Samenvatting van de Kenmerken van het Product

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Paclitaxel Mylan 6 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 6 mg paclitaxel Een injectieflacon van 5 ml bevat 30 mg paclitaxel. Een injectieflacon van 16,7 ml bevat 100 mg paclitaxel. Een injectieflacon van 50 ml bevat 300 mg paclitaxel. Hulpstoffen met bekend effect: Macrogolglycerolricinoleaat (gepolyoxyethyleerde ricinusolie) en ethanol (395 mg/ml). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Concentraat voor oplossing voor infusie. Paclitaxel Mylan is een heldere, kleurloze tot lichtgele viskeuze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Ovariumcarcinoom: als eerstelijnschemotherapie bij ovariumkanker is paclitaxel geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met een gevorderd ovariumcarcinoom of residuele ziekte (> 1 cm) na een initiële laparotomie in combinatie met cisplatinum. Als tweedelijnstherapie bij ovariumkanker is paclitaxel geïndiceerd voor de behandeling van een gemetastaseerd ovariumcarcinoom na mislukken van een standaardtherapie op basis van platinum. Borstkanker: Als adjuvante therapie is paclitaxel geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met lymfklierpositieve borstkanker na behandeling met een anthracycline en cyclofosfamide (AC). Een adjuvante behandeling met paclitaxel dient te worden beschouwd als een alternatief voor een uitgebreide AC-therapie. Paclitaxel is geïndiceerd voor de initiële behandeling van plaatselijk gevorderde of gemetastaseerde borstkanker hetzij in combinatie met een anthracycline bij patiënten bij wie een dergelijke behandeling geschikt is, of in combinatie met trastuzumab bij patiënten met een 3+-overexpressie van HER-2 zoals bepaald met immunohistochemie en bij wie een anthracycline niet geschikt is (zie 4.4 en 5.1). Als monotherapie is paclitaxel geïndiceerd voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker bij patiënten bij wie een standaardbehandeling op basis van een anthracycline mislukt is of die niet in aanmerking komen voor een dergelijke behandeling. Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom: paclitaxel in combinatie met cisplatinum is geïndiceerd voor Pagina 1 van 21

2 de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij patiënten die niet in aanmerking komen voor een potentieel curatieve chirurgie en/of radiotherapie. Beperkte gegevens over de doeltreffendheid ondersteunen die indicatie, een samenvatting van de relevante studies wordt weergegeven in rubriek 5.1. Aan aids gerelateerd Kaposi-sarcoom (KS): paclitaxel is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met een gevorderd aan aids gerelateerd Kaposi-sarcoom dat niet reageert op een liposomale anthracyclinetherapie. Beperkte gegevens over de doeltreffendheid ondersteunen die indicatie, een samenvatting van de relevante studies wordt weergegeven in rubriek Dosering en wijze van toediening Paclitaxel mag alleen toegediend worden onder toezicht van een gekwalificeerd oncoloog en in eenheden die gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxica (zie rubriek 6.6). Vóór toediening van paclitaxel dienen alle patiënten een premedicatie te krijgen met corticosteroïden, antihistaminica en H 2 -receptorantagonisten, bv. Geneesmiddel Dosering Toediening vóór paclitaxel dexamethason 20 mg per os* Voor orale toediening: ongeveer 12 en 6 uur of voor IV of IV toediening: 30 tot 60 minuten difenhydramine* * cimetidine of ranitidine 50 mg IV 30 tot 60 min 300 mg IV 50 mg IV 30 tot 60 min * 8-20 mg voor KS-patiënten ** of een gelijkwaardig antihistaminicum, bv. chloorfeniramine Paclitaxel moet worden toegediend via een in-linefilter met een microporeus membraan 0,22 μm (zie 6.6). Eerstelijnschemotherapie van ovariumcarcinoom: hoewel andere doseringsschema s onderzocht worden, wordt een combinatieschema van paclitaxel en cisplatinum aanbevolen. Naargelang de duur van het infuus worden twee doses van paclitaxel aanbevolen: paclitaxel 175 mg/m² intraveneus in 3 uur gevolgd door cisplatinum bij een dosering van 75 mg/m² om de drie weken ofwel paclitaxel 135 mg/m² in een infuus van 24 uur gevolgd door cisplatinum 75 mg/m² met een interval van 3 weken tussen de kuren (zie 5.1). Tweedelijnschemotherapie van ovariumcarcinoom: de aanbevolen dosering van paclitaxel is 175 mg/m² toegediend in 3 uur met een interval van 3 weken tussen de kuren. Adjuvante chemotherapie bij borstcarcinoom: de aanbevolen dosering van paclitaxel is vier kuren van 175 mg/m² toegediend in 3 uur met een interval van 3 weken, na AC-behandeling. Eerstelijnschemotherapie van borstcarcinoom: bij gebruik in combinatie met doxorubicine (50 mg/m²) Pagina 2 van 21

3 dient paclitaxel te worden toegediend 24 uur na doxorubicine. De aanbevolen dosering van paclitaxel is 220 mg/m² intraveneus in 3 uur met een interval van 3 weken tussen de kuren (zie 4.5 en 5.1). Bij gebruik in combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering van paclitaxel 175 mg/m² intraveneus in 3 uur met een interval van 3 weken tussen de kuren (zie 5.1). Het paclitaxelinfuus mag worden gestart de dag na de eerste dosis van trastuzumab of onmiddellijk na de volgende doses van trastuzumab als de vorige dosis van trastuzumab goed werd verdragen (voor meer details over de dosering van trastuzumab zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Herceptin ). Tweedelijnschemotherapie van borstcarcinoom: de aanbevolen dosering van paclitaxel is 175 mg/m² in 3 uur met een interval van 3 weken tussen de kuren. Behandeling van gevorderd NSCLC: de aanbevolen dosering van paclitaxel is 175 mg/m² in 3 uur gevolgd door cisplatinum 80 mg/m² met een interval van 3 weken tussen de kuren. Behandeling van aan aids gerelateerd KS: de aanbevolen dosering van paclitaxel is 100 mg/m² in een intraveneus infuus van 3 uur om de twee weken. De volgende doses van paclitaxel dienen te worden toegediend volgens de individuele tolerantie van de patiënt. Paclitaxel mag pas opnieuw worden toegediend als het aantal neutrofielen 1.500/mm³ is ( 1.000/mm³ bij KS-patiënten) en als het aantal bloedplaatjes /mm³ is ( /mm³ bij KS-patiënten). Bij patiënten met een ernstige neutropenie (aantal neutrofielen < 500/mm³ gedurende 7 dagen) of een ernstige perifere neuropathie dient de dosering bij de volgende kuren met 20% te worden verlaagd (25% bij KS-patiënten) (zie 4.4). Patiënten met leverinsufficiëntie: Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een aanpassing van de dosering aan te bevelen bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie (zie 4.4 en 5.2). Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie mogen niet met paclitaxel worden behandeld. Pediatrisch gebruik: Bij gebrek aan gegevens over de veiligheid en de doeltreffendheid wordt paclitaxel niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen, vooral gepolyoxyethyleerde ricinusolie (zie rubriek 4.4). Paclitaxel mag niet worden gebruikt bij patiënten met een initieel aantal neutrofielen < 1.500/mm³ (< 1.000/mm³ bij KS-patiënten). Paclitaxel is gecontra-indiceerd tijdens de periode van borstvoeding (zie rubriek 4.6). Bij KS mag paclitaxel ook niet worden voorgeschreven aan patiënten met een ernstige ongecontroleerde infectie. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Paclitaxel dient te worden toegediend onder supervisie van een arts die ervaring heeft met het gebruik van Pagina 3 van 21

