Pathophysiological aspects of lifestyle and the kidney Kwakernaak, Adriaan Johan

Transcriptie

1 Pathophysiological aspects of lifestyle and the kidney Kwakernaak, Adriaan Johan IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2014 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Kwakernaak, A. J. (2014). Pathophysiological aspects of lifestyle and the kidney Groningen: s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Samenvatting voor niet-ingewijden 201

3 Doel van deze dissertatie Deze dissertatie bespreekt in drie delen de rol van verschillende leefstijlfactoren in het ontstaan, progressie en behandeling van nierziekten. In het eerste deel bespreken we de relatie tussen lichaamssamenstelling en het ontstaan en progressie van nierziekten. Uitgangspositie hierbij is dat lichaamssamenstelling een weerspiegeling vormt van de leefstijl van een individu. In het tweede deel hebben we ons gericht op het effect van zoutbeperking, als specifieke leefstijlinterventie, in de behandeling van chronische nierziekten. Tot slot hebben we de specifieke werkingsmechanismen onderzocht waarop zoutbeperking cardiovasculaire en renale protectie biedt. Deel I - Lichaamssamenstelling als risicofactor Deel één van de dissertatie heeft als doel het exploreren van de relatie tussen lichaamssamenstelling en nierziekten. Uitgangspositie hierbij is dat lichaamssamenstelling is geassocieerd met lichamelijke conditie en daarmee een uiting is van leefstijl. In hoofdstuk 2 hebben we de relatie onderzocht tussen spiermassa en de kans op overlijden van een grote groep nierpatiënten met diabetes. Als maat voor de spiermassa hebben we de creatinine uitscheiding in de 24-uurs urine gebruikt. Aangezien creatinine vrijkomt bij de continue herstelwerkzaamheden aan de skeletspieren kan de renale uitscheiding van creatinine worden gebruikt als indirecte maat voor de hoeveelheid spiermassa van een individu. We hebben gevonden dat een kleinere spiermassa geassocieerd is met een verhoogd risico op overlijden in nierpatiënten met diabetes, onafhankelijk van traditionele risicofactoren en ongeacht de specifieke oorzaak van dit overlijden. Deze resultaten zijn in lijn met eerdere bevindingen in niertransplantatiepatiënten en de algemene bevolking, maar in nierpatiënten met diabetes bleek de relatie tussen spiermassa en overlijden veel sterker dan in de eerder onderzochte groepen. Dit suggereert dat de spiermassa, en wellicht de daarmee samenhangende fitheid, vooral in nierpatiënten met diabetes een belangrijke factor is. Of hieruit ook kan worden geconcludeerd dat de prognose van nierpatiënten met diabetes verbeterd door het stimuleren van lichaamsbeweging - wat de spiermassa en fitheid doet toenemen - zal toekomstig onderzoek moeten uitwijzen. Vervolgens hebben we het onderzoek gefocust op een ander belangrijk component van lichaamssamenstelling, namelijk vetmassa. Het is al langer bekend dat zowel overgewicht (dus een teveel aan vet) als een centrale vetverdeling - waarbij het vet rondom de buik gelokaliseerd is: de appelvorm - een verhoogd risico geven op het ontwikkelen van nierziekten op latere leeftijd. Het verhoogde risico op nierschade bij overgewicht en een centrale vetverdeling kan deels worden verklaard door de gelijktijdige aanwezigheid van hypertensie, hypercholesterolemie en insulineresistentie/diabetes, omdat deze risicofactoren nu eenmaal worden uitgelokt door overgewicht en een centrale vetverdeling. Na corrigeren voor deze factoren blijven overgewicht en een centrale vetverdeling echter onafhankelijke risicofactoren voor nierschade, hetgeen betekent dat ze ook een zelfstandig, schadelijk effect hebben op de nier. In experimentele dierstudies zijn aanwijzingen gevonden dat afwijkingen in de renale bloeddoorstroming (hemodynamiek) bijdragen aan deze verhoogde kans op 202

