Vruchtbaarheidsstoornissen Kansen voor doelmatiger zorg

Transcriptie

1 Vruchtbaarheidsstoornissen Kansen voor doelmatiger zorg i

2 ZonMw ZonMw staat voor kennisvermeerdering, kwaliteit en vernieuwing in het gezondheidsonderzoek en de gezondheidszorg. De organisatie bestrijkt het hele spectrum van fundamenteel gezondheidsonderzoek tot en met de praktijk van de gezondheidszorg. Als intermediair tussen maatschappij en wetenschap stimuleert ZonMw kennis en vernieuwingsprojecten en bevordert het gebruik van de resultaten in de praktijk. ZonMw nodigt onderzoekers, en organisaties uit om binnen geschetste kaders voorstellen in te dienen die in aanmerking komen voor subsidie. Aanvragen worden zorgvuldig getoetst op kwaliteit, relevantie en, waar mogelijk, op kansen voor verandering in de dagelijkse praktijk van de gezondheidszorg. ZonMw heeft als opdrachtgevers het ministerie van VWS en NWO. ZonMw-DoelmatigheidsOnderzoek is lid van het International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking tussen leden van het netwerk. Voor meer informatie over het programma DoelmatigheidsOnderzoek zie: U kunt dit rapport bestellen bij: Mw. Elisa Fung fung@zonmw.nl ZonMw Laan van Nieuw Oost Indië 334 Postbus AE Den Haag Tel Fax juni 2005 ii

3 Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Laan van Nieuw Oost Indië CE Den Haag Postbus AE Den Haag T F info@zonmw.nl dossiernummer ons kenmerk 2005/10975/ZONMW datum 14 juni 2005 pagina iii van 2 contactpersoon!"#$!"#%# &'()* onderwerp +,,-. Geachte heer Hoogervorst, Door onderzoek en ontwikkeling is de slagingskans van vruchtbaarheids-behandelingen de afgelopen jaren verbeterd. Daardoor is ruimte ontstaan om de kwaliteit én de doelmatigheid van het behandelingstraject te verbeteren. In dit rapport wordt beschreven hoe. Eind 1999 vroeg het ministerie van VWS aan het programma DoelmatigheidsOnderzoek om aandacht te besteden aan vruchtbaarheids-stoornissen. In samenwerking met het College voor Zorgverzekeringen werden zes onderzoeken gehonoreerd. De (voorlopige) resultaten van deze onderzoeken zijn in dit rapport samengevat, aangevuld met gegevens uit de internationale literatuur en gesprekken met sleutelinformanten. Op basis hiervan zijn vier kansen geïdentificeerd voor doelmatigheidswinst. Het betreft het optimaal benutten van de kans op spontane zwangerschap, selectiever gebruik van medicatie bij IntraUterine Inseminatie, mildere hormoonstimulatie bij In Vitro Fertilisatie en vaker één in plaats van twee embryo s terugplaatsen bij IVF. In hoofdstuk 6 van dit rapport is berekend dat hiermee een besparing kan worden behaald van ca. 12 miljoen euro per jaar, grotendeels door uitgespaarde medicatiekosten. Bij een levenslang perspectief is door het voorkomen van tweelingzwangerschappen als gevolg van selectieve stimulatie bij IUI en het terugplaatsen van één in plaats van twee embryo s bij IVF een besparing van ca. 22 miljoen euro mogelijk. Om de gewenste verbetering van kwaliteit en doelmatigheid te realiseren zijn activiteiten nodig. In hoofdstuk 7 van dit rapport staan daarom aanbevelingen voor de verschillende betrokkenen bij doelmatige zorg voor vruchtbaarheidsstoornissen, zoals u. Deze aanbevelingen zijn de uitkomst van een invitational conference die ZonMw organiseerde op 3 juni iii

4 Ik hoop dat dit rapport bijdraagt aan goed geïnformeerde besluitvorming over doelmatige uitvoering en vergoeding van de zorg voor vruchtbaarheidsstoornissen. Met vriendelijke groet, Henk J. Smid. Bijlagen: - rapport Vruchtbaarheidsstoornissen; kansen voor doelmatiger zorg - samenvatting van het rappport cc. - P.C. Hermans, directeur College voor Zorgverzekeringen - J.W. Schouten, medisch adviseur Zorgverzekeraars Nederland - J.F.J. Bor, voorzitter Freya - M.F. Schutte, voorzitter bestuur Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie iv

5 Vruchtbaarheidsstoornissen Kansen voor doelmatiger zorg INHOUDSOPGAVE 1. Inleiding 1 2. Vruchtbaarheidsstoornissen in Nederland De klinische praktijk Beleidsontwikkelingen Literatuuronderzoek naar doelmatigheid van vruchtbaarheidszorg Resultaten ZonMw-onderzoeken Actoren Kansen voor doelmatiger vruchtbaarheidszorg Aanbevelingen Literatuur 41 Bijlagen 1. samenstelling begeleidingscommissie 2. deelnemers invitational conference 3. achtergrondpaper bij hoofdstuk 2.1 De klinische praktijk * 4. achtergrondpaper bij hoofdstuk 3. Literatuuronderzoek * 5. lijst van geïnterviewden 6. lijst met afkortingen * Deze bijlage is te downloaden van de website van ZonMw v

6 vi

7 1. Inleiding Hoe kunnen de bevindingen uit doelmatigheidsonderzoeken over vruchtbaarheidsstoornissen een bijdrage leveren aan doelmatige zorg voor vruchtbaarheidsstoornissen? In dit rapport worden hiervoor aanbevelingen gegeven. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op de (voorlopige) conclusies van de doelmatigheidsonderzoeken op het gebied vruchtbaarheidsstoornissen uit het ZonMwprogramma DoelmatigheidsOnderzoek. Daarnaast is op basis van aanvullende informatie uit de internationale literatuur, beschrijving van de Nederlandse klinische praktijk, informatie uit beleidsdocumenten en gesprekken met de betrokkenen nagegaan welke kansen voor doelmatigheidswinst de onderzoeksresultaten met zich meebrengen. Tenslotte is geïnventariseerd wat het ministerie van VWS, het College voor Zorgverzekeringen (CVZ), zorgverzekeraars, beroepsgroepen en zorggebruikers zouden kunnen doen om deze kansen te realiseren. Aanleiding Doelmatigheidsonderzoek brengt de afweging tussen de effectiviteit en de kosten in beeld. Als een nieuwe werkwijze een betere effectiviteit laat zien tegen lagere kosten is iedereen tevreden. Maar ook een betere effectiviteit tegen aanvaardbaar geachte hogere kosten kan doelmatig zijn. Directe aanleiding voor het opstellen van dit rapport met aanbevelingen was de projectleidersbijeenkomst van het deelprogramma Vruchtbaarheidsstoornissen (VBS) van 8 april 2004, in combinatie met de politieke discussie die op gang kwam rond de pakketmaatregel van VWS op 1 januari De pakketmaatregel houdt in dat de medicatie voor vruchtbaarheidsbehandelingen, behalve voor de tweede en derde IVF, niet langer wordt vergoed. Daarnaast worden de behandelkosten van de eerste IVF niet langer vergoed. Deze maatregels hadden tot doel een bezuiniging van 30 m per jaar te realiseren. Naar aanleiding van de pakketmaatregel van VWS werd in die periode van verschillende kanten de aandacht gevestigd op het lopende onderzoek binnen het deelprogramma Vruchtbaarheidsstoornissen in het ZonMw-programma DO, en de rol die resultaten van dit onderzoek zouden kunnen/moeten spelen bij beleidsbeslissingen rond de diagnostiek en behandeling van vruchtbaarheidsstoornissen. Zou het niet mogelijk zijn om op basis van de onderzoeksresultaten andere mogelijkheden tot het boeken van doelmatigheidswinst te identificeren en zo de bezuiniging van 30 m te realiseren? In december 2003 nam de kamer de motie Smits (nr. 143) aan, en die luidde: verzoekt de regering op basis van de uitkomsten van het onderzoek een voorstel te doen voor een langetermijnvergoeding inzake fertiliteits- en kunstmatige vruchtbaarheidsbehandeling; verzoekt de regering op basis hiervan de mogelijke alternatieven voor vergoeding aan te geven, waarbij de doelmatigheidswinst wordt ingezet, de kosten van meerlingenzwangerschappen worden meegewogen en tegelijkertijd de taakstelling wordt gerealiseerd, en gaat over tot de orde van de dag. De minister de minister reageerde met een brief aan de kamer van 28 januari 2004 waarin hij stelde: Eind 2004 ontvangt u van mij een brief met daarin de bevindingen naar aanleiding van het onderzoek naar doelmatigheid van vruchtbaarheidsbehandeling. Deze datum wordt nu eind juni