4 cytostatica voor kanker. Aangezien significante overgevoeligheidsreacties kunnen optreden, dient te worden gezorgd voor geschikte ondersteunende uitrusting. Gezien de mogelijkheid van extravasatie is het raadzaam de infuusplaats zorgvuldig te controleren op mogelijke infiltratie tijdens toediening van het geneesmiddel. De patiënten dienen een premedicatie te krijgen met corticosteroïden, antihistaminica en H 2 - receptorantagonisten (zie rubriek 4.2). Paclitaxel moet worden toegediend vóór cisplatinum bij gebruik in combinatie (zie rubriek 4.5). Significante overgevoeligheidsreacties (anafylactische reacties) gekenmerkt door dyspneu en hypotensie waarvoor een behandeling vereist is, angio-oedeem en veralgemeende urticaria zijn opgetreden bij < 1% van de patiënten die paclitaxel hebben gekregen na een adequate premedicatie. Die reacties worden waarschijnlijk gemedieerd door histamine. In geval van ernstige overgevoeligheidsreacties moet het paclitaxelinfuus meteen worden stopgezet en moet een symptomatische behandeling worden gestart, en de patiënt mag het geneesmiddel niet opnieuw krijgen. Beenmergsuppressie (vooral neutropenie) is de dosislimiterende toxiciteit. Het aantal bloedcellen dient frequent te worden gemonitord. De patiënten mogen pas opnieuw een behandeling krijgen als het aantal neutrofielen hersteld is tot 1.500/mm³ ( 1.000/mm³ bij KS-patiënten) en als het aantal bloedplaatjes hersteld is tot /mm³ ( /mm³ bij KS-patiënten). In de klinische studie bij KS-patiënten hebben de meeste patiënten granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) gekregen. Patiënten met leverinsufficiëntie lopen mogelijk een hoger risico van toxiciteit, vooral graad 3-4 beenmergsuppressie. Er zijn geen aanwijzingen dat de toxiciteit van paclitaxel toeneemt bij toediening als een infuus van 3 uur aan patiënten met licht gestoorde leverfunctie. Als paclitaxel wordt toegediend als een langer infuus, kan meer beenmergsuppressie worden gezien bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie. De patiënten dienen nauwlettend te worden gemonitord op ontwikkeling van zware beenmergsuppressie (zie rubriek 4.2). Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een aanpassing van de dosering aan te raden bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens over patiënten met een ernstige cholestase vóór het begin van de behandeling. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie mogen niet met paclitaxel worden behandeld. Ernstige hartgeleidingsstoornissen zijn gerapporteerd met paclitaxel als monotherapie. Als patiënten significante geleidingsstoornissen ontwikkelen tijdens toediening van paclitaxel, dient een geschikte therapie te worden toegediend en dient een continue monitoring van het hart te worden ingesteld bij verdere behandeling met paclitaxel. Hypotensie, hypertensie en bradycardie zijn waargenomen tijdens toediening van paclitaxel; de patiënten zijn gewoonlijk asymptomatisch en behoeven doorgaans geen behandeling. Frequente monitoring van de vitale tekenen, vooral het eerste uur van het paclitaxelinfuus, wordt aanbevolen. Ernstige cardiovasculaire voorvallen werden vaker waargenomen bij patiënten met NSCLC dan bij patiënten met een borst- of ovariumcarcinoom. In de klinische studie bij aids-ks werd een enkel geval van hartfalen door paclitaxel gezien. Als paclitaxel wordt gebruikt in combinatie met doxorubicine of trastuzumab voor de initiële behandeling van gemetastaseerde borstkanker, dient aandacht te worden gegeven aan monitoring van de hartfunctie. Als patiënten in aanmerking komen voor een behandeling met paclitaxel in die combinaties, moeten ze eerst een hartonderzoek ondergaan met anamnese, lichamelijk onderzoek, ECG, echocardiogram en/of MUGA-scan. De hartfunctie moet tijdens behandeling verder worden gemonitord (bv. om de drie maanden). Monitoring kan helpen om patiënten te identificeren die hartafwijkingen ontwikkelen en de Pagina 4 van 21

