Live Broadcast Meeting Current controversies in STEMI management

Transcriptie

1 NS Approval ID revision date Live Broadcast Meeting Current controversies in STEMI management 1. Welk OAP voor uw STEMI patiënten? Een deep dive in het design en de resultaten van PLATO en TRITON-TIMI Bivalirudine: waar staan we nu? 3. Moeten we non-culprit lesies preventief stenten tijdens primaire PCI? Prof. Philippe Gabriel Steg (Hôpital Bichat, Paris, France) AstraZeneca in samenwerking met Mevipro Ga naar MediHome Journal voor on-demand geaccrediteerde versie van deze broadcast (

2 Current controversies in STEMI management Tijdens de live uitzending met professor Philippe Gabriel Steg, gesponsord door AstraZeneca, werden een aantal hete hangijzers in de behandeling van de STEMI patiënt besproken. Drie belangrijke vragen kwamen aan bod: Welk OAP geniet de voorkeur voor uw STEMI patiënten? Wat is de rol van bivalirudine in patiënten die primaire PCI ondergaan? Moeten we non-culprit lesies preventief behandelen tijdens primaire PCI? Spreker: Prof. Philippe Gabriel Steg (Hôpital Bichat, Paris, France)

3 Welk OAP voor uw STEMI patiënten? Een deep dive in het design en de resultaten van PLATO en TRITON-TIMI 38. Het verhaal van de orale antiplaatjesmiddelen in STEMI startte met clopidogrel. Verschillende grote studies toonden aan dat toediening van clopidogrel, samen met aspirine, effectiever is in de reductie van cardiovasculaire events dan aspirine alleen. Clopidogrel heeft echter een aantal limitaties, zoals een trage onset/offset, een matig antiplaatjeseffect en een sterk variabele farmacodynamische respons. Daarom werden nieuwe OAP ontwikkeld. Prasugrel is ook een pro-drug, maar werkt sneller en krachtiger. Ticagrelor heeft een totaal andere chemische structuur, vereist geen metabolisatie en is reversibel. De resultaten van de TRITON studie zijn iedereen bekend: een significante reductie (-19%) van het aantal ischemische events met prasugrel vs. clopidogrel (beiden in combinatie met aspirine) die gepaard gaat met een toename (32%) in niet-cabg-gerelateerde ernstige bloedingen (fig 1). Er zijn echter een aantal belangrijke zaken die hier in rekening moeten gebracht worden. In deze studie werden enkel clopidogrel-naïeve patiënten ingesloten, bij wie PCI (primair of secundair) gepland was. Het OAP werd opgestart nádat de beslissing voor PCI genomen was, vaak pas in het cathlab of zelfs pas tijdens de ingreep. Patiënten uit de clopidogrel-groep kregen een lage oplaaddosis (300 mg). Het grootste effect van prasugrel vs. clopidogrel werd dan ook gedurende de eerste uren en dagen geobserveerd. Nadien was er slechts een bescheiden toenemend voordeel. Deze resultaten bleken opmerkelijk consistent en onafhankelijk in verschillende subgroepen (STEMI of NSTEMI, geslacht, leeftijd, type stent, diabetes of niet, nierfunctiestoornissen of niet). Een post-hoc analyse toonde echter 3 patiëntengroepen aan die geen voordeel met prasugrel hebben. In patiënten met een voorgeschiedenis van CVA/ TIA is prasugrel gecontra-indiceerd omwille van het toegenomen risico op bloedingen. In oudere patiënten (>75 jaar) en patiënten met een laag gewicht (<60 kg) is om dezelfde reden een lagere dosis prasugrel aangewezen. Fig. 1: TRITON: Prasugrel vs. clopidogrel in ACS-patiënten die PCI ondergingen Cumulatieve incidentie (%) Primair eindpunt (CV sterfte, MI, beroerte) Clopidogrel Prasugrel 5 Veiligheidseindpunt (TIMI majeure bloedingen, niet gerelateerd aan CABG) Prasugrel Clopidogrel Dagen events HR 0.81 ( ) p<0.001 NNT = events HR 1.32 ( ) p=0.03 NNT = 167 Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357(20):