8 ZonMw organiseerde op 8 april 2004 een bijeenkomst voor de projectleiders van de onderzoeksprojecten op het gebied van vruchtbaarheidsstoornissen. Hierbij waren vertegenwoordigers van VWS en CVZ uitgenodigd om een presentatie te houden en daarbij aan te geven hoe de onderzoeksresultaten het beste bruikbaar zouden zijn. Ook werd gevraagd mogelijke discussiepunten aan te geven. Zo kon een beeld ontstaan van hoe het onderzoek de besluitvorming rond kwaliteit en doelmatigheid van de gezondheidszorg zou kunnen ondersteunen. Dit is immers de doelstelling van het programma DoelmatigheidsOnderzoek. De bijeenkomst leidde tot een verzoek aan de Commissie DoelmatigheidsOnderzoek van ZonMw om een vervolgtraject te faciliteren, gericht op het ondersteunen van de besluitvorming. Daartoe was het nodig om de klinische uitkomstmaten en kostendata van de onderzoeken af te stemmen en gezamenlijk te analyseren, deze aan te vullen met informatie uit de internationale literatuur en de Nederlandse klinische praktijk (paraplustudie), om uiteindelijk de resultaten te vertalen in voor VWS, CVZ, beroepsgroepen, zorgverzekeraars en zorggebruikers relevante aanbevelingen. Het doel van dit vervolgtraject is bij te dragen aan goedgeïnformeerde besluitvorming over doelmatige uitvoering en vergoeding van vruchtbaarheidsbehandelingen, door gebruik van de bevindingen uit doelmatigheidsonderzoeken over vruchtbaarheidsstoornissen. Op 1 januari 2006 wordt de nieuwe Zorgverzekeringswet (Zvw) van kracht. Ook daarom is dit een goed moment om in kaart te brengen welke kansen voor doelmatigheidswinst uit de onderzoeken aangevuld met informatie uit de internationale literatuur naar voren komen, en tot welke aanbevelingen dit leidt voor de verschillende betrokkenen. Het ZonMw-CVZ deelprogramma Vruchtbaarheidsstoornissen Eind 1999 vroeg VWS het programma DoelmatigheidsOnderzoek om aandacht te besteden aan vruchtbaarheidsstoornissen. De Commissie DoelmatigheidsOnderzoek stelde een subcommissie in om te adviseren over inhoudelijke prioriteiten en besteding van de middelen. De subcommissie raadpleegde schriftelijk inhoudsdeskundigen uit het veld. Tegelijkertijd begon CVZ met de evaluatie van het Planningsbesluit en de subsidieregeling IVF en wilde CVZ een Landelijke InfertiliteitsRegistratie (LIR) initiëren. ZonMw en CVZ besloten gezamenlijk een invitational conference te organiseren om vorm te geven aan het onderzoeksprogramma Doelmatigheidsbevordering bij de diagnostiek en behandeling van vruchtbaarheidsstoornissen. Ook het onderzoeksprogramma bij ZonMw werd een gezamenlijke activiteit van ZonMw en CVZ, waarbij de praktische uitvoering in handen van ZonMw lag. Op 9 oktober 2000 vond de invitational conference plaats. Voorafgaand hieraan was een position paper verstuurd met daarin de potentieel relevante thema s voor doelmatigheidsonderzoek. Tijdens de conferentie is vastgesteld welke thema s prioriteit hadden. Uiteindelijk zijn in totaal voor m 3,2 (m 2,5 van ZonMw en m 0,7 van CVZ) studies toegekend 1, waarvan één vanuit de bottom up ronde Het gaat om de volgende studies: 1 De studie naar screeningsmethoden voor Chlamydia antilichaamtiter ( ) wordt niet nader besproken vanwege onvoldoende samenhang met de overige studies. 2

9 Thema: Oriënterend fertiliteitsonderzoek en spontane zwangerschapskans Clinical value and cost-effectiveness of the basic fertility work-up AMC, Dr. B.W. Mol, (van tot ): Het valideren en bijstellen van predictiemodellen voor spontane zwangerschapskans en het bepalen van de kosteneffectiviteit van onderdelen van het oriënterend fertiliteitsonderzoek (OFO). Thema: Indicaties voor IVF Cost-effectiveness of IVF compared to spontaneous pregnancies UMCN, Prof. dr. D.D.M. Braat, (van tot ): Het bepalen van de kosteneffectiviteit van IVF bij verschillende indicaties. Thema: Veiliger en eenvoudiger IVF Alternative approaches in IVF EMCR, Prof. dr. B.C.J.M. Fauser, (van tot ): Het bepalen van de kosteneffectiviteit van IVF met minimale ovariumstimulatie en terugplaatsing van één embryo in maximaal 4 cycli versus de standaard ovariumstimulatie en terugplaatsing van twee embryo s in maximaal 3 cycli. Reduction of twin pregnancy rate by single embryo transfer AZM, Dr. J.C.M. Dumoulin, (van tot ): Het bepalen van de kosteneffectiviteit van IVF met terugplaatsing van één embryo versus twee embryo s in de eerste IVF cyclus. Cost-effectiveness of In Vitro Fertilization in the manipulated natural cycle UMCG, Prof. dr. M.J. Heineman, (van tot ): Het bepalen van het cumulatief doorgaand zwangerschapscijfer na een maximum van drie IVF cycli in de gemanipuleerde natuurlijke cyclus. Thema: ovariële stimulatie protocollen Intra-uterine insemination: guideline adherence and determinants of variation UMCN, Prof. dr. mr. R.P.T.M. Grol en dr. J.A.M. Kremer, (van tot ): Het verkrijgen van inzicht in het feitelijk handelen en de kosten hiervan bij intrauteriene inseminatie (IUI), al dan niet in combinatie met ovariële stimulatie. Totstandkoming van het rapport Het rapport is de uitkomst van een proces dat bestond uit het opstellen van een werkdocument en een invitational conference waar aanbevelingen werden geformuleerd. Dit proces vond plaats onder de auspiciën van de ZonMw Commissie DoelmatigheidsOnderzoek en is begeleid door een voor dit doel ingestelde begeleidingscommissie. De samenstelling van de begeleidingscommissie staat in bijlage 1. De aanbevelingen in dit rapport zijn opgesteld op de invitational conference Vruchtbaarheidsstoornissen op 3 juni 2005 bij ZonMw. In bijlage 2 staat de lijst met deelnemers. Op de invitational conference is het werkdocument besproken en aangevuld. Het werkdocument bestond uit een analyse van de (voorlopige) gegevens van de doelmatigheidsonderzoeken uit het deelprogramma vruchtbaarheidsstoornissen, aangevuld met informatie uit de internationale literatuur en in het bijzonder de recent herziene richtlijnen van het Engelse National Institute for Clinical Excellence (NICE), een beschrijving van de Nederlandse klinische praktijk, bestudering van beleidsdocumenten en (telefoon)gesprekken met diverse betrokkenen. (Telefoon)gesprekken vonden plaats met de zes projectleiders, 3