5 behandelende artsen dienen de cumulatieve toegediende dosering (mg/m²) van anthracycline zorgvuldig te evalueren bij het nemen van een beslissing over de frequentie van evaluatie van de ventrikelfunctie. Als de onderzoeken wijzen op een achteruitgang van de hartfunctie, ook al is die asymptomatisch, moeten de artsen de klinische voordelen van verdere behandeling zorgvuldig afwegen tegen het mogelijke risico van beschadiging van het hart met mogelijk irreversibele letsels. Als een verdere behandeling wordt toegediend, dient de hartfunctie frequenter te worden gemonitord (bv. om de 1-2 cycli). Voor meer details verwijzen we naar de Samenvatting van de Productkenmerken van Herceptin of doxorubicine. Hoewel vaak een perifere neuropathie optreedt, zijn de symptomen ernstig. In ernstige gevallen wordt een verlaging van de dosering met 20% (25% bij KS-patiënten) aanbevolen bij alle volgende kuren van paclitaxel. Bij NSCLC-patiënten en patiënten met ovariumkanker die paclitaxel als eerstelijnstherapie hebben gekregen, resulteerde de toediening van paclitaxel als een infuus van drie uur in combinatie met cisplatinum in een hogere incidentie van ernstige neurotoxiciteit dan met paclitaxel als monotherapie of met cyclofosfamide gevolgd door cisplatinum. Aangezien Paclitaxel Mylan macrogolglycerolricinoleaat bevat, kan het ernstige allergische reacties veroorzaken. Men dient er bijzonder goed op toe te zien dat paclitaxel niet intra-arterieel wordt toegediend. In dierstudies met onderzoek van de plaatselijke tolerantie werden immers ernstige weefselreacties waargenomen na intra-arteriële toediening. Paclitaxel in combinatie met bestraling van de long, ongeacht hun volgorde in de tijd, kan bijdragen tot de ontwikkeling van interstitiële pneumonitis. Aangezien Paclitaxel Mylan ethanol (395 mg/ml) bevat, moet rekening worden gehouden met mogelijke effecten op het CZS en andere effecten. Pseudomembraneuze colitis is gerapporteerd, met inbegrip van gevallen bij patiënten die geen concomitante behandeling met antibiotica hadden gekregen. Aan die mogelijkheid dient te worden gedacht bij de differentiële diagnose van gevallen van ernstige of aanhoudende diarree die optreedt tijdens of kort na behandeling met paclitaxel. Bij KS-patiënten komt een ernstige mucositis voor. Als er een ernstige reactie optreedt, moet de paclitaxeldosis met 25% worden verlaagd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het aanbevolen toedieningsschema van paclitaxel als eerstelijnschemotherapie bij ovariumcarcinoom is toediening van paclitaxel vóór cisplatinum. Als paclitaxel wordt gegeven vóór cisplatinum, is het veiligheidsprofiel van paclitaxel vergelijkbaar met het profiel dat is gerapporteerd bij gebruik van paclitaxel alleen. Bij toediening van paclitaxel na cisplatinum vertoonden de patiënten meer beenmergsuppressie en een daling van de paclitaxelklaring met ongeveer 20%. Patiënten die worden behandeld met paclitaxel en cisplatinum lopen mogelijk een hoger risico van nierinsufficiëntie vergeleken met cisplatinum alleen bij gynaecologische kanker. Aangezien de eliminatie van doxorubicine en zijn actieve metabolieten kan verminderen als paclitaxel en doxorubicine korter na elkaar worden gegeven, dient paclitaxel als initiële behandeling voor gemetastaseerde borstkanker te worden toegediend 24 uur na doxorubicine (zie 5.2). Pagina 5 van 21

6 Het metabolisme van paclitaxel wordt gedeeltelijk gekatalyseerd door de cytochroom P450-isozymen CYP2C8 en 3A4 (zie 5.2). Klinische studies hebben aangetoond dat paclitaxel bij de mens hoofdzakelijk wordt afgebroken tot 6α-hydroxypaclitaxel door CYP2C8. Gelijktijdige toediening van ketoconazol, een bekende krachtige remmer van CYP3A4, remt de eliminatie van paclitaxel bij patiënten niet; beide geneesmiddelen mogen dus tegelijk worden toegediend zonder aanpassing van de dosering. Verdere gegevens over mogelijke medicamenteuze interacties tussen paclitaxel en andere CYP3A4-substraten/- remmers zijn beperkt. Voorzichtigheid is daarom geboden bij toediening van paclitaxel samen met geneesmiddelen die CYP2C8 of 3A4 remmen (bv. erythromycine, fluoxetine, gemfibrozil) of induceren (bv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine). De klaring van paclitaxel wordt niet beïnvloed door premedicatie met cimetidine. Studies bij KS-patiënten die nog tal van andere geneesmiddelen innamen, wijzen erop dat de systemische klaring van paclitaxel significant lager was in aanwezigheid van nelfinavir en ritonavir, maar niet van indinavir. Er is onvoldoende informatie over interacties met andere proteaseremmers. Daarom is voorzichtigheid geboden bij toediening van paclitaxel aan patiënten die proteaseremmers krijgen als concomitante therapie. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van paclitaxel bij zwangere vrouwen. Het is bewezen dat paclitaxel embryotoxisch en foetotoxisch is bij konijnen en de vruchtbaarheid vermindert bij ratten. Zoals met andere cytotoxische geneesmiddelen kan paclitaxel foetale schade veroorzaken bij toediening aan zwangere vrouwen. Daarom mag paclitaxel niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het duidelijk noodzakelijk is. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen en paclitaxel krijgen, moeten de raad krijgen om niet zwanger te worden en de behandelende arts onmiddellijk te informeren indien ze zwanger worden. Vrouwelijke en mannelijke patiënten van vruchtbare leeftijd en/of hun partners moeten contraceptie gebruiken gedurende minstens 6 maanden na behandeling met paclitaxel. Mannelijke patiënten moeten advies vragen over cryopreservatie van sperma voorafgaand aan behandeling met paclitaxel gezien de mogelijkheid van infertiliteit. Paclitaxel is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Het is niet bekend of paclitaxel wordt uitgescheiden in moedermelk. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de hele duur van de behandeling. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het is niet bewezen dat paclitaxel interfereert met de rijvaardigheid of het vermogen om machines te gebruiken. Het moet echter vermeld worden dat Paclitaxel Mylan alcohol bevat (zie rubrieken 4.4 en 6.1). 4.8 Bijwerkingen Tenzij anders vermeld, verwijst de volgende bespreking naar de databank met de gegevens over de veiligheid van 812 patiënten met vaste tumoren die in klinische studies zijn behandeld met paclitaxel als monotherapie. Aangezien de KS-populatie zeer specifiek is, wordt op het einde van deze rubriek een speciaal hoofdstuk gepresenteerd dat gebaseerd is op een klinische studie bij 107 patiënten. De frequentie en de ernst van bijwerkingen, tenzij anders vermeld, zijn doorgaans vergelijkbaar bij patiënten die paclitaxel krijgen voor de behandeling van ovariumcarcinoom, borstcarcinoom of NSCLC. Geen van de waargenomen toxische effecten werd duidelijk beïnvloed door de leeftijd. Pagina 6 van 21