4 samenvatting voor niet-ingewijden nierziekten in aanwezigheid van overgewicht/obesitas. De renale hemodynamiek omvat de snelheid waarmee afvalstoffen door de nier worden gefilterd (glomerulaire filtratie snelheid: GFR) en de bloeddoorstroming door de nier (effectieve renale plasma flow: ERPF), waarbij de verhouding tussen beiden is weergegeven als filtratiefractie (FF). FF is een maat is voor het percentage van de totale nierdoorstroming dat werkelijk gefiltreerd wordt en wordt bij de mens beschouwd als maat voor de glomerulaire capillaire druk, de bloeddruk in de kleine nierbloedvaatjes. Een te hoge druk in die kwetsbare bloedvaatjes, die gemeten kan worden als een hoge FF, draagt bij aan nierschade op de lange termijn. In de hoofdstukken 3 t/m 6 beschrijven we op welke wijze de renale hemodynamiek bijdraagt aan het ontstaan van nierziekten in individuen met overgewicht en/of een centrale vetverdeling. In hoofdstuk 3 geven we allereerst een overzicht van de beschikbare literatuur over het effect van overgewicht en een centrale vetverdeling op de renale hemodynamiek, en daarmee op het ontstaan van nierschade. Opvallend is dat de relatie tussen overgewicht en het risico op nierschade reeds aanwezig is bij een body mass index (BMI: gewicht (kg) / lengte (m) 2 ) die we tegenwoordig als normaal (of licht verhoogd) beschouwen. Deze data suggereren dat de wereldwijde toename van overgewicht een belangrijk risico vormt voor het optreden van nierschade in de toekomst. In hoofdstuk 4 zijn we de relatie tussen BMI en renale hemodynamiek gaan uitdiepen. In deze studie, uitgevoerd in stabiele niertransplantatiepatiënten, vonden we dat patiënten met een hogere BMI een hogere GFR en FF hebben. Het effect van BMI was onafhankelijk van diabetes, bloeddruk(medicatie) en transplantatie- en donorgerelateerde factoren. Zowel een hogere BMI als een hogere FF waren belangrijke voorspellers voor de kans op falen van het niertransplantaat op de lange termijn. Dit is de eerste studie die het voorspellende effect van renale hemodynamiek op lange termijnuitkomsten bij de mens heeft aangetoond. In hoofdstuk 5 zijn we de relatie tussen overgewicht en nierschade verder gaan uitwerken. Epidemiologische studies suggereren namelijk dat vetverdeling nog belangrijker is dan de totale hoeveelheid vetmassa voor het identificeren van individuen met een verhoogd renaal risico. Onze hypothese was dat een centrale vetverdeling, onafhankelijk van BMI, geassocieerd zou zijn met een ongunstige renale hemodynamiek. We vonden inderdaad dat een centrale vetverdeling geassocieerd is met een ongunstig renaal hemodynamisch profiel, te weten een hogere FF, en een lagere GFR bij een (relatief nog meer) verlaagde ERPF, onafhankelijk van leeftijd, geslacht, bloeddruk, lichaamsoppervlak en lengte. Het effect van de centrale vetverdeling op de renale hemodynamiek was aanwezig over het gehele bereik van de vetverdeling en werd versterkt door de aanwezigheid van overgewicht/ obesitas. Het effect van BMI op de renale hemodynamiek, zoals gevonden in hoofdstuk 4, werd in de huidige studie bevestigd: in deze studie waren dus zowel de hoeveelheid vet, als de verdeling ervan, geassocieerd met een ongunstig renaal hemodynamisch profiel, maar opmerkelijk was dat de associatie tussen een centrale vetverdeling en renale hemodynamiek niet verdween na corrigeren voor BMI. Andersom was de associatie tussen BMI en renale hemodynamiek wel verdwenen na corrigeren voor een centrale vetverdeling. Dit suggereert dat een centrale vetverdeling een sterkere determinant is voor de renale hemodynamiek dan 203