10 bestuursleden van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, bestuursleden van de patiëntenvereniging Freya, vertegenwoordigers van CVZ en VWS, en zorginkopers of adviserend geneeskundigen van zorgverzekeraars Achmea, IZA, OZ, Menzis, CZ, VGZ en Agis. Een lijst van geïnterviewden is opgenomen in bijlage 5. De gegevens van de Nederlandse doelmatigheidsonderzoeken vervullen een sleutelpositie. Ze zijn voor het specifieke doel van dit rapport bewerkt en geanalyseerd door dr. R. Eijkemans, waarbij rekening is gehouden met het feit dat enkele studies nog niet volledig afgerond zijn. De beschrijving van de klinische praktijk in Nederland (hoofdstuk 2.1 en bijlage 3) is geschreven door dr. W.L.D.M. Nelen en de literatuurstudie (hoofdstuk 3 en bijlage 4) is gedaan door dr. M. van Wely. Bijlagen 3 en 4 zijn te downloaden van de website van ZonMw ( De berekeningen van potentiële doelmatigheidswinst zijn gebaseerd op een brondocument door prof.dr. G.J. Bonsel. Dr. ir. J.R. van Kammen schreef de overige hoofdstukken en redigeerde het document. Leeswijzer Hoofdstuk 2.1 beschrijft kort de actuele gang van zaken in de Nederlandse fertiliteitszorg. Een uitgebreide beschrijving hiervan staat in bijlage 3. Vervolgens wordt in hoofdlijnen geschetst hoe de ontwikkeling van het Nederlandse beleid rond vruchtbaarheidsstoornissen en in het bijzonder IVF verliep. Hoofdstuk 3 is een samenvatting van de internationale onderzoeksresultaten op het gebied van kosteneffectiviteit van vruchtbaarheidsbehandelingen. De nadruk ligt daarbij op strategieën die zonder verlies aan primaire effectiviteit (doorgaande zwangerschap) de kans op tweelingzwangerschap verminderen. Ook is in kaart gebracht wat bekend is over patiëntenvoorkeuren over een- of tweelingen. De voorlopige conclusies uit de recente doelmatigheidsonderzoeken in Nederland staan in hoofdstuk 4. In hoofdstuk 5 staan de gezichtspunten van de belangrijkste spelers op het veld van de vruchtbaarheidstoornissen. Van elk van hen wordt beschreven wat de belangrijkste zorgen en belangen zijn en welke kansen voor doelmatiger zorg bij vruchtbaarheidsstoornissen zij zien, en over welke (beleids)instrumenten zij beschikken. Deze informatie is verzameld nog voor de voorlopige resultaten van de Nederlandse studies bekend waren. Hoofdstuk 6 bevat een samenvatting van de belangrijkste kansen, inclusief de kosten en effecten van mogelijke scenario s. In hoofdstuk 7 staan de aanbevelingen die op de invitational conference Vruchtbaarheidsstoornissen zijn opgesteld. 4

11 2. Vruchtbaarheidsstoornissen in Nederland 2.1 De klinische praktijk Organisatie van de zorg Subfertiliteit wordt gedefinieerd als: het uitblijven van een zwangerschap ondanks onbeschermde en op bevruchting gerichte geslachtsgemeenschap gedurende meer dan 12 maanden 2. Van alle Nederlandse paren doet 10-15% op enig moment in de vruchtbare levensfase een beroep op specialistische zorg in verband met subfertiliteit: paren per jaar. De taakafbakening tussen de eerste en tweede lijn bij de aanpak van subfertiliteit is geformuleerd in de Landelijke Transmurale Afspraak Subfertiliteit tussen de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) en het Nederlandse Huisartsen Genootschap (NHG). Samengevat probeert de eerste lijn pathologie uit te sluiten en de tweede lijn pathologie op te sporen. Wanneer verwijzing nodig is zal dit plaatsvinden naar een ziekenhuis, waar in Nederland ca. 40 gynaecologen en 80 basisartsen met specifieke interesse in de voortplantingsgeneeskunde het oriënterend fertiliteitsonderzoek (OFO) uitvoeren. Daarna kunnen tweedelijns behandelingen gestart worden. Pas wanneer uitgebreidere behandeling of counseling nodig is wordt verwezen naar de derde lijn. Deze bestaat uit 13 licentiehoudende IVF-centra (met een vergunning ex artikel 5 Wet Bijzondere Medische Verrichtingen) en ca. 25 transport- en satellietklinieken. De NVOG heeft inmiddels negen richtlijnen ontwikkeld voor de zorg voor vruchtbaarheidsstoornissen. Klinische richtlijnen zijn een belangrijke instrument in de optimalisering van de klinische zorg. Dit wil echter nog niet zeggen dat iedereen inmiddels volgens de richtlijnen werkt, want voor implementatie is meer nodig dan alleen het ontwikkelen en verspreiden van richtlijnen. De NVOG heeft daarom naast de Commissie Richtlijnen ook Commissies Implementatie en Indicatorontwikkeling. Bovendien zijn de eerste stappen genomen naar evaluatie van de Nederlandse fertiliteitszorg door een landelijke IVF en infertiliteitsregistratie. Diagnostiek Oriënterend fertiliteitsonderzoek Als algemene vuistregel kan worden aangehouden dat bij 30% van de paren een oorzaak wordt gevonden bij de vrouw (onder andere cyclusstoornissen of afgesloten eileiders), in 30% bij de man (onder andere verminderde zaadkwaliteit) en dat er in 30% van de gevallen een combinatie van afwijkingen bestaat of de oorzaak onbekend is. Voor het opsporen van stoornissen die het ontstaan van een zwangerschap kunnen verhinderen wordt het oriënterend fertiliteitonderzoek uitgevoerd. Het oriënterend fertiliteitonderzoek heeft altijd betrekking op beide partners en bestaat in Nederland in het algemeen uit: een gericht vraaggesprek over de ziektegeschiedenis en aanvullend onderzoek in de vorm van zaadonderzoek; een samenlevingstest; onderzoek naar de aanwezigheid van een eisprong; en naar de doorgankelijkheid van de eileiders. De uitslag van het oriënterend fertiliteitonderzoek wordt vertaald in één of meerdere diagnostische categorieën (zie tabel 2.1), die de keuze voor een behandeling bepalen. Wanneer er geen oorzaak gevonden wordt spreekt men van onbegrepen subfertiliteit. 2 Een uitgebreide versie van hoofdstuk 2.2 inclusief literatuur referenties staat in bijlage 3. Deze is te downloaden vanaf de website van ZonMw. 5