7 Een significante overgevoeligheidsreactie met mogelijk dodelijke afloop (gedefinieerd als hypotensie waarvoor een behandeling moest worden gestart, angio-oedeem, respiratoire distress waarvoor een behandeling met bronchodilatatoren moest worden gegeven, of veralgemeende urticaria) is opgetreden bij twee (< 1%) patiënten. Vierendertig percent van de patiënten (17% van alle kuren) heeft lichte overgevoeligheidsreacties vertoond. Die lichtere reacties, vooral blozen en huiduitslag, hoefden niet te worden behandeld en vormden geen beletsel tegen voortzetting van de behandeling met paclitaxel. De frequentste significante bijwerking was beenmergsuppressie. Ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm³) is opgetreden bij 28% van de patiënten, maar ging niet gepaard met koortsepisoden. Slechts 1% van de patiënten heeft een ernstige neutropenie vertoond gedurende 7 dagen. Trombopenie is gerapporteerd bij 11% van de patiënten. Drie percent van de patiënten heeft tijdens de studie minstens eenmaal een plaatjesaantal < /mm³ gehad. Anemie werd waargenomen bij 64% van de patiënten, maar was slechts bij 6% van de patiënten ernstig (Hb < 5 mmol/l). De incidentie en de ernst van de anemie hangen af van het initiële hemoglobinegehalte. Neurotoxiciteit, vooral perifere neuropathie, is vaker voorgekomen en was ernstiger met een infuus van 175 mg/m² in 3 uur (85% neurotoxiciteit, 15% ernstige) dan met een infuus van 135 mg/m² in 24 uur (25% perifere neuropathie, 3% ernstige) bij combinatie van paclitaxel met cisplatinum. Bij NSCLCpatiënten en patiënten met ovariumkanker die werden behandeld met paclitaxel in 3 uur gevolgd door cisplatinum, lijkt de incidentie van ernstige neurotoxiciteit hoger te zijn. Perifere neuropathie kan optreden na de eerste kuur en kan verergeren bij toenemende blootstelling aan paclitaxel. Perifere neuropathie heeft in een aantal gevallen geleid tot stopzetting van de behandeling met paclitaxel. De sensorische symptomen zijn gewoonlijk verbeterd of genezen enkele maanden na stopzetting van paclitaxel. Een vooraf bestaande neuropathie die het gevolg is van een vroegere behandeling, is geen contra-indicatie voor behandeling met paclitaxel. Gewrichtspijn of spierpijn zijn opgetreden bij 60% van de patiënten en waren ernstig bij 13% van de patiënten. Reacties op de plaats van injectie tijdens intraveneuze toediening kunnen leiden tot plaatselijk oedeem, pijn, erytheem en induratie; af en toe kan extravasatie leiden tot cellulitis. Er zijn gevallen gerapporteerd van loslating en/of afschilfering van de huid, soms door extravasatie. Ook kan een verkleuring van de huid optreden. Er werden zeldzame gevallen gerapporteerd van recidief van huidreacties op de plaats van een vroegere extravasatie na toediening van paclitaxel op een andere plaats, d.w.z. recall. Er is nog geen specifieke behandeling bekend voor extravasatiereacties. In sommige gevallen trad de reactie op de plaats van injectie op tijdens een lang infuus of pas na een week tot 10 dagen. De onderstaande tabel geeft een lijst van bijwerkingen die zijn opgetreden bij toediening van paclitaxel als monotherapie in een infuus van drie uur bij patiënten met metastasen (812 patiënten die in klinische studie werden behandeld) en zoals gerapporteerd in de postmarketingsurveillance* van paclitaxel. De frequentie van de onderstaande bijwerkingen wordt conventioneel als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer (< 1/10.000); niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen gepresenteerd in dalende volgorde van ernst. Pagina 7 van 21

8 Systeem-orgaanklasse Freque ntie Bijwerkingen Pagina 8 van 21

9 Infecties en parasitaire aandoeningen vaak Soms Infectie (vooral infecties van de urinewegen en de bovenste luchtwegen), met enkele gevallen van fatale afloop Septische shock Zelden Sepsis*, peritonitis*, pneumonie* Bloed- en lymfestelselaandoeningen vaak Beenmergsuppressie, neutropenie, anemie, trombocytopenie, leukopenie, bloeding Zelden Febriele neutropenie* Acute myeloïde leukemie*, myelodysplastisch syndroom*, Niet bekend Gedissemineerde intravasale stolling Immuunsysteemaandoeningen vaak Lichte overgevoeligheidsreacties (vooral blozen en huiduitslag) Soms Zelden Significante overgevoeligheidsreacties waarvoor een behandeling vereist is (bv. hypotensie, angioneurotisch oedeem, respiratoire distress, veralgemeende urticaria, rillingen, rugpijn, pijn in de borstkas, tachycardie, buikpijn, pijn in de extremiteiten, diaforese en hypertensie) Anafylactische reacties* Anafylactische shock* Pagina 9 van 21

10 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Anorexie* Niet bekend Tumorlysesyndroom* Psychische stoornissen Verwardheid* Zenuwstelselaandoeningen vaak Neurotoxiciteit (hoofdzakelijk perifere neuropathie) Zelden Motorische neuropathie (met daardoor lichte distale zwakte*) Oogaandoeningen Niet bekend Grand mal aanvallen*, autonome neuropathie (met daardoor paralytische ileus en orthostatische hypotensie*), encefalopathie*, consulvies*, duizeligheid*, ataxie*, hoofdpijn* Stoornissen van de nervus opticus en/of gezichtsstoornissen (flikkerscotomen*), vooral bij patiënten die hogere dan de aanbevolen doses hebben gekregen Maculaoedeem*, fotopsie*, zwevende voorwerpen in het glaslichaam* Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Gehoordaling*, ototoxiciteit*, tinnitus*, vertigo* Hartaandoeningen Vaak Bradycardie Soms Zelden Myocardinfarct, AV blok en syncope, cardiomyopathie, asymptomatische ventrikeltachycardie, tachycardie met bigeminie Hartfalen Pagina 10 van 21

11 Voorkamerfibrillatie*, supraventriculaire tachycardie* Bloedvataandoeningen vaak Hypotensie Soms Trombose, hypertensie, tromboflebitis Shock* Niet bekend Flebitis* Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden Ademhalingsfalen*, longembolie*, longfibrose*, interstitiële pneumonie*, dyspneu*, pleurauitstorting* Hoest* Maag-darmstelselaandoeningen vaak Diarree, braken, nausea, slijmvliesontsteking Zelden Darmobstructie*, darmperforatie*, ischemische colitis*, pancreatitis* Lever- en galaandoeningen Trombose van de mesenterica*, pseudomembraneuze colitis*, neutropenische colitis*, ascites*, oesofagitis*, constipatie* Levernecrose*, hepatische encefalopathie* (beide met gemelde gevallen van fatale afloop) Huid- en onderhuidaandoeningen vaak Alopecia Pagina 11 van 21

12 Vaak Voorbijgaande en lichte nagel- en huidveranderingen Zelden Pruritus*, rash*, erytheem* Niet bekend Stevens-Johnsonsyndroom*, epidermale necrolyse*, erythema multiforme*, exfoliatieve dermatitis*, urticaria*, onycholyse (patiënten moeten tijdens behandeling hun handen en voeten tegen de zon beschermen*) Sclerodermie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen vaak Gewrichtspijn, spierpijn Niet bekend Systemische lupus erythematosus* Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Zelden Reacties op de plaats van injectie (met inbegrip van plaatselijk oedeem, pijn, erytheem, induratie, soms kan extravasatie leiden tot cellulitis, huidfibrose en huidnecrose) Pyrexie*, uitdroging*, asthenie*, oedeem*, malaise* Onderzoeken Vaak Sterke stijging van AST (SGOT), sterke stijging van alkalische fosfatase Soms Sterke stijging van bilirubine Zelden Stijging van de bloedspiegel van creatinine* * Zoals gemeld bij postmarketing surveillance Patiënten met borstkanker die paclitaxel als adjuvante behandeling hebben gekregen na AC, hebben meer neurosensorische toxiciteit, overgevoeligheidsreacties, gewrichtspijn/spierpijn, anemie, infectie, koorts, Pagina 12 van 21

