bureau Medische Zaken. Het betrof weefselverlies, materiaal verwisseling en herzien van de diagnose. Alle meldingen zijn aan de orde gekomen in de kwaliteitsbespreking pathologen en adequate acties zijn genomen. Klachtenformulieren In 2007 zijn 27 klachten gemeld. Het betrof hier voornamelijk klachten mbt patiëntenzorg (6x), klacht over afdeling buiten PA (10x), voorval binnen PA (10x) en klacht over PA van buiten (1x). Op een klacht na (vervanging roldeur) zijn alle klachten naar tevredenheid afgehandeld. Meldingen incidenten codes SymPathy De mogelijkheid tot melden van incidenten in SymPathy is bij alle diagnostiek medewekers bekend en ook dit jaar zijn nog vier nieuwe incidentcodes gedefinieerd. De meldingen die als prestatieindicatoren beschouwd kunnen worden zijn in de tabel Incidenten SymPathy weergegeven. De incidentmeldingen in SymPathy worden per rapport aangegeven, ook de datum van afhandeling en de afhandelingsacties worden hier aangegeven. Deze data zijn van belang voor analyse en doorlooptijd van de meldingen. Deze manier van melden maakt het mogelijk bepaalde trends waar te nemen en daar waar nodig verbeteracties te formuleren. In 2007 zijn 1154 incidenten gemeld tegenover 1132 incidenten in Dit betekent dat het aantal meldingen stabiel is gebleven. Van de totale hoeveelheid meldingen in 2007 is 43% van algemene aard, 24% wordt gemeld door de cytodiagnostiek, 18% door de histodiagnostiek, 10% door de medische immunologie en 3% door de vakdeskundigen. De obductie unit, moleculaire pathologie en het patiëntensecretariaat meldden samen 2%. Normen voor het toegestane aantal meldingen zijn niet gedefinieerd. Gesteld kan worden dat de aantallen en soorten meldingen continue dienen te worden bewaakt en dat bij excessen direct verbeteracties dienen te volgen. De meldingscode 003 (overig) is tov 2006 met ca. 50% toegenomen. (180 meldingen) Deze meldingen zijn divers van aard en laten zich niet vatten in een specifieke code. 33

34 Inc. Beschrijving Totaal 2006 Totaal 2007 Alg. 001 Klacht door derden MIP-melding Overig (nader omschrijven) Fout bij registratie Discrepantie gegevens formulier en materiaal Incident tijdens verwerking *015 Materiaal vanuit kliniek onjuist aangeleverd Nummer verwisseling Analyse / test / methode mislukt 26 0 Path 300 Blokje ondiep aangesneden Kleuring op verkeerde lintje/blokje Hist 105 Weefsel niet goed ontkalkt: teruggevoerd Weefsel niet goed ontvet: teruggevoerd Weefsel niet goed geimpregneerd: teruggevoerd Cyt 401 BVO wegens ontbreken oproepkaart als indicatief verwerkt BVO: aanvragende huisarts (AGB code) ontbreekt Geen naam op glaasje / potje Uitstrijk(en) gebroken ontvangen Preparaat gebroken ontvangen, ntb (zie ALG005) Check: BVU met vermelding BVO: contact SO Onduidelijk BVO of BVU. Actie: belronde Autocyt problemen 18 6 Subtotalen deze tabel Overige incidenten Totalen van alle klachten Tabel: Incidentencodes SymPathy Externe kwaliteitscontroles cq.- rondzendingen SKKP In de context van het kwaliteitssysteem heeft de afdeling Pathologie in 2007 deelgenomen aan een aantal externe kwaliteitscontroles gecoördineerd door de SKKP. (Stichting Kwaliteitstoetsing Klinische Pathologie) De rondzending op het gebied van algemene histologie (zuurvaste staafjes, HE mamma) en die op het gebied van Moleculaire pathologie (HPV HC, HPV PC en WI) gaven een voldoende tot goed resultaat. De rondzendingen op Immunhohistochemisch gebied waren - Oestrogeenreceptor, deze vertoonde een zeer sterke aankleuring - Her2neu, deze vertoonde achtergrondaankleuirng, negatieve aankleuring werd niet gezien. Dit antilichaam is inmiddels vervangen. - S100 en HMB45 vertoonden een focaal zwakke aankleuring - Melan A vertoonde achtergrondaankleuring - CK7, CK20 en TTF waren voldoende, wat zwak in het coloncarcinoom. - Kappa, Lambda en CD138 waren goed. Door aanpassingen in het protocol zijn de kleuringen nu verbeterd. De rondzending van de Cervixcytologie (ECaspect cervix) werd voldoende beoordeeld, echter het afdekken van de coupes werd als niet optimaal gescoord. De rondzending van de Algemene cytologie (longspoelvocht; PAP uitstrijk) werd voldoende beoordeeld. De urine (PAP) kleuring werd als matig beoordeeeld door degeneratie. Door aanpassingen in het protocol zijn de kleuringen nu verbeterd. Werkgroep Immunohisto- en Cytologie (WIHC) Tevens is in regionaal verband in 2007 deelgenomen aan vier rondzendingen, verzorgd door de WIHC regio Noord-Holland (onderdeel van de Vereniging Analisten Pathologie), met als doel de kwaliteit van de 34

35 verschillende kleuringen te waarborgen en te beoordelen. Deze rondzendingen werden respectievelijk verzorgd door het AMC, het Spaarne Ziekenhuis, het VUmc en het MCA, met als testpakket: o voor het AMC: CD15 en CD30. o voor het Spaarne ziekenhuis: CD23 o o voor het VUmc: CD21 en TdT. voor het MCA: CD117 en S100. Hiervan volgen nog de resultaten. Alle inzendingen zijn met goed resultaat (CD15, CD30, CD23, CD21 kleuring) of goed tot acceptabel resultaat (TdT kleuring) afgerond. Maatregelen ter verbetering van de immunohistochemische kleuringen waren niet nodig Kl. pathologische samenwerking Kwaliteitsbesprekingen Pathologen De kwaliteitsbesprekingen hebben in 2007 regelmatig doorgang gevonden. Tijdens deze besprekingen heeft de nadruk gelegen op het reviseren van de protocollen pathologie en op het nabespreken van vriescoupe concordanties/discordanties, revisies intern en MIP meldingen. Twaalf-uursbespreking Dagelijks om 12 uur is een coupe bespreking voor pathologen en aios georganiseerd bij de 18-kops microscoop. Tijdens deze bijeenkomsten zijn aan de hand van coupes diverse casus besproken en bediscussieerd. Dit betrof zowel histopathologie, cytologie als obducties met hetzij moeilijke of eenvoudige of typische gevallen in het kader van de opleiding en de intercollegiale toetsing. Clinicopathologische conferenties Met alle klinische afdelingen worden regulier patiëntenbesprekingen gehouden. Een deel van deze CPC s zijn (twee)wekelijks, multidisciplinair, waarbij er direct beslissingen omtrent het te volgen beleid worden genomen. Meestal betreft dit papieren besprekingen, waarbij in de voorbereiding echter wel alle coupes worden herbeoordeeld. Bij deze besprekingen komen alle patiënten ter sprake waarbij multidisciplinaire benadering is geïndiceerd (i.h.a. vrijwel alle oncologie patiënten). Dit betreft de volgende wekelijkse KPC: mamma, long, KNO, kinderoncologie, neuro-oncologie, gynaecologische oncologie (met demo histologie), hematologie (tweewekelijks met demo histologie) en algemene oncologie (met demo histologie). Deze besprekingen worden voorbereid door de aios, maar in het algemeen uitgevoerd door de pathologen, met uitzondering van de gynecologische oncologie en hematologie. Daarnaast zijn met vrijwel alle klinische afdelingen tweewekelijkse of maandelijkse KPC waarbij een aantal casus besproken worden met demonstratie van de histologie aan de 18-kops microscoop of bij de demonstratiemicroscoop in 0 E 36, waarbij de opzet meer educatief is, zowel voor de klinici en de klinische aios, als de aios pathologie. Deze KPC worden voorbereid en gedemonstreerd door de aios pathologie onder supervisie van de patholoog 35

36 Afdeling Kontakt pers. PA Cardiologie H. Niessen Dermatologie L.C.D Wijnaendts Gynaecologische oncologie L. Rozendaal Gyn/Vevo/Obstetrie C.C. Flohil Heelkunde A.H. van Hattum Heelkunde-necrologie A.H. van Hattum Hematologie J.J.Oudejans / P. v.d. Valk Interne geneeskunde P. v.d. Valk Kinder(neuro)oncologie L.C.D. Wijnaendts / P. v.d. Valk Keel-, Neus- en Oogheelkunde E. Bloemena KNO oncologie E. Bloemena Klinische genetica C. Meijers Leverziekten E.Bloemena Longziekten K.Grunberg Long oncologie Thunnissen Maag-darm ziekten G.A. Meijer Mamma bespreking W.Mooi Mondheelkunde E. Bloemena / I.vd.Waal Nefrologie K. Grunberg Neurologie A. Rozemuller Neurochirurgie P. v.d. Valk/ A. Rozemuller Neuro-oncologie A. Rozemuller / P.v.d.Valk Oncologie A.H. van Hattum Orthopedie F.J. van Kemenade Paediatrie L.C.D. Wijnaendts / C.C.Flohil Plastische chirurgie L. Rozendaal Urologie L. Rozendaal Pulmonaire hypertensie W. Mooi / K. Grunberg Tabel: Clinicopathologische conferenties Black Box bespreking In principe wekelijks ( dinsdags uur) wordt door aios en sommige stafleden een coupeset besproken, die enkele dagen tevoren in een zgn. Black Box beschikbaar wordt gesteld aan de aios. Deze coupes gaan vergezeld van klinische gegevens, maar niet de histopathologische diagnose: de aios bestuderen voorafgaand aan de bespreking elk de casus en worden op de wekelijkse bespreking uitgenodigd, een differentiaaldiagnose te adstrueren en een (voorkeurs) diagnose te stellen. Doordat onderwijsverplichtingen regelmatig interfereerden in de agenda van het organiserende staflid (Prof. dr. W.J. Mooi) heeft de bespreking enkele maanden stilgelegen, maar werd eind 2007 weer hervat. Regionale coupe avonden (IKA) Deze avonden worden georganiseerd voor pathologen en aios uit de gehele regio. Momenteel participeren 16 laboratoria in deze bespreking. Pathologen zenden coupes van gevallen in naar het VUmc, de coupes worden verzameld en met klinische inlichtingen naar de regionale laboratoria verstuurd, zodat de gevallen van tevoren bestudeerd kunnen worden. Op de avond zelf worden de gevallen bediscussieerd. Jaarlijks wordt een speciale avond integraal verzorgd door grote participanten (AMC, NKI, VUmc) en door regionale werkgroepen (gynaecopathologie, lymfoompathologie, wekedelentumorpathologie). In 2007 zijn zeven coupeavonden georganiseerd, waarin in totaal circa 80 casus aan de orde zijn geweest. Het gemiddeld aantal participanten was ca

37 3.5 Medische Immunologie Doorlooptijden In 2007 is 86% van de aanvragen binnen 10 werkdagen afgewerkt. Hiermee is ruimschoots voldaan aan de gestelde norm (80% binnen 10 werkdagen) Incidentenmeldingen Incidenten werden in 2007 per rapport aangegeven in SymPathy. Het registreren van incidenten wordt nu door iedereen beschouwd als een normaal onderdeel van het werkproces. Definities van meldingen hebben in de loop van dit jaar verder hun beslag gekregen en worden in onderstaande tabel opgedeeld in parameters die als prestatieindicatoren beschouwd kunnen worden en in incidenten die het gevolg zijn van foutief handelen op andere afdelingen of klinieken. Er zijn overigens een aantal jaren nodig om ervaring met deze parameters op te doen en normen vast te stellen. Bij de prestatieindicatoren is er een toename te zien in de fout bij registratie ; dit is mogelijk het gevolg van het alerter vastleggen van deze fouten als incident en zal het komende jaar bewaakt worden. De toename in fout in verslag is het gevolg van één experiment, dat consequenties had voor meerdere rapporten (uitslag herzien of nieuw materiaal gevraagd). Ondertussen is actie ondernomen om een dergelijk probleem eerder te ondervangen. De melding materiaal onjuist aangeleverd betreft vooral materiaal dat te laat op het lab aankomt vanuit het klinisch chemisch laboratorium. Daar wordt aangegeven dat er een duidelijke toename is van patiënten, waardoor de bloedafname tot later in de middag doorgaat. Indien zich dit voortzet zullen op het lab gepaste acties ondernomen moeten worden. Klachtenoverzicht medische immunologie Overigens zij vermeld dat uitsluitend patiëntmonster gerelateerde klachten als incident geïnventariseerd worden in SymPathy. Wat betreft andere klachten vanuit de kliniek (zie o.m. klanttevredenheidsonderzoek 2005) staat voor de MI nog steeds op de voorgrond dat de kliniek niet kan zien of er van een patiënt reeds onderzoek is aangevraagd. De webviewfunctie in SymPathy zou hier uitkomst moeten bieden, maar is nog steeds niet operationeel. Code Omschrijving Aantal rapporten Prestatie indicatoren 001 Klacht van derden Fout bij registratie Incident tijdens verwerking Fout in verslag Gewijzigd verslag Probleem rekeningen 0 0 Materiaal onjuist aangeleverd Klachtenoverzicht medische immunologie 37

38 3.5.3 Externe kwaliteitsrondzendingen In 2007 werd geparticipeerd in verschillende landelijke SKML-rondzendingen op het gebied van autoimmuunserologie en lymfocytentypering; de resultaten waren overwegend goed (zie tabel). Tevens werd deelgenomen aan een internationale kwaliteitsworkshop voor coeliakieserologie (coördinatie/publicatie Edwin Liu, Denver). Rondzending Testpakket Datum Resultaat Actie Status Datum IA Collageenziekten ANA, DNA, ENA, ACA Mei 07 Goed Geen In beh. Nov 07 Nog geen rapportage ontvangen. IB Reumafactoren RF, CCP Mei 07 Goed Geen Afgeh 25/10/07 Nov 07 Nog geen rapportage ontvangen. IIA Orgaan specifiek AIZ AMA, SMA, PCA, TA, TBII Jun 07 Goed Geen In beh. Dec 07 Nog geen rapportage ontvangen. IIB Orgaan specifieke AIZ AGA, ARA, EMA, TTG, DSA Mrt 07 Goed/Zeer goed Geen Afg. 31/05/07 Nov 07 Nog geen rapportage ontvangen. VII ANCA ANCA-IFT, PR3, MPO Apr 07 Goed Geen Afgeh. 15/11/07 Sep 07 Nog geen rapportage ontvangen. Jan 07 Goed Geen Afgeh. 31/05/07 X Lymfocyten subsets Mrt 07 Zeer goed Geen Afgeh. 31/05/07 Mei 07 Slecht Reeds genomen. Afgeh. 08/11/07 Okt 07 Zeer goed Geen In beh. XII HLA-B27 Apr 07 Zeer goed Geen Afgeh. 17/01/08 Nov 07 Zeer goed Geen In beh. XI V BAL Jan 07 Goed Geen Afgeh. 06/12/07 Mei 07 Matig Gating strategie aangepast. Afgeh. 07/12/ Organisatorische bijdrage aan kwaliteit (buiten VUmc) Vanaf 2007 functioneert het VUmc MI lab als verzend/expertlab voor de coeliakieserologie binnen de SKML. In dit kader worden tweemaal per jaar rondzendingen verzorgd. Er werd deelgenomen aan externe CCKL audits van ziekenhuislaboratoria (vakdeskundige: IMW.van Hoogstraten als lid van de commissie visitatie en accreditatie van de NVvI). Daarnaast werd een bijdrage geleverd aan het opstellen van een landelijke richtlijn t.b.v. de diagnostiek en behandeling van coeliakie (BME von Blomberg als lid van de commissie CBO-richtlijn coeliakie, 2008) 38

39 4 Onderwijs 39

40 40

41 Hoofdstuk 4: Onderwijs 4.1 Academisch onderwijs Studie geneeskunde In 2005 startte het geheel vernieuwde curriculum geneeskunde van de VU: VUmc Compas, zodat in 2007 inmiddels de volledige bachelorfase wordt geëffectueerd. Vanuit de afdeling Pathologie wordt bijgedragen aan circa 12 van de cursussen, en wel in de vorm van colleges, bijdragen aan patiëntendemonstraties, practica, studieopdrachten, tutorschappen van leergroepen, bijdragen aan het zgn. leeronderzoek in het tweede studiejaar en in de vorm van individuele begeleiding van onderzoek van studenten in het VU honoursprogramma. In het tweede jaar vervult de afdeling Pathologie bij hoofde van Prof.dr. W.J.Mooi het coordinatorschap van twee cursussen en het semestercoordinatorschap van de tweede helft van het jaar. Voorts wordt in de vorm van colleges, practica, studieopdrachten en tutorschappen bijgedragen aan vele onderdelen van dit curriculumjaar. Tal van bijdragen worden geleverd aan het derde en afsluitende jaar van de bachelorfase en van de masterfase van VUmc Compas. Een try-out van een wekelijks college over basale onderwerpen, waar onder algemene pathologie, bedoeld voor alle leerjaren vanaf het tweede jaar, wordt voorbereid door Prof.dr. W.J.Mooi. Bijdragen aan de masterfase, waarin veel orgaanpathologie in kleine groepjes zal worden gedoceerd, zijn momenteel in voorbereiding. De afdeling Pathologie neemt deel aan het oude medisch curriculum in 4 onderwijsblokken. Het pathologie-onderwijs in het oude curiculum bestaat uit colleges en practica. De practica betreffen practica macroscopie en microscopie; deze worden gegeven aan groepen van maximaal 35 studenten voor de macroscopische practica en 90 studenten voor de microscopische practica. De practica worden verzorgd door tal van stafmedewerkers. Per groep van 90 studenten bestaat de begeleiding in het algemeen uit een klinische patholoog, één AIO en twee promovendi. Naast het blokonderwijs verzorgt de afdeling pathologie obductieonderwijs en begeleiding van wetenschappelijke stages en keuze-coschappen Pathologie in het nieuwe curriculum geneeskunde, VU Compas. In de loop van 2007 werd met tal van basale en klinische afdelingen samengewerkt om het pathologie-onderzoek te integreren in het nieuwe curriculum geneeskunde, VUmc Compas. Verbanden worden gelegd tussen klinische problematiek, pathologie en basale disciplines. Verdieping van basale leerstof en van de algemene pathologie loopt door in de masterfase van de studie. De lijst met items van basale leerstof en van algemene pathologie, die in het curriculum wordt geïntegreerd, kent verschillende niveaus van detaillering. In het curriculum VUmc Compas wordt het algemene pathologie-onderwijs verdeeld over een groot aantal cursussen, in alle semesters van de bachelorfase en naar verwachting in diverse semesters van de masterfase. De pathologie van orgaansystemen wordt geïntegreerd met de behandeling van de klinische problematiek, waarbij het accent komt te liggen in de masterfase van de studie. 41

42 Colleges aan studenten Geneeskunde Jaar Blok / semester Uren Docent 1 e jaar Huid en afweer 1 W.J. Mooi Bouw en bewegen 1,5 W.J. Mooi Homeostase 2 W.J. Mooi Circulatie en volumeregulatie 2,5 W.J. Mooi 2 e jaar Ontwikkeling en ziekteleer 9 W.J. Mooi Start van een mensenleven 2 C. Meijers Arbeid, leefstijl en gezondheid 4 W.J. Mooi Ouder worden 1 W.J. Mooi Capita Selecta 2 W.J. Mooi, J.J. Oudejans 3 e jaar Hematologie, oncologie en infectieziekten 1 J.J. Oudejans Vaten en luchtwegen 1 E. Thunnissen Spijsvertering en stofwisseling 6 G.A. Meijer, E. Bloemena 4 e jaar Beweging 1 F. van Kemenade Practica voor studenten Geneeskunde Jaar Blok / semester Soort Aantal en duur practicum 1 e jaar Ziektegedrag Microscopisch 1 practicum van 2 uur Circulatie en volumeregulatie Microscopisch ½ practicum van 2 uur 2 e jaar Ontwikkeling en ziekteleer Microscopisch 2 practica van 2 uur Arbeid, leefstijl en gezondheid Microscopisch 1 practica van 2 uur Capita Selecta Microscopisch ½ practicum van 2 uur 3 e jaar Hematologie, oncologie en infectieziekten Microscopisch ½ practicum van 2 uur Microscopisch ½ practicum van 2 uur Vaten en luchtwegen Microscopisch ½ practicum van 2 uur 4 e jaar Beweging Microscopisch 1 practicum van 2 uur Participatie afdeling pathologie in onderwijs studenten tandheelkunde Colleges aan studenten tandheelkunde (ACTA) Jaar Blok Uren Docent 1 e jaar Pathologie 8 E. Bloemena Practica voor studenten tandheelkunde (ACTA) 1 e jaar Pathobiologie 4 x 3 uur E. Bloemena Colleges aan mondhygiënisten 16 I. v.d. Waal 42

43 Participatie afdeling pathologie in onderwijs studenten medische biologie Jaar Blok Uren Docent 1 e jaar Pathologie 4 v. Hattum (i.s.m. M. de Jong, biologie) 4 v.d. Valk 4 v. Kemenade 1 e jaar Pathologiepracticum (i.s.m. M. de Jong, biologie) 9 x 1,5 v. Kemenade/v. Hattum/v.d. Valk 3 e jaar Bachelorcursus pathologie 7,5 Scheper (organisatie R. Scheper) 1,5 v. Hattum 7 v. Kemenade 1 Niessen 1,5 Visser 1,5 Oudejans 1,5 Jaspars 1,5 Rozendaal 2 Steenbergen 1 Blomberg 1 De Gruijl 2 Rozemuller 1,5 Mooi 1,5 v. Grieken 1,5 Grunberg 2 v.d. Valk 3,5 v.d. Goot 1 v. Milligen Bachelorcursus Oncologie 3,5 Scheper (organisatie R. Scheper) 1,5 Snijders 1,5 Oudejans 1,5 Bloemena 1,5 Bontkes/de Gruijl/Hooijberg 4 e jaar Mastercourse Immunity 1,5 Schreurs (organisatie R. Scheper i.s.m. R. Beelen) 1,5 Bontkes 1,5 Hooijberg 3 de Gruijl 1,5 Von Blomberg 1,1 van Hoogstraten 3,5 Rozendaal 7 Scheper (en overige docenten) Master in Oncology Master course Oncogenesis 15 Snijders (mede-organisatie P.J.F. Snijders) 0,75 Oudejans 0,75 Schreurs 1,5 Middeldorp 0,75 Stevens 1,5 Meijer C 0,75 Meijer G 0,75 Steenbergen 0,75 Brink 0,75 v.d. Waal Wetenschappelijke stages Bijlage 2 geeft een overzicht van de wetenschappelijke stages die de afdeling pathologie heeft verzorgd 43

44 4.2 Hoger- en middelbaar Ontwikkelingen op het gebied van het laboratoriumonderwijs Het competentiegericht onderwijs is een feit. Alle opleidingen hebben hun curriculum veranderd en allen hebben hun eigen invulling hieraan gegeven. Centraal bij dit onderwijs staat het ontwikkelen van competenties/vermogens om adequaat en gemotiveerd zowel oplossingsgericht als resultaatgericht te werken en te handelen. Zeven competenties zijn te onderscheiden: onderzoeken, experimenteren, beheren/coördineren, adviseren/verkopen, instrueren/begeleiden, leiding geven/managen, zelfsturing. Tijdens de opleiding worden deze competenties ontwikkeld aan de hand van studietaken en opdrachten (in teamverband werken) die afgeleid zijn van het latere beroep. Vanwege de landelijke toename op de scholen aan MLO en HLO studenten van de cyto/histo richting is een gebrek ontstaan in de regio aan voldoende stageplaatsen. MLO De regionale samenwerkingsverband tussen het ROC Amsterdam en de afdelingen pathologie binnen de regio zijn geïntensiveerd. De programma s die ontwikkeld zijn voor de stagemomenten in de diverse leerjaren zijn waar nodig geoptimaliseerd. In 2008 zal worden geëxperimenteerd met de praktijktoets Proeve van bekwaamheid. Uitvoering vindt plaats op de laboratoria. Omdat de diverse MLO opleidingen min of meer een eigen BPV (Beroeps Praktijk Vorming) traject invoeren met vergelijkbare stagemomenten wordt het moeilijk om al deze stagiaires te plaatsen. Er zal van tijd tot tijd gekeken moeten worden aan welke opleiding wij de voorkeur geven, zowel qua niveau als qua afstand ( regio ). Met laboratoriumscholen buiten de regio blijven wij op afstand in contact. Bij de unit Cytologie is ook in 2007 geen oplossing gevonden voor de stagebegeleiding. Het plaatsen van stagiaires cyto/histologie, zowel op HLO als op MLO niveau is daarom een voortdurend punt van zorg, ook omdat het de opleidingscapaciteit aantast en er een voortdurende vraag is naar cyto/histo analisten. ROC Amsterdam In 2007 heeft de afdeling één stagiaire (4 e jaar, Niveau IV) begeleid richting cyto/histopathologie. Ook zijn meerdere stages verzorgd voor de diverse studiejaren. Tevens heeft de afdeling deelgenomen aan de binnenschoolse activiteit van het ROC Amsterdam. Het ROC Amsterdam zal met ingang van het studiejaar de toets Proeve van bekwaamheid invoeren als praktijkexamen op de werkvloer. In samenwerking met deelnemers uit het werkveld worden momenteel de criteria uitgedacht. In de afgelopen maanden is deelgenomen aan de open dagen van het ROC Amsterdam om het vak cyto/histopathologie te promoten bij bezoekende scholieren van het voortgezet onderwijs. ROC Leiden/Delft In 2007 heeft de afdeling ook twee stagiaires (4 e jaar, niveau IV) van het ROC Leiden begeleid en één stagiaire (niveau III) van het Mondriaan College Delft. Met ingang van 2007 is het Mondriaan college gestopt met het laboratoriumonderwijs omdat het clusterbestuur van deze scholen dit onderdeel niet levensvatbaar achtte. Veel leerlingen zijn naar het MLO van het ROC Leiden overgegaan. HLO regulair onderwijs In 2007 hebben dertien 4 e jaars studenten bij de afdeling Pathologie stage gelopen op de diverse laboratoria. Daarvan zijn er 6 afgestudeerd richting cyto/histopathologie of biomedisch/biotechnologie. Zeven zullen in 2008 afstuderen omdat ze in het najaar begonnen zijn. Naast deze studenten zijn ook aan zes 3 e jaars studenten stageplaatsen verleend en diverse snuffelstages verzorgd. Van de laboratoriumopleiding INHolland hebben wij drie studenten geplaatst, twee 4 e jaars en één 3 e jaars. In 2007 (februari) heeft INHolland een beroepenveldoverleg georganiseerd, waaraan de laboratoria uit de regio konden deelnemen. In dit overleg werden de deelnemers geïnformeerd over de invulling van het onderwijs. De tendens was dat de meeste opleidingen twee stageperioden zouden kennen: één in het derde jaar en één in het vierde jaar. De stageduur van beiden zou vier tot-vijf maanden zijn. Mede door kritiek uit het beroepenveld is dit aangepast en is met name de afstudeeropdracht-stage veranderd in negen maanden. 44