12 Tabel 2.1 Incidentie van vruchtbaarheidsproblemen na verrichting van het oriënterend fertiliteitsonderzoek. diagnostische categorie % paren onbegrepen subfertiliteit Cyclusstoornissen mannelijke subfertiliteit eileider problematiek problemen met het baarmoederhalsslijm endometriose 5-10 seksuele problemen 1-5 Behandelmogelijkheden De behandelend arts heeft een scala aan vruchtbaarheidsbehandelingen voorhanden waarvan afwachtend beleid, ovulatie-inductie, intra-uteriene inseminatie (IUI), in vitro fertilisatie (IVF) en intra-cytoplasmatische sperma injectie (ICSI) de meest voorkomende zijn. Ondanks alle behandelmogelijkheden blijft uiteindelijk toch ongeveer de helft van alle paren met vruchtbaarheidsproblemen ongewild kinderloos. Afwachtend beleid In het algemeen vindt men in Nederland dat een paar met vruchtbaarheidsproblemen pas aan de belasting en risico s van een vruchtbaarheidsbevorderende behandeling mag worden blootgesteld wanneer zo n behandeling de kans op een zwangerschap verhoogt ten opzichte van de natuurlijke kans op een zwangerschap. Wanneer het oriënterend fertiliteitsonderzoek geen afwijkingen heeft opgeleverd en aan de hand van voorspellende factoren (zoals leeftijd en duur van de subfertiliteit) wordt ingeschat dat de spontane kans op een zwangerschap gelijk is aan of hoger is dan met een vruchtbaarheidsbevorderende behandeling dan zal aan het paar worden voorgesteld om gedurende een periode de spontane zwangerschapskans te maximaliseren. Paren met onbegrepen subfertiliteit en jonger dan 36 jaar komen bijvoorbeeld pas voor behandeling in aanmerking na drie jaar subfertiliteit. Nederland neemt met dit langdurige afwachtende beleid een uitzonderingspositie in binnen Europa. Zo n periode waarin de spontane zwangerschapskans wordt is gemaximaliseerd is echter soms moeilijk vol te houden vanwege de haast die paren hebben. Recente ongepubliceerde gegevens laten zien dat ruim 40% van de paren iets eerder (2,5-3 jaar) in behandeling worden genomen. Een afwachtend beleid kan ook gebruikt worden om het effect van veranderingen in leefstijl op de vruchtbaarheid af te wachten. Het is namelijk bekend dat de kans op zwangerschap negatief beïnvloed wordt door factoren als roken en overgewicht. Ovulatie-inductie Normaal gesproken komt er bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd maandelijks één eicel vrij uit één van de eierstokken (eisprong of ovulatie). Door hormonale stoornissen kan deze eisprong uitblijven en aanleiding geven tot menstruele cyclusproblemen. Recent werd de 6

13 NVOG-richtlijn voor de behandeling van anovulatie geactualiseerd ( Door middel van een medicamenteuze of chirurgische behandeling, zogenaamde ovulatie-inductie, kan dan een eisprong worden bewerkstelligd. Doel hierbij is één eitje te laten rijpen. Ovulatieinductie is dus wezenlijk anders dan de gecontroleerde ovariële hyperstimulatie bij reageerbuisbevruchting en intra-uteriene inseminatie, waarbij het streven is meerdere eicellen tot rijping te brengen. Als gekozen wordt voor een medicamenteuze vorm van ovulatie-inductie staan er meerdere medicijnen ter beschikking: clomifeencitraat, tamoxifen (anti-oestrogene werking), metformine (bloedsuiker verlagend medicijn) of gonadotrofinen (follikel stimulerend hormoon). Een andere manier van ovulatie-inductie is de chirurgische benadering, waarbij via een kijkoperatie een aantal eiblaasjes aan de rand van de eierstokken weggelaserd wordt. Een gunstig effect van deze beschadiging is dat er heel vaak tijdelijk een eigen cyclus ontstaat. Ook is na de behandeling vaak beter met de medicamenteuze behandeling ovulatie-inductie te bereiken. De kans op zwangerschap na ovulatie inductie wordt natuurlijk beïnvloed door de leeftijd en de duur van de subfertiliteit, maar grofweg kan men zeggen dat deze varieert van 30-40% met clomifeencitraat tot 50% door gonadotrofinen en chirurgische behandeling. In tabel 2.2 staan de behandelmogelijkheden voor de belangrijkste diagnostische categorieën schematisch weergegeven. Tabel 2.2 Behandelmogelijkheden naar diagnostische categorie onbegrepen (< 36 jaar): 2½ 3 jaar subfertiliteit: afwachtend beleid na 2½-3 jaar subfertiliteit: IUI met stimulatie na 3 jaar subfertiliteit: indien met IUI niet zwanger IVF onbegrepen ( 36 jaar): 1-2½ jaar subfertiliteit: IUI met stimulatie na 1½-3 jaar subfertiliteit: indien met IUI niet zwanger IVF cyclusstoornissen: ½-2 jaar subfertiliteit: ovulatie-inductie na 2 jaar subfertiliteit: IUI met stimulatie na 2½ jaar subfertiliteit: indien met IUI niet zwanger IVF ernstige mannelijke subfertiliteit: ICSI milde mannelijke subfertiliteit: 1½-2 jaar subfertiliteit: afwachtend beleid na 1½-2 jaar subfertiliteit: IUI met/zonder stimulatie na 2½ jaar subfertiliteit: indien met IUI niet zwanger IVF eileider problematiek: IVF problemen met het baarmoederhalsslijm: na 1 jaar subfertiliteit: IUI zonder stimulatie na 1½ jaar subfertiliteit: indien met IUI niet zwanger IVF 7