13 nausea/braken en diarree vertoond dan patiënten die alleen AC hebben gekregen. Maar de frequentie van die bijwerkingen kwam overeen met de frequentie bij gebruik van paclitaxel als monotherapie zoals hierboven vermeld. Combinatietherapie De volgende discussie verwijst naar twee grote studies van eerstelijnschemotherapie bij ovariumcarcinoom (paclitaxel + cisplatinum: meer dan patiënten); twee fase III-studies van eerstelijnstherapie bij gemetastaseerde borstkanker: een die de combinatie met doxorubicine heeft onderzocht (paclitaxel + doxorubicine: 267 patiënten), en een die de combinatie met trastuzumab heeft onderzocht (geplande subgroepanalyse paclitaxel + trastuzumab: 188 patiënten), en twee fase III-studies van behandeling van gevorderd NSCLC (paclitaxel + cisplatinum: meer dan 360 patiënten) (zie rubriek 5.1). Bij toediening als een infuus van drie uur in het kader van een eerstelijnschemotherapie van ovariumkanker, waren de incidentie en de ernst van neurotoxiciteit, gewrichtspijn/spierpijn en overgevoeligheid hoger bij de patiënten die werden behandeld met paclitaxel gevolgd door cisplatinum, dan bij de patiënten die werden behandeld met cyclofosfamide gevolgd door cisplatinum. Beenmergsuppressie was minder frequent en minder ernstig met paclitaxel als een infuus van drie uur gevolgd door cisplatinum dan met cyclofosfamide gevolgd door cisplatinum. In het kader van een eerstelijnschemotherapie voor gemetastaseerde borstkanker waren de incidentie en de ernst van neutropenie, anemie, perifere neuropathie, gewrichtspijn/spierpijn, asthenie, koorts en diarree hoger met paclitaxel (220 mg/m²) toegediend als een infuus van 3 uur 24 uur na doxorubicine (50 mg/m²) dan met een standaard-fac-therapie (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclofosfamide 500 mg/m²). Nausea en braken waren minder frequent en minder ernstig met paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicine (50 mg/m²) dan met het standaard-fac-schema. Het gebruik van corticosteroïden heeft mogelijk bijgedragen tot de lagere frequentie en geringere ernst van nausea en braken in de paclitaxel-doxorubicinegroep. Bij toediening van paclitaxel als een infuus van 3 uur in combinatie met trastuzumab als eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker werden de volgende bijwerkingen (ongeacht het verband met paclitaxel of trastuzumab) vaker gerapporteerd dan met paclitaxel in monotherapie: hartfalen (8% vs. 1%), infectie (46% vs. 27%), rillingen (42% vs. 4%), koorts (47% vs. 23%), hoesten (42% vs. 22%), uitslag (39% vs. 18%), gewrichtspijn (37% vs. 21%), tachycardie (12% vs. 4%), diarree (45% vs. 30%), hypertonie (11% vs. 3%), epistaxis (18% vs. 4%), acne (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), accidentele verwonding (13% vs. 3%), insomnia (25% vs. 13%), rhinitis (22% vs. 5%), sinusitis (21% vs. 7%), en reacties op de plaats van injectie (7% vs. 1%). Een aantal van die verschillen in frequentie kan te wijten zijn aan het hogere aantal en de langere duur van behandelingen met de combinatie paclitaxel/trastuzumab vs. paclitaxel als monotherapie. Ernstige bijwerkingen hebben zich even vaak voorgedaan met paclitaxel/trastuzumab als met paclitaxel in monotherapie. Bij toediening van doxorubicine in combinatie met paclitaxel bij gemetastaseerde borstkanker werden afwijkingen van de contractiekracht van het hart ( 20% daling van de linkerventrikelejectiefractie) waargenomen bij 15% van de patiënten vs. 10% met een standaard-fac-schema. Congestief hartfalen werd waargenomen bij < 1% van de patiënten die werden behandeld met paclitaxel/doxorubicine of een standaard-fac-schema. Toediening van trastuzumab in combinatie met paclitaxel bij patiënten die al een behandeling met anthracyclines hadden gekregen, verhoogde de frequentie en ernst van cardiale disfunctie vergeleken met de patiënten die werden behandeld met paclitaxel alleen (NYHA-klasse I/II 10% vs. 0%; NYHA-klasse III/IV 2% vs. 1%) en heeft een dodelijke afloop gekend (zie Pagina 13 van 21

14 samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab). Op enkele zeldzame gevallen na hebben alle patiënten gereageerd op een geschikte medische behandeling. Stralingspneumonitis is gerapporteerd bij patiënten die tevens radiotherapie hebben gekregen. Aan aids gerelateerd Kaposi-sarcoom Met uitzondering van de hematologische en hepatische bijwerkingen (zie verder) zijn de frequentie en de ernst van bijwerkingen doorgaans vergelijkbaar bij KS-patiënten en patiënten met andere vaste tumoren die met paclitaxel als monotherapie worden behandeld, volgens een klinische studie die werd uitgevoerd bij 107 patiënten. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: beenmergsuppressie was de belangrijkste dosislimiterende toxiciteit. Neutropenie is de belangrijkste hematologische toxiciteit. Tijdens de eerste behandelingskuur is een ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm³) opgetreden bij 20% van de patiënten. Gedurende de hele behandelingsperiode is ernstige neutropenie vastgesteld bij 39% van de patiënten. De neutropenie duurde langer dan 7 dagen bij 41% van de patiënten en dagen bij 8% van de patiënten. Bij alle patiënten die werden gevolgd, genas de neutropenie binnen 35 dagen. De incidentie van graad 4-neutropenie 7 dagen was 22%. Neutropenische koorts door paclitaxel werd gerapporteerd bij 14% van de patiënten en bij 1,3% van de behandelingscycli. Er hebben zich 3 episoden van sepsis (2,8%) voorgedaan tijdens toediening van paclitaxel die te wijten waren aan het geneesmiddel en die een dodelijke afloop hebben gekend. Trombopenie werd waargenomen bij 50% van de patiënten en was ernstig (< cellen/mm³) bij 9%. Slechts bij 14% van de patiënten werd minstens eenmaal tijdens de behandeling een daling van het aantal plaatjes < /mm³ vastgesteld. Bloedingen gerelateerd aan paclitaxel werden gerapporteerd bij < 3% van de patiënten, maar het betrof plaatselijke bloedingen. Anemie (Hb < 11 g/dl) werd waargenomen bij 61% van de patiënten en was ernstig (Hb < 8 g/dl) bij 10%. Bij 21% van de patiënten diende een transfusie van rode bloedcellen te worden gegeven. Lever- en galaandoeningen: Respectievelijk 28%, 43% en 44% van de patiënten (> 50% op proteaseremmers) die aanvankelijk een normale leverfunctie hadden, vertoonden een stijging in bilirubine, alkalische fosfatase en AST (SGOT). De stijging van die verschillende parameters was ernstig in 1% van de gevallen. Huid- en onderhuidaandoeningen: alopecia werd gezien bij >80% van de patiënten die met paclitaxel werden behandeld. De meeste gevallen van alopecia traden op minder dan een maand na het begin van de behandeling met paclitaxel. Bij de meeste patiënten die alopecia vertonen, zal het haarverlies naar verwachting uitgesproken zijn en 50% bedragen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten - Afdeling Vigilantie EUROSTATION II - Victor Hortaplein, 40/40 - B-1060 Brussel Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Pagina 14 van 21