5 BMI. Ook interessant om op te merken is dat we de bovengenoemde associaties hebben gevonden in een populatie die uitermate streng en zorgvuldig is geselecteerd op gezondheid. Veranderingen in de renale hemodynamiek (door vetmassa en een centrale vetverdeling) kunnen dus ontstaan in afwezigheid van significante comorbiditeit. De resultaten van de huidige studie komen overeen met een eerdere studie van onze onderzoeksgroep waarin een verband is aangetoond tussen een centrale vetverdeling (als onderdeel van het metabool syndroom) en progressieve nierfunctieachteruitgang van het niertransplantaat. Het exacte mechanisme waarop een centrale vetverdeling de renale hemodynamiek beïnvloedt is nog onduidelijk en is onderwerp voor toekomstig onderzoek. In de voorgaande hoofdstukken hebben we beschreven hoe afwijkingen in de renale hemodynamiek kunnen bijdragen aan nierschade ten gevolge van overgewicht en een centrale vetverdeling. Maar wat zijn hiervan de consequenties voor behandeling van patiënten met overgewicht? Allereerst moet worden gesteld dat een ongunstig renaal hemodynamisch profiel reversibel is, zoals aangetoond in studies waar de renale hemodynamiek normaliseerde na gewichtsverlies door maagverkleinende operaties. De logische behandeling van een ongunstig renaal hemodynamisch profiel moet dus gewichtsreductie zijn. Ook mede gezien het feit dat gewichtsverlies een individu minder gevoelig maakt voor de ongunstige effecten van overmatig zout op de bloeddruk en op de nier. Indien gewichtsreductie niet tot de mogelijkheden behoort kunnen de hemodynamische veranderingen worden behandeld door farmacologische blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS). De meest gangbare geneesmiddelen die het RAAS blokkeren zijn ACE-remmers en angiotensinereceptor blokkers. In hoofdstuk 6 beschrijven we een gerandomiseerde klinische studie waarin we het RAAS remmen door specifieke blokkade van het hormoon renine (directe renine remming: DRR) in patiënten met een ongunstige renaal hemodynamisch profiel ten gevolge van overgewicht (en hypertensie). We vonden een significante toename van de ERPF en een significante afname van de FF in respons op DRR, oftewel gunstige hemodynamische veranderingen. Deze studie is daarmee de eerste studie waar een gunstig effect van DRR op de renale hemodynamiek is aangetoond. Bovendien draagt deze studie bij aan ons begrip van het RAAS doordat het RAAS uitvoerig is doorgemeten tijdens behandeling met DRR. We stellen dat RAAS-blokkade een effectieve therapie kan zijn voor patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van schade ten gevolge van overgewicht. Deel II - Zoutbeperking en (diabetische) nierziekten: klinische resultaten In het tweede gedeelte van deze dissertatie hebben we ons gericht op een belangrijke complicatie van overgewicht, namelijk type 2 diabetes, en in het bijzonder diabetes die gecompliceerd wordt door ernstige microvasculaire schade in de vorm van nierschade. Deze nierschade in aanwezigheid van diabetes ontstaat door langdurige verhoogde suikerspiegels, resulterend in hypertensie, ongunstige renale hemodynamiek en eiwitverlies in de urine (proteïnurie), met uiteindelijk verlies van functionerend nierweefsel en progressieve nierfunctieachteruitgang. Eiwitverlies duidt op beschadiging van het filter in de nier, door (o.a.) schade aan de kleine bloedvaatjes, waardoor relatief grote eiwitten in de 204