14 Intra-uteriene inseminatie Bij intra-uteriene inseminatie worden zaadcellen, nadat het sperma in het laboratorium is bewerkt tot een klein volume met voornamelijk beweeglijke zaadcellen, via een dun slangetje (katheter) ingebracht in de baarmoeder bij de vrouw. Deze vorm van inseminatie wordt voornamelijk toegepast bij mannelijke subfertiliteit, baarmoederhalsslijm problemen en onbegrepen subfertiliteit. IUI kan plaatsvinden in een natuurlijke menstruele cyclus, maar kan ook samengaan met hormoonstimulatie bij de vrouw (ovariële stimulatie). In Nederland vindt 70% van de inseminaties plaats in een gestimuleerde cyclus. Recentelijk adviseerde de Engelse NICErichtlijn echter af te zien van ovariële stimulatie vanwege het toegenomen risico op meerlingzwangerschap en de daarbij behorende kosten. Zowel de NVOG als de NICE richtlijn adviseren tot zes IUI behandelingen te doen. In Vitro Fertilisatie In vitro fertilisatie (IVF) betekent letterlijk bevruchting in glas ofwel reageerbuisbevruchting. Intra-cytoplasmatische sperma injectie (ICSI) is een speciale vorm van reageerbuisbevruchting waarbij de bevruchting plaatsvindt door een zaadcel rechtstreeks in de eicel te injecteren. Paren met subfertiliteit kunnen een indicatie voor reageerbuisbevruchting hebben op basis van bijna alle diagnostische categorieën. Een behandeling met reageerbuisbevruchting bestaat uit vier fasen: 1. de rijping van de eicellen (stimulatiefase) 2. het aanprikken van de follikels (punctie) 3. laboratoriumfase (bevruchting) en 4. het terugplaatsen van één of twee bevruchte eicellen (embryotransfer). Intra-cytoplasmatische sperma injectie is geïndiceerd bij paren met ernstige mannelijke subfertiliteit (minder dan 1 miljoen beweeglijke zaadcellen) of als bij een normale reageerbuisbevruchting geen bevruchting plaatsvindt. Bij ernstige mannelijke subfertiliteit speelt soms erfelijkheid (chromosoom- of DNA afwijkingen bij de man) een rol. Er wordt dan ook geadviseerd een chromosoomonderzoek te verrichten en een DNA onderzoek te overwegen. Om een vroegtijdige eisprong te voorkomen tijdens de behandeling wordt de stimulatiefase altijd begonnen met het gebruik van GnRH-agonisten of GnRH-antagonisten. Om vervolgens de eicellen tot rijping te brengen worden hoge doseringen gonadotrofinen toegediend. Vermindering van de belasting en risico s voor de vrouw is een punt van aandacht bij onderzoek en verbeteringen van de protocollen voor IVF. Momenteel worden andere, mildere stimulatieschema s onderzocht op hun effectiviteit bij IVF. De implantatiekans van een embryo is mede afhankelijk van de leeftijd van de leeftijd van de vrouw 3 en van de kwaliteit van de ontstane embryo s (waarbij embryo s met een hoge implantatiekans worden omschreven als goede of graad 1 embryo s, en matige of slechte als graad 2 of 3). Dit is belangrijk bij de keuze tussen het terugplaatsen van twee embryo s (Double Embryo Transfer: DET) of één (Single Embryo Transfer: SET). Het terugplaatsen van twee embryo s vergroot de kans op een tweelingzwangerschap. In België wordt Single Embryo Transfer gestimuleerd door het vergoedingenbeleid. Er worden zes behandelingen per vrouwenleven vergoed als IVF klinieken het beleid in tabel Bepalend is de leeftijd van de eicellen, die behalve in geval van eiceldonatie gelijk is aan die van de vrouw. 8

15 aanhouden. In de Belgische definitie van behandeling wordt het terugplaatsen van cryoembryo s beschouwd als deel van de behandeling waaruit de cryo s zijn ontstaan. Tabel 2.3 Embryotransferbeleid in België (Ombelet 2004) IVF/ICSI cyclusnummer advies ten aanzien van embryo transfer vrouwen 35 jaar 1 SET 2 1 embryo van goede kwaliteit: SET geen embryo van goede kwaliteit: DET 3-6 DET vrouwen > 35 jaar en 39 jaar 1 en 2 DET embryo s vrouwen > 39 jaar 1-6 geen maximum aan het aantal terug te plaatsen embryo s Cryopreservatie Ontstaan er bij reageerbuisbevruchting meer embryo s dan er teruggeplaatst kunnen worden en zijn ze ook van goede kwaliteit, dan bestaat de mogelijkheid ze in te vriezen voor een volgende cyclus (cryopreservatie). Dit komt voor bij ongeveer 20% van de paren met een embryotransfer. De zogenaamde cryo-embryo s kunnen teruggeplaatst worden in een natuurlijke menstruele cyclus of na voorbereiding van het baarmoederslijmvlies met behulp van hormonen. IVF met cryo-embryo s heeft nauwelijks medische risico s voor de vrouw, omdat niet opnieuw gestimuleerd hoeft te worden en geen nieuwe punctie plaatsvindt. Volgens het modelreglement Embryowet moeten beschikbare cryo-embryo s eerst ontdooid en teruggeplaatst worden voordat aan een nieuwe stimulatiefase begonnen mag worden. Dit is ethisch verantwoord omdat weggooien van goede embryo s wordt voorkomen. Bovendien is het terugplaatsen van cryo-embryo s doelmatig: de reële kosten zijn ca. 200 tegen ca voor een volledige behandeling. In 2003 vond er in Nederland 1764 keer een embryotransfer plaats met één of meerdere embryo s na cryopreservatie. De kans op een doorgaande zwangerschap na cryopreservatie is lager dan bij niet-ingevroren embryo s: ca. 15% ( Voor- en nadelen van vruchtbaarheidsbehandelingen Het grote voordeel van vruchtbaarheidsbehandelingen is dat het hebben van kinderen binnen het bereik komt van paren die anders ongewenst kinderloos zouden blijven. De nadelen van vruchtbaarheidsbehandelingen zijn de emotionele en lichamelijke belasting; de directe complicaties van de behandeling zelf (zoals bijvoorbeeld bloedingen, infecties en het ovarieel hyperstimulatie syndroom); en in de verhoogde kans op een miskraam, buitenbaarmoederlijke zwangerschap of een meerlingzwangerschap met de daarbij horende risico s. Meerlingzwangerschappen Medisch gezien is het grootste nadeel van vruchtbaarheidsbehandelingen het ontstaan van meerlingzwangerschappen. Deze kunnen ontstaan als gevolg van ovariële stimulatie bij IUI en het terugplaasten van meerdere embryo s bij IVF en IVF/ICSI. Meerlingzwangerschappen hebben een vier- tot zevenvoudig verhoogd risico op ernstige handicaps (bijvoorbeeld spasticiteit) en mortaliteit. Bovendien heeft de aanstaande moeder meer kans op ernstige 9