15 4.9 Overdosering Er is geen antidotum bekend voor overdosering van paclitaxel. In geval van een overdosering moet de patiënt nauwlettend worden gevolgd. De behandeling moet worden gericht op de primair verwachte toxiciteit, die bestaat uit beenmergsuppressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. Overdoseringen bij pediatrische patiënten kan verband houden met acute toxiciteit van ethanol. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep / ATC-code: cytostaticum, L01C D01. Paclitaxel is een nieuw geneesmiddel dat gericht is tegen de microtubuli. Het bevordert de assemblage van microtubuli uit tubulinedimeren en stabiliseert de microtubuli door depolymerisatie tegen te gaan. Die stabiliteit resulteert in remming van de normale dynamische reorganisatie van het microtubulaire netwerk, die essentieel is voor een vitale interfase en mitotische celfuncties. Bovendien leidt paclitaxel tot de vorming van abnormale reeksen of bundels van microtubuli gedurende de hele celcyclus en multipele asterfiguren van microtubuli tijdens de mitose. De veiligheid en de doeltreffendheid van paclitaxel als eerstelijnschemotherapie bij ovariumcarcinoom werden onderzocht in twee grote gerandomiseerde, gecontroleerde studies (vs. cyclofosfamide 750 mg/m²/cisplatinum 75 mg/m²). In de Intergroup-studie (BMS CA ) hebben meer dan 650 patiënten met primaire ovariumkanker stadium IIb-c, III of IV een maximum van 9 behandelingskuren van paclitaxel (175 mg/m² in 3 uur) gekregen gevolgd door cisplatinum (75 mg/m²) of een controle. De tweede grote studie (GOG-111/BMS CA ) heeft een maximum van 6 kuren onderzocht van hetzij paclitaxel (135 mg/m² in 24 uur) gevolgd door cisplatinum (75 mg/m²) hetzij een controle bij meer dan 400 patiënten met primaire ovariumkanker stadium III/IV met > 1 cm residuele ziekte na stadiëringslaparotomie of met metastasen op afstand. De twee verschillende paclitaxeldoseringen werden niet rechtstreeks onderling vergeleken, maar in beide studies vertoonden de patiënten die werden behandeld met paclitaxel in combinatie met cisplatinum een significant hoger responspercentage, een langere tijd tot progressie en een langere overleving dan de patiënten die een standaardtherapie kregen. Meer neurotoxiciteit en gewrichtspijn/spierpijn, maar minder beenmergsuppressie werden waargenomen bij patiënten met een gevorderde ovariumkanker die een infuus van 3 uur van paclitaxel/cisplatinum kregen, dan bij de patiënten die cyclofosfamide/cisplatinum kregen. Adjuvante therapie van borstcarcinoom: patiënten met een lymfeklierpositief borstcarcinoom hebben paclitaxel gekregen als adjuvante therapie of geen chemotherapie na vier kuren van doxorubicine en cyclofosfamide (CALGB 9344, BMS CA ). De mediane follow-up was 69 maanden. Het risico van recidief was 18% lager (significant) bij de paclitaxelpatiënten dan bij de patiënten die alleen AC hadden gekregen (p = 0,0014), en hun overlijdensrisico was 19% lager (significant, p = 0,0044) dan bij de patiënten die alleen AC hadden gekregen. Retrospectieve analyses wijzen op gunstige effecten in alle subgroepen. Bij patiënten met hormoonreceptornegatieve tumoren of tumoren waarvan de hormoonreceptorstatus niet bekend was, daalde het risico van recidief met 28% (95% BI: 0,59-0,86). In de subgroep van patiënten met hormoonreceptorpositieve tumoren daalde het risico van recidief met 9% (95% BI: 0,78-1,07). De opzet van de studie heeft echter niet het effect van een langere AC-therapie dan 4 cycli onderzocht. Op grond van die studie alleen kan niet worden uitgesloten dat de waargenomen effecten ten dele zouden kunnen te wijten zijn aan het verschil in duur van chemotherapie tussen de twee groepen Pagina 15 van 21