6 samenvatting voor niet-ingewijden urine terechtkomen en een ontstekingsproces in de nier veroorzaken. Door de combinatie van hypertensie, ongunstige renale hemodynamiek en eiwitverlies ontstaat een vicieuze cirkel van progressieve nierschade en uiteindelijk verlies van nierfunctie. Farmacologische blokkade van het RAAS kan deze vicieuze cirkel doorbreken, maar helaas leidt dat meestal niet tot genezing, maar slechts tot vertraging van nierfunctieachteruitgang. Eerder onderzoek in niet-diabetische nierziekten, uitgevoerd door onze onderzoeksgroep, heeft aangetoond dat zoutbeperking de renoprotectieve effecten van RAAS-blokkade kan potentieren. Het is op dit moment echter onduidelijk of er voor zoutbeperking een rol is weggelegd in de behandeling van diabetische nierziekten. Dit heeft ons gemotiveerd tot het ontwerpen en uitvoeren van een gerandomiseerde klinische studie in patiënten met diabetische nierziekten waarin het effect van toevoegen van zoutbeperking aan gestandaardiseerde RAAS-blokkade op de bloeddruk en eiwitverlies wordt onderzocht. Het effect van zoutbeperking hebben we bovendien vergeleken met het effect van een plastablet (diureticum). De resultaten van de studie staan beschreven in hoofdstuk 7. Allereerst vonden we een onverwacht hoge zoutinname (13 gram keukenzout per dag) in deze studiepopulatie. Wellicht heeft dit te maken met bovengenoemde onzekerheid over het nut van zoutbeperking bij deze patiëntengroep, die voor de behandeling van de diabetes al te maken heeft met veel andere dieetmaatregelen. De zoutinname kon dankzij forse inspanningen van de patiënten worden gereduceerd tot 9 gram/dag, een waarde die desondanks nog ruim boven de aanbevolen maximale zoutinname van 5 gram/dag bleef. Zowel zoutbeperking als diureticum gaven een significante reductie van bloeddruk en eiwitverlies, de nierfunctie bleef hierbij stabiel. De combinatie zoutbeperking met diureticum resulteerde in de grootste reductie van bloeddruk en eiwitverlies, de nierfunctie was hierbij (tijdelijk) afgenomen. We concluderen dat zoutbeperking bewezen effectief is als leefstijlinterventie in patiënten met diabetische nierziekten. De aangetoonde (korte termijn) renoprotectieve effecten van zoutbeperking in niet-diabetische en diabetische nierziekten wordt ondersteund wordt door een verbeterde overleving op de lange termijn in patiënten met niet-diabetische nierziekten en een lage zoutinname. Recent is echter ophef ontstaan over de aanwezigheid van mogelijk nadelige effecten van zoutbeperking in patiënten met diabetische nierziekten. Deze ophef ontstond naar aanleiding van twee observationele studies waarin een paradoxaal verhoogde kans op nierfalen en vroegtijdig overlijden werd gevonden bij patiënten met een zeer lage zoutinname, nl onder de 5, of zelfs 3 gram per dag. In hoofdstuk 8 geven we een kort overzicht van deze studies alsmede onze kritische kanttekeningen. We denken dat er allerlei (ongemeten) factoren invloed gehad kunnen hebben op de uiteindelijke resultaten. Het is bijvoorbeeld belangrijk om na te gaan of er bij personen met de zeer lage zoutinname geen sprake geweest kan zijn geweest van ondervoeding, waarbij de lage zoutinname een afspiegeling vormt van een algeheel slechte voedingsinname. Bovendien kunnen de resultaten zijn beïnvloed door individuen met extreem lage zoutinname waardoor ongewenste neveneffecten ontstaan zoals extreme activatie van het RAAS en/of zuurstofgebrek in de nier. We stellen dat daarom gerandomiseerde klinische 205

7 studies onmisbaar zijn in het aantonen van een effect van zoutbeperking op de lange termijn. Daarbij is het belangrijk om te bedenken dat onze eigen bovengenoemde studie duidelijke, gunstige effecten liet zien van een zoutbeperking die slechts licht tot matig was. Deel III - Zoutbeperking en bescherming tegen nierschade: de werkingsmechanismen De beschermende effecten van zoutbeperking op de nier worden van oudsher toegeschreven aan verlaging van de bloeddruk, en aan de verlaging van het eiwitverlies in de urine dat daarvan het gevolg is. In hoofdstuk 9 hebben we onderzocht in hoeverre de verlaging van het eiwit in de urine door zoutbeperking in patiënten met nierziekten daadwerkelijk verklaard kan worden door de verlaging van de bloeddruk. We vonden dat de reductie in eiwitverlies door zoutbeperking onafhankelijk was van de respons in bloeddruk. Vanuit een mechanistische oogpunt is het uitermate interessant dat de reductie in eiwitverlies door diuretica wel verklaard kon worden door de bloeddruk. Dit zou kunnen betekenen dat zoutbeperking en diuretica op een verschillende manier aangrijpen op het eiwitverlies, ondanks het feit dat ze beide interveniëren in de zouthuishouding. We stellen dat zoutbeperking een bloeddrukonafhankelijk renoprotectief werkingsmechanisme heeft. Om de effecten van zoutbeperking bij een nierpatiënt vast te stellen is het dus niet voldoende om de bloeddruk te meten, maar moet ook het eiwit in de urine worden bepaald. Anders gezegd: ook als de bloeddruk goed is, kan voor de nierpatiënt zoutbeperking nuttig zijn! In hoofdstuk 10 hebben we onderzoek verricht naar een recent ontdekt mechanisme van bloeddrukregulatie in experimentele dierstudies. Dit mechanisme omvat opslag van zout in de huid, onder invloed van het eiwit vascular endothelial growth factor C (VEGF-C). Dit opslagsysteem lijkt te werken als een buffer, waardoor een toename in bloeddruk ten gevolge van een te hoge zoutinname kan worden voorkomen. We hebben dit concept getoetst bij de mens. We vonden inderdaad een stijging van VEGF-C in respons op zoutinname in zowel nierpatiënten als gezonde proefpersonen. In nierpatiënten steeg de bloeddruk echter terwijl deze in de gezonde proefpersonen gelijk bleef. Ondanks de stijging van VEGF-C was er dus een toename in bloeddruk in de nierpatiënten terwijl de bloeddruk in de gezonde proefpersonen gelijk bleef. Dit suggereert dat de VEGF-C-gecontroleerde opslag van zout in de huid onvoldoende werkzaam is in nierpatiënten. Verder onderzoek is nodig om de werking van dit mechanisme in mensen, en het falen van dit systeem in nierpatiënten, beter te begrijpen. In de laatste hoofdstukken gaan we in op enkele specifieke bloeddrukonafhankelijke mechanismen waardoor zoutbeperking resulteert in een goede nierbescherming. In hoofdstuk 11 hebben we het effect van zoutbeperking op het eiwit n-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP) onderzocht. Eerdere studies hebben aangetoond dat het eiwit AcSDKP ontsteking en bindweefselvorming kan remmen. Onze hypothese was dat zoutbeperking mogelijk een stijging van AcSDKP zou geven. We vonden inderdaad een verhoogde concentratie van AcSDKP in het bloed van nierpatiënten tijdens zoutbeperking. Dit effect was onafhankelijk van de respons in bloeddruk en nierfunctie. We concluderen dat AcSDKP bijdraagt aan de 206