45 De stagecoördinator heeft diverse stagemarkten bezocht om de afdeling Pathologie te promoten en de diverse stages/opdrachten toe te lichten. HLO duaal Het duale onderwijs zoals dat door het HLO Utrecht ontwikkeld is onder de naam Life Sciences & Chemistry start tweemaal per jaar, in januari en augustus. Het aantal studenten die voor de duale opleiding kiest is laag. Dit komt omdat het studenten betreft die o.a. geselecteerd worden op studieresultaten. Omdat onduidelijk was waaruit het arbeid/leercontract betaald kon worden, is besloten in 2007 niet mee tewerken aan het HLO duaal onderwijs. Inmiddels zijn afspraken hieromtrent gemaakt met de afdeling Klinische Chemie. Stageboek Ook in 2007 is een stageboek verschenen, waarin is weergegeven een overzicht van alle stageopdrachten en bijbehorende informatie binnen de afdeling Pathologie. Deze informatie is ook via de Internetwebsite van de Pathologie te downloaden. ( Door de implementatie van een nieuw, VUmc breed websitesysteem wordt hard gewerkt om deze informatie volledig op de site te plaatsen) De voor de Pathologie nieuwe units Micro Array en Immunogenetica zijn sinds 2007 ook opgenomen in het stageboek. De ontwikkeling van het stage boek en de aanvullende informatie hierover op de website zorgen ervoor dat de afdeling studenten heeft van diverse laboratoriumscholen uit het hele land. De HLO-studenten die zelfstandig een stageplaats moeten zoeken, waarderen de toegankelijkheid van deze informatie zeer. Voortgezet onderwijs stages Arbeid Ervarend Leren (AEL) Deze AEL-stages zijn geïnitieerd door de scholen van het voortgezet onderwijs en vinden 1 à 2 weken vóór het keuzemoment van het onderwijsprofiel plaats. De bedoeling is dat de scholieren inzicht krijgen met wat zij in de praktijk met het gekozen profiel kunnen doen. In 2007 zijn twee scholieren bij de Pathologie geweest voor een stage. De eerste stage heeft een week geduurd en omdat dit veel tijd en energie heeft gekost, is de andere stage op één dag gedaan. Naar aanleiding van deze stages is besloten niet meer dan een dag stage aan te bieden. De samenwerking met de diverse unit wordt gecoördineerd en verzorgd door de stagecoördinator van de Pathologie. Slechts een beperkt aantal verzoeken kan worden gehonoreerd. MLO en HLO stages Bijlage 3 geeft een overzicht van de HLO, MLO en AEL stages welke de afdeling pathologie heeft verzorgd 45

46 46

47 5 Onderzoek 47

48 48

49 Hoofdstuk 5: Research Introduction Pathology has a central role in multiple research institutes within the VU University Medical Center, and research at the department of pathology of the VU University Medical Center covers major topics in Oncology, Cardiovascular diseases, Neuropathology, and Immunology. Of these, oncological research has the largest volume. Research at the Department of Pathology focuses both on basic and translational aspects. In early disease these research programmes deal with pathogenesis and prevention, and in advanced disease the main issues are profiling, biological classification and monitoring. In addition, a major focus exists on cell based therapies. An overview of the research at our department is presented in Table 5.1. All research programmes are embedded in the respective VUmc research institutes, i.e. the VUmc Institute for Cancer and Immunology (V-ICI), the Institute for Clinical and Exerimental Neurosciences (ICEN), and the Research Institute for Cardiovascular Diseases (IcarVU). Furthermore, the research programmes participate in the Graduate School of Oncology Amsterdam (OOA), the Amsterdam Leiden Institute for Immunology (ALIFI) and the Graduate School for Cardiovascular Diseases Maastricht Amsterdam (CARMA). Graduate students of the department receive their training from these graduate schools, and staff members of the department participate in courses of these graduate schools. Interestingly the citationscore of the publications of Pathology over the period as analysed via the CWTS analysis revealed that the publications of pathology Vumc was the higest over the investigated period (2.47). All other UMC s laboratories scored significantly lower (<1,8) 49

50 Figure 5.1 Overview of research lines within the Department of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam. 50

51 Lines of research 5.1 Oncology Cervical and lung cancer Program leaders Prof.dr. C.J.L.M. Meijer & Prof.dr. P.J.F. Snijders Human papillomavirus infection and cervical cancer: epidemiology, diagnosing, prevention and therapy Prof.dr. P.J.F. Snijders, dr. F.J. van Kemenade, dr. H. Berkhof, dr. D.A.M. Heideman, Prof.dr. C.J.L.M. Meijer Infection with high-risk HPVs (hrhpv) has been recognized as the key causative event for cervical cancer. In the course of various projects the impact of this finding has been evaluated at the a) prevention level, b) diagnostic level, and c) test of cure level. moreover, the efficacy of prophylactic vaccines is being tested by the HUMAVAC consortium in which PIs of the HPV group participate. The results obtained so far have led to altered algorithms for the management of women with equivocal Pap smears and follow-up of women treated for CIN3. At the moment the focus is on the development of primary screening by HPV testing followed by triage of hpv positive women by cytology, viral parameters, or molecular cancer markers. Projects: 1. Prospective population-based trials in Amsterdam (POBASCAM; n=44,000) and Utrecht (VUSA-SCREEN; n=25,000) using GP5+/6+-PCR and hc2, respectively, for implementation of hrhpv testing in cervical screening. In the POBASCAM trial women, aged years participating in the regular cervical screening programme, were at baseline randomly assigned to combined cytology and hrhpv testing (intervention group) or to conventional cytology (control group). At the subsequent screening round after five years, combined cytology and hrhpv testing was performed in both groups. Amongst 17,155 women who already reached the subsequent screening round the number of CIN3 detected during the baseline round was higher in the intervention than in the control group (68/8575 vs. 40/8580, p=.007). The number of CIN3 in women referred to colposcopy was similar in both groups (p=.90). At the subsequent round, CIN3 detection was 55% (95%CI 28-72) lower in the intervention group than in the control group (p=.001) indicating that implementation of hrhpv testing leads to earlier detection of CIN3. The total number of CIN3 over two screening rounds did not differ between groups (p=0.89). The five-year cumulative CIN3 risk after a negative hrhpv result (0.2%, 95%CI ; adjusted for follow-up) was similar to the risk after a negative hrhpv and cytology result (0.1%, 95%CI ; adjusted for follow-up). The CIN3 risk was higher after a negative cytology result (0.8%, 95%CI ; adjusted for follow-up). Thus, implementation of hrhpv testing in cervical screening leads to earlier detection of CIN3. The early detection and the low five-year CIN3 risk permit extension of the screening interval. 2. Cost-effectiveness models for novel primary screening algorithms with HPV testing included, either or not combined with preventive vaccination programs, have been developed and used for decision making. 3. Comparison of the clinical performance of different hrhpv testing methods and assessment of the value of viral load analysis to increase the specificity of hrhpv testing for lesions CIN3. The goal is to find out what method is most suitable for screening purposes and whether assessment can increase the clinical specificity of hrhpv testing without the cost of a marked reduction in sensitivity. Studies performed so far have revealed that the GP5+/6+-PCR and hc2 test are compatible and display the most optimal balance between clinical sensitivity and specificity, whereas the SPF10-LiPa method is not suitable for screening purposes because of its low clinical specificity. The Roche Amplicor assay displays a similar low specificity. Whether adapting the assay cut-off can increase this specificity is currently being tested. Furthermore, we evaluated various viral load thresholds for their sensitivities for CIN2 and CIN3 diagnosed within 18 months of follow-up in HPV 16, 18, 31, or 33 positive women participating in the POBASCAM trial. With none of these thresholds a sensitivity of 100% was obtained. In addition, ROC-curve analysis revealed that at a similar sensitivity the specificity of cytology was always markedly higher compared to that of the viral load thresholds. Hence, viral load assessment has no additive value over cytology when applied 51

52 to women of a screening population that have a positive GP5+/6+-PCR test. Based on all data European guidelines for hrhpv test requirements are currently being prepared. 4.hrHPV testing on self sampled vaginal material as a tool to recruit non-responders into the screening program. Annually, in the Netherlands, about 30% of the invited women do not participate in the cervical screening program and half of the cervical cancers are diagnosed in this group of women. A userfriendly self-sampling method for collecting representative cervical cell material at home may lower the threshold for women to participate in the screening. Data from a large trial involving non-responder women who were approached to submit a cervicovaginal lavage self-sample for HPV testing indicate that about one third of these women respond actively. Clinical follow-up data are currently being gathered. So far already three carcinomas were diagnosed amongst the hrhpv positive women who performed selfsampling. 5. HPV E6/E7 mrna analysis. For E6/E7 mrna analysis a commercially available HPV E6/E7 mrna NASBA assay for HPVs 16, 18, 31, 33, and 45 (PreTect Proofer, Norchip) was applied to almost 400 hrhpv positive women participating in population-based screening. Only a subset of hrhpv DNA positive women were PreTect Proofer positive. HPV-Proofer had a high PPV (79%) for CIN2, and consequently this assay may be a candidate tool to distinguish women that should be immediately referred for colposcopy. Analysis of a home-brew NASBA assay representative for more hrhpv types is currently in progress. 7. Other HPV epidemiology projects. Worldwide HPV prevalence survey studies executed in collaboration with the IARC in order to determine geographical variations in type-specific HPV prevalence that form the basis for future screening and vaccination policies. Variant analysis of HPVs 33 and 45 is performed on samples from a world-wide cervical cancer case-control study Molecular biology of cervical carcinogenesis Dr. R.D.M. Steenbergen, Dr. D.A.M. Heideman, prof.dr. C.J.L.M. Meijer, prof.dr. P.J.F. Snijders ***** Cervical cancer development is initiated by a high-risk HPV infection. However, progression to an immortal and subsequent invasive phenotype results from the accumulation of specific (epi)genetic alterations. Identification of these host cell alterations will provide novel markers for early cancer detection. This research line aims at identifying cellular events involved in cervical carcinogenesis and to translate this to triage modalities for high-risk HPV positive women. For this purpose, both an in house developed vitro model system of HPV containing epithelial cells as well as welldefined clinical material from cervix are studied. Various projects on this topic are running in parallel: A) The activation of telomerase is a key event underlying immortalization. By expression profiling of a well-defined panel of telomerase positive and negative cell lines we identified 32 genes of which altered expression was associated with htert deregulation in HPV transformed cells. For two of these (AQP3 and MGP) altered expression in htert positive versus htert negative cervical tissues was confirmed by real time PCR or immunohistochemistry. A subset of the genes identified may provide novel biomarkers for deregulated htert mrna expression and enable the identification of cervical premalignant lesions that are at highest risk to progress to invasive cancer (de Wilde et al., 2007). To gain further insight in the regulation of htert expression in HPV transformed cells luciferase reporter assays were performed. We demonstrated that besides the promoter region, sequences in exon1, intron 1 and exon 2 region of htert are involved in the regulation of its expression. Methylation specific PCR analysis of two regions in promoter and the exon1/intron 1 region showed methylation positivity in 100% of cervical SCC, 38% of high grade CIN lesions compared with 5% of normal cervical samples. Consequently, htert methylation at defined regions may provide a valuable biomarker for risk assessment of hrhpv-infected women (de Wilde et al., in preparation). In collaboration with Prof. F. Rösl (DKFZ, Heidelberg) we found that alterations in expression and complex composition of complex family members members and regulatory genes including Net and Notch1 are associated with the progression from an immortal to a tumorigenic phenotype (de Wilde et al., in press). 52

53 B) We furthermore showed that inactivation of the TSLC1 gene by promoter methylation is involved in the acquisition of a tumorigenic phenotype of HPV-transformed cells and associated with tumor invasion in vivo. Extensive methylation analysis of the TSLC1 promoter indicated that particularly density of TSLC1 promoter methylation, which was correlated with reduced TSLC1 expression as determined by immunohistochemistry, may provide a powerful tool for risk assessment of cervical SCC but not for cervical adenocarcinomas (AdCAs)(Overmeer et al., in press). Next to TSLC1, we demonstrated frequent methylation of DLC1 in high grade CIN lesions and SCC using quantitative MSP analysis (Seng et al.,2007; Overmeer et al, in preparation). The same and other methylation markers are now tested on cervical scrapes. Moreover, we aimed to link DNA methylation events occurring in cervical carcinomas to distinct stages of HPV-induced transformation. Methylation Specific Multiplex Ligationdependent Probe Amplification (MS-MLPA) analysis of cervical carcinomas (n=24) and consecutive stages of HPV 16/18 transfected keratinocytes (n=11) revealed 8 recurrent methylation events in cervical carcinomas which could be assigned to different stages of HPV-induced transformation. Hence, our in vitro model system provides a valuable tool to further functionally address the epigenetic alterations that are common in cervical carcinomas (Henken et al., 2007). C) Genomic profiles and mrna expression profiles of the same set of cervical SCC and AdCAs were integrated in order to identify genes for which aberrant expression was correlated to chromosomal changes. We found that increased gene expression was linked to increased gene copy numbers at 1q32.1, 3q , 3q , and 20q , whereas a loss at 11q correlated with recurrent decreased gene expression. Seven genes with significantly higher expression in carcinomas compared to normal epithelium were located within these regions. (Wilting et al., in press). Array CGH analysis of 46 high-grade CIN lesions revealed frequent alterations included gains located at chromosome 1, 3, 7 and 20 and losses located at 4, 11, 16, 17 and 19. Unsupervised hierarchical clustering together with genomic profiles of SCCs identified a subset of hgcins whose genomic profiles were comparable to those of invasive carcinomas, suggesting that these CIN lesions were more advanced in their progression towards malignancy (Wilting et al, in preparation). D) In addition to associative studies functional studies have been initiated to define the essential molecular pathways involved in cervical carcinogenesis from which novel markers may be deduced and candidate markers validated at the functional level. We first analysed the role of the PI3K signalling in HPV-mediated carcinogenesis by testing different passages of HPV16 and HPV18 transfected keratinocytes, representing the immortal phenotype and anchorage independent phenotype for activation of the PI3K pathway. Phosphorylation of PKB/AKT increased with passage which was directly related to PI3K activity. Inhibition of PI3K by treatment of both HPV16 and HPV18 transfected cell lines with LY reduced proliferation, colony formation in soft agar and migration. These data suggest that the activation of the PI3K/PKB pathway plays a prominent role in HPV-induced carcinogenesis and is particularly involved in later stages of transformation, i.e. progression from an immortal to an anchorage independent phenotype The role of human papilloma virus in non-cervical cancer Dr. D.A.M. Heideman, Dr. R.D.M. Steenbergen, Prof.dr. C.J.L.M. Meijer, Prof.dr. P.J.F. Snijders ***** This research line aims to study the role of HPV in non-cervical carcinomas such as those of the penis, ororespiratory tract and skin. In one study, comprehensive analysis, molecular as well as serological, of HPV infections in patients with penile cancer has been performed. HPV DNA of mucosal and/or cutaneous types was found in 55% (46/83) of penile SCCs, with HPV16 (29%) and HPV8 (11%) being the most frequent types. The majority of HPV16 DNA-positive SCCs (18 of 24; 75%) demonstrated E6 transcriptional activity and a high viral load. Additionally, HPV16 molecular findings were strongly associated with HPV16 L1-, E6-, and E7- antibody seropositivity. Furthermore, serologic case-control analyses demonstrated that, in addition to the association of HPV16 with penile SCC, seropositivity against any HPV type was significantly more common in patients 53

54 compared with in controls. HPV18 and HPV6 seropositivity were associated with HPV16- negative SCCs but were not correlated to molecular findings. Taken together, this study indicates that HPV16 is the main HPV type etiologically involved in the development of penile SCC. Although individuals who develop penile SCC show a greater prior exposure to a broad spectrum of HPV types, insufficient evidence was found to claim a role for HPV types other than HPV16 in penile carcinogenesis. Currently, the effect of male circumcision on penile HPV infections and induced lesions is being tested in a randomized trial performed in Kenia in collaboration with NIH, USA. With respect to cutaneous HPVs, current studies involve the evaluation of cutaneous HPV presence in nonmelanoma skin cancers and actinic keratosis, and, at the functional level, the transforming capacity of various cutaneous HPVs is evaluated in the course of a NKB grant in collaboration with LUMC. Introduction of retroviral constructs carrying the E6/E7 genes of HPV 5, 8, 10, 15, 16, 20, 24 and 38 in primary keratinocytes of three different donors, showed that only HPV 38 E6/E7 was able to fully immortalize primary keratinocytes, though less commonly and efficiently than HPV 16. Transductants are now analysed on organotypic raft cultures to find out whether E6/E7 expression of these types result in phenotypical changes, and HPV38- transductants are further evaluated for alterations in p53/p73 pathways in collaboration with IARC, Lyon. ***** Early detection of lung cancer Dr. D.A.M. Heideman, Prof.dr. P.J.F. Snijders, Dr. R.D.M. Steenbergen, Prof.dr. C.J.L.M. Meijer, Dr. F.B.J.M. Thunnissen Lung cancer is the most common cause of cancer death in the western world. Clinical tools have been invented that are sensitive for the detection of early lung cancer, including HR-CT to identify peripheral lesions, and autofluorescence bronchoscopy (AFB) for carcinomas and their precursor lesions in the central airways. Both HR-CT and AFB, however, have low diagnostic specificity. Research aiming at improving the specificity of such techniques by biomarker analysis of biopsies of suspicious locations is one of the goals. In addition, we aim to identify and validate biomarkers applicable to body fluids (i.e. sputum/ washings, blood) to preselect in a screening setting individuals at risk that need CT/AFB examinations. In order toc chieve these goals molecular tests (applicable to tissue and less invasive material like sputum) are developed for early detection of lung cancer, either alone or in combination with CT screening. By means of microarray CGH (macgh) analysis on AFB-visualized lesions, we aim to identify chromosomal signature(s) of specific structural and/or numerical alterations that may stratify patients with AFB-visualized lesions for risk of progressive disease, and consequently lung cancer. Preliminary findings revealed that AFB-visualized premalignant lesions that preceded lung carcinoma diagnosis, presented with a variety of gains (eg. 1q, 3q, 5p) and losses (4p, 9p) that were not present in AFBvisualized lesions of patients who did not display progression. Further evaluation of the genetic alterations associated with disease progression is ongoing. In addition, by means of micro-array expression analysis of cell lines that are untreated and treated with 5- azacytidine/tsa, we aim to identify candidate methylation markers specific for early lung cancer. So far, these analyses revealed about 30 top-candidate silenced genes, which are currently further verified on clinical specimens. Furthermore, studies have been initiated to develop and validate molecular tests for early detection of lung cancer using low invasively collected material like sputum, BAL and blood. A real-time PCR for the Fra-1 gene was used to quantify cell-free DNA in plasma, aiming at the identification of patients with occult lung cancer. Patients with overt lung cancer displayed markedly increased DNA levels in their plasma samples, as compared to healthy controls. However, patients with early staged, radiologically occult carcinomas could not be discriminated. In addition, a panel of methylation markers (i.e, RASSF1A, APC and cytoglobin) was evaluated on sputum for early detection of lung cancer. By evaluation of tumor-related DNA characterized by these three markers in 3-day pooled sputum lung cancer could be detected at a sensitivity of 60% and a specificity of 90%. The clinical performance of this marker panel will be further evaluated in a prospective cohort and novel methylation markers arising from studies described above will be added in future evaluations. Finally, this research line is actively involved in coordination of pathology 54

55 diagnosis a.o. in RCT trials, and supports the IASLC (WHO) panel. Uniform pathology diagnosis of lung cancer and its precursor lesions is essential within and between trials in order to allow comparison/ summation of data. ***** Colorectal and gastric cancer Program leader Prof.dr. G.A. Meijer Secondary prevention of gastrointestinal cancer Dr. B. Carvalho, Dr. R.J.A. Fijneman, Dr. B. Diosdado, Dr. C. Meijers, Prof.dr. G.A. Meijer Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of cancer death in the Western world with 4400 deaths per year in the Netherlands. Secondary prevention is the most realistic approach for reducing this high number of CRC deaths. Current possibilities for CRC screening include colonoscopy/ sigmoidoscopy and occult blood testing in stool samples (first body excretion where colorectal tumours can be detected). However, these tests still need improvement as they are either not sensitive enough or too laborious or expensive to translate into population screening tests. We have recently identified a number of additional DNA copy number and methylation changes specifically associated with high risk adenoma to carcinoma progression. The aim of this project is two fold: 1) to investigate whether promoter methylation and DNA copy number profiling from tumour derived DNA isolated from faeces can be used for improving screening for CRC; 2) to identify biomarkers suitable for imaging techniques and to develop molecular imaging screening techniques. To accomplish these aims one ZonMw-funded grant (ZonMw ), one KWF-funded grant (KWF ) and two grants in collaboration with commercial companies (OMS/Senter Novem and Philips PV06/14 Philips) are ongoing. Selection of DNA copy number and methylation changes as markers discriminating tumours with genetic aberrations from tumours without them has been done (Coffa et al, in preparation, Bosch et al, in preparation, Lentjes et al, in preparation). The performance of the selected markers, in terms of prevalence, were already evaluated in tissue from adenomas, carcinomas and normal colorectal mucosa and their sensitivity and specificity will be determined in a case control study either with a faeces DNA testing or with a molecular imaging approach. Some of the markers are being validated at the protein level for application in secondary screening with molecular imaging techniques. ***** Tumor profiling of gastric & colorectal cancer Dr. B. Carvalho, Dr. R.J.A. Fijneman, Dr. JAM Belien, Dr. B. Ylstra, Prof.dr. G.A. Meijer Gastrointestinal cancer causes >25% of cancer death in the Western world, with death rates of 50% (colorectal cancer) to 80-90% (gastric and esophageal cancer). Once cancer has been diagnosed, standard surgical and medical oncological therapy regimens are followed. For both gastric and colorectal cancer we and others have demonstrated the existence of substantial genomic variation, which correlates to clinical outcome. Yet, the standard therapy regimens mentioned above largely neglect the existence and relevance of this genomic variation. The aim of this project is two-fold: 1) To improve outcome of gastrointestinal cancer by stratification of GI cancer patients based on genomic tumour profiles for optimized therapy selection; 2) To understand the biological mechanisms of colorectal adenoma to carcinoma progression, especially focusing on CIN tumours, which can be applied in screening strategies. In the context of these two aims, one KWFfunded project (KWF ) is ongoing in gastric cancer profiling. The outcome of this project is expected to yield a classifier for preoperatively, on biopsy material, identifying gastric cancer patients who could benefit from extended lymph node dissection. These results may on short-term lead to a clinical application that can help to reduce the high death rates from gastric cancer. Also, a new phase III clinical trial, called CRITICS, has recently been initiated by the NKI. This study compares perioperative chemotherapy with preoperative chemotherapy and postoperative chemoradiation. Tissue and blood will be collected and stored in our biobank. In 55

56 addition, in collaboration with Prof Philip Quirke and Dr Heike Grabsch, University of Leeds similar studies are carried out also including expression profiles. With the same group a large study of small intestinal cancer is planned as well. Additionally, a KWF grant (KWF ) on prediction of the response to drug treatment in advanced CRC and stratification of DUKES B CRC patients for clinical outcome (KWF ) have been funded. The results of these grants will lead us to the stratification of CRC patients for systemic therapy based on array- CGH genomic tumour profiles, micro-array, MSI and TS/DPD status. The completed project (KWF ) has lead to the identification of putative oncogenes on the 20q amplicon (Carvalho et al, submitted). We have initiated in vitro studies, where we are evaluating the functional role of these genes in colon cancer. Briefly, we are knocking down and over expressing the candidate oncogenes using sirna technology in cancer cell lines harbouring the 20q amplicon. We have observed a decrease of proliferation and increase of apoptosis of the cancer cell lines by knocking down some of the candidate oncogenes. ***** Genome architecture in relation to disease Dr. B. Ylstra, prof.dr. G.A. Meijer Background: Research within the Micro Array (MA) facility at VUMC focuses on the development of genomic techniques for implementation in research, prognostic and diagnostics of diseases, We primarily focus on cancer, but also hereditary, inflammatory and communicable diseases Aim: Development and application of technical and bioinformatical tools for application of genomics in the clinic. Methodology: Our research methodologies are twofold, concentrating on the laboratory techniques to generate the data ánd bioinformatical techniques to interpret the acquired data. With regards to the laboratory techniques both RNA expression arrays as well as arrays to measure chromosomal copy number aberrations (array CGH) are routinely being performed. All current platforms have been tested on quality and reproducibility. In a commercial platform to perform these analysis was introduced; The Agilent platform. In 2008 a single channel platform will be added to our micro-array facility. Deliverables: State-of-the-art RNA and DNA techniques and combined with cutting edge bioinformatics. The focus thereby is the development of genome diagnostics and genome research within VUMC. Since the facility is located within the Cancer Center Amsterdam (CCA) access to archival material is quintessential. Therefore much of the technological research development is currently on use of Formalin Fixed, Paraffin embedded (FFPE) material for the use in array CGH. Effort was put into a single channel approach for array CGH as well as expression analysis. This cost reducing setup makes the facility more attractive for research purposes within and beyond VUMC. For clinical research and development of diagnostics we rely on the genomics research lines with the especially the departments of pathology and oncology, with an emphasis on lung, hematological and gastrointestinal tumors. Infrastructural development is guided by demands of the department, institute and collaborators. ***** Genomics Data Analysis Dr. M.A.van de Wiel, dr. B. Ylstra, prof. dr G.A. Meijer Background: A large number of researchers within the pathology department generate microarray data for a variety of cancer types. These are either on the level of mrna (gene expression) or DNA (array CGH). The latter requires specific data analysis methods, which are less well established as those for gene expression data. Researchers usually want to associate the genomics data with clinical data like survival status and disease progression. Moreover, more and more researchers aim to integrate the two data sources and possibly use other data types as well. Successful genomics data analysis depends mainly on three factors: 56