16 complicaties (bijvoorbeeld hartfalen, trombose en zwangerschapsvergiftiging). Door deze complicaties nemen ook de kosten van een zwangerschap, bevalling en de zorg voor de baby gedurende de eerste zes weken met zo n toe. De medische meerkosten levenslang (als gevolg van handicaps) wordt geschat op gemiddeld per IVFtweelingzwangerschap. Naast deze nadelen optredend tijdens de behandeling zelf of tijdens de zwangerschap moet men ook denken aan de effecten op de lange termijn voor zowel moeder als kinderen, zoals vroeggeboorte, groeiachterstand, aangeboren afwijkingen, ontwikkelingsstoornissen of andere ziekten op langere termijn gerelateerd aan de behandeling. Bij IVF is de kans op meerlingzwangerschap afhankelijk van het aantal embryo s dat teruggeplaatst wordt. Vaak worden twee embryo s teruggeplaatst om zo de kans op zwangerschap te vergroten. Bij IUI wordt in ca. 70% van de behandelingen ovariële hyperstimulatie toegepast met als doel twee tot drie eicellen tot groei te brengen. De individuele response op de hormoonbehandeling is echter onvoorspelbaar. Het percentage meerlingzwangerschappen na ovariële hyperstimulatie ten behoeve van intra-uteriene inseminaties varieert tussen de 10-40%. Deze vorm van behandeling wordt dan ook verantwoordelijk gehouden voor ongeveer 30% van alle meerlingzwangerschappen. In tabel 2.4 staan de belangrijkste kengetallen over aantal IUI en IVF behandelingen, slagingskansen en kosten weergegeven Tabel 2.4 Kengetallen IUI en IVF in Nederland aantal IUI behandelcycli per jaar ca kosten per IUI behandelcyclus zonder stimulatie ca. 350,- met stimulatie ca. 500,- 4 kans op doorgaande zwangerschap per gestarte behandelcyclus 8-10 % cumulatief na 6 behandelcycli % aantal IVF behandelcycli per jaar ca kosten per IVF behandelcyclus kosten per terugplaatsing van cryo embryo ca. 200 aantal IVF baby s per jaar ca kans op doorgaande zwangerschap per gestarte IVF behandelcyclus 21 % per gestarte ICSI behandelcyclus 23 % cumulatief na 3 behandelcycli ca. 50% kans op tweelingzwangerschap na IVF/ICSI ca. 22% 7 kosten eenlingzwangerschap na IVF t/m 6 weken post partum kosten tweelingzwangerschap na IVF t/m 6 weken post partum meerkosten tweelingzwangerschap na IVF levenslang BW Mol Lukassen et al Lukassen et al

17 Preventie van meerlingzwangerschappen Het percentage tweelingzwangerschappen kan worden teruggedrongen door het terugplaatsen van slechts één embryo bij IVF en IVF/ICSI, zeker bij vrouwen < 38 jaar en met een goede embryo-kwaliteit. Het implementeren van de terugplaatsing van één embryo is niet gemakkelijk, want vanuit patiëntenperspectief is een tweeling heel vaak helemaal geen ongewenste behandeluitkomst. Een tweede hindernis voor een succesvolle implementatie zou het huidige vergoedingensysteem voor IVF kunnen zijn. Uit onderzoek blijkt dat paren bij een eigen bijdrage of met een beperkt aantal behandelingen kiezen voor de behandeling met de grootste kans op een gezin en de laagste financiële investering. Andere strategieën om de kans op meerlingzwangerschap terug te dringen zijn onder andere het bevorderen van afwachtend beleid met zonodig interventie op leefstijlfactoren (roken, overgewicht), het gebruik van clomifeencitraat, het stimuleren van een chirurgische behandeling bij cyclusstoornissen, vaker in een spontane cyclus insemineren en het hanteren van strikte criteria voor het zonodig afbreken van de behandeling bij ovulatie-inductie en inseminaties. 2.2 Beleidsontwikkelingen Sinds de geboorte van het eerste Nederlandse IVF kind in 1983 in het Dijkzigt Ziekenhuis in Rotterdam heeft de diagnostiek en behandeling van vruchtbaarheidsstoornissen een hoge vlucht genomen. Eind 1985 werd in 11 Nederlandse centra IVF toegepast. Eind 1988 vonden ongeveer 2700 behandelingen plaats en dit groeide verder tot 4200 in 1989 en 6100 in 1990 (Gezondheidsraad 1992). Het aantal IVF behandelingen bleef groeien; inclusief IVF/ICSI betrof het ruim behandelingen in 1996 en circa in 2003 ( Planningsbesluit en subsidieregeling In de ontwikkeling van beleid op het gebied van vruchtbaarheidsstoornissen stelde de overheid zich aanvankelijk afwachtend op 9. Daarbij spitste het debat zich toe op de maatschappelijke en niet op de medische kanten van vruchtbaarheidsbehandelingen (Kirejcyk, van Berkel en Swiersta 2001, Kirejcyk 2003). Wet- en regelgeving is vooral ontwikkeld voor IVF, IVF/ICSI, MESA en TESE. IVF valt onder artikel 2 van de Wet Bijzondere Medische Verrichtingen (WBMV). De behandeling mag daarom uitsluitend worden gegeven door centra die een vergunning hebben van de minister van VWS. In 1986 publiceerde de Gezondheidsraad haar eindadvies over IVF. Op basis hiervan en de advisering uit 1985 van de toenmalige Ziekenfondsraad (nu CVZ) heeft de minister in 1989 het Planningsbesluit IVF vastgesteld. Hierin is vastgelegd dat in Nederland behoefte is aan maximaal 13 centra. Ook is vastgelegd aan welke eisen centra die IVF toepassen moeten voldoen. In 1998 is dit Planningsbesluit op een aantal punten aangepast, opnieuw nadat de minister advies had gevraagd van de Gezondheidsraad (CVZ 2002, Kirejcyk 2003). In dit rapport van de Gezondheidsraad uit 1997 wijst zij ook op lacunes in het wetenschappelijk onderzoek over IVF (Gezondheidsraad 1997). 9 Voor een uitgebreide beschrijving van de beleidsmatige besluitvorming over IVF zie Kirejczyk, M. et al Ruimte voor rechtvaardigheid - reconstructie van de dynamiek in de processen van besluitvorming over toelating van vier medische interventies: IVF, maternale serumscreening, taxoïden en rivastigmine. Enschede, Universiteit Twente. 11