16 (AC 4 cycli; AC + paclitaxel 8 cycli). Een adjuvante behandeling met paclitaxel dient dan ook te worden beschouwd als een alternatief voor een verlengde AC-therapie. In een tweede grote klinische studie van adjuvante therapie met een soortgelijke opzet bij patiënten met borstkanker met positieve klieren werden patiënten gerandomiseerd naar al dan niet vier kuren van paclitaxel in een hogere dosering van 225 mg/m² gevolgd door vier kuren van AC (NSABP B-28, BMS CA ). Na een mediane follow-up van 64 maanden vertoonden de paclitaxelpatiënten een significante daling van het risico van recidief met 17% vergeleken met de patiënten die alleen AC kregen (p = 0,006). De behandeling met paclitaxel ging gepaard met een daling van het overlijdensrisico met 7% (95% BI: 0,78-1,12). Alle subgroepanalyses waren in het voordeel van de paclitaxelgroep. In die studie vertoonden de patiënten met een hormoonreceptorpositieve tumor een daling van het risico van recidief met 23% (95% BI: 0,6-0,92); in de subgroep van patiënten met een hormoonreceptornegatieve tumor daalde het risico van recidief met 10% (95% BI: 0,7-1,11). De doeltreffendheid en de veiligheid van paclitaxel als eerstelijnsbehandeling bij gemetastaseerde borstkanker werden geëvalueerd in twee gerandomiseerde, gecontroleerde, open fase III-kernstudies. In de eerste studie (BMS CA ) werd de combinatie van een bolus van doxorubicine (50 mg/m²) na 24 uur gevolgd door paclitaxel (220 mg/m² in een infuus van 3 uur) (AT) vergeleken met een standaard- FAC-schema (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclofosfamide 500 mg/m²); beide werden om de drie weken toegediend tot in totaal acht kuren. Die gerandomiseerde studie werd uitgevoerd bij 267 patiënten met een gemetastaseerde borstkanker die nog geen chemotherapie hadden gekregen, ofwel enkel een adjuvante chemotherapie zonder anthracyclines. Er was een significant verschil in tijd tot progressie bij de patiënten die AT hadden gekregen vergeleken met de patiënten die FAC hadden gekregen (8,2 vs. 6,2 maanden; p = 0,029). De mediane overleving was beter met paclitaxel/doxorubicine dan met FAC (23,0 vs. 18,3 maanden; p = 0,004). 44% van de patiënten uit de AT-groep en 48% van de patiënten uit de FAC-groep hebben een follow-upchemotherapie gekregen die in respectievelijk 7% en 50% van de gevallen taxanen omvatte. Het totale responspercentage was ook significant hoger in de AT-groep dan in de FAC-groep (68% vs. 55%). Een volledige respons werd gezien bij 19% van de patiënten in de paclitaxel/doxorubicinegroep en bij 8% van de patiënten in de FAC-groep. Alle resultaten betreffende de doeltreffendheid werden nadien bevestigd door een blinde onafhankelijke controle. In de tweede kernstudie werden de werkzaamheid en de veiligheid van de combinatie paclitaxel en Herceptin geëvalueerd in een vooraf geplande subgroepanalyse van de HO648g-studie (patiënten met een gemetastaseerde borstkanker die al een adjuvante therapie met anthracyclines hadden gekregen). De werkzaamheid van Herceptin in combinatie met paclitaxel bij patiënten die geen eerdere adjuvante behandeling met anthracyclines hadden gekregen, is niet bewezen. De combinatie van trastuzumab (4 mg/kg oplaaddosis en daarna 2 mg/kg per week) en paclitaxel (175 mg/m²) in een infuus van 3 uur om de drie weken werd vergeleken met alleen paclitaxel (175 mg/m²) in een infuus van 3 uur om de drie weken bij 188 patiënten met een gemetastaseerde borstkanker met overexpressie van HER2 (2+ of 3+ bij immunohistochemie) die al een behandeling hadden gekregen met anthracyclines. Paclitaxel werd om de drie weken toegediend gedurende minstens zes kuren, terwijl trastuzumab wekelijks werd toegediend tot progressie van de ziekte. De resultaten waren significant beter met de combinatie paclitaxel/trastuzumab dan met paclitaxel alleen: tijd tot progressie (6,9 vs. 3,0 maanden), responspercentage (41% vs. 17%) en duur van de respons (10,5 vs. 4,5 maanden). De meest significante toxiciteit die werd waargenomen met de combinatie paclitaxel/trastuzumab was cardiale disfunctie (zie 4.8). Bij de behandeling van gevorderd NSCLC werd paclitaxel 175 mg/m² gevolgd door cisplatinum 80 mg/m² geëvalueerd in twee gerandomiseerde fase III-studies (367 patiënten die een behandeling kregen met paclitaxel). De ene studie heeft die behandeling vergeleken met een behandeling met cisplatinum 100 mg/m² en de andere met teniposide 100 mg/m² gevolgd door cisplatinum 80 mg/m² als vergelijkingsproduct (367 patiënten als vergelijkingsgroep). De resultaten van beide studies waren Pagina 16 van 21

17 vergelijkbaar. Er was geen significant verschil in het primaire eindpunt, zijnde de mortaliteit, tussen het schema op basis van paclitaxel en het andere (mediane overleving 8,1 en 9,5 maanden met behandelingen op basis van paclitaxel en 8,6 en 9,9 maanden met het andere schema). Er was ook geen significant verschil in progressievrije overleving tussen de behandelingen. Wel was er een significant verschil in percentage klinische respons. Bij onderzoek van de levenskwaliteit was er eerder minder verlies van eetlust met de schema s op basis van paclitaxel en waren de schema s op basis van paclitaxel duidelijk slechter in termen van perifere neuropathie (p < 0,008). Bij de behandeling van aan aids gerelateerd KS werden de werkzaamheid en de veiligheid van paclitaxel onderzocht in een niet-vergelijkende studie bij patiënten met een gevorderd KS die voordien een systemische chemotherapie hadden gekregen. Het primaire eindpunt was de beste tumorrespons. 63 van de 107 patiënten waren resistent tegen liposomale anthracyclines. Die subgroep werd beschouwd als de doelpopulatie voor evaluatie van de werkzaamheid. Het totale succespercentage (volledige/partiële respons) na 15 behandelingscycli was 57% (BI 44 70%) bij de patiënten die resistent waren tegen liposomale anthracyclines. De respons werd in meer dan 50% van de gevallen al waargenomen na de eerste 3 cycli. Bij patiënten die resistent waren tegen liposomale anthracyclines, waren de responspercentages vrijwel gelijk bij de patiënten die nooit een proteaseremmer hadden gekregen (55,6%), en de patiënten die een proteaseremmer hadden gekregen minstens 2 maanden voor de behandeling met paclitaxel (60,9%). De mediane tijd tot progressie in de doelpopulatie was 468 dagen (95% BI 257-NE). De mediane overleving kon niet worden berekend, maar de laagste 95%-grens was 617 dagen in de doelpopulatie. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na intraveneuze toediening vertoont paclitaxel een bifasische daling van de plasmaconcentraties. De farmacokinetiek van paclitaxel werd bepaald na infusen van 3 en 24 uur met een dosering van 135 en 175 mg/m². De geraamde gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg 3,0 tot 52,7 uur en de gemiddelde niet van compartimenten afgeleide waarden van de totale lichaamsklaring gingen van 11,6 tot 24,0 l/uur/m². De totale lichaamsklaring bleek te dalen bij hogere plasmaconcentraties van paclitaxel. Het gemiddelde distributievolume bij evenwicht bedroeg 198 tot 688 l/m², wat getuigt van uitgebreide extravasculaire distributie en/of weefselbinding. Bij toediening als een infuus van 3 uur resulteren stijgende doses in een niet-lineaire farmacokinetiek. Bij een verhoging van de dosering met 30% van 135 mg/m² naar 175 mg/m² steeg de C max met 75% en de AUC 0 met 81%. Na intraveneuze toediening van 100 mg/m² als een infuus van 3 uur aan 19 KS-patiënten was de gemiddelde C max ng/ml (spreiding ng/ml) en de gemiddelde AUC ng.uur/ml (spreiding ng.uur/ml). De klaring was 20,6 l/uur/m² (spreiding 11-38) en het distributievolume 291 l/m² (spreiding ). De terminale eliminatiehalfwaardetijd was gemiddeld 23,7 uur (spreiding 12 33). De variabiliteit van de systemische blootstelling aan paclitaxel bij een gegeven patiënt was minimaal. Er waren geen aanwijzingen van accumulatie van paclitaxel bij herhaalde behandelingskuren. In-vitro studies van binding aan humane serumproteïnen wijzen erop dat 89-98% van het geneesmiddel gebonden is. De aanwezigheid van cimetidine, ranitidine, dexamethason of difenhydramine had geen effect op de eiwitbinding van paclitaxel. De metabole verwerking van paclitaxel werd bij de mens nog niet volledig opgehelderd. De gemiddelde waarden van de cumulatieve hoeveelheid onveranderd geneesmiddel die in de urine werd teruggevonden, Pagina 17 van 21