57 1. Efficient data storage enabling queries to combine several data sets and links to genomic information from public databases. 2. Powerful, dedicated statistical and informatics methods, available in a reasonably user-friendly fashion. 3. Availability of methodological support to point the users to the right data analysis method for their question. Aim: 1. To supply and train the users with MIAME compatible databases, allowing easy storage, (limited) visualisation and data retrieving. 2. Further development of such methods, in particular for testing association with clinical data, data integration and classification ( statistical diagnostics ) using array CGH data. 3. Sustain consultancy at the current level. Involve more informaticians and statisticians to help the pathologists. Inform researchers about useful software. Methodology: This research field is entirely methodological. In terms of software, we aim to support R-based packages with manuals because of flexibility and compatibility with the genomics data analysis research community. Occasionally, other packages, preferrably internet-based, will be supported when these contain additional value. ***** Lymphomas Program leader Dr. JJ Oudejans Apoptosis inhibition in the pathogenesis of lymphomas and as cause for chemotherapy resistance Dr. JJ Oudejans, dr.e Hooijberg, prof.dr. CJ. Mulder, prof.dr. C.J.L.M. Meijer Inhibition of apoptosis is probably a crucial step early in the pathogenesis of lymphomas because a) dividing non-neoplastic lymphocytes have a limited lifetime and die via apoptosis and b) neoplastic cells accumulate genetic aberrations including oncogene activations that in normal cells result in stressinduced apoptosis. Inhibition of apoptosis is not only crucial in the development of lymphomas but is also a major factor causing intrinsic resistance of tumor cells to chemotherapy in chemotherapy refractory patients. Identifying the apoptosis inhibiting mechanisms in these lymphomas may allow for developing specific strategies neutralizing these mechanisms. We therefore seek to understand what mechanisms cause apoptosis resistance and whether specific apoptosis inhibiting mechanisms are related to a poor clinical response to chemotherapy. In additions we aim to determine alternative strategies to kill these tumor cells by targeting specific apoptosis inhibiting molecules or by triggering alternative pathways of cell death. Therefore, samples of diffuse large B cell lymphomas are studied by mrna expression profiling of apoptosis genes by RT-MLPA analysis and using specific antibodies for immunohistochemistry and western blot analysis. Furthermore, apoptosis sensitivity is measured by FACS analysis using live dyes in combination with specific caspase inhibitors. Furthermore, we detect caspase activation using fluorescent and chemoluminescent caspase substrates. In this way we have shown that chemotherapy refractory DLBCL are characterized by constitutive activation of the intrinsic apoptosis pathway and that chemotherapy resistance is not caused by failure to activate the intrinsic pathway but is caused by high expression levels of apoptosis inhibiting genes downstream in the convergence apoptosis pathway, including XIAP. Moreover, we found that apoptosis sensitivity can be restored using a small molecule XIAP antagonist. In addition to DLBCL, these strategies are currently also used to analyze enteropathy associated T-cell lymphoma. ***** Tumor immunology Cancer Immunotherapy Dr T.D. de Gruijl, dr. A.J.M. van den Eertwegh and prof dr R.J. Scheper 57

58 Background: In vivo targeting and modulation of dendritic cells (DC) for tumor immunotherapy; encompasses promising approaches to the induction of anti-tumor immune responses. Since cancer cells can obstruct immune reactivity at various levels, identification of ways to circumvent immune tolerance will be critical for successful translation of such approaches into efficacious immunotherapies in clinical cancer. Methodology: Various (pre-)clinical DC-based and -targeting strategies are studied, including usage of GM-CSF, CpG, retargeted adenoviral vectors, peptide- or lysate pulsing, etc. Preclinical studies include our unique human DC cell line and skin culture models next to experimental mouse tumor models. Phenotypic and functional immune functions are explored in vaccination sites and draining lymph nodes obtained from clinical sentinel-ln procedures. Focusing on effector cellular status and tumorinduced immune-suppressive factors, local and systemic immune functions are also monitored in peripheral blood, tumor lesional preparations and DTH reactions. Optimization of NKT cell expansion and anti-tumor CTL priming methods. Aims/Deliverables: Identification of optimal strategies for clinical DC targeting, and unravelling mechanisms maintaining tumor tolerance. Introduction of drugs identified for their possible tolerance reversal potencies into (pre)clinical trials, such as cytokines (e.g. GM- CSF, IL-12), chemokines (eg. CXCL12), microbial TLR-ligands (e.g. CpG), and drugs (e.g. anti-ctla4, (VEGF-R) tyrosine kinase inhibitors, KRN7000). Type-1 skewing NKT cell lines. ***** Towards (adjuvant) immunotherapy for (HPV-induced) squamous cell carcinoma of the cervix and the head and neck region Dr. E.Hooijberg, prof dr C.R. Leemans and prof.dr.c.j.l.m. Meijer Background: The adaptive immune system has been suggested to have a role in preventing the development of dysplasia and cancer. However precursor frequencies of HPV specific T cells are notoriously low necessitating optimized protocols for the induction of (primary) T cell responses and prolonged in vitro culture to obtain sufficient numbers for adoptive transfer purposes. This research line has focused on; dendritic cells for the induction of specific T cell responses; HPV and tumor specific T cells and the possibilities to use these for adoptive transfer; and T cell receptor isolation and transfer to recipient (effector) T cells. Using in vitro cell isolation and culture of dendritic cells and T cells, and different molecular techniques to obtain expression vectors for HPV antigens, tumor antigens and TCRs, expression of HPV antigens and tumor antigens after electroporation of APC and/or target cells, we aim at developing vaccination strategies for HPV induced malignancies. Based upon dendritic cells, in which genetic modification of the cells is restricted to temporal expression of the transgenes, and TCR transfer of high avidity TCRs we aim to develop immunotherapy for cervical cancer. Molecular Targeting of Intracellular Proteins in Cancer (MTIPC). Dr KBJ Scholten, dr TD de Gruijl, prof dr GA Meijer, prof dr GAMS van Dongen and dr E Hooijberg (PI). This project has just started in June 2007 with the appointment of dr KBJ Scholten. Below we give the summary of the original application and the first results. Purpose: The current application will produce of the shelve tools consisting of high affinity monoclonal T cell receptor (mtcr) specificities directed against intra-cellular cancer related proteins. These tools can be produced with relative ease, and will be used to target, enumerate, and image intracellular antigens on tumour cells. At a later stage of the project these tools will also be evaluated as to their in vivo capacity in animal models to deliver payloads consisting of cytotoxic material or image providing substances. Plan of investigation and possible results: Isolation of native TCRs from available T cell clones directed against relevant tumour antigens. Production and validation of high affinity monoclonal TCRs. In vitro enumeration of specific peptide/mhc target sites on tumour samples with selected high affinity mtcrs. Bio-distribution and efficacy of therapeutic administration of mtcr in tumour bearing mice. In vivo tumour imaging with PET; testing suitability of selected mtcrs At the end of this project we will have experience in the production and validation of mtcrs for cancer diagnostics, treatment and 58

59 imaging. We will have produced and validated a number of these mtcrs of interest to large patient populations in the VUMC clinics. In follow-up projects, validated mtcrs of interest will next be implemented in current clinical practice. Relevance for cancer: Complementary to monoclonal antibodies, monoclonal TCRs produced in the current application will offer a completely new range of tools in cancer diagnostics, treatment and imaging. In diagnostics, enumeration of intracellular cancer related proteins with mtcrs will provide insight as to the suitability of a patient s cancer for costly therapeutic approaches like targetedtherapy, gene-therapy, and immune-therapy. In cancer treatment, mtcrs can be used to deliver relevant cytotoxic payloads. In cancer imaging, small derivatives of mtcrs may also be suitable for molecular imaging of tumour sites and sizes. Results to date: We have isolated a number of tumor specific T cell clones directed against survivin, Her2/Neu, PSCA and p53. The T cell receptor open reading frames of the TCR alpha and beta chains have been isolated from the all T cell clones mentioned above except for the p53. Validation with respect to specificity and reactivity of these TCRs is ongoing. Towards adjuvant immunotherapy for squamous cell carcinoma A. Turksma, JJ Ruizendaal, CJLM Meijer, CR Leemans and E. Hooijberg The project just started in June 2007 with the appointment of drs A. Turksma and JJ Ruizendaal. The purpose of this application is to formulate and clinically apply a potent dendritic cell based vaccine for the treatment of (residual) squamous cell carcinomas of the head and neck. Mature dendritic cells are nature s adjuvant for the induction of immune responses against pathogens and tumours. Both helper T cells and cytotoxic T cells are needed for effective anti-tumour immunity. Mature dendritic cells produce interleukin 12 after appropriate activation. This cytokine is an important regulator of innate resistance and adaptive immunity and adds substantially to anti-tumour activity. We have also shown that DCs can be electroporated with messenger RNA encoding tumour-associated antigens (TAA) alone or in combination with mrna for cytokines. Electroporation of DCs does not negatively influence their migration capacity; it however does abrogate the capacity to produce interleukin 12. This can be counteracted by the electroporation of IL12p70 mrna. Ubiquitin sequences can be fused to the TAA to force antigen presentation in MHC class I molecules, which is important for the induction of cytotoxic T cell (CTL) responses. Immunotherapy should preferably be directed against target antigens that are indispensable for maintenance of the malignant phenotype of the tumour cells. Apoptosis is one of the hallmarks of cancer. Survivin is an inhibitor of apoptosis and is (over-) expressed in many different cancers including squamous cell carcinoma of the head and neck region. The project consists of two parts. In part one, the preclinical studies, the immunogenicity of survivin in patients with head and neck squamous cell carcinoma will be charted. In part two, the clinical trial, patients with metastatic disease will be treated with a vaccine consisting of mature dendritic cells electroporated with survivin and interleukin 12 encoding mrna. Results obtained to date; pilot experiments have shown that we were able to obtain monocyte derived mature dendritic cells from seven out of ten patients. The numbers of mature DCs are, as expected, much lower than can be obtained from healthy donor material. Expression vectors have been constructed containing either a survivin minigene, a Ubi-survivin minigene, or full length survivin. From the first two constructs we prepared mrna and subsequently used this in in vitro stimulations of T cells with mature DCs from healthy donor material. Tetramers have been produced to monitor T cell inductions. Optimization of CD34+ derived dendritic cell vaccines for the treatment of cervical cancer H.J. Bontkes, J.J. Ruizendaal, M.W.J. Schreurs, D. Kramer, C.J.L.M. Meijer and E. Hooijberg Dendritic cells (DC) transfected with messenger RNA (mrna) encoding tumorassociated antigens (TAA) are able to induce potent tumor-specific T-cell responses directed to a broad spectrum of tumor-associated epitopes. The in vitro generation of DC possessing all the features crucial for the induction of type 1 immune responses, such as mature state, migratory potential and interleukin-12 (IL-12p70) production is complicated. Particularly migratory potential is inversely correlated with IL-12p70 production after maturation with prostaglandin E2 (PGE2), which is included in maturation cocktails currently used in most vaccination trials. Here, we show that transfection of PGE2 matured DC with a single mrna strain encoding for ubiquitin followed by a TAA which was linked to IL-12 by a self-cleaving 2A sequence, 59

60 produced biological active IL-12p70 and were able to present the transfected TAA up to 72 h after transfection. Furthermore, use of the antireverse cap analogue for in vitro transcription of the IL-12 mrna enabled constitutive IL- 12p70 production for up to 5 days. These transfected mature DC migrated efficiently towards lymph node derived chemokines. DCs constitutively expressing IL-12p70, generate TAA-specific cytotoxic T cells with an high functional avidity, independent of CD4(+) T-cell help. ***** EBV related cancers Program leader prof. dr. J Middeldorp EBV oncogenesis and early diagnosis Prof.dr.JM Middeldorp, prof.dr. E.Bloemena and prof.dr.cjlm Meijer Funded collaborators: AE.Greijer, SAWM Verkuijlen, SC.Fleig, H.Juwana, J.Fachiroh, DK.Paramita, S.Hutajulu, L.Adham. Epstein-Barr virus (EBV) is a ubiquitous human herpesvirus causing infectious mononucleosis (kissing disease) in adolescents. EBV also is a powerful transforming agent and a class-i carcinogen causally implicated in multiple lymphomas and carcinomas that occur worldwide. Our viral mrna profiling studies have revealed different pathogenic roles in individual tumour types. In addition, EBVspecific antibody responses directly reflect underlying defective virus-host relationship. Recent serological evidence supports an additional role of EBV in multiple chronic diseases, including autoimmune disorders, such as MS and SLE. During lifelong persistence EBV hides latently in memory B-cells and preferentially replicates in epithelial cells. EBV uses multiple mechanisms for active immune escape, which may include inherent risk for disease development. EBVdriven malignant disease is closely linked to the viral latent state, although serological evidence suggest a role for virus replication in early stages, which can be exploited for diagnosis. EBV serology and EBV DNA/-RNA behave as independent markers with clear value for clinical management. We aim at further finetuning and implementation of EBV diagnostic and prognostic methods in the clinical practise both nationally and internationally. Dynamic changes in EBV-DNA load in blood leukocytes may have prognostic value in HIV carriers, transplant recipients and autoimmune patients as they reflect unbalanced host-virus relationship, predisposing to lymphoma development. In these patients EBV-DNA is present mainly in circulating B-cells. In contrast, in patients with Hodgkin (KWF ) and nasopharyngeal carcinoma (NPC) EBV-DNA is highly fragmented in blood, probably released from apoptotic tumor cells. In collaboration with 3 transplant centers in The Netherlands we study the EBV DNA/RNA abnormalities, in order to reveal early (pre-) malignant stages and to provide therapeutic guidelines. (KWF VU ). In a large Europe-wide study of case-controlled Lymphoma (N=1120) we found distinct EBV serological abnormalities in B-CLL, HD and T- cell NHL patients. Also tumors with location in digestive tract were more EBV+. In gastric cancer (GC) the presence of EBV defines a subset of cancers with less lymph node involvement and better prognosis. BARF1, a c- fms and CSF-receptor homologue is found in EBV+ carcinoma cells without virus replication. We made new MoAbs to BARF1 protein and aim to study its role in GC and NPC (KWF VU ). EBV+ tumour cells express various non-coding genes, such as EBER1,2, BARTs and some mirnas. In a collaboration with Tufts University, Boston, and Univ. Homburg and Lyon this is further investigated. In collaboration with multiple centers in Indonesia we explore EBV markers for NPC early diagnosis and disease progression by parallel analysis of tissue, mucosal secretions and serum/plasma samples. By using synthetic peptides derived from immunodominant EBV antigens we created simple yet sensitive tests that permit field-screening and doctors office testing for early NPC diagnosis. We recently developed a simple dried blood sampling procedure that allows remote sampling and easy transport to the lab. We made standardized tests for serological confirmation and currently aim at their local implementation. These tests are suitable for developing countries, where EBV malignancies are most prevalent. We also developed non-invasive nasopharyngeal brushing as a new tool for early identification and post-treatment monitoring of NPC. This method may replace the invasive and painful biopsy. BARF1 mrna can be detected in these brushings as tumor specific marker. These methods are now 60

61 implemented in larger studies (EU Asia-Link, KWF-IN , KWF-IN , SKION). Together with WHO-IARC we developed a plan for NPC risk-assessment and will investigate risk-factor involvement in NPC patients and defined (non-)family controls. Two laboratories in Indonesia have been trained and equipped to perform these studies in the field with aid from KWF. Most recently we started a study on a novel role of EBV in Burkitt Lymphoma, the most frequent childhood cancer in sub-saharan Africa in collaboration with Univ. Kampala, Uganda, supported by Scandinavian Cancer Registry, which is building on our previous expertise in Malawi and Kenia. ***** EBV immunopathogenesis and Immunotherapy Prof.dr. J.M. Middeldorp, dr. E. Hooijberg and prof.dr. E. Bloemena Funded collaborators: D.Pegtel, F.van Schaijk,EK.Hoebe, M.van Eijndhoven, E.Hopmans, SC Vendrig Immunosuppressed persons, i.c. transplant recipients and HIV-AIDS patients are at high risk of developing EBV+ B-cell lymphomas. Multiple EBV gene products actively drive tumor cell growth and survival by mechanisms intimately interfering with normal host cell functions. This reflects the close evolutionary relationship between EBV and its human host. We defined a subclass of HIV carriers with persistent high EBV DNA loads and EBV-IgA, reflecting enhanced mucosal replication. EBV RNA expression in blood is confined to B-cells and reflects normal latency, not progressing to lymphoma. In immunocompetent persons, EBV+ tumors can arise from both lymphoid and epithelial background and express various virusencoded ( non-self ) gene products, such as EBNA1, LMP1 and LMP2 (plus BARF1 in EBV+ carcinomas). However, with the possible exception of EBV+ gastric cancer, no effective anti-tumor immune response is detectable in most EBV+ cancer patients. Thus, EBV+ tumors actively escape immune elimination by mechanisms that need to be resolved in order to develop effective immunotherapy strategies. We aim to analyse the molecular basis of EBV-driven immune escape and to design novel (immuno-)therapeutic approaches. We study the in situ characteristics of DC in HD to define their (dis)function in vivo (KWF VU ). The biosynthesis and functional role of secreted LMP1 and LMP2 via MHC-II rich exosomes (KWF ) and the immunomodulating role of BARF1 will be analysed (KWF VU ). EBNA1 is present in all EBV+ tumor cells and essential for viral genome maintenance. We mapped human antibody epitopes on EBNA1 and made new Moab reagents. Our analysis of T- and B-cell epitopes on EBNA1 suggests in vivo cross-presentation of EBNA-1 via nucleosome complexes, shielding parts of the protein and exposing associated self components. This has implications for autoimmune diseases and vaccine design. Our current research aims to interfere with EBNA1 function via small molecule drugs. LMP1 is an important oncogene and together with LMP2 it mediates (tumor) cell growth and survival. We made new MoAbs to LMP2 allowing in situ detection. LMP1 is secreted in MHC-II rich exosomes and associates with galectin-9 that binds/activates TIM3 on T-cells leading to T-cell anergy. These exosomes also contain EBV encoded mirna of yet unknown function. LMP1 causes a direct T- cell proliferation block in S1 phase. We showed that the LMP1-TM1 domain is responsible for T-cell disfunction and has strong homology with (endogenous) retroviral fusion/suppressive domains. In addition, we found that LMP1 induces (secretion of) hil-10 and CD83, which cause T-cell anergy as well. BARF1, a CSF1-Receptor homologue, is secreted from epithelial tumour cells and may affect APC function of tumour-surrounding DC. BARF1 also has mitogenic effect. We made antibodies that neutralize this effect but the BARF1 receptor remains undefined. In humans, BARF1 escapes T- and B-cell responses, which needs further investigation. We have created several expression vectors for analyzing BARF1 biosynthesis and function in human epithelial cell lines of different origin. To bypass local immune suppression around the tumor cells, antibody therapy and vaccination may be methods of choice, with wide application potential. In 2003 we engaged in a Phase-I/-II EBV prophylactic gp350-vaccine study (CR-UK PH1-84). Blinded results are currently being evaluated. In addition, we developed and patented novel antibodies with specific reactivity against extracellular domains (loops) of EBV-encoded tumor-associated proteins LMP1 and LMP2. 61

62 We demonstrate extracellular accessibility of these loops, which are highly conserved among different EBV isolates. This approach may lead to a human peptide-based vaccine application and is incorporated in a granted 4- party EU Senter-Eureka study. In collaboration with Gadjah Mada University, Yogyakarta, Indonesia we described abnormal IgG and IgA responses in NPC patients and showed these to be triggered differently, involving different sets of EBV-proteins and peptide epitopes. Anti-LMP1, 2 and BARF1 responses are now under investigation. Using a mixture of chemotherapy (5-FU, gemcitabine) and HDAC inhibitors (valproic acid) we were able to induce EBV lytic replication in vivo in a patient with NPC. Subsequent treatment with antiviral ganciclovir may kill EBV infected tumor cells. This new approach will be further analysed in vitro and in a mouse model. In collaboration with Univ. Leiden and Birmingham, UK it was shown that EBV BGLF5 (DNAse), degrades RNA, leading to host shut-off and reduction of MHC-I, thus contributing to T-cell immune evasion during lytic replication Salivary Gland Tumors Program leader prof. dr. E Bloemena ***** Characterization of salivary gland tumors Prof.dr. E. Bloemena and prof.dr. I. van der Waal Background: Salivary gland tumors are a very heterogeneous group of tumors. The most recent WHO classification recognizes more than 40 different subtypes. These tumors are relatively rare with an incidence of 1-10 cases per 100,000 population. Although most tumors are benign, ca 5% of these tumors recur, posing considerable problems in clinical management. Until now, little is known about the oncogenesis of these tumors, and the characteristics associated with prognosis. Aim: The aim of this research line is the improvement of classification of salivary gland tumors and to develop markers useful for prognostication. Methodology: Immunohistochemical analysis of cell cycle related proteins and polycomb group proteins using archival paraffin embedded tumor material. Microarray CGH analysis. Deliverables: Identification of markers useful for prognosis and eventually potential targets for therapy. ***** Melanoma Program leader prof. dr. W.J. Mooi Towards improved melanoma treatment: gene identification, in vivo modeling and drug target discovery D.S. Peeper, W.J. Mooi Background: Melanoma is amongst the most aggressive malignancies occurring in man, posing a substantial threat to the patient even when the primary tumor has reached a thickness of only a few millimeters. The presence of distant metastasis is associated with a grim prognosis, since none of the currently used systemic therapies offers a chance of cure. About half of patients succumb to tumor metastasis when the thickness of the primary is 4 mm. As melanoma shows a disconcertingly rapid increase in incidence too, there is an urgent need to improve treatment. Melanocytic nevus (mole) is a very common, small, benign tumor of cutaneous melanocytes. Most arise in childhood and adolescence. Nevi typically show little proliferative activity and are the benign counterparts of malignant melanoma. Their oncological importance is twofold: melanocytic nevi may give rise to melanoma, and secondly, some nevi are difficult or impossible to distinguish with certainty from melanoma and vice versa Aim: as well as to melanoma development and progression, and which melanoma factors (or pathways) correspond to druggable targets for therapeutic intervention. We have therefore developed three core objectives: (i) Identification, validation, function and molecular mechanism of (epi-) genetic events causing nevogenesis. (ii) Function-based genome-wide identification of melanoma-susceptibility genes 62

63 (iii) Discovery of specific druggable targets in melanoma. Methodology: Ad i: We will perform comparative transcriptional gene expression on normal melanocytes, nevi and so-called proliferating nodules (which arise by reactivation of nevus cell proliferation) within congenital nevi, all from surgical resection specimens. Deregulated genes will be validated in archival (deep frozen or paraffinembedded) specimens of resected melanomas and nevi, and subjected to thorough functional and mechanistic analyses, in vitro as well as in vivo. Ad ii: In this element we will explant human nevus resection specimens, which are known to maintain their stable growth arrest in culture. They will be transduced with lentiviral genomic cdna and short hairpin (sh)rna libraries, to screen for genes whose activation or inactivation, respectively, causes resumption of proliferation, thereby possibly mimicking melanoma initiation. Genes identified in this manner will be validated in clinical resections, including melanoma specimens with contiguous remnants of nevi. Genes will be functionally and mechanistically characterized in vitro and in animal models. Ad iii: As melanoma is incurable by classical systemic cytotoxic therapies, we aim to identify specific drug targets, which either act alone or enhance the therapeutic potential of current therapies. Tumors often require significant rewiring of unmutated signaling routes to tolerate early genetic lesions, whereas some late mutations are tolerated only in the context of specific preceding mutations. This results in oncogene addiction, and inactivation of specific genes may therefore have a deleterious impact on tumors. This forms a basis for the concept of synthetic lethality and creates a window of clinical opportunity, for example if used in combination with RNAi: genes whose silencing is synthetic lethal to cancer-causing mutations represent excellent targets for selective cytotoxic agents. Melanomas are driven by a number of oncogenic factors, including amplification of the genes encoding the MITF transcription factor and both subunits of the cyclin D1/CDK6 cell cycle kinase. By introducing a druggable genomic small interfering (si)rna library into syngeneic melanoma cell line sets, we aim to identify genes whose silencing eliminates melanoma cells only if they express these (or newly identified) oncogenes. As an independent approach, we aim to identify novel combinatorial drug targets to improve the efficacy of melanoma therapeutics currently used in the clinic. We intend to discover genes whose inactivation acts in a synthetic lethal fashion with the FDA-approved chemotherapeutic agent Dacarbazine (DTIC) or the BRAF inhibitor Sorafenib (currently in clinical trials). The therapeutic potential of such genes will be validated in vitro and in animal models, and any available small molecule inhibitor will be included. Deliverables: We expect that integrating cancer biological and state-of-the art genetic strategies with well-characterized human nevus and melanoma resection specimens will lead to the identification of novel pathways, the deregulation of which contributes to melanoma. In addition, an elucidation of the pathobiology of nevi will enhance the understanding of melanomagenesis and may well identify biomarkers that allow a better distinction from melanoma in problem cases. Together, this information is vital for (pre-) clinical translation aimed at identifying novel and specific melanoma therapeutics. We anticipate that the identification of the genetic lesions that are key to the pathogenesis of melanoma, directly linked to a drug target discovery program, will contribute to improved treatment of this disease The anoikis suppressor TrkB as a target for novel anti-cancer agents P. Sokoloff (Pierre Fabre Fr.), D.S. Peeper (NKI), W.J. Mooi, H. Fiebig (Oncotest Freiburg BRD) ***** Background: The failure of anti-cancer therapies often results from metastases escaping the cytotoxic effects of the therapeutic agent or surviving after surgical resection of the primary solid tumour. A novel therapeutic strategy is to develop new anticancer drugs specifically targeting the initiation of metastasis formation. We propose to validate at the preclinical level an antimetastasis strategy that targets the critical mechanism allowing apoptosis evasion and survival of tumour cells when detached from solid tumours. Anoikis is a process by which a cell detached from its resident tissue undergoes apoptosis as a result of loss of cell matrix interactions. Anoikis allows survival of cancer cells during systemic circulation, thereby facilitating metastasis. Participant 2 63

64 has recently discovered that the BDNF receptor TrkB is a potent suppressor of anoikis and is responsible for apoptotic evasion in aggressive human tumours that overexpress TrkB (Douma et al., Nature, 2004). Such tumours can be found in various organs and TrkB-mediated inhibition of this critical apoptotic pathway seems to be a general process in cancer progression. Aim: The aim of the present proposal is to validate TrkB as a target for new anticancer drugs, which can restore anoikis and thereby inhibit proliferation and metastasis formation. This validation will include the identification TrkB-expressing tumour cell lines amongst a collection of human resections. Then, TrkB invalidation will be achieved by either selective TrkB mrna targeting with interference RNAs (RNAi) delivered by viral vectors or novel and potent small molecule inhibitors that will be designed and synthesized. The efficacy of these tools will be assessed by using anoikissensitive cell models and xenograft mouse models, particularly orthotopic metastasis models derived from human tumours. The mechanisms of TrkB-dependent anoikis suppression will also be investigated in order to identify new markers for metastasis and novel drug targets. Methodology: We propose to evaluate the relevance of a strategy of selective blocking of TrkB, thereby restoring anoikis sensitivity and decreasing the metastatic capacity of tumours, by the following complementary approaches: Generation and selection, from a collection of human tumours derived from clinical biopsies, of suitable (i.e., anoikis-resistant) and clinically relevant tumour cell lines expressing high levels of TrkB, or expressing mutant TrkB. These cell lines will represent the basis for cell and animal models used for validation of TrkB as a target for anti-cancer drugs. Evaluation in vivo of the metastatic capacity of human, TrkB-expressing tumour cells. We will make use of viral vectors for transducing TrkB to cells that subsequently will be implanted in mice as xenografts. The objective is to assess the capability of TrkB to render human, non-metastatic tumour cells metastatic. Evaluation of the effects of selective invalidation of TrkB on the metastatic potential of TrkB-expressing xenografts. The methodology will make use of viral vectors to transduce, in an inducible manner, TrkB-expressing cells with TrkBtargeted RNAi. The in vivo effects of anti- TrkB RNAs will be assessed after implantation in mice of the tumoral TrkBexpressing cells and induction of RNAi expression. The objective is to assess whether selective invalidation of TrkB is sufficient to reduce the metastatic potential of tumourigenic cells. These approaches will use cellular, built or "natural" models expressing TrkB, and of animal models carrying human-derived tumours with strong metastatic capability. The antimetastatic effects will be assessed by classical approaches (survival curves, microscopic examination) as well as recently developed imaging techniques using bioluminescent tumour cells. A high-throughput phenotypic characterization of tumours (tumour profiling). The methodology will make use of tumour microarrays and rapid quantification of biological markers. A specific fluorescent marker for TrkB will be developed with the Luminex technology. This approach will also make use of high-throughput transcriptome analysis with DNA chips. The first objective is to evaluate the correlation between the presence of TrkB and the cellular metastatic potential. The second objective is to identify proteins downstream the TrkB signalling pathway that are important for suppression of anoikis. This information will also be used for decrypting the mechanisms of anoikis suppression (see below) and to find new biological markers for metastasis (including biomarkers for testing the efficacy of therapeutic agents in metastasis inhibition). Functional assessment of the TrkB downstream proteins identified above in TrkB-dependent cells by using a knockdown approach (sirna and shrna). The objective is to unravel the mechanisms of anoikis suppression and metastasis and to identify novel players critically involved in these processes. This information will also be used to define potential new drug targets for anti-proliferative or antimetastatic agents. These targets are considered as alternative targets to TrkB, in case the latter fails for any reason. Identification and use of powerful, selective and druggable TrkB antagonists/inhibitors. The methodology will make use of medium- and/or highthroughput screening of drug-like small molecules. This will be performed in a variety of in vitro and in vivo assays having progressively increasing physiopathological and clinical relevance, so that the most interesting compounds would be progressively selected., and 64