18 De vergoeding van IVF werd in 1985 in een subsidieregeling van CVZ ondergebracht. Er werden maximaal drie cycli vergoed. Indien een zwangerschap tot stand komt kan een paar later opnieuw met IVF behandeld worden. De reden voor onderbrenging in een subsidieregeling was dat er onduidelijkheid bestond of deze behandeling wel of niet tot de verzekerde zorg in het kader van de sociale ziektekostenverzekering moest worden gerekend (CVZ 2002). In 2002 heeft het CVZ op verzoek van de Minister van VWS het Planningsbesluit geëvalueerd. Omdat het Planningsbesluit nauw samenhangt met de subsidieregeling is ook een evaluatie hiervan in het onderzoek meegenomen. Bij haar oordeel heeft het CVZ naast de beide evaluatieonderzoeken ook de resultaten meegenomen van een effectonderzoek naar het verloop en de uitkomsten van IVF- en ICSI- zwangerschappen en de psychologische toestand van paren die één van deze behandelingen ondergaan. Dit effectonderzoek vond plaats met subsidie van en onder begeleiding van het CVZ. Op basis van deze onderzoeken deed het CVZ in het rapport IVF/ICSI: aanbevelingen voor wijziging van de regeling op basis van de resultaten van effect- en evaluatieonderzoek aanbevelingen (CVZ 2002). Het CVZ beveelt aan om de IVF behandeling met bepaalde voorwaarde op te nemen in het verstrekkingenpakket en de subsidieregeling voor deze behandeling op te heffen. Eén van de argumenten hiervoor is dat IVF volgens het CVZ inmiddels kan worden beschouwd als gebruikelijke, niet meer experimentele behandeling en daar mee is de subsidieregeling in dit geval een pseudoverstrekking geworden. Ook in andere EU landen behoren IVF en andere vruchtbaarheidsbehandelingen al jaren tot gebruikelijke medische zorg, en de Wereldgezondheidsorganisatie noemt onvruchtbaarheid een ziekte met een hoge ziektelast ( 10. Als voorwaarde voor opname in het verzekerde pakket beveelt CVZ aan dat de behandeling wordt uitgevoerd volgens een door de beroepsgroep opgestelde richtlijn. Het maximaal aantal te vergoeden behandelingen moet dan niet in de wettelijke aanspraak worden vastgelegd, maar in de professionele richtlijn die als voorwaarde aan de aanspraak wordt gekoppeld. Ook beveelt CVZ een verbeterde definitie aan van geslaagde poging. Verder stelt het CVZ voor om het Planningsbesluit IVF te handhaven en het aan te passen aan nieuwe medische ontwikkelingen zoals cryopreservatie. Het toezicht op de toepassing van het Planningsbesluit en de vergunningsvoorwaarden zou moeten worden geïntensiveerd, waaronder toezicht op de vergunningsvoorwaarde dat klinieken gegevens aanleveren voor de Landelijke InfertiliteitsRegistratie (LIR). Met de LIR kan meer inzicht verkregen worden in de toepassing van IVF, bijvoorbeeld lange termijn effecten. De landelijke registratie van IVFbehandeling en diagnostiek door de NVOG maakt onderdeel uit van de Landelijke InfertiliteitsRegistratie. De aanbeveling van CVZ om IVF behandeling op te nemen in de ziekenfondsverzekering werd niet overgenomen door de Minister van VWS. Per 1 januari 2004 werd de eerder genoemde pakketmaatregel van kracht. De vergoeding uit de subsidieregeling voor ziekenfondspatiënten van de eerste IVF of IVF/ICSI-behandeling 11 verviel en ook de aanspraak op alle geneesmiddelen ter bevordering van vruchtbaarheid, behalve voor de tweede en derde IVF. Op 1 januari 2006 wordt de nieuwe Zorgverzekeringswet (Zvw) van kracht. Zoals ook CVZ al in haar oordeel noemde (CVZ 2002) zal dan opnieuw over de subsidieregeling IVF, opname in het pakket of opname onder voorwaarden worden besloten. 10 Zie ook Murray, CJL en AD Lopez The global burden of disease. Geneve: WHO. 11 of IVF/ICSI met MESA 12

19 Onder de nieuwe Zorgverzekeringswet kunnen zorgverzekeraars in de polis nadere invulling geven aan de functionele beschrijving uit de wet. Ze kunnen benoemen wie de zorg moet verlenen, waar de zorg verleend wordt, en eventueel aanvullende procedurele voorwaarden stellen. Aanvullende procedurele voorwaarden kunnen betrekking hebben op het stellen van een toestemmingsvereiste of niet, op wiens voorschrift de zorg verleend wordt en naar wie moet worden door verwezen. Belangrijk is daarbij dat behandeling door alle (fertiliteits)gynaecologen in de EU in aanmerking komt voor vergoeding zoals in Nederland. Dit is de consequentie van diverse uitspraken van het Europese Hof. Overigens is IVF in Nederland zeer goedkoop: vergeleken met andere landen liggen de kosten onder de 5 de percentiel (Collins 2002). Definitie van behandeling en maximering aantal Twee aspecten van het Nederlandse beleid rond vruchtbaarheidsstoornissen zijn in het bijzonder van belang bij het nagaan van mogelijkheden voor doelmatigheidswinst: de definitie van IVF-behandeling en het maximaal aantal te vergoeden behandelingen. Verschillende actoren stellen deze aspecten ter discussie bij het nagaan van kansen voor doelmatigheidswinst (hoofdstuk 5). Naar aanleiding van de pakketmaatregel maakte CVZ een circulaire (CVZ 03/061), waarin de wijziging van de subsidieregeling voor IVF/ICSI per 1 januari 2004 wordt toelicht voor de uitvoerders van de Ziekenfondswet. De definitie van een IVF behandeling is daarbij: Definiëring Behandeling. De behandeling omvat vier voor subsidie relevante fasen te weten: a. rijping van eicellen door hormonale behandeling; b. het afnemen van eicellen (punctie); c. bevruchting van eicellen en het opkweken van embryo s in het laboratorium; en tenslotte d. de implantatie van een of meer ontstane embryo s in de baarmoederholte teneinde zwangerschap te doen ontstaan (artikel van de subsidieregeling). Een volledige behandeling omvat maximaal het opeenvolgend doorlopen van alle vier genoemde fasen. Een volledige behandeling kan echter ook bestaan uit fase b, c, en d (indien gebruik wordt gemaakt van de natuurlijke cyclus), of zij kan bestaan uit uitsluitend fase d (indien gebruik wordt gemaakt van een bij een eerdere behandeling verkregen gecryopreserveerd embryo). Aanvang en afbreking behandeling. Een behandeling wordt geacht te zijn aangevangen als: - in het kader van fase a. de geneesmiddelen ten minste zijn afgeleverd en toegediend cq. ingenomen. - of in de natuurlijke cyclus een eicelpunctie heeft plaatsgevonden; - of een eerder gecryopreserveerd embryo wordt geïmplanteerd in de verzekerde. Elke behandeling die na aanvang, zoals hierboven gespecificeerd, wordt afgebroken, wordt beschouwd als een volledige behandeling ( ). Het maximum van drie behandelingen is in veel vergoedingensystemen, onderzoeksdesigns en medische praktijken historisch gegroeid en is niet gebaseerd op duidelijke evidence over sterk afnemende meeropbrengst van vierde of volgende behandelingen (zie bijlage 4). Anderzijds neemt de kans op groepsniveau natuurlijk wel af na elke behandeling want de meer kansrijke paren worden gemiddeld eerder zwanger en vormen een steeds kleiner aandeel in de groep. Zoals ook het CVZ in haar rapport al oordeelt (CVZ 2002) is er wel behoefte aan een maximering, gezien de afnemende succeskans en de noodzaak om niet ongelimiteerd door te gaan. 13