8 samenvatting voor niet-ingewijden cardiovasculaire en renale bescherming van zoutbeperking. In hoofdstuk 12 beschrijven we de effecten van een optimale verlaging van de eiwitverlies door toevoeging van zoutbeperking (en extra RAAS-blokkade) op de cholesterolhuishouding van nierpatiënten. Afwijkingen in de cholesterolhuishouding kunnen ontstaan ten gevolge van het eiwitverlies, en zijn derhalve een veelvoorkomend probleem bij nierziekten. Erfelijke afwijkingen in het cholesterol gaan soms gepaard met een verhoogde concentraties van het eiwit pro-protein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9). We hebben onderzocht of PCSK9 ook verhoogd is bij nierziekten met eiwitverlies. We vonden inderdaad een verhoogde concentratie van PCSK9 in de circulatie, met een duidelijke associatie tussen de hoogte van PcSKP9 en de daling van eiwitverlies tijdens medicamenteuze behandeling. Deze bevinding duidt erop dat PCSK9 betrokken is bij de afwijkingen in de cholesterolhuishouding van patiënten met nierziekten. Remming van PCSK9 zou daarom mogelijk een nieuwe behandeling kunnen zijn voor afwijkingen in de cholesterolhuishouding van nierpatiënten. Afsluitende conclusies en blik in de toekomst Gebaseerd op de bevindingen in deze dissertatie stellen we dat lichaamssamenstelling, wat een weerspiegeling vormt van leefstijl, betrokken is bij het ontstaan en progressie van chronische nierziekten. We hebben bovendien laten zien dat zoutbeperking, als interventie in leefstijl, uitgesproken effectief is in het verlagen van bloeddruk, eiwitverlies en cholesterol, alsmede resulteert in een verlaging van de ontsteking en bindweefselvorming in patiënten met chronische nierziekten. We concluderen dat zoutbeperking daarmee haalbaar is en een elegante behandeling is ter preventie van ziekteprogressie in nierpatiënten. De aangetoonde gunstige effecten van zoutbeperking, zoals beschreven in deze dissertatie, heeft ons gemotiveerd tot verder onderzoek. Allereerst zijn we bezig met een multicenter gerandomiseerde klinische studie om het effect van zoutbeperking over een periode van 6 maanden te onderzoeken. Met het includeren van 150 nierpatiënten is deze studie de grootste interventiestudie op het gebied van zoutbeperking en nierziekten. Doordat we in deze studie het effect van motiverende gespreksvoering en zelfmanagementstrategieën op de compliantie aan de zoutbeperking bestuderen, kan deze studie bijzonder waardevol zijn voor de langdurige behandeling van nierpatiënten door diëtisten, verpleegkundigen en internisten-nefrologen. Doordat patiënten met een grote diversiteit aan nierziekten (zowel type en ernst) aan deze studie kunnen deelnemen, zullen de resultaten straks eenduidig kunnen worden vertaald naar de klinische praktijk. Tot slot zijn we ook interventiestudies aan het uitvoeren waarin we het effect van zoutbeperking onderzoeken in combinatie met relatief nieuwe behandelingen zoals stimulatie van de vitamine D-receptor en blokkade van de mineraalcorticoid receptor. 207

9 208