65 subsequently in cellular functional models ( cell-based assays ) of TrkB. The objective is to generate accurate pharmacological tools for inhibiting TrkB and to evaluate the therapeutic interest of these drugs. Performing early stages of preclinical development (preliminary ADMET, physico-chemical and metabolic stability tests) in order to assess the developability of the novel TrkB inhibitors. The long-term objective (beyond the scope of the present project) is to develop these drugs as novel medications. Deliverables: See above ***** 5.2 Neuropathology Program leaders prof. dr. P.vd Valk, dr. A. Rozemuller The department of pathology has research interests in dementia, white matter disorders and neurooncology Neurogenerative disorders Dr. J.M. Rozemuller, Prof. dr. S. van der Vies, Dr. J.J. M. Hoozemans Background: Protein misfolding is an essential pathogenic mechanism in neurodegenerative disorders. In Alzheimer s disease (AD) the abnormal aggregated protein is Amyloid-beta and tau, in Parkinson s disease (PD) and dementia with Lewy bodies (DLB) it is alpha-synuclein and in Creutzfeldt- Jakob disease CJD) it is the prion protein. Both genetic and environmental factors play a role the dynamics of protein misfolding and removal. In AD the role of amyloid associated proteins, glial cells, vascular factors and the role of the Unfolded Protein Response (UPR) have to be elucidated.the future resolution of molecular pathogenesis and subsequent therapies will depend on a genomic and functional proteomic analysis of well documented (postmortem) brain tissue material. Aim: 1a) Study the role of associated proteins in amyloid beta related disorders in early and late stages (Alzheimer s diasease, congophilic angiopathy) for the design of small therapeutic molecules (integrated FP6- ADIT study). Amyloid induced proteins that are upregulated in neuronal cells cultures and are drugable are investigated in tissue and cellcultures using immunohistochemistry and Western blotting. 1b) study of vascular abnormalities in AD and microcapillary amyloid angiopathy. (pathogenesis) 1c. Kinase profiles in AD tissue and CSF (diagnostics) 2) role of UPR in several neurodegenerative disorders such as AD and other tauopathies. (VENI) (pathogeneis) 3) role of glia in the dynamics of protein aggregation and removal.(pathogenesis) 4. study of LB associated proteins in early alfasynucleinopathies ( incidental Parkinson s disease) The genotype behind the phenotype (pathogenesis and diagnostics). 5 BrainNetwork Europe (EU project on diagnostic of neurodegenerative diseases) Methodology: Immunohistochemical techniques with (new) antibodies using unique collections of well validated tissue (brainbank). Antibodies against different forms of aggregated proteins and amyloid associated proteins. Tissue blotting. In vitro studies using postmortem cultures of glial cells or transfected cells. Stereology. New chiptechnology for kinase profiles, lasercapture techniques, MS. Deliverables: a) Evaluate new drugable target proteins for the ADIT study; study of their role in the time sequence in AD. b) Evaluate UPR in many different forms of neurodegeneration with proteinmisfolding in different stages of the disease. c) Find new genes and proteins involved early in synucleinopathy and related disorders d) Clinicopathological studies of vascular amyloid angiopathy. e) Improve the pathological diagnostics of neurodegenerative diseases in general and improve the clinical diagnosis (in cooperation with NUBIN/CSF studies and using clinicopathological studies ***** White matter disorders Prof.dr. P.van der Valk, dr. L. Bö, prof.dr. P.J.van den Elsen 65

66 Background: We have two main research lines: 1) Multiple sclerosis and 2) congenital white matter diseases, the latter being run jointly by the departments of pathology and pediatric neurology. Ad 1) Multiple sclerosis (MS) Here, we have 3 projects running: A) The pathogenesis of grey matter and meningeal involvement in MS. We have demonstrated that in chronic MS cortical demyelination is extensive, and have shown that one possible reason for extensive gray matter demyelination not being previously known is that only approximately 5% of cortical MS lesions are visible by MRI. In further studies we have demonstrated that the pathology of MS grey matter lesions differs from that of white matter lesions. This is potentially important for the understanding of MS pathogenesis, as factors that are necessary for lesion development would be expected to be present independent of lesion location. Elements thought to be essential to white matter lesion development but not found in grey matter lesions include blood-brain-barrier breakdown, local T cell infiltration, and complement activation.these results support hypotheses of the primary change in MS being oligodendrocyte degeneration. In addition, the meninges often show inflammatory cells and myelin deposits, that are potentially interesting, as they could have an (immunomodulatory) effect on the MS disease process; myelin in the meninges is, in principle, no longer behind the blood-brain barrier and could influence an immunological reaction, though this influence could be down- as well as up-regulatory. B) Mitochondrial function in MS. Non-inflammatory degenerative mechanisms have been implicated in MS lesion development. It is likely that these mechanisms involve mitochondrial dysfunction. Mitochondrial dysfunction in MS could occur through a genetically determined vulnerability together with systemic factors that temporarily change energy demands, such as stress or infections. It could also occur as a result of local demyelination and inflammation. Demyelination may change the energy demands of axons and oligodendrocytes, at the same time as the mitochondria are damaged by inflammation. This may lead to oligodendrocyte death and axonal degeneration in the acute phase, but may also induce a chronic degenerative process. We will investigate whether mitochondrial function is systemically and locally changed in MS. We have performed histochemical and immunohistochemical staining for the different units of the respiratory chain to study whether there is a reduction or increase in their activity and distribution in MS white matter lesions of different demyelinating and inflammatory activity, and in cortical MS lesions. We are cooperating with the Center for Mitochondrial Disease in Nijmegen to quantitate mitochondrial activity in homogenized brain tissue from defined lesion areas. With double staining experiments we will objectivate the cell types showing increased mitochondria/ mitochondrial function. Surprisingly, the first results suggest that astrocytes contribute importantly to the increase of mitochondria. In addition we will study whether there is pathological mitochondrial ultrastructure and changes in mitochondrial number in axons by electron microscopy. Further, we will study the expression of genes associated with mitochondrial genesis and function in MS and control tissue. Finally, we will study systemic mitochondrial function in blood platelets and in muscle of MS patients and controls using standard assays for activity of mitochondrial enzymes in cooperation with the Nijmegen group. 3. Statins and MS. We are also investigating the immunomodulatory properties of statins. Recently, various findings suggest that statins also exert anti-inflammatory properties and may so play a role in regulating the immune system. Because of these anti-inflammatory properties, statins therefore could provide a potential treatment for various chronic inflammatory diseases such as MS. Therefore, we are studying the effect of statins on the expression and function of a variety of immune relevant molecules and have determined that statins reduce the cell surface expression of a variety of immunoregulatory molecules, including chemokine receptors. As a result, statins inhibit several immunological functions of microglia, which include inhibition of spontaneous migration of microglia and the capacity of microglia to migrate towards specific chemokines. Methods: We are, or will be, using immunohistochemistry, cell culture, oligonucleotide microarray,electron microscopy. Aims:The main aims of these reseach line is 1. To use similarities and differences to white matter lesions in order to establish what are constant and necessary features of MS lesion development. 2. To explore whether mitochondrial dysfunction plays a secondary or primary role in the degeneration of axons and oligodendrocytes in MS. 3.To evaluate the immunomodulatory properties of statins. Plans for imminent future:to study the process of cell death of oligodendrocytes in MS, and the role of epigenetic phenomena in the MS disease process. Ad 2) Congenital white matter disorders The departments of radiology and pediatric neurology are world-renowned in the field of 66

67 diagnosing congenital white matter disorders, of which they have already recognized and described several new entities. For some of these diseases the genetic basis has been elucidated. To unravel the pathology and pathogenetic mechanisms in these rare diseases a project is running in our department, to characterize these diseases and compare them histologically and functionally with better known and characterized white matter disorders. This entails both the characterization of cell types involved, but also analysis of processes, such as cell death and stress responses, that feature prominent in these disorders. ***** Neuro-oncology Prof.dr. P. van der Valk For the time being the most actively pursued item in neuro-oncology is the research into retinoblastoma, that is in collaboration with the departments of Ophthalmology and Pediatrics. Analysis of the cell cycle and of cell death are the mainstay of this research, that features immunohistochemical and microarray analyses. In addition, a program on retinoblastoma is running in collaboration with the university of Indonesia (dr. R. Sitorus, Jakarta) focussing on early diagnosis in these children Molecular basis of immune regulation Prof.dr. P.J. van den Elsen ***** Background: The Van den Elsen laboratory has a broad interest in the application of basic molecular biology and biochemistry to study disease relevant processes. Major research interests are in the areas of neuroinflammation, cancer, and immunology of pregnancy and vascular disease, and include transcription regulation, epigenetics, cell signaling, gene discovery, functional genomics and proteomics. Over the past years, major advances in the field of chromatin remodeling have dramatically changed our understanding of the ways in which genes are regulated. These epigenetic mechanisms act to change the accessibility of chromatin by modification of DNA and by modification or rearrangement of nucleosomes, which include post-translational modifications of histones. Ìn this way the cellular portrait of expressed genes is modulated without a change in the DNA sequence including in the nucleotide sequence of transcriptional control elements. Global gene activation and local control of gene-specific transcription is exerted by components of the epigenetic machinery, which include DNA methyltransferases (Dnmts), histone methyltransferases (HMTs), histone acetyltransferases (HATs), and histone deacetylases (HDACs) and demethylases (HDMs), and as such they play critical roles in the control and fine tuning of cell growth, cellcycle control, development, differentiation and survival. These epigenetic mechanisms therefore are fundamental for variety of normal cellular processes including stem cell differentiation and lineage commitment. Epigenetic DNA and histone modifications contribute to malignant transformation and cancer progression and increase during ageing. This argues for an important role of these epigenetic modifications in the pathogenesis of diseases with relative late onset. Importantly, the study of epigenetics offers great potential for the identification of biomarkers that can be used for disease detection and diagnosis in its earliest stages and to assess individual risk. Because these epigenetic processes are reversible they provide excellent targets for pharmacological intervention. Our current studies are focusing on the contribution of specific DNA and histone modifications in transcription of genes that play an important role in antigen presentation and immune regulation. These studies have provided the first link between expression of components of the Polycomb Group Proteins and silencing of antigen presentation functions in cancer. In particular it was found that the HMTase EZH2, a component of the Polycomb Repressive Complex 2, plays a role in silencing of the gene encoding the class II transactivator (CIITA), which is essential for MHC-II transcription. The role of these specific histone methylation modifications in the expression of immunoregulatory genes (e.g. 67

68 CCR5) in a variety of different cell types (including Glial cells), and in T-lymphocyte development and T-cell subset differentiation is currently under intense investigation. In a separate line of investigation we are evaluating the effect of statins on expression and function of immune relevant molecules and the bearing this has for treatment for immune-mediated disorders in in vitro and in mouse models. These studies have shown that statins exhibit immune modulatory properties due to the fact that they interfere with cell surface expression of a variety of lipid-raft associated molecules including both classes of MHC molecules, co-stimulatory molecules and chemokine receptors. Current Methodologies: These include Chromatin ImmunoPrecipitation (ChIP), Bisulfite sequencing, Promoter-reporter assays, Electrophoretic mobility shift assays, DNA footprinting and immunohistochemistry to relate alterations in histone modifications and 5.3 Cardiovascular diseases Prof.dr. H.W. Niessen, dr. Chr. Meischl, dr. F.J. van Milligen Cardiovascular inflammation Prof.dr. H.W. Niessen, dr Chr. Meischl, dr FJ van Milligen recruitment of non-histone proteins to chromatin of specific genes with transcription. Additionally, we explore cell based assays for gene transcription and function, which includes the application of inhibitors for epigenetic processes (i.e. HAT, HDAC, HMT, HDM and Dnmt inhibitors) and sirnas. Future methodologies also include HPLC, highperformance capillary electrophoresis, electronspray-assisted tandem-mass spectrometry, ChIP on chip analyses and massive parallel sequencing. Aim: The overall aim of our studies is to translate global alterations in the cellular epigenome to the expression characteristics and function of disease-relevant genes, with major emphasis on immune genes. Deliverables: State of the art technologies and reagents in the area of chromatin, transcription and gene-function research in addition to a variety of cellular assays and materials. Cytotoxic effects of ischemia in the heart. After acute myocardial infarction (AMI) an inflammatory response induces an increase of the area of cell death, resulting in an increase in heart failure of these AMI patients. We are analysing signal transduction pathways in cardiomyocytes facilitating the binding of inflammatory mediators to these cells and are analysing the cascade of activation of these inflammatory mediators. These studies will thus characterize very early markers of AMI, that also can be used in forensic pathology (see 5,2,2). These studies are performed at different levels: *in isolated cardiomyocytes intracellular pathways that result in binding and activation of inflammatory mediators on ischemically challenged cardiomyocytes are analyzed *in an in-vivo AMI model of the rat we are analyzing the effect of putative inhibitors of inflammatory mediators with respect to infarct size *mesenchymal stem cell therapy as a possible new therapeutical option for AMI patients is analyzed in a rat in-vivo AMI model. Mechanism of vascular failure related to venous grafts, hyperhomocysteinemia and diabetes. Venous grafts: We hypothesize that graft failure is related to overdistension of the vein graft that was placed in an arterial perfusion system. Additionally inflammatory mediators are also playing an important role. We are analyzing the effects of stretch on the vein graft in a human perfusion model and in apoe3 Leiden mice. In addition to the analysis of mediators that play a role in the process of cell damage, we are also testing inhibitors of both overdistension of the graft and of inflammatory mediators. Finally, we are analyzing the process of cell damage at a cellular level in isolated smooth muscle cells that are subjected to continuous stretch. Hyperhomocysteinemia: We hypothesize that induction of premature atherosclerosis in patients with HHC is regulated in part by local reactive oxygen species production. For these studies we are analysing biopsies of patients and tissues from ApoE3-Leiden mice fed with a special, HHC inducing diet and cultured smooth muscle and endothelial cells incubated with different concentrations of homocysteine. Diabetes: We are analyzing the role of advanced glycation end products in the induction of complications of vessel disease in patients with diabetes, not only related to atherosclerosis but also with respect to changes in the heart itself. ***** 68

69 5.3.2 Wound healing Prof.dr. H.W.Niessen Inflammatory mediators in the process of wound healing We are analysing the sequence of activation of inflammatory mediators in wound healing in blood and tissue of patients with AMI, in burn wounds and in surgical skin wounds. These findings then also will be extrapolated to wound analysis in forensic pathology Pulmonary Hypertension Dr. K. Grünberg In collaboration with Prof.dr. W.J. Mooi, Prof.dr. H.W.Niessen, Dr.J.A.M. Beliën, Dr. A. Vonk Noordegraaf (dept of Pulmonary Medicine), Dr. A. Boonstra (dept of Pulmonary Medicine) ***** Background: Pulmonary hypertension is a severe clinical syndrome with poor prognosis and limited (yet currently expanding) treatment options. The syndrome consists of various diseases, with different etiology and histopathological patterns of vasculopathy which are likely to represent differences in pathogenetic pathways. Classification relies mainly on histopathology (mostly at autopsy). Several diseases, (e.g. scleroderma, schistosoma-associated PH), are recognized that do not fit the classical clinical picture (severity, prognosis), and reports of their patterns of vasculopathy are incomplete or conflicting. Insight in specific patterns of vasculopathy and the specific pathogenetic pathways that presumably go with these pattern may provide leads for tailored treatment of these patients. Aims: - Systematic histopathological classification of well-characterized groups of PH patients, with focus on collagen vascular diseases. - Relate specific histopathological findings to clinical or physiology and patient characteristics (prognosis, reversibility of vasoconstriction, response to treatment, right ventricle function etc). - Expand histopathological research of lung vasculature and right ventricle, driven by hypotheses derived from physiological observations. - Experimental schistosoma infections in mice as a model for chronic thrombo-embolic disease: study histomorphology, in vivo imaging and their correlation. Study pathogenetic pathways and pharmacological interventions. Methods: Humans: - Histopathological classification, systematic scoring of morphological features/ihc (descriptive studies). - Quantitative analysis of vasculature layer thickness (being developed) - Quantitative analysis of right ventricle fibrosis - Phenotyping of specific tissues (PA smooth muscle): immunohistochemical studies and non-hypothesis driven analyses, RNA and expression arrays. Mice, rats: All of the above, knock-out modeling, extensive study of physiology (right heart cath., RV remodeling, MRI) ***** 5.4 Immunopathogenesis & profiling Program leaders prof.dr.a.s Pena, dr. S. A. Morre, dr. M. von Blomberg Immunogenetics Dr. S.A. Morré, Dr.J.B.A. Crusius, and Prof.dr.A.S. Peña I Oncogenesis: Cancer genetics Dr. J.B.A. Crusius, dr. S.A. Morré and prof.dr. A.S. Peña Genetic susceptibility, environmental & infectious factors, pre-malignant conditions and gastric cancer risk in the European population Mucosal infection and chronic inflammation contribute to the development of gastric cancer. We are studying genetic susceptibility and environmental factors as an integrated model of gastric carcinogenesis. A large multicentre prospective European cohort is being studied (EC-FP5: EUR-GAST, QLG1-CT ). The Laboratory of Immunogenetics contributes with large scale genotyping of cytokine gene polymorphisms. Other European 69

70 Laboratories study the contribution of other genes involved in mucosa protection, oxidative damage, DNA repair, oncogenes and tumour suppressor genes. II Immunity and inflammation: Infection Dr. S.A. Morré, dr. J.B.A. Crusius and prof.dr. A.S. Peña Immunogenetics and environmental factors in infectious diseases. The differences in the clinical course of infectious diseases depend on behavioral, environmental, bacterial, viral and host factors. To investigate the contribution of host factors involved in the susceptibility to and severity of infections integrated approaches are used including candidate gene approaches based on genes involved in innate and acquired immunity. Infections of main interest are Chlamydia trachomatis (EC-FP6 EpiGenChlamydia consortium), Aspergillus, sepsis, HIV, periodontitis (EC-FP6 NoE: INFOBIOMED Contract No ) and HPV, from which the HPV is also embedded in the research line Cancer genetics. III Immunity and inflammation: autoimmune disease and chronic Inflammation Dr. J.B.A. Crusius, dr. S.A. Morré and prof.dr. A.S. Peña Both genetic epidemiological and functional studies are performed in well-defined clinical cohorts as compared to control populations. We investigate the immunogenetics of chronic inflammatory and autoimmune diseases to gain insight into the susceptibility to, severity of, the clinical course and response to therapy of these diseases in order to assess prognostic factors. Ongoing research includes the following disease models: rheumatism, multiple sclerosis (MS-Chip Project), inflammatory bowel disease (EC-FP (IBDCHIP project), periodontitis and coeliac disease (HLA typing). The safety and efficacy of VSL#3 in patients with quiescent IBD who suffered from arthralgia for more than two weeks was recently studied in an open-label trial (Karimi et al). Randomized controlled studies are indicated and being planned. IV Valorisation and Utilisation Dr. J.B.A. Crusius, dr. S.A. Morré and prof.dr. A.S. Peña The IBDchip Project is developing an easy to use DNA array. This non-invasive tool will allow the simultaneous analysis of around 100 relevant mutations to predict the clinical evolution, the risk of developing IBD-related complications, and the likelihood of responding to certain drugs of each IBD patient. (IBDCHIP Consortium). One of the aims of the EpiGenChlamydia consortium is to develop vaccines for sexually transmitted and ocular C. trachomatis infections. ***** Medical Immunology Dr.M.E. von Blomberg (Auto)-immune responsiveness in chronic inflammatory disease and malignancy Dr. B.M.E. von.blomberg, dr.i.m.w. van Hoogstraten, MWJ Schreurs, prof.dr. R.J. Scheper Research within the unit Medical Immunology concerns optimization of (diagnostic) in vitro parameters for in vivo immune functions in patients with chronic inflammatory disease, autoimmunity, immunodeficiency and malignancy, with focus on the T cell mediated diseases: contact dermatitis and coeliac disease. Complementary studies focus on conditions determining the individual immune responsiveness, such as nutritional status, hormonal status, recent trauma, malignancy or the presence of regulatory cells, e.g. NKTcells. This year the regulatory function of (NK)T cells was studied in refractory coeliac disease (RCD) patients. RCD patients had selectively reduced NKT-cell numbers in the circulation as compared to active responsive CD patients, which is compatible with a role of NKT cells in preventing autoimmune tissue damage. Patients successfully treated with a GFD had a significantly increased proportion of CD4(+) inkt cells, indicating that CD4+ inkt cells may control the immune response against gluten. As to viral infections no clear effector role could be established, neither by in vivo NKT activation in hepatitis C infection nor by retrospective analysis of HPV16 infected patients. The value of serological assays, as well as HLA-DQ-typing in diagnosing CD was reevaluated in a prospective study and has now been published. In RCD flowcytometric analysis of duodenal biopsies (aberrant T cells, Tγδ) was further validated as early prognostic markers for the development of enteropathy 70

71 associated lymphoma and related to survival. Tγδ cells turned out to be inversely correlated with the number of aberrant T cells, and thus associated with a relatively good prognosis. A project was now initiated to relate these parameters to disturbances in the apoptosis pathway and the development of lymphoma. Based upon association of (R)CD with the gene MYO9B, studies on the role of gut permeability in the development of celiac disease were initiated, including diagnostic antibody mediated assays for gut permeability. New diagnostic developments concerned the assessment of enterocyte antibodies in non gluten-related autoimmune enteropathy. Contact allergy studies focused this year on starting off a study on in vitro profiling of metal specific immune responses (coll. ACTA). ***** 71

72 5.4.3 Inflammatory Disease Profiling Prof. dr. C.L. Verweij Mesenchymal cells in rheumatoid arthritis Prof. dr. C.L. Verweij Background: Synovial fibroblasts (the socalled synoviocyte-like fibroblasts, FLS) are the major ones, constitute a major component in the disease process in RA. We have identified different subsets of FLS that reveal evidence of differential methylation and chromosomal copy number changes. Recently, we have discovered that one of the cellular components of the rheumatoid stroma is a synoviocyte that resembles the myofibroblast, a specialised fibroblast which has acquired the capacity to express α-smooth muscle actin, an actin isoform typical of vascular smooth muscle cells, and to synthesize important amounts of collagen and other extracellular matrix components. It is now well accepted that the myofibroblast is a key cell for connective tissue remodelling and contributes to cell infiltration. Studies from the field of oncology indicate that myofibroblasts present in tumors play a crucial role in angiogenesis through the production of extracellular matrix proteins, chemokines and growth factors. Gene expression profiling of the myofibroblast-like synoviocytes in RA revealed a similar phenotype. Hence, we propose a role for the myofibroblast-like synoviocytes in angiogenesis in RA. ***** Aim: 1. Further characterize the myofibroblast-like synoviocyte in the lesional synovial tissue in relation to angiogenesis and inflammation 2. Investigate the capacity of synovial myofibroblast-like cells to induce angiogenesis in-vitro and in-vivo 3. Study the epigenetic changes in rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. Methodology: Cell culture in combination with histochemistry. Gene expression analysis using microarrays. Allele-specific transcript quantification. Methylation assays. Immunohistochemistry o synovial tissue tissue sections of RA and non-ra patients. Cell biological assays to study the effect on angiogenesis. Deliverables: 1. Biomarker (set) to select subsets of FLS 2. Linkage of differential FLS subsets to distinct pathological/biological processes Predictive medicine in rheumatoid arthritis Prof.dr. C.L. Verweij, Prof.dr. B.A.C. Dijkmans (Rheumatology), Dr. D.J. van Schaardenburg (J. van Breemen Institute) Background: Healthy individual that are RF+ and/or ACPA+ have a positive predictive value of 5-70% to develop RA. An initial comparative analysis of peripheral blood gene expression profiles between people at risk, RA patients and healthy controls revealed a disturbed innate immunity in people at risk and similarities in gene expression of patients with established RA. TNF blockade is one of the most successful therapies for RA. However, not all patients respond to TNF blockade. Since costs and inconvenience is high there is a clear need to select patients with a high likleyhood to respond for TNF antagonist therapy. Activities are ongoing to define biomarkers to predict response to therapy, in particular TNFantagonists. Extensive gene expression datasets from peripheral blood cells and tissues of patients with RA before and after treatment with TNF anatgonists have been generated and will be mined for the identification of biomarkers to predict the likelyhood of response to TNF-anatagonists before the start of therapy. Aims: 1. To select and validate biomarkers that increase the predictive power for the development of RA 2. To understand the immunological abnormalities in the preclinical phase of RA 3. To select and validate biomarkers to identify responders to TNF blockade therapy in RA Methodology: Gene expression analysis using microarrays. Proteomics using antibody arrays. Cell biological assays to transfer information of genomics/proteomics research in a biological model for targeted studies for further biomarker optimalisaton. 72

73 Deliverables: 1. Biomarker (set) to predict the development of RA in healthy individuals at risk 2. Biomarker (set) to predict response to therapy at baseline Molecular profiling and pharmacogenomics in chronic inflammatory disease Prof.dr. C.L. Verweij, Prof.dr. B.A.C. Dijkmans (Rheumatology), Prof.dr. C.H. Polman (Neurology) ***** Background: Chronic inflammatory diseases like rheumatoid arthritis and multiple sclerosis are heterogeneous diseases. This is reflected by the differential responsiveness to therapy Aim: 1. To understand the molecular basis of disease heterogeneity 2. To select biomarkers that have clinical relevance 3. To identify biomarkers or a biomarker set at baseline that is predictive for response to therapy Methodology: Gene expression analysis using microarrays. Proteomics using antibody arrays. Genetics based on analysis of differentially expressed pathways eg. IFN pathway. Cell biological assays to transfer information of genomics/proteomics research in a biological model for targeted studies for further biomarker optimalisaton. Deliverables: 1. Biomarker (set) for disease management and decision making 2. Biomarker (set) to predict response to therapy at baseline ***** 73