20 3. Literatuuronderzoek naar de doelmatigheid van vruchtbaarheidsbehandelingen Doel van het literatuuronderzoek was een beschrijving te geven van een doelmatige vruchtbaarheidsbehandeling bij verminderd vruchtbare paren 12. Voor dit systematische literatuuronderzoek zijn Pubmed en Embase onderzocht voor de periode van 1985 tot januari Verder is gebruik gemaakt van de NICE-richtlijnen ( en de reviews in de Cochrane Library ( Welke vorm van vruchtbaarheidsbehandeling voor een paar het meest geschikt is hangt vooral af van het onderliggende vruchtbaarheidsprobleem en de leeftijd van de vrouw. Er is dus niet sprake van één optimale behandeling voor alle vruchtbaarheidsproblemen - elke indicatie heeft in principe zijn eigen optimale behandelingsaanpak. Deze behandelingsaanpak is gebaseerd op een aantal technieken die op zichzelf wel weer toepasbaar zijn bij verschillende indicaties. Ovulatie-inductie, IUI en IVF, al dan niet gecombineerd met ICSI, behoren tot de standaardvormen van vruchtbaarheidsbehandeling. In het bijzonder is gekeken naar verschillende medicatie regimes en naar de voor- en nadelen van het terugplaatsen van twee embryo s (Double Embryo Transfe: DET) of het terugplaatsen van één embryo terwijl er meerdere embryo s voor terugplaatsen beschikbaar zijn (elective Single Embryo Transfer: eset) bij IVF/ICSI. Wat is de optimale vorm van ovulatie-inductie? Ovulatie-inductie met clomifeencitraat (CC) is nog steeds de voorkeursbehandeling bij vrouwen met polycysteus ovarium syndroom. Behandeling met CC is relatief goedkoop en weinig belastend. Ongeveer 70 tot 80% van de vrouwen ovuleert op CC. Vrouwen die niet ovuleren op CC worden CC-resistent genoemd. Behandeling van vrouwen met CC-resistentie is relatief duur en belastend. De behandelingen van tweede keuze (bij CC-resistentie) zijn chirurgische behandeling (laparoscopische electrocoagulatie: via een kijkoperatie weglaseren van een aantal eiblaasjes aan de rand van de eierstokken) en ovulatie-inductie met gonadotrofines. Nadeel van de chirurgische procedure is dat deze onder algehele anesthesie plaatsvindt. Voordeel is dat deze behandeling niet resulteert in meerlingzwangerschap. Nadeel van ovulatie-inductie met gonadotrofines is dat cycli vaak moeten worden afgebroken door het risico op multifolliculaire ontwikkeling en de kans op meerlingzwangerschap. Een behandelingsstrategie bestaande uit laparoscopische electrocoagulatie gevolgd door CC en rfsh bij anovulatie en een strategie bestaande uit ovulatie-inductie met rfsh zijn gelijkwaardig wat betreft de kans op een doorgaande zwangerschap en de aan de behandeling verbonden kosten binnen een tijdshorizon van 12 maanden (Bayram et al. 2004). De chirurgische behandeling leidt wel tot een significant lagere kans op meerlingzwangerschap. Hoe verhoudt zich IUI tot standaard DET bij IVF en ICSI wat betreft geboorte van een levend kind, meerlingen en kosten? IUI is een effectieve behandeling bij paren met onverklaarde subfertiliteit, mannelijke subfertiliteit, milde endometriose en baarmoederhalsslijm problemen. Er is geen bewijs voor verschil in effectiviteit tussen IVF/ICSI en IUI in een natuurlijke of gestimuleerde cyclus bij deze indicaties. IUI kost minder dan IVF/ICSI. Door paren met onverklaarde subfertiliteit, mannelijke subfertiliteit, milde endometriose en een baarmoederhalsslijm probleem als behandeling van eerste keuze IUI aan te bieden wordt voorkomen dat een deel van deze paren 12 Een uitgebreide versie van hoofdstuk 3 inclusief literatuur referenties staat in bijlage 4. Deze is te downloaden vanaf de website van ZonMw. 14

21 alsnog IVF/ICSI hoeft te ondergaan. Voor paren met onverklaarde subfertiliteit is IUI in een gestimuleerde cyclus waarschijnlijk het meest kosteneffectief. Voor paren met andere indicaties, zoals mannelijke infertiliteit en tubafactor is IVF/ICSI de voorkeursbehandeling. Wat is de werkzaamheid van natuurlijke cyclus, gemanipuleerde natuurlijke cyclus en standaard ovariële hyperstimulatie bij IVF en ICSI? Voordeel van een natuurlijke cyclus gevolgd door eicel aspiratie en embryo terugplaatsing is de lage kans op een meerling en afwezigheid van het risico op ovarieel hyperstimulatie syndroom. Nadelen zijn dat de cyclus vaak moet worden afgebroken en de lagere kans op een voldragen zwangerschap. Volgens een literatuuronderzoek (twaalf kleine observationele studies en acht gecontroleerde studies, waarvan vijf retrospectief en drie gerandomiseerd) die natuurlijke cyclus IVF met gestimuleerde IVF vergeleken, is de kans op een doorgaande zwangerschap 7,2% per cyclus (Pelinck et al. 2002). Wat betreft de kosten wordt hier weliswaar bespaard op de kosten van de ovariële hyperstimulatie, maar de kosten rond de IVF en ICSI procedure - die meer dan de helft van de behandelingskosten bepalen - blijven gelijk. Gezien de lage kans op succes na IVF/ICSI in een natuurlijke cyclus lijkt deze vorm van behandelen daarom niet doelmatig. Met gemanipuleerde natuurlijke cyclus IVF zou de kans op een levend kind ongeveer 13% per cyclus zijn. Bij deze benadering wordt meestal slechts één embryo geoogst, zodat SET de enige mogelijkheid is. Op basis van de in de literatuur aanwezige kleine ongecontroleerde studies kunnen vooralsnog geen conclusies over de effectiviteit van deze benadering bij IVF en ICSI getrokken worden. Hoe verhouden zich eset en DET bij IVF/ICSI in termen van geboorte van een levend kind, meerlingen en kosten? Om deze vraag te beantwoorden is een systematische review en meta-analyse uitgevoerd van gerandomiseerde klinische trials die electieve SET (eset) met DET vergeleken bij vrouwen die standaard gestimuleerde IVF of ICSI ondergingen. Zes gerandomiseerde studies werden meegenomen met in totaal 1213 paren. In elk van de zes trials vonden minder geboortes van levende kinderen plaats in de eset-groep in vergelijking met de DET-groep. Samenvoegen van de resultaten van de zes trials resulteerde in een significant lager aantal levende geboortes na eset in vergelijking met DET (RR 0,66; 95% BI: 0,57 tot 0,77). Daar staat tegenover dat er nauwelijks tweelingen werden geboren na eset. Het relatieve risico op de geboorte van een tweeling was 0,07 (95 % BI: 0,03 tot 0,18) na eset versus DET. Nadeel van een tweeling ten opzichte van een eenlingzwangerschap is het risico op vroeggeboorte en de daaraan verbonden klinische problemen. Het grote voordeel van SET is dan ook dat meerlingzwangerschap voorkomen wordt. De proportie aan tweelingzwangerschappen per bevalling was in de DET-groep wel veel hoger dan in een normale IVF/ICSI-populatie wordt gevonden (35% in plaats van 25%). Dat tweelinggeboortes in de zes geïncludeerde RCTs relatief zo vaak voorkwamen na DET komt doordat het bij alle DETs om twee kwalitatief goede embryo's ging. Het nadeel van eset is dat het leidt tot minder levend geboren kinderen in vergelijking met DET. Uitgedrukt als een absoluut risicoverschil lag het cumulatieve aantal geboortes 15% lager in de eset groep (95% BI: min 22 tot min 9), dat wil zeggen de proportie levend geboren kinderen was 29% in de eset groep en 44% in the DET groep. Een balans zal gevonden moeten worden tussen optimale zwangerschapskans enerzijds en het minimaliseren van de kans op tweelingzwangerschap anderzijds. Daarbij zullen de kosten een 15