18 bedroegen 1,3 tot 12,6% van de dosis, wat getuigt van een sterke niet-renale klaring. Metabolisatie in de lever en klaring via de gal zijn misschien het belangrijkste mechanisme voor verwerking van paclitaxel. Paclitaxel blijkt vooral te worden gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen. Na toediening van radioactief gemerkt paclitaxel werden gemiddeld 26, 2 en 6% van de radioactiviteit in de stoelgang uitgescheiden als respectievelijk 6α-hydroxypaclitaxel, 3 -p-hydroxypaclitaxel en 6α-3 -p-dihydroxypaclitaxel. De vorming van die gehydroxyleerde metabolieten wordt gekatalyseerd door respectievelijk CYP2C8, 3A4 en beide, dus zowel 2C8 als 3A4. Het effect van nier- of leverinsufficiëntie op de verwerking van paclitaxel na een infuus van 3 uur werd niet formeel onderzocht. De farmacokinetische parameters gemeten bij een hemodialysepatiënt die een infuus van paclitaxel 135 mg/m² in 3 uur kreeg, lagen binnen de waarden die zijn gemeten bij niet-dialysepatiënten. In klinische studies waarin paclitaxel en doxorubicine samen werden toegediend, waren de distributie en de eliminatie van doxorubicine en zijn metabolieten verlengd. De totale plasmablootstelling aan doxorubicine was 30% hoger als paclitaxel meteen na doxorubicine werd toegediend, dan wanneer er 24 uur werd gewacht tussen beide geneesmiddelen. Voor gebruik van paclitaxel in combinatie met andere behandelingen, gelieve de samenvatting van de productkenmerken te raadplegen van cisplatinum, doxorubicine of trastuzumab voor informatie over het gebruik van die geneesmiddelen. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Het carcinogene potentieel van paclitaxel werd niet onderzocht. Maar paclitaxel is een potentieel carcinogeen en genotoxisch product gezien zijn farmacodynamisch werkingsmechanisme. Paclitaxel is mutageen gebleken, zowel in testsystemen in-vitro- als in-vivo bij zoogdieren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Macrogolglycerolricinoleaat (gepolyoxyethyleerde ricinusolie, cremofoor EL) Watervrij citroenzuur Watervrij ethanol (395 mg/ml) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Gepolyoxyethyleerde ricinusolie kan resulteren in uitloging van DEHP (di-(2-ethylhexyl)ftalaat) uit geplastificeerde polyvinylchloridecontainers in hoeveelheden die mettertijd en met de concentratie toenemen. Het klaarmaken, opslaan en toedienen van verdunde paclitaxel dienen dan ook te worden uitgevoerd met materiaal dat geen PVC bevat. 6.3 Houdbaarheid Injectieflacon voor openen: 3 jaar Na openen: Vanuit microbiologisch oogpunt kan het geopende product hoogstens 28 dagen worden bewaard bij 25 C. Pagina 18 van 21

19 Als het product langer dan dat of in andere omstandigheden wordt bewaard, valt dat onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Na verdunning: Verdunde infuusoplossingen zijn chemisch en fysisch 72 uur stabiel bij 25 C. Vanuit microbiologisch oogpunt dient de verdunde oplossing onmiddellijk te worden gebruikt. De verdunde oplossingen mogen niet in de koelkast worden bewaard. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 25 C. Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen licht. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 8 ml, 20 ml of 50 ml glazen injectieflacon type I (gesloten met een bromobutylrubber sluiting) met 30 mg, 100 mg of 300 mg paclitaxel in respectievelijk 5 ml, 16,7 ml of 50 ml oplossing. De injectieflacons zijn individueel in een doos verpakt. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Manipulatie: zoals met alle antitumorale middelen is voorzichtigheid geboden bij het werken met paclitaxel. De verdunning dient te gebeuren onder aseptische omstandigheden door getraind personeel in een daarvoor bestemde ruimte. Men dient adequate beschermende handschoenen te dragen. Er moeten voorzorgen worden genomen om contact met de huid en slijmvliezen te voorkomen. Bij contact met de huid moet de zone met water en zeep worden gewassen. Na topische blootstelling werden een tintelend of brandend gevoel en roodheid waargenomen. Bij contact met de slijmvliezen moeten die grondig met water worden gespoeld. Na inhalatie werden dyspneu, pijn in de borstkas, een brandend gevoel in de keel en nausea gerapporteerd. Als ongeopende flesjes in de koelkast worden gezet, kan er zich een neerslag vormen die met of zonder licht schudden bij kamertemperatuur weer oplost. Dat heeft geen invloed op de kwaliteit van het product. Als de oplossing troebel blijft of als er een onoplosbare neerslag wordt vastgesteld, moet het flesje worden weggegooid. Na multipele puncties en aspiratie van product behouden de flesjes hun microbiële, chemische en fysische stabiliteit gedurende hoogstens 28 dagen bij 25 C. Als het product langer dan dat of in andere omstandigheden wordt bewaard, valt dat onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker De Chemo-Dispensing Pin of soortgelijke toestelletjes met scherpe punten mogen niet worden gebruikt aangezien ze tot gevolg kunnen hebben dat de stop van het flesje collabeert, waardoor de steriliteit verloren gaat. Bereiding voor IV toediening: voor het infuus moet paclitaxel met aseptische technieken worden verdund in 0,9% natriumchloride voor injectie of 5% dextrose voor injectie of 5% dextrose en 0,9% natriumchloride voor injectie of 5% dextrose in ringeroplossing voor injectie tot een eindconcentratie van Pagina 19 van 21