74 Indicators of esteem Conference and course organization (from level Post-HBO / AIO) Prof.dr. Peter J. van den Elsen * University of Leiden Mini Symposium Regulatory mechanisms in Multiple Sclerosis pathogenesis * Co-organizer LIFI Course in Immunology, Leiden University Medical Center, Leiden * LIFI Symposium on Epigenetics: from basic science to clinical application. Leiden University Medical Center, Leiden Prof.dr. J.M. Middeldorp * Medical Biology: Short Laboratory course in viral serodiagnosis, May 2007 * Organiser First Amsterdam-Leiden EBV symposium, Amsterdam, 18 October 2007 * Co-Organisor Master Course Viral Oncogenesis, 26 November- 7 December 2007 Dr. S.A.Morré * Scientific Director of EU FP6 CA EpiGenChlamydia Consortium Meeting, Oxford, UK, October 2007 * Scientific Director of EU FP6 CA EpiGenChlamydia Consortium Meeting, Amsterdam, 13 December 2007 * 4 th Annual Amsterdam Chlamydia Meeting (4 th AACM), Amsterdam, 14 December 2007 Prof.dr. AS Peña * I International Symposium on Inflammatory Bowel Disease, Madrid, Spain, September 2007 * Annual Meeting of International Organization on Inflammatory Bowel Disease (IOIBD), Ávila, Spain, April 2007 Dr. J.M. Rozemuller * Organisation meeting Amyloid associated proteins ADIT, Amsterdam May 2007 Prof. dr. R.J. Scheper * OOA Graduate course Trends in Tumorimmunology, VUmc, Amsterdam, 5-7 March 2007 * ESMO-EIS course for clinical fellows / postdocs, Athens, November 2007 Prof. dr. I. van der Waal * Mondpathologie. Een nascholingscursus voor de KNO-artsen en dermatologen, Amsterdam, 2 February 2007 * Mondziekten. Een nascholingscursus voor mondhygiënisten, Amsterdam, 16 March 2007 * 36 th meeting of the SFOPOM (Scandinavian Fellowship for Oral Pathology and Oral Medicine), Leiden, August 2007 * Oncologie en de mondhygiënist Een nascholingscursus voor mondhygiënisten, Amsterdam, 12 October 2007 Dr. B. Ylstra * MC-GARD.eu Conference 1 Molecular profiling of the genome, VUmc, Amsterdam, 2-5 May 2007 * MC-GARD.eu Workshop 1 Array techniques to identify copy number variations, Biomedicum Helsinki, Finland, September 2007 Editorial board memberships Dr. E. Hooijberg The Open Hematology Journal 74

75 Dr. J.B.A. Crusius World Journal of Gastroenterology Prof. dr. C.J.L.M. Meijer Member editorial board: American Journal of Dermatopathology APMIS Critical Reviews in Oncology/Haematology Histopathology Papillomavirus Report Journal of Clinical Pathology/Clinical Molecular Pathology International Journal of Cancer Journal of Pathology Cancer Cytopathology (corresponding member) Reviewer for: American Journal of Clinical Pathology American Journal of Dermatopathology American Journal of Pathology Blood Canadian Medical Association Journal Clinical Oncology Gastroenterology Histopathology International Journal of cancer International Journal of Gynaecological Cancer International Journal of Gynaecology and Obstetrics Journal of Cutaneous Pathology Journal of Clinical Epidemiology Journal of Cinical Pathology Journal of Cutaneous Pathlogy Journal of the European Academy of Dermatology and Venerology Journal of Histochemical Cytochemistry Journal of Infectious Disseases Journal of Investigative Dermatology Journal of the National Cancer Institute Journal of Obstrics and Gynaecology Journal of Pathology Lab Investigations The Lancet Leukemia Modern Pathology Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde Tumor Biology Prof. dr. G.A. Meijer: Editor-in-chief Cellular Oncology Prof. dr. W.J. Mooi: Advances in Anatomic Pathology Dr. S.A. Morré World Journal of Gastroenterology Prof.dr. AS Peña World Journal of Gastroenterology Inflammatory Bowel Diseases 75

76 Revista Española Enfermedades Digestivas European Journal of Internal Medicine Prof. dr. P.J. van den Elsen, member editorial board Immunogenetics, The Open Immunology Journal Prof.dr.R.J.Scheper Contact Dermatitis Prof. dr. C.L. Verweij Genes and Immunity Open Rheumatology Journal Prof. dr. I. van der Waal, member (international) editorial board ACTA Stomatologica Croatica Consulting Editor European Journal of Cancer Medicina Oral Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie Oral Health & Preventive Dentistry Board of Senior Advisors of Oral Oncology Revista de Odontologia da Universidade de São Paolo (Journal of Dentistry, University of São Paolo) Scientific Committee STOMA Nederlands Tandartsenblad Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde Journal of Stomatological Investigation Reviewer European Archives of Oto-Rhino-Laryngology Reviewer European Journal of Cancer Reviewer European Journal of Oral Sciences Reviewer European Journal of Oral Sciences Reviewer Journal of Oral Pathology and Medicine Reviewer Journal of Periodontology Reviewer Journal of Oral Rehabilitation Reviewer Journal of Surgical Oncology Reviewer Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontology Reviewer World Journal of Surgical Oncology Reviewer Virchows Archives Dr. B.Ylstra Cellular Oncology 76

77 Committee memberships national and international scientific organizations Mw. prof. dr. E.Bloemena Member Nederlandse werkgroep Hoofd-Hals Tumoren Member ESP Working Group Head and Neck Pathologie Mw. dr. B.M.E.von Blomberg Secretary Committee Education and Registration Medical Immunology, NVVI Boardmember Foundation for the training for Medical Biological Scientific Research (SMBWO) Boardmember Steering group Interacademic Working party Immunodeficiencies (WID) Member working party CBO guideline Coeliac disease (on behalf of NVVI) Member working party 6-party meeting Federation of Medical Laboratory Specialisms Dr. J.B.A. Crusius Member of GENRA (Genetica Reumatoide-arthritis Amsterdam) Member of the ICTI Consortium (Integrated-approach to Chlamydia trachomatis Infections) Member of ICC (Initiative on Crohn s and Colitis) Member of EU FP6 STREP IBD-Chip Member of EU FP6 CA EpiGenChlamydia Consortium Mw. dr.i.m.w. van Hoogstraten Member inspection committee Medical Immunology NVVI Member Dutch working party Bronchoalveolar lavages Member expert group Coeliakie-serologie SKML (Dutch quality send round coeliakie (of: celiac disease) serology Dr. F.J.van Kemenade Board member PALGA Working group annual screening rapportate PALGA/RIVM Chairman Cytopathologie Commission NVVP Chairman Pathologists contact group IKc-Amsterdam Regional coördinating pathologist on behalf of the Screeningsorganisation Foundation Cervixcarcinoma Region Noord-Holland en Flevoland. Station: VUmc Regional coördinating pathologist on behalf of the Screeningsorganisation Foundation Cervixcarcinoma Zuid West Nederland. Station: VUmc Prof. dr. C.J.L.M.Meijer Chairman Division V VUmc (from 1 May 2007 deputy chairman) Chairman Steering group Populationsurvey Breastcancer IKA Secretary/treasurer Foundation Specialists Account VU Member Concilium Pathologicum Boardmember Integraal Kankercentrum Amsterdam Member Scientific Council KWF Member KNAW - Committee Animalexperiments, Transgene en Biotechnology Member CTB Experimental Pathobiology Chairman projectgroup medical training course Blood, Oncology and Gene expression Member Education Committee V-ICI Member Advisory Board CCA Member Advisory Borad V-ICI Member Board VU Cancer Center Amsterdam Memberships researchcommittees Nederlandse working Group Cutaneous Lymphomas KWF/NKB Working Group Malignant Lymphomas EORTC Working Group Cutaneous Lymphomas 77

78 ECC Research Group Gynaecologic Oncology ECC Research Group Immunomodulation of cervical carcinoma ECC Research Group Hemato-oncology European Research Group Epilymph International Research Group Interlymph IKA Working Group Urological Tumors IKA/IKST Working Group Heam. Onc. IKA/IKST Working Group gastro-enterology Working Group HOVON Working Group Guidelines Diagnostics non Hodgkin lymphoma Prof. dr. G.A. Meijer Stichting PALGA, member executive committee Board member Stichting Barret Registration NL Member IKA Barret s disease Advisory Committee Member RIVM Advisory Committee Breast Cancer Screening Program leader V-ICI program "Disease profiling Chairman research committee Department of Pathology Director Oncology Graduate School Amsterdam Program leader master program Oncology Prof.dr. J.M.Middeldorp International Scientific board member of the 3rd East-West NPC conference, Brisbane, Australia (July 30-Aug 3, 2007), Chairman in NPC diagnostic session and closing remarks Prof. dr. W.J.Mooi Chairman Committee Educational Programme, NVVP Chairman Dutch Melanoma panel Organisor regional pathology slide club Chairman Education Committee Pathology VUmc Semester coordinator, VUmc Compas 2.2 Course coördinator VUmc Compas Course coordinator, VUmc Compas Member Pulmonary Pathology Club, UK Member Committee Dutch Health Council on Asbestos Member Dutch melanoma working party Member Dutch Mesothelioma panel Member Education Committee VUmc Dr. S.A. Morré Scientific Director of the ICTI Consortium (Integrated-approach to Chlamydia trachomatis Infections) Scientific Director of the EU FP6 CA EpiGenChlamydia Consortium Advisory Board Member of CSI (Chlamydia Screening Initiatief) Organising Board Member European Chlamydia Meetings Member of the EU FP6 STREP IBD-Chip 78

79 Prof. dr. A.S. Peña Member of the ICTI Consortium (Integrated-approach to Chlamydia trachomatis Infections) Executive Board member International Organization of Inflammatory Bowel Disease (IOIBD) Honorary Member Spanish Society of Gastroenterology Honorary Member Asociación Castellana de Aparato Digestivo (ACAD) Honorary Member Hungarian Society of Gastroenterology Fellow Royal College of Physicians (London, U.K.), (FRCP) Honorary Member American Gastroenterology Associan Fellow (AGAF) Professor Honoris Causa of the Catholic University of Cordoba, Argentina (13 October 2007) Reviewer for The German Federal Ministry for Education and Research (BMBF), Jury session on Susceptibility and Resistance towards Infections Third funding phase for the competence network, Berlin, Germany, 9 January 2007 Dr. J.M. Rozemuller Board member of the Dutch Society for Neuropathology Advisory board member of the Dutch Brain Bank Member Brain network Europe Member ADIT/FP6 consortium Prof. dr. R.J. Scheper Board member Stichting Milieu- en Arbeidsdermatologie Associate member European DC-Vaccine Consortium DC-THERA Board member European Experimental Contact Dermatitis Research Group Member European Environmental and Industrial Contact Dermatitis Group Member Tumor Vaccine and Cell Therapy Working Group (Washington / Portland) CEO A-Skin BV, Amsterdam CSO DC-Prime BV, Amsterdam Prof. dr. P. van der Valk Board member SKKP (Stichting Kwaliteitstoetsing Klinische Pathologie) Board member Dutch Federation of Biomedical Scientific Societies Member Eye and Orbita tumor committee Member Committee for the legal and ethical aspects of health research KNAW Prof. dr. C.L. Verweij Member Steering committee, EU integrated program AUTOCURE Member of the research council on Molecular Diagnostics, German Federal Ministry of Education Member of the committee on Joint Research Projects in Cancer, Health Research Board Ireland Member of EURO-RA research committee, EURO-RA Marie-Curie trainings network Prof. dr. I. van der Waal Consilium Chirurgicum Oris, member International Union Against Cancer (UICC), expert for the UICC Telepathology Consultation Center for odontogenic tissue Centraal College van de Nederlandse Maatschappij tot bevordering der Tandheelkunde,Cluster Bestuur II VUmc College van Beroep voor de Examens VU, member Dr. B.Ylstra 79

80 Advisory board member Genome Canada Advisory board member Fundacao para a Ciencia e Tecnologia FCT (science and TechnologyFoundation), (Pt) Advisory board member Britisch Colombia Cancer Agency, Canada Central coordinator Marie Curie Conference Series MC-GARD 80

81 Overview of ongoing and acquired grants 1. A phase I dose escalation trial of MDX-010 (anti-ctla-4) in combination with CG1940 and CG8711 (GM-producing prostate cancer cell lines) in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer vd Eertwegh, Gerritsen, Giaccone, Pinedo, de Gruyl, Scheper et al Cell Genesys/Medarex( ). 2. (Auto)-immune responsiveness in chronic inflammatory disease and malignancy B.M.E. von Blomberg1, R.J. Scheper1, I.M.W. van Hoogstraten1, M.W.J. Schreurs1, H.J. Bontkes1; T. Rustemeyer2, A.S. Peña1,3, C.J.J. Mulder3 Depts. of 1Pathology, 2Dermatology, 3Gastroenterology, VU University medical Center 3. 3D DNA cytometry and nuclear texture analysis for grading of prostate cancer J.A.M. Belien1, L.S. Ploeger1, A.Y. Abbaker1, M.A.M. Broeckaert1, N.M. Poulin1, P.J. van Diest1, W.E. Grizzle2 1Dept of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam, 2Dept of Pathology, University of Alabama, Birmingham, SIA NIH #1 RO1-AGO ABC transporters in dendritic cell function R. van de Ven1, G.L. Scheffer1, A.W. Reurs1, A.J.N. Schoonderwoerd1, G. Jansen2, T.D. de Gruijl3, and R.J. Scheper1 Depts. of 1Pathology, 2Rheumatology, and 3Medical Oncology, VU University Medical Center, Amsterdam KWF-VU Adenovirus-based and CD40-targeted in vivo tumor vaccination B.N. Hangalapura1, P.G.J.T.B. Wijnands2, V.W. van Beusechem1, W.R. Gerritsen1, A.J.M. van den Eertwegh1, R.J. Scheper2, T.D. de Gruijl1, Depts. of 1Medical Oncology, 2Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam KWF-VU Analyse the CK19 expression frequency in breast cancer lymph node metastasis C.J.L.M. Meijer Sysmex 7. Analyzing the performance of C2P-based recurrence prediction of breast cancer patients C.J.L.M. Meijer Sysmex 8. Anti-tumor effector functions of skewed natural killer T-cells. vd. Eertwegh, von Blomberg, RJ.Scheper KWF-VU Autologous tissue-engineered skin for healing chronic wounds E.M. de Boer1, H.M. van den Hoogenband1, G. Kirtschig1, C.D. Richters3, R.J. Scheper2, S.Gibbs1 Departments of 1Dermatology and 2Pathology, VU Medical Centre, 3Euro Skin Bank, Beverwijk NWO, Biopartner First Stage Grant 10. Blood expression profile as a marker for genetic predisposition for sporadic colorectal carcinoma J. Terhaar, R Fijneman, G.A. Meijer Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam Gastrostart subsidie Building and sustaining laboratory facilities for cancer diagnostics, genetics and immunology in Yogyakarta and Jakarta and implementation of standardisation of diagnostic procedures 81

82 J.M. Middeldorp, S.M. Haryana, Soehartati Gondwayana KWF-IN 12. Celbeschermend effect van EPO op cardiomyocytniveau J.W. Niessen Crucell, 06/mcu/0224.VUMC 13. Cervical carcinogenesis: unraveling of the multistep pathways using well-defined clinical material and an in vitro cell culture model system J. de Wilde, S.M. Wilting, R.M. Overmeer, F.E. Henken, D. Claassen-Kramer, D.A.M. Heideman, C.J.L.M. Meijer, P.J.F. Snijders, R.D.M. Steenbergen Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam V-ICI / KWF / CMSB / KNAW Characterization and prognostication of salivary gland tumours H Vekony1, FM Raaphorst2, GA Meijer2, B Ylstra3, I van der Waal1, E Bloemena1,2 Depts of 1Oral and Maxillofacial Surgery/Oral Pathology, Academic Centre for Dentistry (ACTA), 2Pathology and 3Micro-array Unit, VU University Medical Center, Amsterdam Interuniversitaire Onderzoeksschool Tandheelkunde (IOT) 15. Clinical performance of Roche HPV AMPLICOR test P.J.F. Snijders Roche Molecular Systems 16. Clinical performance evaluation of a new cervical cancer screening technology C.J.L.M. Meijer Sysmex 17. Collaborative project on early and specific diagnoses of Epstein-Barr virus-associated Nasopharyngeal carcinoma in Indonesia (NPC-2) J.M. Middeldorp KWF 18. De invloed van statines op de expressie en functie van immuunregulatoire moleculen van microglia en astrocyten. P.vd.Elsen MS De rol van ontstekingsmediatoren, extracellulaire matrixcomponenten en RNA expressie in de chronologische wonddatering: toepassing in de Forensische pathologie J.W. Niessen NFI Defining the essential molecular pathways involved in cervical carcinogenesis F.E. Henken, R.D.M. Steenbergen, P.J.F. Snijders Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam V-ICI PV05/21 Prom 21. Dendritic cell maturation and polarization by aero- and contact-allergens M. Toebak1, H. Moed1, S. Spiekstra1, B.M.E. von Blomberg2, R.J. Scheper2, D.P. Bruynzeel1, S. Gibbs1, T. Rustemeyer1 Departments of 1Dermatology and 2Pathology, VU University Medical Center 22. Design of Small Molecular Terapeutics for the Treatment of Alzheimer's based on the Discovery of Innovative Drug Targets J.M. Rozemuller EG /ADIT 82

83 23. Development of a 'chemokine/angiogenic cocktail' for facilitating closure of burn wounds and improving scar quality K. Kroeze1, M. Breetveld1, T. Rustemeyer1, R.J. Scheper2, S.Gibbs1 Depts. 1Dermatology / 2Pathology, VU University Medical Centre Nederlandse Brandwonden Stichting WO/P Development of a well-organised and efficient self supporting Tumour Diagnostic Laboratorium (TDL) JM. Middeldorp KWF 25. Development of fully cultured skin equivalents. R.J.Sceper, S.Gibbs NOW-Biopartner grant to A-SKIN BV ( ) 26. Development of Langerhans cell-/dc-reconstruction skin-equivalents for studies on skin inflammatory processes and novel vaccination approaches S.Gibbs, de Gruyl, RJ.Scheper V-ici ( ) 27. Development of a new DNA array-based diagnostic system (IBDchip) to predict clinical course, development of complications, and response to therapy in patients with inflammatory bowel disease (IBD) S. Peña, B. Crucius, S. Morré EU IBDchip Development of monoclonal antibosies to multidrug t ransporter proteins. G.L.Scheffer, R.J.Scheper Sanbio, Alexis, Chemicon (1990- ongoing) 29. Development of MUTZ-3 and novel AML-derived cell lines for DC-based allogeneic tumor vaccination S.J.A.M. Santegoets1, A.G.M. Stam1, N. Ravenshorst1, P.J.G.T.B. Wijnands1, S. Moeniralm2, A.A. van de Loosdrecht3, C. Dirven2, A.J.M. van den Eertwegh4, E. Hooijberg1, A.M. Kruisbeek5, T.D. de Gruijl4, and Rik J. Scheper1,4,5 Departments of 1Pathology, 2Neurosurgery, 3Hematology, 4Medical Oncology, and 5DC Prime BV, VU University Medical Center, Amsterdam, DC Prime, Biopartner FSG & Senter Grant 30. Development of novel DC-based anti-tumor vaccines. A.Kruisbeek, R.J.Scheper NOW-Biopartner grant to DC-prime?Vumc(EUR ; ) 31. Development of tissue engineered, autologous human skin for studying sensitization and Immuno-Vaccination Approaches K. Ouwehand1, S.W. Spiekstra1, B.M.E. von Blomberg2, D.P. Bruynzeel1, T. Rustemeyer1, R.J. Scheper2, T.D. De Gruijl3, S. Gibbs1 Departments of 1Dermatology, 2Pathology, 3Medical Oncology, VU University Medical Center V-ICI 32. Development of tissue-engineered full-skin substitutes for use in wound healing and industrial screening M. Breetveld1, T. Waaijman1, S.W. Spiekstra1, M. Engelse3, R.J. Scheper2, S.Gibbs1 Depts. 1Dermatology / 2Pathology / Physiology3, VU Medical Centre NWO 33. Diagnosis and therapy of genetically altered mucosal lesions in the oral cavity and oropharynx J.F. Bremmer2, A. Brink1,2, J.A.M. Belien3, E. Bloemena3, B.J.M. Braakhuis1, C.R. 83

84 Leemans1, I. van der Waal2, R.H. Brakenhoff1 Depts of 1Otolaryngology/Head-Neck Surgery, 2Oral and Maxillofacial Surgery and 3Pathology, VU University Medical Center ACTA 34. Distinction of early, intermediate and late cervical intraepithelial neoplasia grade 3 lesions by micro-array analysis S. Wilting, P.J.F. Snijders, R.D.M. Steenbergen, C.J.L.M. Meijer Dept. of Pathology, VU University Medical Center Centre for Medical Systems Biology CMSB Early pathogenesis and intervention in Epstein-Barr virus (EBV) driven post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) in stem cell (SCT) and solid organ transplant (SOT) recipients S.J.C. Stevens1, J.J. Cornelissen2, C.G.M. Kallenberg3, E.A.M. Verschuuren2, L. Verdonck4, D.A.P. Rockx1, S.A.W.M. Verkuijlen1, J.M. Middeldorp Depts. of 1Pathology, VUMC, Amsterdam, 2Hematology, EUMC, Rotterdam, 3Internal Medicine, GUMC, Groningen, 4Hematology, UMCU, Utrecht KWF EBV rapid test H. Juwana, J.M. Middeldorp Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam Industry 37. EBV vaccine development J.M. Middeldorp Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam industry 38. Effects of hematopoietic stromal cells on colon tumor development R.J.A. Fijneman1, P.M. van Diemen1, B. Carvalho2, G.A. Meijer2, V.W.M. van Hinsbergh1. Depts. of 1Medical Oncology and 2Pathology, VU University Medical Center 1e AEGON International Scholarship in Oncology 39. Epidemiology and screening for early stage nasopharyngeal carcinoma S.H. Hutajulu, J.M. Middeldorp Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam KWF-Welcher fund 40. Epidemiology and screening for early-stage detection of nasopharyngeal carcinoma J Fachiroh1, DK Paramita1, N.Ng1, SM Haryana1, B.Hariwiyanto1, M.Corbex2, P.Brennan2, SAMW Verkuijlen, SJC Stevens and JM Middeldorp 1Gadjah Mada University, Medical School, Dept. ENT and Cell Biology, Yogyakarta, Indonesia, 2WHO-IARC, Dept. Genetic and Environmental Epidemiology, Lyon, France and VU University medical center, Dept. Pathology, Amsterdam. KWF-IN, WHO-IARC, EU Asia-Link ASI/B7-301/98/ Epstein-Barr Virus (EBV) Based Sero-Molecular Screening for Early-stage Nasopharyngeal Cancer S. Hatajulu, J.M. Middeldorp Nuffic CF4663/ Expression profiling and clinical outcome in primary nodal diffuse large B-cell lymphomas J.F.M. Muris, W. Vos, C.J.L.M. Meijer, J.J. Oudejans Depts of Pathology, VU Medical Center, Amsterdam, The Netherlands Research Fund Pathology SRP

85 43. Favorable outcome in clinically stage II melanoma patients is associated with presence of activated tumor infiltrating T-lymphocytes and preserved MHC-I expression I.S. van Houdt, B.J.R. Sluijter, L. Moesbergen, B.G. Molenkamp, A.J.M. van den Eertwegh, E. Hooijberg, P.A.M. van Leeuwen, C.J.L.M. Meijer, J.J. Oudejans Departments of Pathology, surgical oncology and Medical Oncology, VU University Medical Center, Amsterdam 0,5 V-ICI, 0,5 SRP 44. Functional characterization of chromosome 20q amplified genes suitable for CRC screening A. Hardebol, B Carvalho, R Fijneman, G.A. Meijer Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam Sponsor Bingo loterij 45. Genomic profiling for risk assessment of preneoplastic endobronchial lesions D.A.M. Heideman, P.J.F. Snijders, E.F. Smit KWF Generation of functionally competent acute myeloid leukemic dendritic cells for clinical vaccination purposes in minimal residual disease I. Houtenbos1, T.M. Westers1, T.D.de Gruijl3, R.J. Scheper2, A.A. van de Loosdrecht1, G.J. Ossenkoppele1. Departments of 1Haematology, 2Pathology and 3Medical Oncology, VU University Medical Center lopend project 47. Gonorrhoea and Chlamydia Trachomatis testing in an international prevalence survey of sexually transmitted infections and cervical cancer P.F.J. Snijders, C.J.L.M.Meijer WHO 48. HPV quantification in cervical smears: consequences for screening and management of women with equivocal cervical smears B. Hesselink1, A. Brink1, M. Lettink1, J. Berkhof2 1Dept.of Pathology, 2Dept of Clinical Epidemiology and Biostatistics, VU University Medical Center ZONMW Human papillomavirus infection and cervical cancer: epidemiology and screening N. Bulkmans1, P. Snijders2, R. Rozendaal1, A.A.T.P. Brink1, F. van Kemenade1, A. v.d. Geest1, R. Pol1, N. Fransen-Daalmeijer1, S. van Schaick1, M. Lettink1, M. Verkuyten1, R.E. van Andel1, R.H.M. Verheijen2, F.J. Voorhorst1, J. Berkhof3 Depts of 1Pathology, 2Obstetrics and Gynaecology, 3Clinical Epidemiology & Biostatistics, VUmc, Amsterdam ZONMW / ZONMW / ZONMW / Sponsorloterij / V-ICI / KWF / / / Identification of a tumor suppressor gene involved in the development of cervical cancer R.D.M. Steenbergen, D. Kramer, C.J.L.M. Meijer Depts. of Pathology, VU University Medical Center KNAW fellowship R.D.M.S. 51. Identification and clinical validation of methylation markers for cervical adenocarcinomas and their precursor lesions R.D.M. Steenbergen, P.J.F. Snijders, C.J.L.M. Meijer KWF

86 52. Immune functions in Sentinel LN. Van leeuwen, S Meijer, de Gruyl, Scheper Heelkunde fonds( ) 53. Immune responses to EBV tumour-associated proteins in nasopharyngeal carcinoma D. Paramita, J.M. Middeldorp Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam EU Asia-Link ASI B7-301/98/ Immunogenetics and environmental factors in infectious diseases SA Morré1, S Ouburg1, J Spaargaren2, RA Coutinho2, Y Pannekoek3, J Lyons4, JI Ito4, J Land 5, C Bruggeman6, M Laine7, B Loos7, AJ van Winkelhoff7, PH Savelkoul8, CMJEVandenbroucke-Grauls8, M van Agtmael9, S Danner9, JBA Crusius1, AS Peña1,10 1Lab Immunogen, 2GG&GD Amsterdam, 3AMC Med Microbiol, 4City of Hope Nat Med Center, Dept. Infect Dis, Duarte, CA, USA, 5AZM, Dept. Gynecol, 6AZM, Dept Med Microbiol, 7Dept. Basic Dental Sci, 8Med Microbiol Infect Prev, 9Int Med, 10Gastroenterol VUmc EC-FP6 NoE INFOBIOMED Contact No Immunological studies supporting phase 1-3 active specific vaccination and chemoimmunotherapy trials in clinical cancer A. Baars2, P.R. Pohlmann2,T.D. de Gruijl2, S.M. Lougheed2, A.G. Stam1, P.E.T. Scholten1, B.M.E. von Blomberg1, E. Hooijberg1, C.J.L.M. Meijer1, H. Gall2, J. Buter2, H.M. Pinedo2, W.R. Gerritsen2, R.J. Scheper 1, A.J.M. van den Eertwegh2 Depts. of 1Pathology and 2Medical Oncology, VU University Medical Center, Amsterdam Coley Pharmaceuticals Inc & NWO Spinoza premie H.M. Pinedo 56. Immunomodulation of the melanoma sentinel lymph node B.J.R. Sluijter1, B.G. Molenkamp1, P.A.M. van Leeuwen1, S. Meijer1, A.J.M. van den Eertwegh2, R.J. Scheper3, T.D. de Gruijl2 Departments of 1Surgical Oncology, 2Medical Oncology, and 3Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam Heelkundefonds 57. Improvement of treatment of head and neck cancer. General aspects. R. de Bree1, B. Tijink1, A. Lo Galbo1, L. van der Putten1, P. Doornaert2, I. van der Waal3, J. Buter4, O.S. Hoekstra5, J.A. Castelijns6 and C.R. Leemans1 Depts. of 1Otolaryngology/Head-Neck Surgery, 2Radiation Oncology, 3Oral and Maxillofacial Surgery, 4 Medical Oncology, 5 Nuclear Medicine / PET research and 6 Radiology, VU University Medical Center, Amsterdam Genetronics 58. In situ targeting and modulation of dendritic cells for immunotherapy: signaling pathways in immune suppression J.J. Lindenberg1, D. Oosterhoff1, S.M. Lougheed1, P. van den Tol2, S. Meijer2, P.A.M. van Leeuwen2, V.W. van Beusechem1, W.R. Gerritsen1, A.J.M. van den Eertwegh1, R.J. Scheper32, T.D. de Gruijl1 Depts. of 1Medical Oncology, 2Surgical Oncology, 3Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam NWO VIDI In situ targeting and modulation of dendritic cells for tumor immunotherapy: reversal of suppression D. Oosterhoff1, J.J. Lindenberg1, S.M. Lougheed1, V.W. van Beusechem1, W.R. Gerritsen1, A.J.M. van den Eertwegh1, R.J. Scheper2, T.D. de Gruijl1, Depts. of 1Medical Oncology, 2Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam NWO VIDI In vivo CD40-targeted gene transfer to cutaneous dendritic cells for anti-tumor T cell priming: preclinical validation and clinical implementation T.D. de Gruijl, A.J.M. v.d. Eertwegh, R.J. Scheper 86

87 Dept. of Medical Oncology and Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam KWF / NKB VU In vitro diagnostics of metal allergies BME. von Blomberg, T.Rustemeijer, RJ.Scheper ACTA ) 62. Increasing sensitivity for detection of high risk flat adenomas in population screening for colorectal cancer. GA.Meijer, van Engeland, CJ.Mulder KWF 63. Laboratory assays for a prevalence survey of human papillomavirus in China P.F.J. Snijders, C.J.L.M.Meijer WHO 64. Laboratory assays for a prevalence survey of human papillomavirus in rural and urban Guinea P.F.J. Snijders, C.J.L.M.Meijer WHO 65. Laboratory assays for a prevalence survey of human papillomavirus (HPV in ontwikkelingslanden) P.F.J. Snijders, C.J.L.M.Meijer, WHO 66. Long-term high-risk human papillomavirus incidence and clearance in population based cervical screening, as retrieved from a second screening round in the PROBASCAM study C.J.L.M. Meijer ZON Mw Methylation for Early Coloractal Cancer Detection - MECCAD L.J.W. Bosch, G.A. Meijer Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam OMS/Senter Novem 68. Molecular basis of immune regulation PJ van den Elsen Dept. of Pathology, VUmc 69. Molecular imaging of colorectal cancer M. de Wit, G. Meijer, R. Fijneman Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam Philips PV06/14 Philips 70. Molecular targeting of intracellular proteins in cancer (MTIPC) E. Hooijberg, T.D. de Gruijl, G.A. Meijer, G.A.M.S. van Dongen CCA/V-ICI 71. Multidrug resistance molecules in normal and malignant tissues G.L. Scheffer, A.J.N. Schoonderwoerd, P. van der Valk, R.J. Scheper Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam Sanbio, Alexis, Chemicon 72. Natural killer (T) effector cells in immunity J.W. Molling2, M. Moreno2,3 H.J. Bontkes2, H.J. van der Vliet1, H.M. Pinedo1, G. Giaccone1, S von Mensdorff-Pouilly3, R.J. Scheper2, A.J.M. van den Eertwegh1, B.M.E. von Blomberg2 Depts. of 1Medical Oncology, 2Pathology and 3Obstetrics and Gynaecology, VU University 87

88 Medical Center KWF VU Networking between European Expertise Centres for Retinoblastoma and the Indonesian Centre of Expertise for retinobalstoma (ICER) P. van der Valk KWF 74. Non-invasive diagnostic and prognostic markers in nasopharyngeal carcinoma SAMW Verkuijlen, M.Adham2, J Fachiroh1, DK Paramita1, SM Haryana1, SJC Stevens and JM Middeldorp 1Gadjah Mada University, Medical School, Yogyakarta, Indonesia, 2Dept. ENT, Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia and Dept. Pathology, VU University medical center, Amsterdam. KWF-IN , Physiological role of EBV-LMP1 in MHC-II+exosomes for tumor immune escape across the immunological synaps: Implications for prognosis and immunotherapy J.M. Middeldorp, E. Hooijberg, J.J.C. Neefjes KWF Predicting lymph node status in gastric cancer by DNA-based genomic profiling for stratifying surgical therapy T. Buffart1, C.J.H. van de Velde2, G.A. Meijer1 1Dept. of Pathology, VU University Medical Center and 2Dept of Surgery, LU University Medical Center NKB Prediction of response to drug therapy in advanced colorectal cancer based on DNA copy number profiles of primary tumors G.A. Meijer, J.H.J.M. van Krieken, C.J.A. Punt KWF PreTect HPV proofer technology for the detection of HPV RNA in cervical cells and tissues P.F.J. Snijders Norchip 79. Prevalence survey of human papillomavirus in Ambillikai, Southern India P.F.J. Snijders WHO 80. Prognostic monitoring of NPC treatment and realising a second center for NPCexpertise in Indonesia J.M. Middeldorp Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam KWF-IN Randomized controlled trial to evaluate self-sampling for high-risk HPV in order to increase screening-adherence in the national cervical screening program C.J.L.M. Meijer IKA en GGD 82. Research toward the mechanisms of resistance against Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) in the treatment of rheumatoid arthritis patients J.W. van der Heijden, G. Jansen, R.J. Scheper, B.A.C. Dijkmans Dept. of Reumatology, VU University Medical Center, Amsterdam AGIKO ZonMw Restaging the mediastinum after induction chemotherapy for stage IIIA-N2 NSCLC: biological determinants of FDG-PET results 88

89 A.J. de Langen1, C.F.M. Molthoff1, M.A. Paul2, G.A. Meijer3, E.F. Comans1, E.F. Smit, O.S. Hoekstra1,5. Depts. of 1Nuclear Medicine&PET Research; 2Surgery, 3Pathology, 4Respiratory Medicine, and 5Clinical Epidemiology & Biostatistics, VU University Medical Center, Amsterdam 84. Rol ATP-afhankelijke drug-transporters bij resistentie tov DMARDS in reumapatienten BAC.Dijkmans, G.Jansen, RJ.Scheper V-ici Rol van Natural Killer T cellen en hun ligand KRN7000 in de afweer tegen tumoren J.J. van der Vliet, H.M. Pinedo, R.J. Scheper Dept. of Medical Oncology and Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam NWO, Talent Stipendium Role of the soluble viral BARF1 oncoprotein in Epstein-Barr virus-driven carcinogenesis and its functional inhibition by antibodies J.M. Middeldorp, S.J.C. Stevens KWF Roles of drug resistance-related molecules in chronic inflammations G.L. Scheffer1, R. van de Ven1, A. W. Reurs1, P. van der Valk1,T.D. de Gruijl2, R.J. Scheper1, R. Oerlemans3, J. van der Heijden3, G. Janssen3, B.A.C. Dijkmans3 Depts of 1Pathology, 2Medical Oncology, VU University Medical Center, Dept. of 3Rheumatology, VU University Medical Center Dutch Cancer Society/NRF VU , VU Standardized dendritic cell based vaccines (STAVAC) A.Kruisbeek, R.J.Scheper SenterNovem ( ) 89. Stratifying high-risk HPV positive women for risk of CIN 3 and cervical carcinoma by HPV transcript analysis D. Rijkaart, P.J.F. Snijders, R.H.M. Verheijen, C.J.L.M. Meijer Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam KWF/NKB VU Tailoring of (immune-)therapy in R-CHOP refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) patients J.J. Oudejans, G.J. Ossenkoppele, J.C. Kluin-Nelemans KWF Targeted adenoviral gene transfer to human cutaneous DC in situ TD de Gruijl1, CC Sombroek1, A Baars2, SM Lougheed1, AGM Stam1, J Buter2, W Gerritsen1, HM Pinedo1, AJM van Eertwegh1, RJ Scheper2 Depts of 1Medical Oncology and 2Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam VIDI grant T-cel lymfomen en coeliakie: is er meer dan een Enteropathy- Associated-T cell- Lymphoma (EATL) W.H.M. Verbeek, C.J.J. Mulder, J.J. Oudejans Dept. of gastroenterology, VU University Medical Center, Amsterdam Astra Zeneca 93. The anoikis suppressor TrKB as a target for novel anti-cancer argents W.J. Mooi, D.S.Peeper EU 94. The contribution of molecular epidemiology and host-pathogen genomics to understand Chlamydia trachomatis disease 89

90 S. Morré EU EpiGenChlamydia The identification and validation of gene methylation markers for the screening, diagnosis and pharmacogenomics of carcinomas, in particular lung and cervical carcinomas C.J.L.M. Meijer, GA.Meijer, B.Ylstra KWF 96. The role of FDG PET in esophageal cancer staging and monitoring the response to neoadjuvant therapy M. Westerterp1, G.A. Meijer2, P.M.M. Bossuyt3, F.W. ten Kate4, G.W. Sloof5, E.F. Comans6, R. Boellaard6, J.J.B. van Lanschot1, O.S. Hoekstra6, C.F.M. Molthoff6 Depts. of 1Surgery, 3Clinical Epidemiology, 4Pathology and 5Nuclear Medicine, Amsterdam Medical Center, and Depts. of 2Pathology and Nuclear Medicine&PET Research, VU University Medical Center, Amsterdam 97. The role of human papilloma virus in non-cervical cancer D.A.M. Heideman, C.J.L.M. Meijer, D. Kramer, R.D.M. Steenbergen, P.J.F. Snijders Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam KWF UL The Unfolded Protein Response in the pathogenetic cascade of Alzheimer's disease J.J.M. Hoozemans Veni subsidie Towards adjuvant immunotherapy for squamous cell carcinoma E. Hooijberg, C.J.L.M. Meijer, C.R. Leemans KWF Transmission of HPV infections: the role of the male M.C.G. Bleeker, P.J.F. Snijders, C.J.A. Th. Starink, Hogewoning, C.J.L.M. Meijer Dept. of Pathology and Dermatology, VU University Medical Center, Amsterdam ZonMW / NIH / R01 CA Transplantation of adipose tissue-derived mesenchymal stem cells for effective cardiac repair after acute myocardial infarction J.W. Niessen ICarVU (EG/Marie Curie) 102. TSLC1 silencing, a marker for risk assessment of cervical cancer R.M. Overmeer, R.D.M. Steenbergen, P.J.F. Snijders, C.J.L.M. Meijer Dept. of Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam KWF VEGFR Tyrosine Kinase Inhibition: effects on DC differentiation H. Van Cruijsen1, K. Hoekman1, D. Oosterhoff1, A.G.M. Stam2, A.J.M. van den Eertwegh1, B.C. Kuenen1, E. Boven1, R.J. Scheper 2, G. Giaccone1, T.D. de Gruijl Departments of 1Medical Oncology and 2Pathology, VU University Medical Center, Amsterdam Stichting Medicina Interna 104. Verbetering van het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker door middel van het aanbieden van een thuistest met hoog-risico humaan papillomavirus-test, aan vrouwen die niet deelgenomen hebben aan het reguliere bevolkingsonderzoek. C.J.L.M. Meijer IKA en GGD 90

91 Publications 1. Al-Hashimi I, Schifter M, Lockhart PB, Wray D, Brennan M, Migliorati CA, Axéll T, Bruce AJ, Carpenter W, Eisenberg E, Epstein JB, Holmstrup P, Jontell M, Lozada-Nur F, Nair R, (Sol) Bud Silverman, Thongprasom K, Thornhill M, Warnakulasuriya S, Van der Waal I. Oral lichen planus and oral lichenoid lesions: diagnostic and therapeutic considerations. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007; 103 (suppl 1): S25.e1-S25.e Allard RHB, Lips P, Eekhoff EMW, Merkesteyn van JPR, Van der Waal I. Bisfosfonaatgerelateerde osteonecrose van de kaak 1. Ned Tijdschr Tandheelkd 2007; 114: Al-Toma A, Verbeek WH, Hadithi M, von Blomberg BM, Mulder CJ. Survival in refractory coeliac disease and enteropathy-associated T-cell lymphoma: retrospective evaluation of single-centre experience. Gut. 2007;56(10): Al-Toma A, Verbeek WH, Visser OJ, Kuijpers KC, Oudejans JJ, Kluin-Nelemans HC, Mulder CJ, and Huijgens PC: Disappointing outcome of autologous stem cell transplantation for enteropathy-associated T-cell lymphoma. Dig Liver Dis 2007, 39: Al-toma A, Visser OJ, van Roessel HM, von Blomberg BM, Verbeek WH, Scholten PE, Ossenkoppele GJ, Huijgens PC, Mulder CJ. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in refractory celiac disease with aberrant T cells. Blood. 2007;109(5): Bais AG, van Kemenade FJ, Berkhof J, Verheijen RH, Snijders PJ, Voorhorst F, Babović M, van Ballegooijen M, Helmerhorst TJ, Meijer CJLM. Human papillomavirus testing on selfsampled cervicovaginal brushes: an effective alternative to protect nonresponders in cervical screening programs. Int J Cancer. 2007;120(7): Bar-Hen A, Kim KI, and Van De Wiel MA: Some comments on false discovery rate. J Bioinform Comput Biol 2007, 5: Barreiro-Acosta M, Peña AS. Clinical Applications of NOD2/CARD15 mutations in Crohn s Disease Acta Gastroenterológica Latinoamericana 2007;37(1): Barreiro-de Acosta M, Domınguez-Munoz JE, Nunez-Pardo de Vera MC, Lozano-Leon A, Lorenzo A, Pena AS. Relationship between clinical features of Crohn s disease and the risk of developing extraintestinal manifestations. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007;19(1): Barth PG, Aronica E, de Vries L, Nikkels PG, Scheper W, Hoozemans JJ, Poll-The BT, Troost D. Pontocerebellar hypoplasia type 2: a neuropathological update. Acta Neuropathol (Berl). 2007;114(4): Bernardo D, van Hoogstraten IM, Verbeek WH, Peña AS, Mearin ML, Arranz E, Garrote JA, Scheper RJ, Schreurs MW, Bontkes HJ, Mulder CJ, von Blomberg BM. Decreased circulating inkt cell numbers in refractory coeliac disease. Clin Immunol 2007; 126(2): Boe L, Geurt JJ, Van der Valk P, Polman C, Barkhof F. Lack of correlation between cortical demyelination and white matter pathologic changes in multiple sclerosis. Arch Neurol. 2007;64(1): Bom MRE, Schulten EAJM, Tuinzing DB, Van der Waal I. Twee patiënten met progressieve neuspassageklachten door respectievelijk een dentogene en een niet-dentogene cyste. Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 151: Bontkes HJ, Kramer D, Ruizendaal JJ, Kueter EW, van T, V, Meijer CJ, and Hooijberg E: Dendritic cells transfected with interleukin-12 and tumor-associated antigen messenger RNA induce high avidity cytotoxic T cells. Gene Ther 2007, 14:

92 15. Bontkes HJ, Kramer D, Ruizendaal JJ, Kueter EW, van Tendeloo VF, Meijer CJLM, Hooijberg E. Dendritic cells transfected with interleukin-12 and tumor-associated antigen messenger RNA induce high avidity cytotoxic T cells. Gene Ther. 2007; 14(4): ] 16. Boor I, Nagtegaal M, Kamphorst W, Van der Valk P, Pronk JC, Van Horssen J, Dinopoulos A, Bove KE, Pascual-Castroviejo I, Muntoni F, Estévez R, Scheper GC, Van der Knaap MS. MLC1 is associated with the Dystrophin-Glycoprotein Complex at astrocytic endfeet. Acta Neuropathol (Berl). 2007; 17. Boot HJ, Wallenburg I, de Melker HE, Mangen MJ, Gerritsen AA, van der Maas NA, Berkhof J, Meijer CJLM, Kimman TG. Assessing the introduction of universal human papillomavirus vaccination for preadolescent girls in The Netherlands. Vaccine. 2007;25(33): Epub Braakhuis BJ, Snijders PJ, Leemans CR. Human papillomavirus and oropharyngeal cancer.n Engl J Med. 2007; 357(11):1157; author reply Brennan D, Migliorati CA, Wray D, Al-Hashimi I, Axéll T, Bruce AJ, Carpenter W, Eisenberg E, Epstein JB, Holmstrup P, Jontell M, Nair R, Sasser H, Schifter M, (Sol) Bud Silverman, Thongprasom K, Thornhill M, Van der Waal I. Management of oral epithelial dysplasia: a review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007; 103 (suppl 1): S19.e1- S19.e Brink AA, Snijders PJ, Meijer CJLM. HPV detection methods. Dis Markers. 2007;23(4): Brokx HA, Risse EK, Paul MA, Grünberg K, Golding RP, Kunst PW, Eerenberg JP, van Mourik JC, Postmus PE, Mooi WJ, Sutedja TG. Initial bronchoscopic treatment for patients with intraluminal bronchial carcinoids. J Thorac Cardiovasc Surg. 2007; 133(4): Bruynzeel AM, bou El Hassan MA, Schalkwijk C, Berkhof J, Bast A, Niessen HW, and van d, V: Anti-inflammatory agents and monoher protect against DOX-induced cardiotoxicity and accumulation of CML in mice. Br J Cancer 2007, 96: Bruynzeel AM, Niessen HW, Bronzwaer JG, van der Hoeven JJ, Berkhof J, Bast A, van d, V, and van Groeningen CJ: The effect of monohydroxyethylrutoside on doxorubicin-induced cardiotoxicity in patients treated for metastatic cancer in a phase II study. Br J Cancer 2007, 97: Bruynzeel AM, Vormer-Bonne S, Bast A, Niessen HW, and van d, V: Long-term effects of 7- monohydroxyethylrutoside (monoher) on DOX-induced cardiotoxicity in mice. Cancer Chemother Pharmacol 2007, 60: Buffart TE, Carvalho B, Hopmans E, Brehm V, Kranenbarg EK, Schaaij-Visser TB, Eijk PP, van Grieken NC, Ylstra B, van d, V, and Meijer GA: Gastric cancers in young and elderly patients show different genomic profiles. J Pathol 2007, 211: Buffart TE, Carvalho B, Mons T, Reis RM, Moutinho C, Silva P, van Grieken NC, Vieth M, Stolte M, van d, V, Schrock E, Matthaei A, Ylstra B, Carneiro F, and Meijer GA: DNA copy number profiles of gastric cancer precursor lesions. BMC Genomics 2007, 8: Buffart TE, Tijssen M, Krugers T, Carvalho B, Smeets SJ, Brakenhoff RH, Grabsch H, Meijer GA, Sadowski HB, and Ylstra B: DNA quality assessment for array CGH by isothermal whole genome amplification. Cell Oncol 2007, 29: Bulk S, Berkhof J, Rozendaal L, Fransen Daalmeijer NC, Gök M, de Schipper FA, van Kemenade FJ, Snijders PJ, Meijer CJLM. The contribution of HPV18 to cervical cancer is underestimated using high-grade CIN as a measure of screening efficiency. Br J Cancer. 2007;96(8):

93 29. Bulk S, Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, Boeke AJ, Verheijen RH, Snijders PJ, Meijer CJLM. Risk of high-grade cervical intra-epithelial neoplasia based on cytology and high-risk HPV testing at baseline and at 6-months. Int J Cancer Jul 15;121(2): Erratum in: Int J Cancer. 2007;121(8): Bulk S, Rozendaal L, Zielinski GD, Berkhof J, Fransen Daalmeijer NC, Snijders PJ, Van Kemenade FJ, Meijer CJLM. High-risk HPV may indicate cytologically false negative smears. An analysis of "normal" smears preceding CIN2/3. J Clin Pathol. 2007; [Epub ahead of print] 31. Bulkmans NW, Berkhof J, Bulk S, Bleeker MC, van Kemenade FJ, Rozendaal L, Snijders PJ, Meijer CJ; POBASCAM Study Group. High-risk HPV type-specific clearance rates in cervical screening. Br J Cancer. 2007; 96(9): Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, van Kemenade FJ, Boeke AJ, Bulk S, Voorhorst FJ, Verheijen RH, van Groningen K, Boon ME, Ruitinga W, van Ballegooijen M, Snijders PJ, Meijer CJLM. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet. 2007;370(9601): Casparie M, Tiebosch AT, Burger G, Blauwgeers H, van de PA, van Krieken JH, and Meijer GA: Pathology databanking and biobanking in The Netherlands, a central role for PALGA, the nationwide histopathology and cytopathology data network and archive. Cell Oncol 2007, 29: Catsburg A, van der Wil C. Zwet, Morré SA Vandenbroucke-Grauls CMJ, Savelkoul PHM. Multiple Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) analysis on DNA traces from plasma and dried blood spots. J. Immunological Methods. 2007;10;321(1-2): Catsburg A, van Dommelen L, Smelov V, de Vries HJC,, Savitcheva A, Domeika M, Herrmann B, Ouburg S, Hoebe CJPA, Nilsson A, Savelkoul PHM, Morré SA. TaqMan Assay for Swedish Chlamydia trachomatis Variant. Emerg Infect Dis. 2007;13(9): Chin SF, Teschendorff AE, Marioni JC, Wang Y, Barbosa-Morais NL, Thorne NP, Costa JL, Pinder SE, Van De Wiel MA, Green AR, Ellis IO, Porter PL, Tavare S, Brenton JD, Ylstra B, and Caldas C: High-resolution acgh and expression profiling identifies a novel genomic subtype of ER negative breast cancer. Genome Biol 2007, 8: R Cillessen SA, Hess CJ, Hooijberg E, Castricum KC, Kortman P, Denkers F, Vos W, van de Wiel MA, Schuurhuis GJ, Ossenkoppele GJ, Meijer CJLM, Oudejans JJ. Inhibition of the intrinsic apoptosis pathway downstream of caspase-9 activation causes chemotherapy resistance in diffuse large B-cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2007;13(23): Cillessen SA, Reed JC, Welsh K, Pinilla C, Houghten R, Hooijberg E, Deurhof J, Castricum KC, Kortman P, Hess CJ, Ossenkoppele GJ, Meijer CJLM, Oudejans JJ. Small-molecule XIAP antagonist restores caspase-9-mediated apoptosis in XIAP-positive diffuse large B-cell lymphoma cells. Blood. 2007;[Epub ahead of print] 39. Coe BP, Ylstra B, Carvalho B, Meijer GA, Macaulay C, and Lam WL: Resolving the resolution of array CGH. Genomics 2007, 89: Coupé VM, Berkhof J, Verheijen RH, Meijer CJLM. Cost-effectiveness of human papillomavirus testing after treatment for cervical intraepithelial neoplasia. BJOG. 2007;114(4): Curvers WL, Festen HP, Hameeteman W, Meijer GA, Peters FT, siersema PD, Tilanus HW, and Bergman JJ: [Current surveillance policy for Barrett's oesophagus in the Netherlands]. Ned Tijdschr Geneeskd 2007, 151: de Boer NK, Zondervan PE, Gilissen LP, den HG, Westerveld BD, Derijks LJ, Bloemena E, Engels LG, van Bodegraven AA, and Mulder CJ: Absence of nodular regenerative hyperplasia 93

94 after low-dose 6-thioguanine maintenance therapy in inflammatory bowel disease patients. Dig Liver Dis 2008, 40: De Bree, van der Waal, I, Leemans CR. Management of Frey syndrome. Head Neck 2007; 29: De Graaf P, Van der Valk P, Moll AC, Imhof SM, Schouten van Meeteren AY, Castelijns JA. Retinal Dysplasia Mimicking Intraocular Tumor: MR Imaging Findings with Histopathologic Correlation. AJNR Am J Neuroradiol. 2007;28(9): De Groot AC, Stoof TJ, von Blomberg BME et al. Dermatitis herpetiformis. I: Relatie met coeliakie. Ned Tijdschr Derm Venereol 2007; 17: de Maat MF, van d, V, Umetani N, de HP, Putter H, van Hoesel AQ, Meijer GA, van Grieken NC, Kuppen PJ, Bilchik AJ, Tollenaar RA, and Hoon DS: Epigenetic silencing of cyclooxygenase-2 affects clinical outcome in gastric cancer. J Clin Oncol 2007, 25: de Sanjosé S, Bosch R, Schouten T, Verkuijlen S, Nieters A, Foretova L, Maynadié M, Cocco PL, Staines A, Becker N, Brennan P, Benavente Y, Boffetta P, Meijer CJLM, Middeldorp JM. Epstein-Barr virus infection and risk of lymphoma: immunoblot analysis of antibody responses against EBV-related proteins in a large series of lymphoma subjects and matched controls. Int J Cancer. 2007;121(8): de Vries AC, Meijer GA, Looman CW, Casparie MK, Hansen BE, van Grieken NC, and Kuipers EJ: Epidemiological trends of pre-malignant gastric lesions: a long-term nationwide study in the Netherlands. Gut 2007, 56: de Vries HJC, Catsburg A,Beukelaar EC, van der Helm J, Morré SA, Fennema JSA, Thiesbrummel H. No indication of the Swedish variant of Chlamydia trachomatis with deletion in its cryptic plasmid among STI clinic visitors in Amsterdam. EuroSurveillance. 2007;12(2). E de Vries HJC, van der Bij AK, Fennema HAS, Smit C, de Wolf F, Prins M, Coutinho RA, Morré SA. Lymphogranuloma venereum proctitis in men who have sex with men is associated with anal enema use and high-risk behavior. In press STD de Wilde J, Wilting SM, Meijer CJLM, van de Wiel MA, Ylstra B, Snijders PJ, Steenbergen RD. Gene expression profiling to identify markers associated with deregulated htert in HPVtransformed keratinocytes and cervical cancer. Int J Cancer. 2007; [Epub ahead of print] 52. De Witt Hamer PC, Van Tilborg AA, Eijk PP, Sminia P, Troost D, Van Noorden CJ, Ylstra B, and Leenstra S: The genomic profile of human malignant glioma is altered early in primary cell culture and preserved in spheroids. Oncogene 2007, 53. Dekker JJ, Hage JJ, Karim RB, and Bloemena E: Do histologic changes in the skin-lined neovagina of male-to-female transsexuals really occur? Ann Plast Surg 2007, 59: den Hartog JE, Morré SA, Land JA. Chlamydia trachomatis en tubapathologie. Welke serummarkers en immunogenetische variabelen zijn zinvol bij screening? Nederlands Tijdschrift voor Obstetrie en Gynaecologie 2007;120 (4): Derks S, Postma C, Carvalho B, van den Bosch SM, Moerkerk PT, Herman JG, Weijenberg MP, de Bruine AP, Meijer GA, and van EM: Integrated analysis of chromosomal, microsatellite and epigenetic instability in colorectal cancer identifies specific associations between promoter methylation of pivotal tumour suppressor and DNA repair genes and specific chromosomal alterations. Carcinogenesis 2007, 56. Fijneman RJ, Carvalho B, Postma C, Mongera S, van H, V, and Meijer GA: Loss of 1p36, gain of 8q24, and loss of 9q34 are associated with stroma percentage of colorectal cancer. Cancer Lett 2007, 258:

95 57. Fontijn D, Duyndam MC, Belien JA, Gallegoz Ruiz MI, Pinedo HM, and Boven E: The 18 kda isoform of basic fibroblast growth factor is sufficient to stimulate human melanoma growth and angiogenesis. Melanoma Res 2007, 17: Franceschi S, Smith JS, van den Brule A, Herrero R, Arslan A, Anh PT, Bosch FX, Hieu NT, Matos E, Posso H, Qiao YL, Shin HR, Sukvirach S, Thomas JO, Snijders PJ, Muñoz N, Meijer CJLM. Cervical infection with Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae in women from ten areas in four continents. A cross-sectional study. Sex Transm Dis. 2007;34(8): Gallegos Ruiz MI, Floor K, Rijmen F, Grunberg K, Rodriguez JA, and Giaccone G: EGFR and K-ras mutation analysis in non-small cell lung cancer: comparison of paraffin embedded versus frozen specimens. Cell Oncol 2007, 29: Gallegos Ruiz MI, Floor K, Vos W, Grunberg K, Meijer GA, Rodriguez JA, and Giaccone G: Epidermal growth factor receptor (EGFR) gene copy number detection in non-small-cell lung cancer; a comparison of fluorescence in situ hybridization and chromogenic in situ hybridization. Histopathology 2007, 51: Gallegos Ruiz MI, van Cruijsen H, Smit EF, Grunberg K, Meijer GA, Rodriguez JA, Ylstra B, and Giaccone G: Genetic heterogeneity in patients with multiple neoplastic lung lesions: a report of three cases. J Thorac Oncol 2007, 2: Geurts JJ, Boe L, Roosendaal SD, Hazes T, Daniels R, Barkhof F, Witter MP, Huitinga I, Van der Valk P. Extensive Hippocampal Demyelination in Multiple Sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol. 2007;66(9): Gilijamse M, Leemans CR, Winters HA, Schulten EA, Van der Waal I. Metastasizing ameloblastoma. Int J Oral Maxillofac Surg 2007; 36: Gök M, Coupé VM, Berkhof J, Verheijen RH, Helmerhorst TJ, Hogewoning CJ, Snijders PJ, Meijer CJLM. HPV16 and increased risk of recurrence after treatment for CIN. Gynecol Oncol. 2007;104(2): Gortzak RATh, Van der Waal I, Allard RHB. Odontogeen focusonderzoek in een selectie van Nederlandse medische centra. Ned Tijdschr Tandheelkd 2007; 114: Hadithi M, de Boer H, Meijer JW, Willekens F, Kerckhaert JA, Heijmans R, Pena AS, Stehouwer CD, Mulder CJ. Coeliac disease in Dutch patients with Hashimoto's thyroiditis and vice versa. World J Gastroenterol 2007 ;13(11): Hadithi M, von Blomberg BM, Crusius JB, Bloemena E, Kostense PJ, Meijer JW, Mulder CJ, Stehouwer CD, Pena AS. Accuracy of serologic tests and HLA-DQ typing for diagnosing celiac disease. Ann Intern Med. 2007;147(5): Summary for patients in: Ann Intern Med. 2007;147(5):I Heideman DA, Waterboer T, Pawlita M, Delis-van Diemen P, Nindl I, Leijte JA, Bonfrer JM, Horenblas S, Meijer CJLM, Snijders PJ. Human papillomavirus-16 is the predominant type etiologically involved in penile squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2007;25(29): Heijden JW van der, Dijkmans BA, Scheper RJ, Jansen G. Drug Insight: resistance to methotrexate and other disease-modifying antirheumatic drugs--from bench to bedside. Nat Clin Pract Rheumatol 2007; 3(1): Henken FE, Wilting SM, Overmeer RM, van Rietschoten JGI, Nygren AOH, Errami A, Schouten JP, Meijer CJLM, Snijders PJF, Steenbergen RDM. Sequential gene promoter methylation during HPV-induced cervical carcinogenesis Br J Cancer 2007; 97(10): Hess CJ, Berkhof J, Denkers F, Ossenkoppele GJ, Schouten JP, Oudejans JJ, Waisfisz Q, and Schuurhuis GJ: Activated intrinsic apoptosis pathway is a key related prognostic parameter in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2007, 25:

96 72. Holling TM, Bergevoet MW, Wilson L, Van Eggermond MC, Schooten E, Steenbergen RD, Snijders PJ, Jager MJ, and Van den Elsen PJ: A role for EZH2 in silencing of IFN-gamma inducible MHC2TA transcription in uveal melanoma. J Immunol 2007, 179: Hoozemans JJ, van Haastert ES, Eikelenboom P, de Vos RA, Rozemuller JM, Scheper W. Activation of the unfolded protein response in Parkinson s disease. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007; 354(3): Huisman A, Ploeger LS, Dullens HF, Jonges TN, Belien JA, Meijer GA, Poulin N, Grizzle WE, and van Diest PJ: Discrimination between benign and malignant prostate tissue using chromatin texture analysis in 3-D by confocal laser scanning microscopy. Prostate 2007, 67: Ijssel P and Ylstra B: Oligonucleotide array comparative genomic hybridization. Methods Mol Biol 2007, 396: Jacobs W, Vonk NA, Sutedja TG, Grunberg K, and Postmus PE: [Two patients with a rare manifestation of amyloidosis in the respiratory system]. Ned Tijdschr Geneeskd 2007, 151: Jong K, Marchiori E, van der Vaart A, Chin SF, Carvalho B, Tijssen M, Eijk PP, van den Ijssel P, Grabsch H, Quirke P, Oudejans JJ, Meijer GA, Caldas C, and Ylstra B: Cross-platform array comparative genomic hybridization meta-analysis separates hematopoietic and mesenchymal from epithelial tumors. Oncogene 2007, 26: Kap YS, Hoozemans JJ, Bodewes AJ, Zwart R, Meijer OC, Baas F, Scheper W. Pin1 levels are downregulated during ER stress in human neuroblastoma cells. Neurogenetics. 2007; 8(1): Kerkhof M, van DH, Steyerberg EW, Meijer GA, Mulder AH, de BA, Driessen A, Ten Kate FJ, Kusters JG, Kuipers EJ, and siersema PD: Grading of dysplasia in Barrett's oesophagus: substantial interobserver variation between general and gastrointestinal pathologists. Histopathology 2007, 50: Kjaer S, Høgdall E, Frederiksen K, Munk C, van den Brule A, Svare E, Meijer CJLM, Lorincz A, Iftner T. The absolute risk of cervical abnormalities in high-risk human papillomaviruspositive, cytologically normal women over a 10-year period. Cancer Res Nov 1;66(21): Krijnen PA and Niessen HW: The antiapoptotic protein clusterin protects cardiomyocytes against ischemia-induced cell death. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007, 293: H Kuin D, Van Croonenburg EJ, Van der Waal I. Ongewone lokalisatie van een mondholtecarcinoom. Ned Tijdschr Tandheelkunde 2007; 114: Kuipers HF and Van den Elsen PJ: Immunomodulation by statins: inhibition of cholesterol vs. isoprenoid biosynthesis. Biomed Pharmacother 2007, 61: Lam TJ, Wong BC, Mulder CJ, Pena AS, Hui WM, Lam SK, Chan AO.Increasing prevalence of advanced colonic polyps in young patients undergoing colonoscopy in a referral academic hospital in Hong Kong. World J Gastroenterol 2007;13: Lamfers ML, Idema S, Bosscher L, Heukelom S, Moeniralm S, Van der Meulen-Muileman IH, Overmeer RM, Van der Valk P, Van Beusechem VW, Gerritsen WR, Van der Top WP, Dirven CM. Differential Effects of Combined Ad5-{Delta}24RGD and Radiation Therapy in In vitro versus In vivo Models of Malignant Glioma. Clin Cancer Res. 2007;13(24): le Duc Q, Breetveld M, Middelkoop E, Scheper RJ, Ulrich MM, Gibbs S. A cytotoxic analysis of antiseptic medication on skin substitutes and autograft. Br J Dermatol 2007; 157(1):

97 87. Lemstra AW, Groen In 't Woud JC, Hoozemans JJ, van Haastert ES, Rozemuller AJ, Eikelenboom P, van Gool WA. Microglia activation in sepsis: a case-control study. J. Neuroinflammation. 2007; 4(1):4 88. Liedorp M, Sanchez E, van Hoogstraten IM, von Blomberg BM, Barkhof F, Polman CH, Killestein J. No evidence of misdiagnosis in patients with multiple sclerosis and repeated positive anticardiolipin antibody testing based on magnetic resonance imaging and long term follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78(10): Ljumanovic R, Pouwels PJ, Langendijk JA, Knol DL, Van der Valk P, Leemans CR, Castelijns JA. Has the degree of contrast enhancement with MR imaging in laryngeal carcinoma added value to anatomic parameters regarding prediction of response to radiation therapy? AJNR Am J Neuroradiol. 2007; 28(8): Lo Galbo AM, de Bree R, Kuik DJ, Lips PT, Mary B, Von Blomberg E, Langendijk JA, Leemans CR. The prevalence of hypothyroidism after treatment for laryngeal and hypopharyngeal carcinomas: are autoantibodies of influence? Acta Otolaryngol. 2007;127(3): Marita JW van de Laar, Servaas A Morré. Chlamydia: a major challenge for public health. Euro Surveill. 2007;1;12(10):E McCann GP, Gan CT, Beek AM, Niessen HW, Vonk NA, and van Rossum AC: Extent of MRI delayed enhancement of myocardial mass is related to right ventricular dysfunction in pulmonary artery hypertension. AJR Am J Roentgenol 2007, 188: Meeteren AY, Van der Valk P, Moll AC, Imhof SM, De Graaf P, Siregar NC, Darmiati S, Asih D, Gatot D, Tehuteru E, Simangunsong LB, Sitorus RS. International retinoblastoma staging system helps to bridge the gap. Pediatr Blood Cancer Nov Meijer CJLM, Snijders PJF, Verheijen RHM. The role of HPV in the management of cervical neoplasia. In: Jordan and Singer (eds.) The cervix, 2e. chapter 33, pp Meijer CJLM, Berkhof J, Heideman DA, Snijders PJ. Cervical cancer prevention: who should receive vaccination? Nat Clin Pract Oncol. 96. Meijer GA: The 13th Fanconi anemia gene identified: FANCI--importance of the 'Fanconi anemia pathway' for cellular oncology. Cell Oncol 2007, 29: Meleti M, Leemans CR, Mooi WJ, van der Waal I. Oral malignant melanoma: the amsterdam experience. J Oral Maxillofac Surg. 2007; 65(11): Meleti M, Leemans CR, Mooi WJ, Vescovi P, van der Waal I. Oral malignant melanoma: a review of the literature. Oral Oncol. 2007; 43(2): Meleti M, Mooi WJ, Casparie MK, van der Waal I. Melanocytic nevi of the oral mucosa - no evidence of increased risk for oral malignant melanoma: an analysis of 119 cases. Oral Oncol 2007; 43(10): Mendoza JL, Urçelay E, Lana R, Martin MC, López N, Guijarro LG, Mayol JA, de la Concha EG, Peña AS, Diaz-Rubio M. MDR1 polymorphisms and response to azathioprine therapy in Crohn's disease patients. Inflamm Bowel Dis. 2007;13(5): Michaloglou C, Vredeveld LC, Mooi WJ, Peeper DS. BRAF(E600) in benign and malignant human tumours. Oncogene. 2007; Epub 102. Mol AJ, Geldof AA, Meijer GA, van der Poel HG, and van Moorselaar RJ: New experimental markers for early detection of high-risk prostate cancer: role of cell-cell adhesion and cell migration. J Cancer Res Clin Oncol 2007, 133:

98 103. Molenkamp BG, van Leeuwen PA, Meijer S, Sluijter BJ, Wijnands PG, Baars A, van den Eertwegh AJ, Scheper RJ, de Gruijl TD. Intradermal CpG-B Activates Both Plasmacytoid and Myeloid Dendritic Cells in the Sentinel Lymph Node of Melanoma Patients. Clin Cancer Res 2007; 13(10): Molling JW, de Gruijl TD, Glim J, Moreno M, Rozendaal L, Meijer CJLM, van den Eertwegh AJ, Scheper RJ, von Blomberg ME, Bontkes HJ. CD4(+)CD25hi regulatory T-cell frequency correlates with persistence of human papillomavirus type 16 and T helper cell responses in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer. 2007;121(8): Molling JW, Langius JAE, Langendijk JA, Leemans CR, Bontkes HJ, Vliet van der HJJ, Blomberg von BME, Scheper RJ, Eertwegh van AJM. Low levels of circulating invariant natural killer T cells predict poor clinical outcome in patients with head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25(7): Molling JW, Moreno M, van der Vliet HJ, von Blomberg BM, van den Eertwegh AJ, Scheper RJ, Bontkes HJ. Generation and sustained expansion of mouse spleen invariant NKT cell lines with preserved cytokine releasing capacity. J Immunol Methods 2007; 322: Mooi WJ. Krausz T. Pathology of Melanocytic Disorders. London, Hodder Arnold, 2007, xii p Moreno M, Bontkes HJ, Scheper RJ, Kenemans P, Verheijen RH, Mensdorff-Pouilly SV. High level of MUC1 in serum of ovarian and breast cancer patients inhibits huhmfg-1 dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). Cancer Lett 2007; 257(1): Morré SA, Catsburg A, de Boer M, Spaargaren J, de Vries HJC, Schirm J, Savelkoul PHM, van Steenbergen J, Swaan C. Monitoring the potential introduction of the Swedish Chlamydia trachomatis variant (swct) in the Netherlands. Euro Surveill Oct 1;12(10):E9-E Muris JJ, Ylstra B, Cillessen SA, Ossenkoppele GJ, Kluin-Nelemans JC, Eijk PP, Nota B, Tijssen M, de Boer WP, van de Wiel M, van den Ijssel PR, Jansen P, de Bruin PC, van Krieken JH, Meijer GA, Meijer CJLM, Oudejans JJ. Profiling of apoptosis genes allows for clinical s tratification of primary nodal diffuse large B-cell lymphomas. Br J Haematol. 2007;136(1): Nindl I, Köhler A, Gottschling M, Forschner T, Lehmann M, Meijer CJLM, Snijders PJ, Stockfleth E. Extension of the typing in a general-primer-pcr reverse-line-blotting system to detect all 25 cutaneous beta human papillomaviruses. J Virol Methods. 2007;146(1-2): Oerlemans R, Vink J, Dijkmans BA, Assaraf YG, Van Miltenburg M, Van der Heijden JW, Ifergan I, Lems WF, Scheper RJ, Kaspers GL, Cloos J, Jansen G. Sulfasalazine sensitizes human monocytic/macrophage cells for glucocorticoids by up-regulation of glucocorticoid receptor α and glucocorticoid- induced apoptosis. Ann Rheum Dis 2007; 66: Oosterling SJ, van der Bij GJ, Bogels M, Raa ST, Post JA, Meijer GA, Beelen RH, and Egmond MV: Anti-beta1 Integrin Antibody Reduces Surgery-Induced Adhesion of Colon Carcinoma Cells to Traumatized Peritoneal Surfaces. Ann Surg 2008, 247: Padilla ND, van Vliet AK, Schoots IG, Seron MV, Maas MA, Peltenburg EE, de VA, Niessen HW, Hack CE, and van Gulik TM: C-reactive protein and natural IgM antibodies are activators of complement in a rat model of intestinal ischemia and reperfusion. Surgery 2007, 142: Paramita DK, Fachiroh J, Haryana SM, Artama WT, van Benthem E, Middeldorp JM. Native Early Antigen (EA) of Epstein-Barr Virus, a Promising Antigen for Screening and Diagnosis of Nasopharyngeal Carcinoma. J.Med.Virol. 2007; 79(11):

99 116. Paterson AL, Pole JC, Blood KA, Garcia MJ, Cooke SL, Teschendorff AE, Wang Y, Chin SF, Ylstra B, Caldas C, and Edwards PA: Co-amplification of 8p12 and 11q13 in breast cancers is not the result of a single genomic event. Genes Chromosomes Cancer 2007, 46: Patnaik P, Herrero R, Morrow RA, Muñoz N, Xavier Bosch F, Bayo S, El Gueddari B, Caceres E, Chichareon SB, Castellsagué X, Meijer CJLM, Snijders PJ, Smith JS. Type-Specific Seroprevalence of Herpes Simplex Virus Type 2 and Associated Risk Factors in Middle-Aged Women From 6 Countries: The IARC Multicentric Study. Sex Transm Dis. 2007;Publish Ahead of Print [Epub ahead of print] 118. Peña AS. Intestinal Flora, Probiotics, Prebiotics, Synbiotics and Novel Foods. Rev Esp Enferm Dig (Madrid) 2007;99(11): Peña AS. The significance of CARD15 mutations in Crohn s disease. The Spanish contribution Rev Esp Enferm Dig (Madrid) 2007;99(10): Pérez-Calle JL, Marín-Jiménez I, Poferrada A, Lopez P, Gisbert JP, Peña AS, Rodriguez C. Prevalence of macrocreatinkinase type 1 in patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 2007;53(2): Poorter RL, De Bree R, Leemans CR, Van der Valk P, Slotman BJ, Langendijk JA. Reirradiation of a second localization of idiopathic midline destructive disease in the head and neck area. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2007;264(12): Postma C, Terwischa S, Hermsen MA, van ds, Jr., and Meijer GA: Gain of chromosome 20q is an indicator of poor prognosis in colorectal cancer. Cell Oncol 2007, 29: Quint KD, van Doorn LJ, Kleter B, de Koning MNC, van den Munckhof HAM, Morré SA, ter Harmsel B, Weiderpass E, Harbers G, Melchers WJG, and Quint WGF. A highly sensitive, multiplex broad-spectrum PCR-DNA-Enzyme immuno assay and reverse hybridization assay for rapid detection and identification of Chlamydia trachomatis serovars. J of Molbiol Diagnostics2007;9(5): Rowe M, Glaunsinger B, van Leeuwen D, Zuo J,Sweetman D, Ganam D, Middeldorp JM, Wiertz E, Ressing ME. Host shut-off mediated by BGLF5 contributes to immune evasion during productive Epstein-Barr virus infection. P.N.A.S. 2007; 104(9): Saeland E, van Vliet SJ, Backstrom M, van db, V, Geijtenbeek TB, Meijer GA, and van KY: The C-type lectin MGL expressed by dendritic cells detects glycan changes on MUC1 in colon carcinoma. Cancer Immunol Immunother 2007, 56: Santegoets SJ, Schreurs MW, Reurs AW, Lindenberg JJ, Kueter EW, van den Eertwegh AJ, Hooijberg E, Brandwijk RJ, Hufton SE, Hoogenboom HR, Scheper RJ, Somers VA, and de Gruijl TD: Identification and characterization of ErbB-3-binding protein-1 as a target for immunotherapy. J Immunol 2007, 179: Scheper W, Hoozemans JJ, Hoogenraad CC, Rozemuller AJ, Eikelenboom P, Baas F. Rab6 is increased in Alzheimer's disease brain and correlates with endoplasmic reticulum stress. Neuropathol Appl Neurobiol. 2007;33(5): Senff NJ, Hoefnagel JJ, Jansen PM, Vermeer MH, van Baarlen J, Blokx WA, Canninga-van Dijk MR, Geerts ML, Hebeda KM, Kluin PM, Lam KH, Meijer CJLM, Willemze R. Reclassification of 300 primary cutaneous B-Cell lymphomas according to the new WHO- EORTC classification for cutaneous lymphomas: comparison with previous classifications and identification of prognostic markers. J Clin Oncol. 2007;25(12): Seng TJ, Low JS, Li H, Cui Y, Goh HK, Srivastava G, Sidransky D, Califano J, Steenbergen R.D.M., Rha SY, Tan J, Hsieh W-S, Ambinder R.F., Tao Q. The major 8p22 tumor suppressor DLC1 is silenced by methylation in both endemic and sporadic nasopharyngeal, esophageal 99

100 and cervical carcinomas, and inhibits tumor cell colony formation. Oncogene 2007; 26(6): Shivapurkar N, Stastny V, Suzuki M, Wistuba II, Li L, Zheng Y, Feng Z, Hol B, Prinsen C, Thunnissen FB, Gazdar AF. Application of a methylation gene panel by quantitative PCR for lung cancers. Cancer Lett. 2007; 247(1): Sipkens JA, Krijnen PA, Meischl C, Cillessen SA, Smulders YM, Smith DE, Giroth CP, Spreeuwenberg MD, Musters RJ, Muller A, Jakobs C, Roos D, Stehouwer CD, Rauwerda JA, van H, V, and Niessen HW: Homocysteine affects cardiomyocyte viability: concentrationdependent effects on reversible flip-flop, apoptosis and necrosis. Apoptosis 2007, 12: Smeets SJ, Hesselink AT, Speel EJ, Haesevoets A, Snijders PJ, Pawlita M, Meijer CJLM, Braakhuis BJ, Leemans CR, Brakenhoff RH. A novel algorithm for reliable detection of human papillomavirus in paraffin embedded head and neck cancer specimen. Int J Cancer. 2007;121(11): Smith JS, Moses S, Hudgens MG, Agot K, Franceschi S, Maclean IW, Ndinya-Achola JO, Parker CB, Pugh N, Meijer CJLM, Snijders PJ, Bailey RC. Human papillomavirus detection by penile site in young men from Kenya. Sex Transm Dis. 2007;34(11): Snijders AM, Hermsen MA, Baughman J, Buffart TE, Huey B, Gajduskova P, Roydasgupta R, Tokuyasu T, Meijer GA, Fridlyand J, and Albertson DG: Acquired genomic aberrations associated with methotrexate resistance vary with background genomic instability. Genes Chromosomes Cancer 2008, 47: Snow GB, Van der Waal I. Hoofdstuk 16. "Speekselklieren". pag In: Keel-neusoorheelkunde en hoofd-halschirurgie. Prof.dr. E.H. Huizing, Prof.dr. G.B. Snow, Dr. N. de Vries, Prof.dr. K. Graamans, Prof.dr. P. van de Heyning (red). Bohn Stafleu Van Loghum, Houten, ISBN Spiekstra SW, Breetveld M, Rustemeyer T, Scheper RJ, Gibbs S. Wound-healing factors secreted by epidermal keratinocytes and dermal fibroblasts in skin substitutes. Wound Repair Regen 2007; 15(5): Spiewak R, Moed H, von Blomberg BM, Bruynzeel DP, Scheper RJ, Gibbs S, Rustemeyer T. Allergic contact dermatitis to nickel: modified in vitro test protocols for better detection of allergen-specific response. Contact Dermatitis 2007; 56(2): Stevens SJC., Smits PH. Verkuijlen SA., Rockx DA., van Gorp EC., Mulder JW., Middeldorp JM. Aberrant EBV persistence in HIV carriers is characterised by anti-ebv IgA and high cellular EBV-DNA loads with restricted transcription. AIDS 2007; 21(16): Timmer TC, Baltus B, Vondenhoff M, Huizinga TW, Tak PP, Verweij CL, Mebius RE, van der Pouw Kraan TC. Inflammation and ectopic lymphoid structures in rheumatoid arthritis synovial tissues dissected by genomics technology: identification of the interleukin-7 signaling pathway in tissues with lymphoid neogenesis. Arthritis Rheum. 2007;56(8): Toebak MJ, de Rooij J, Moed H, Stoof TJ, von Blomberg BM, Bruynzeel DP, Scheper RJ, Gibbs S, Rustemeyer T. Differential suppression of dendritic cell cytokine production by antiinflammatory drugs. Br J Dermatol 2007; 58(2): Van De Wiel MA and Kim KI: Estimating the false discovery rate using nonparametric deconvolution. Biometrics 2007, 63: Van De Wiel MA, Kim KI, Vosse SJ, Van Wieringen WN, Wilting SM, and Ylstra B: CGHcall: calling aberrations for array CGH tumor profiles. Bioinformatics 2007, 23:

101 143. van de Wiel MA, van Wieringen WN, CGHregions: dimension reduction for array CGH data with minimal information loss. Cancer Informatics 2007, 2: van den Berg RM, van Tinteren H, van Zandwijk N, Visser C, Pasic A, Kooi C, Sutedja TG, Baas P, Grünberg K, Mooi WJ, Snijders PJ, Postmus PE, Smit EF. The influence of fluticasone inhalation on markers of carcinogenesis in bronchial epithelium. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175(10): van der Deen M, Timens W, Timmer-Bosscha H, van der Strate BW, Scheper RJ, Postma DS, de Vries EG, Kerstjens HA. Reduced inflammatory response in cigarette smoke exposed Mrp1/Mdr1a/1b deficient mice. Respir Res 2007; 8(1): van der Linde K, Boor PPC, Houwing-Duistermaat JJ, Crusius JBA, Wilson JHP, Kuipers EJ, de Rooij FWM. CARD15 mutations in Dutch familial and sporadic inflammatory bowel disease and an overview of European studies. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2007;19(6): Van der Meij EH, Mast H, Van der Waal I. The possible premalignant character of oral lichen planus and oral lichenoid lesions: A prospective five-year follow-up study of 192 patients. Oral Oncol 2007; 43: van der Pouw Kraan CTM, van Baarsen LG, Rustenburg F, Baltus B, Fero M, Verweij CL. Gene expression profiling in Rheumatology. Methods Mol Med. 2007;136: van der Pouw Kraan TC, Wijbrandts CA, van Baarsen LG, Voskuyl AE, Rustenburg F, Baggen JM, Ibrahim SM, Fero M, Dijkmans BA, Tak PP, Verweij CL. Rheumatoid arthritis subtypes identified by genomic profiling of peripheral blood cells: assignment of a type I interferon signature in a subpopulation of patients. Ann Rheum Dis. 2007;66(8): van der SN, Quinten E, Alblas G, Plancke A, Van Eggermond MC, Holling TM, and Van den Elsen PJ: Constitutive and IFNgamma-induced activation of MHC2TA promoter type III in human melanoma cell lines is governed by separate regulatory elements within the PIII upstream regulatory region. Mol Immunol 2007, 44: Van der Waal I, Leemans CR. Hoofdstuk 15. "Mond en tong". pag In: Keel-neusoorheelkunde en hoofd-halschirurgie. Prof.dr. E.H. Huizing, Prof.dr. G.B. Snow, Dr. N. de Vries, Prof.dr. K. Graamans, Prof.dr. P. van de Heyning (red). Bohn Stafleu Van Loghum, Houten, ISBN Van der Waal I. Hoofdstuk 1. "Mondklachten". pag In: Gastro-enterologie. Praktische Huisartsgeneeskunde. Dr. J.W.M. Muris, Mw.Prof.dr. E.M.H. Mathus-Vliegen, Prof.dr. Th.B. Voorn (red). Bohn Stafleu Van Loghum, Houten, ISBN Van der Waal I. In de rubriek "Beeldspraak" een bijdrage over cheilitis granulomatosa. Ned Tandartsenblad 2007, (20): Van der Waal I. In de rubriek "Beeldspraak" een bijdrage over de landkaarttong. Ned Tandartsenblad 2007; (4): Van der Waal I. In de rubriek "Beeldspraak" een bijdrage over erosieve lichen planus. Ned Tandartsenblad 2007; (12): Van der Waal I. In de rubriek "Beeldspraak" een bijdrage over irritatiefibroom. Ned Tandartsenblad 2007; (10): Van der Waal I. In de rubriek "Beeldspraak" een bijdrage over leukoplakie. Ned Tandartsenblad 2007; (8): Van der Waal I. In de rubriek "Beeldspraak" een bijdrage over lichen planus. Ned Tandartsenblad 2007; (6):19 101

102 159. Van der Waal I. In de rubriek "Beeldspraak" een bijdrage over mondbranden. Ned Tandartsenblad 2007, (20): Van der Waal I. In de rubriek "Beeldspraak" een bijdrage over pigmentatie van tandvlees of mondslijmvlies. Ned Tandartsenblad 2007, (18) 161. Van der Waal I. In de rubriek "Beeldspraak" een bijdrage over ranula. Ned Tandartsenblad 2007; (14) 162. Van der Waal I. In de rubriek "Beeldspraak" een bijdrage over speekselkliertumor. Ned Tandartsenblad 2007, (16): Van der Waal RIF, De Visscher JGAM, Van der Waal I. Huidafwijkingen in het aangezicht. Een overzicht voor tandartsen. Ned Tijdschr Tandheelkd 2007; 114: Van der Waal RIF, Van der Waal, I. Oral non-squamous malignant tumors; diagnosis and treatment. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2007; 12: E486-E van Galen JC, Muris JJ, Oudejans JJ, Vos W, Giroth CP, Ossenkoppele GJ, Otte AP, Raaphorst FM, and Meijer CJ: Expression of the polycomb-group gene BMI1 is related to an unfavourable prognosis in primary nodal DLBCL. J Clin Pathol 2007, 60: van Geel AN, den Bakker MA, Kirkels W, Horenblas S, Kroon BB, de Wilt JH, Eggermont AM, Mooi WJ, van der Aa MN. Prognosis of primary mucosal penile melanoma: a series of 19 Dutch patients and 47 patients from the literature. Urology. 2007; 70(1): van H, I, Muris JJ, Hesselink AT, Kramer D, Cillessen SA, Moesbergen LM, Vos W, Hooijberg E, Meijer CJ, Kummer JA, and Oudejans JJ: Expression of c-flip is primarily detected in diffuse large B-cell lymphoma and Hodgkin's lymphoma and correlates with lack of caspase 8 activation. Histopathology 2007, 51: Van Horssen J, Brink BP, De Vries HE,Van der Valk P, Boe L. The blood-brain barrier in cortical multiple sclerosis lesions. J Neuropathol Exp Neurol. 2007; 66(4): van Houdt IS, Muris JJ, Hesselink AT, Kramer D, Cillessen SA, Moesbergen LM, Vos W, Hooijberg E, Meijer CJLM, Kummer JA, Oudejans JJ. Expression of c-flip is primarily detected in diffuse large B-cell lymphoma and Hodgkin's lymphoma and correlates with lack of caspase 8 activation. Histopathology. 2007;51(6): van Leenders GJ, Dukers D, Hessels D, van den Kieboom SW, Hulsbergen CA, Witjes JA, Otte AP, Meijer CJLM, Raaphorst FM. Polycomb-group oncogenes EZH2, BMI1, and RING1 are overexpressed in prostate cancer with adverse pathologic and clinical features. Eur Urol. 2007; 52(2): Van Wieringen WN, Van De Wiel MA, and Ylstra B: Weighted clustering of called array CGH data. Biostatistics 2007, 172. van Wieringen WN, van de Wiel MA, Ylstra B, Normalized, segmented or called acgh data? Cancer Informatics 2007, 3: van Wolferen SA, Grunberg K, and Vonk NA: Diagnosis and management of pulmonary hypertension over the past 100 years. Respir Med 2007, 101: Veen T van, Nielsen J, Berkhof J, Barkhof F, Kamphorst W, Bö L, Ravid R, Verweij CL, Huitinga I, Polman CH, Uitdehaag BM. CCL5 and CCR5 genotypes modify clinical, radiological and pathological features of multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2007; 190(1-2):

103 175. Vékony H, Ylstra B, Wilting SM, Meijer GA, Van de Wiel MA, Leemans CR, Van der Waal I, Bloemena E. DNA Copy number gains at loci of growth factor and their receptors in salivary gland adenoid cystic carcinoma. Clin Cancer Res 2007; 13: Veldt BJ, van der Vliet HJ, von Blomberg BM, van Vlierberghe H, Gerken G, Nishi N, Hayashi K, Scheper RJ, de Knegt RJ, van den Eertwegh AJ, Janssen HL, van Nieuwkerk CM. Randomized placebo controlled phase I/II trial of alpha-galactosylceramide for the treatment of chronic hepatitis C. J Hepatol 2007; 47(3): Verbeek WH, Schreurs MWJ: Vlokatrofie of er is meer dan coeliakie. Magma 2007;13(3): Verbeek, WHM; Goerres, MS; von Blomberg, BME; Oudejans, JJ; Scholten, PET; Hadithi, M; Al-Toma, A; Schreurs, MWJ; Mulder, CJJ. Flow cytometric determination of aberrant intraepithelial lymphocytes predicts T-cell lymphoma development more accurately than T-cell clonality analysis in refractory celiac disease. Clin. Immunol. Epub 2007 Nov Vischioni B, Oudejans JJ, Kruyt FA, Giaccone G, and Rodriguez JA: Immunohistochemical detection of nuclear survivin in NSCLC: a comparison of commercial antibodies. Histopathology 2007, 50: Vissink A, Spijkervet FKL, Van der Waal I. Mondziekten en de plaats van oral medicine. Ned Tijdschr Tandheelkd 2007; 114: Wapenaar MC, Monsuur AJ, Poell J, van 't SR, Meijer JW, Meijer GA, Mulder CJ, Mearin ML, and Wijmenga C: The SPINK gene family and celiac disease susceptibility. Immunogenetics 2007, 59: Warnakulasuriya S, Johnson NW, van der Waal, I. Nomenclature and classification of potentially malignant disorders of the oral mucosa. J Oral Pathol Med 2007; 36: Westerterp M, Sloof GW, Hoekstra OS, Ten Kate FJ, Meijer GA, Reitsma JB, Boellaard R, van Lanschot JJ, and Molthoff CF: (18)FDG uptake in oesophageal adenocarcinoma: linking biology and outcome. J Cancer Res Clin Oncol 2008, 134: Willemze R, Jansen PM, Cerroni L, Berti E, Santucci M, Assaf C, Canninga-van Dijk MR, Carlotti A, Geerts ML, Hahtola S, Hummel M, Jeskanen L, Kempf W, Massone C, Ortiz- Romero PL, Paulli M, Petrella T, Ranki A, Rodriguez Peralto JL, Robson A, Senff NJ, Vermeer MH, Wechsler J, Whittaker S, Meijer CJLM. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification and prognostic factors. An EORTC Cutaneous Lymphoma Group study of 83 cases. Blood. 2007; [Epub ahead of print] 185. Wolters VM, Verbeek WH, Zhernakova A, Onland-Moret C, Schreurs MW, Monsuur AJ, Verduijn W, Wijmenga C, Mulder CJ. The MYO9B gene is a strong risk factor for the development of refractory celiac disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(12): Wouterlood FG, Boekel AJ, Meijer GA, and Belien JA: Computer-assisted estimation in the CNS of 3D multimarker 'overlap' or 'touch' at the level of individual nerve endings: a confocal laser scanning microscope application. J Neurosci Res 2007, 85: Wouterlood FG, Canto CB, Aliane V, Boekel AJ, Grosche J, Hartig W, Belien JA, and Witter MP: Coexpression of vesicular glutamate transporters 1 and 2, glutamic acid decarboxylase and calretinin in rat entorhinal cortex. Brain Struct Funct 2007, 212: Wu RF, Dai M, Qiao YL, Clifford GM, Liu ZH, Arslan A, Li N, Shi JF, Snijders PJ, Meijer CJLM, Franceschi S. Human papillomavirus infection in women in Shenzhen City, People's Republic of China, a population typical of recent Chinese urbanisation. Int J Cancer. 2007;121(6):

104 Publications in press 1. Bardin A, Vaccarella S, Clifford GM, Lissowska J, Rekosz M, Bobkiewicz P, Kupryjańczyk J, Krynicki R, Jonska-Gmyrek J, Danska-Bidzinska A, Snijders PJ, Meijer CJLM, Zatonski W, Franceschi S. Human papillomavirus infection in women with and without cervical cancer in Warsaw, Poland. Eur J Cancer Bloemena E. Wat is kanker? Ned Tijdschrift voor Tandheelkunde, 2007 in press 3. Bontkes, H. J., Kramer, D., Ruizendaal, J. J., Meijer, C. J., Hooijberg, E. Tumor associated antigen and interleukin-12 mrna transfected dendritic cells enhance effector function of natural killer cells and antigen specific T cells. Clinical Immunology, accepted for publication. 4. Brink AATP, Meijer CJLM, Van den Brule AJC, Snijders PJF. HPV typing - comparison of different molecular assays. In: Fuchs J, Podda M. (Eds). Encyclopedia of Diagnostic Genomics and Proteomics (Marcel Dekker, New York, USA). In press. 5. Brink AATP, Snijders PJF, Meijer CJLM. Target amplification-based techniques. In: Lorincz A (Ed.): DNA and RNA testing for human disease. Marcel Dekker (in press) 6. Chafekar SM, Hoozemans JJ, Zwart R, Baas F, Scheper W. Aβ1-42 induces mild endoplasmic reticulum stress in an aggregation state dependent manner. Antioxid Redox Signal 7. Cillessen SA, Reed JC, Welsh K et al. Small-molecule XIAP antagonist restores caspase-9- mediated apoptosis in XIAP-positive diffuse large B-cell lymphoma cells. Blood 2007, in press 8. Coupé VM, Berkhof J, Bulkmans NW, Snijders PJ, Meijer CJLM. Age-dependent prevalence of 14 high-risk HPV types in the Netherlands: implications for prophylactic vaccination and screening. Br J Cancer de Boer N, Tuynman H, Bloemena E, Westerga J, van der Peet DL, Mulder CJJ, Cuesta MA, Meuwissen SGM, van Nieuwkerk CMJ, Bodegraven AA. Histopathology of liver biopsies from a non-thiopurine using IBD cohort. Scand. J. Gastroenterol, in press. 10. de Bree R, Hoekstra OS, Bloemena E, van der Waal I, Leemans CR. De schildwachtklierprocedure bij mondholtecarcinomen: een routine onderzoek? Ned. Tijdschrift voor Oncologie, in press. 11. Fachiroh J, Prasetyanti PR, Paramita DK, Prasetyawati AT1, Anggrahini DW, Haryana SM and Middeldorp JM. Direct blood spot EBV-IgA serology for nasopharyngeal carcinoma screening in high risk groups. J.Clin.Microbiol. In press. 12. Heideman DAM, Steenbergen RDM, Snijders PJF, Meijer CJLM. Humaan papillomavirus: van infectie tot kanker.tijdschrift voor infectieziekten (in press) 13. Kupreishvili K, Baidoshvili A, ter Weeme M, Huybregts MAJM, van Hinsbergh VWM, Stooker W, Eijsman L, Niessen HWM. Depositions of C-reactive protein and complement induce influx of neutrophilic granulocytes in degenerated and atherosclerotic changed aortic valves and in valves with bacterial endocarditis. J Heart Valve disease. In Press. 14. Meijer CJ, Berkhof J, Heideman DA, Snijders PJ. Cervical cancer prevention: who should receive vaccination? Nat Clin Pract Oncol. 2008; 5(1): Nijmeijer R, Meeuwissen M, Krijnen PAJ, van der Wall A, Piek JJ, Visser CA, Becker AE, Hack CE, Niessen HWM. Extracellular secretory type-ii phospholipase A2 in culprit lesions of coronary arteries is associated with acute myocardial infarction. Eur J Clin Invest. In Press. 104

105 16. Overmeer RM, Snijders PJF, Claassen-Kramer D, Berkhof J, Helmerhorst TJM, Heideman DAM, Wilting SM, Murakami Y, Meijer CJLM, Steenbergen RDM Dense CADM1 promoter methylation associated with reduced immuno-expression in high-grade CIN and cervical SCC. J Pathol (in press) 17. Paramita DK, Fachiroh J, Haryana S, Middeldorp JM. Evaluation of commercial RecombLine assay for diagnosis of nasopharyngeal carcinoma. J.Clin.Virol. In press. 18. Seto E, Ooka,T, Middeldorp JM, Takada,K. Reconstitution of Nasopharyngeal carcinoma (NPC)-type EBV infection induces NPC cell tumorigenicity. Cancer Research; In press. 19. Smelov V, Morré SA, and de Vries HJC. Are serological chlamydia specific markers useful to detect asymptomatic cases of LGV proctitis? Sex Transm Infect 2007 In press 20. Thi Hoang Anh P, Trong Hieu N, Herrero R, Vaccarella SV, Smith JS, Thi Thuy N, Hoai Nga N, Ba Duc N, Ashley R, Snijders PJF, Meijer CJLM, Munoz N, Parkin DM, Franceschi S. Human papillomavirus infection among women in South and North Vietnam. Int J Cancer. In press. 21. Thurlings RM, Wijbrandts CA, Mebius RA, Cantaert T, Dinant H, van der Pouw-Kraan CTM, Verweij CL, Baeten D, Tak PP.Synovial Lymphoid Neogenesis Does not Define A Specific Clinical Rheumatoid Arthritis Phenotype. Arthr. & Rheum. In press 22. van Baarsen LG*, Vosslamber S*, Tijssen M, Baggen JF, van der Voort LF, Killestein JM, van der Pouw Kraan CTM, Polman CH, Verweij CL. Pharmacogenomics of Interferon-ß therapy in multiple sclerosis: Baseline IFN signature determines pharmacological differences between patient. PloS ONE in press 23. Van der Pouw Kraan TC, Van Baarsen LG, Wijbrandts CA, Rustenburg F, Baggen JM, Voskuyl AE,, Dijkmans BA, Verweij CL, Tak PP. Responsiveness to anti-tnfα therapy is related to pre-treatment tissue inflammation levels in Rheumatoid Arthritis patients. Ann Rheum Dis. In press [Epub ahead of print] 24. van der Pouw Kraan TC, van Baarsen LG, Wijbrandts CA, Voskuyl AE, Rustenburg F, Baggen JM, Dijkmans BA, Tak PP, Verweij CL. Expression of a pathogen-response program in peripheral blood cells defines a subgroup of Rheumatoid Arthritis patients. Genes Immun. In press [Epub ahead of print] 25. Van Dijk A, Niessen HWM, Visser FC, van Milligen F. Accumulation of fibronectin in the heart after myocardial infarction: a putative stimulator of adhesion and proliferation of adipose derived stem cells. Cell and Tissue Research. In Press. 26. van Wieringen WN, van de Wiel MA, van der Vaart AW. A test for partial differential expression. Journal of the American Statistical Association, In press. 27. Verbeek WH, Goerres MS, von Blomberg BM, Oudejans JJ, Scholten PE, Hadithi M, Al-Toma A, Schreurs MW, Mulder CJ. Flow cytometric determination of aberrant intra-epithelial lymphocytes predicts T-cell lymphoma development more accurately than T-cell clonality analysis in Refractory Celiac Disease. Clin Immunol Jan;126(1): Verbeek WHM, Schreurs MWJ, Visser O, von Blomberg BME, Al-Toma, A, Mulder MD, CJJ. Novel approaches in the management of refractory celiac disease. Exp. Rev. Clin. Immunol In press. 29. Wilting SM, de Wilde J, Meijer CJLM, Berkhof J, Yi Y, van Wieringen WN, Braakhuis BJM, Ylstra B, Snijders PJF, Steenbergen RDMIntegrated genomic and transcriptional profiling identifies chromosomal loci with altered gene expression in cervical cancer Genes Chrom Cancer (in press) 105

106 30. Wondergem MJ., Stevens SJC, Janssen JJWM, Oudejans JJ, Middeldorp JM, Ossenkoppele GJ, Zweegman S. Monitoring of EBV reactivation is justified in patients with aplastic anemia treated with rabbit ATG as a second course of immunosuppression. Blood Zuo J, Thomas W, Ressing M, Wiertz E, Middeldorp J and Rowe M. The Epstein-Barr virus DNase encoded by BGLF5 impairs antigen presentation to CD8 T cells via an additional host shutoff function. J.Virol., In Press Dissertations Arnold Baars. Active specific immunotherapy for solid tumours (12 October 2007) Promotors: prof.dr. H.M. Pinedo, prof.dr. R.J. Scheper Co-promotors: dr. T.D. de Gruijl, dr. A.J.M. van den Eertwegh 106

107 6 Personeel 107

108 108

109 Hoofdstuk 6: Personeel 6.1 Inleiding Klinische pathologie is een hoogwaardig specialisme. Via tailor made diagnoses die tot stand komen via weefsel-, cel-, eiwit- en nucleïnezuuronderzoek kan een inschatting gemaakt worden van de prognose en behandelbaarheid van de patiënt. Hiervoor is hoogwaardig gekwalificeerd personeel nodig dat volgens gecertificeerde normen en protocollen werkt. Werkomstandigheden zijn dan belangrijk. 6.2 Aanstellingen vanuit externe financieringen Als gevolg van de toekenning van de toekenning van diverse subsidies van het Cancer Center Amsterdam, Koningin Wilhelmina Fonds, Zorg Onderzoek Nederland, Stichting Vrienden MS, Research MS en de Europese Commissie is het personeelsbestand van de afdeling Pathologie met 10 tot 15 procent gegroeid. In de volkkrant van 2 februari 2007 stond een personeelsadvertentie van de afdeling Pathologie met 17 vacatures. In bijlage 4 treft u een overzicht aan van alle medewerkers die in 2007 voor de afdeling Pathologie werkzaam zijn geweest. 6.3 Evaluatiegesprekken Ook in 2007 hebben evaluatie-/jaargesprekken binnen de afdeling pathologie plaatsgevonden. Onderstaand een overzicht wie daarbij betrokken zijn geweest Wie Met Soort evaluatiegesprek Afdelingshoofd Hoger kader/wp Jaargesprek Hoofd unit* en technisch supervisor Medisch-technische ondersteuning Jaargesprek Afdelinghoofd en patholoog Arts assistenten Beoordelingsgesprek Researchcoördinator/projectleider Promovendi & adjunct-onderzoekers PA Beoordelingsgesprek Coordinerende hoofdanalisten Stagiaires HLO/MLO (eind) Beoordelingsgesprek 6.4 Sociale activiteiten Het afdelingsuitje 2007 Een lang gekoesterd idee werd in 2007 ten uitvoer gebracht. Een tour met vragen door het Rijksmuseum. Mooier kan bijna niet: kunsthistorie gecombineerd met vaderlandse geschiedenis. Voor velen een hernieuwde kennismaking met het Rijksmuseum en voor sommigen het eerste bezoek. De inschrijving liep goed en uiteindelijk waren er veel inschrijvingen. Negentien groepen begonnen aan de tour. Iedere groep ging op de foto voordat men zich stortte op soms moeilijke maar ook makkelijke vragen met of zonder hulpmiddelen. De tel vragen leverden nog leuke taferelen op: lange discussies en een ieder die weer tot andere getallen kwam. Ook de shop was in trek: velen hebben daar nog de boeken geraadpleegd. Wat een motivatie! De compactheid door de verbouwing werd niet als een probleem ervaren; iets waar wij enigszins bang voor waren vanwege de drukte. Iedereen kwam weer blij het Rijksmuseum uit. Elke groep waande zich winnaar, zelfs die groepen, die zeiden al enkele fouten te hebben. Wat een vertrouwen! Wij wisten van tevoren dat de scores dicht bij elkaar zouden liggen. Zo omstreeks half zes stroomde het Hard Rock café vol. Iedereen werd verwelkomd met een heerlijke cocktail. Ondertussen werd het buffet in gereed gebracht. Er was genoeg en de bediening optimaal. Na het eten het moment suprème: de prijsuitreiking. De 1e prijs ging naar groep Victory Boogie-Woogie, die een pet en speldje met Hard Rock café erop kregen. Na een stevig dessert en koffie vertrokken de eersten om omstreeks half negen huiswaarts. Het bleef nog lang gezellig. Kortom een geweldig dagje uit! Kerstuitje Over schaatsen, scheuren en Hollandsche stampot. 109

110 Het inmiddels alom geroemde kerstuitje van onze afdeling voerde ons afgelopen kerstmis naar de Jaap Eden Baan in de Amsterdamse Watergraafsmeer. Er mocht geschaatst worden! Het aantal aanmeldingen beloofde in ieder geval veel goeds. Van alle kanten; tram, bus, fiets en metro stroomden op de aangebroken dag, woensdag 20 december 2007, de pathologiecollega s toe. De één in flitsend strak schaatspak, net echt, de volgende ook strak maar dan in panty en weer een ander dacht het in spijkerbroek ook wel af te kunnen. Er waren collega s bij die behoorlijk zeker van zichzelf het ijs op gleden, recht zo die gaat. Er waren er ook die nog wat wankel de omheining van de buitenbaan vast moesten houden. Het zal ook je eerste keer op schaatsen zijn. Gelukkig was daar pal naast de 400 meter baan het krabbelbaantje. En waren er een aantal schaatsmeesters beschikbaar voor de handigste tips om op de been te blijven. Het was trouwens fantastisch schaatsweer. Voor ons allemaal een perfecte training voor het natuurijs wat ons, al wisten wij dat toen nog niet, in het verschiet lag. Toch niet iedereen waagde zich op schaatsen. Maar waar we dan misschien drommen langs de zijlijn aanmoedigende op campingstoeltjes zittende en in dekens gerolde collega s verwacht hadden, stonden er slechts een enkele fotograaf en een handje vol goed gemutste pa-genoten. Na afloop ja, dweilen betekent inderdaad de baan verlaten van het schaatsuurtje konden wij onze dorst lessen en honger stillen in café/restaurant Boven Nul. Warme chocolademelk met slagroom, glühwein, pils, het vloeide uiteraard rijkelijk. En er werd, hoe toepasselijk, oer-hollands voedsel bij gepresenteerd. Boerenkool, zuurkool, draadjesvlees, worst, allemaal even lekker. Leeg schrapen die borden en wachten op het toetje. Ja, daar maakten we ons echt voor op. Maar het nagerecht bestond dit jaar slechts uit een vrolijk uitgedoste DJ die ons een apart samengesteld repertoire van eighties en nineties hits voorschotelde. Ook lekker hoor, dat wel. Er werd gedanst en gezweet en gezongen tot het allerlaatste nummer. Jaap Eden rules! Voor 2007 was er een opleidingsplan beschikbaar met daarin een inventarisatie van de gewenste/benodigde scholing op diverse gebieden voor diverse medewerkers, waarover verslag wordt gedaan in Opleidingen Pathologie De opleidingen/trainingen zijn globaal in te delen in de volgende categorieën: - Intern Cursusprogramma Pathologie, georganiseerd voor en door eigen medewerkers (ICP) - Algemene interne opleidingen /Bedrijfsopleidingen op het gebied van persoonlijke vorming en leidinggeven en op het gebied van automatisering (Amstel Academie) - Scholing op het gebied van stralingshygiëne - Kwaliteit, Arbo en Milieu - Externe cursussen - Verplichte opleidingen arts-assistenten (AIOS) en opleidingen promovendi De meeste opleidingen, die in de eerste vijf categorieën ondergebracht kunnen worden, vinden een plek binnen het ESF scholingsproject Medische Technische Ondersteuning Kennis maakt ons beter Onder de categorie Verplichte opleidingen arts-assistenten (AIOS) en opleidingen promovendi vallen o.a. de opleidingen zoals deze door de Specialisten Registratie Commissie (SRC) zijn vastgesteld. Het betreft de Opleidingen in het kader van subspecialisaties binnen het specialisme pathologie en medische immunologie. Ook de bijscholingscursussen die Landelijke Pathologen Assistenten Verenigingen verzorgen, worden tegenwoordig als een SRCverplicht onderdeel beschouwd. Aan het onderwijsprogramma voor de promovendi wordt eveneens aandacht besteed. 6.5 Jubilea In 2007 was er een jubilaris: Lisette Montagne was in september 12,5 jaar in dienst van de afdeling Pathologie. 6.6 Opleidingen medewerkers 110

111 6.7 ESF-subsidie voor bij- en nascholing Pathologie Veel van de, door de medewerkers in 2007 gevolgde opleidingen maken onderdeel uit van het divisiebrede project Medisch Technische Ondersteuning Kennis maakt ons beter dat door het Europees Sociaal Fonds gesubsidieerd wordt (ESF2005/3d/0392). Dit project richt zich op een verhoging van de employability van de medewerker op de arbeidsmarkt en loopt van april 2005 t/m december In 2007 ontving divisie V het bericht dat de subsidieaanvraag geheel door het Europees Sociaal Fonds gehonoreerd is, hetgeen een bijdrage van 50% van 3,3 miljoen bedraagt. Voor de afdeling Pathologie betekent dit een maximaal netto bedrag van , aangevuld met een 50% vergoeding voor de cursussen van de Amstel Academie en het coördinatorschap van het project. José Koevoets, ESF-projectcoördinator ESF2005/3d/0392 Joop de Vries, Tracer, 19 juli Goed geleerd. Interview met José Koevoets, ESF-projectcoördinator ESF2005/3d/0392 Monique Krinkels, Tracer, 28 februari Cursussen zoals Bijscholing Pathologie, Meervoudige immunohistochemische kleuringen, Obductie/onderwijs en Punctiecytologie zijn binnen dit project door de afdeling Pathologie gerealiseerd. Voorts hebben medewerkers deelgenomen aan ziekenhuisdivisiebrede opleidingen. In het kader van de implementatie van het nieuw financieel systeem bij BIZA volgden onze medewerkers diverse modules van Oracle. Ook is door veel medewerkers deelgenomen aan de incompany cursussen voor Divisie V zoals Gevaarlijke stoffenbeleid, Veilig werken met chemicaliën, Micro Array Techniek, Procesanalyse en Milieucoordinator. José Koevoets, 1. ESF project Medisch Technische Ondersteuning gemonitord. Interview met 111