4 In de PLATO studie werd ticagrelor vergeleken met clopidogrel (beiden in combinatie met aspirine). Hoewel het design van TRITON en PLATO gelijkaardig is, zijn er toch enkele opmerkelijke verschillen. Patiënten hoefden niet clopidogrel-naïef te zijn en werden gerandomiseerd onafhankelijk van de geplande behandelingsstrategie. Het OAP werd zo snel mogelijk na diagnose opgeladen en PCI-patiënten kregen eventueel een 2de oplaaddosis 300 mg clopidogrel. Ook hier werd een reductie (-16%) van het aantal ischemische events aangetoond met ticagrelor vs.clopidogrel. Maar in tegenstelling tot de TRITON studie bleef deze reductie in ischemische events toenemen gedurende een jaar. Bovendien resulteerde ticagrelor ook in een reductie (-21%) van cardiovasculaire sterfte, hetgeen ticagrelor onderscheidt van de andere antiplaatjesmiddelen (fig 2). Hoewel er geen toename in majeure bloedingen en CABG-gerelateerde bloedingen was, veroorzaakte ticagrelor, net als prasugrel, een toename in niet- CABG-gerelateerde ernstige bloedingen. Daarnaast verhoogde ticagrelor het risico op dyspneu (14% vs. 8% met clopidogrel). Belangrijk in dit verband is dat de dyspneu meestal mild en van voorbijgaande aard was, zelfs bij het voortzetten van de behandeling. Daarom moeten patiënten hierover duidelijk geïnformeerd worden, opdat ze niet beslissen de behandeling te stoppen in geval van dyspneu, stelde professor Steg. Fig. 2: PLATO: Ticagrelor vs. clopidogrel in ACS-patiënten Primair eindpunt (CV sterfte, MI of beroerte) Cardiovasculaire sterfte Cumulatieve Incidentie (%) Clopidogrel Clopidogrel Ticagrelor Ticagrelor HR 0.84 ( ), p= HR 0.79 ( ), p= Cumulatieve Incidentie (%) Dagen na randomisatie Dagen na randomisatie Wallentin et al NEJM 2009

5 Dat prasugrel en ticagrelor superieur zijn ten opzichte van clopidogrel werd ontegensprekelijk bewezen in TRITON en PLATO. Maar welk OAP gebruiken we nu best in STEMI patiënten? Om deze vraag te beantwoorden bekijken we eerst de STEMI subgroepen in beide studies. De STEMI subgroep in de TRITON studie vertoonde, net als de totale studiepopulatie, een significante reductie (-21%) van het aantal ischemische events na 15 maanden met prasugrel. Deze subgroep bestond echter uit een samenstelling van patiënten die primaire (~2/3) of secundaire PCI (~1/3) ondergingen. De markante reductie in de STEMI subgroep bleek voornamelijk gedreven door de secundaire PCI subset (-35%). De primaire PCI subset vertoonde een geringere reductie (-13%). De STEMI subgroep in de PLATO studie bevatte enkel patiënten die primaire PCI ondergingen. Ticagrelor bleek ook hier superieur vs. clopidogrel en resulteerde in een reductie (-15%) in cardiovasculaire events zonder toename in majeure bloedingen, consistent met de resultaten van totale studie. Het voordeel van prasugrel en ticagrelor vs. clopidogrel in STEMI patiënten die primaire PCI ondergaan is dus zeer vergelijkbaar. Maar wat met de speciale patiëntengroepen? Volgens de TRITON studie bleken oudere patiënten (>75 jaar) en patiënten met een voorgeschiedenis van CVA/TIA geen goede kandidaten voor prasugrel omwille van het toegenomen risico op bloedingen. Hebben zij misschien wel voordeel met ticagrelor? Er is inderdaad vaak terughoudendheid om oudere patiënten agressief te behandelen omwille van hun hoger bloedingsrisico. Maar met de leeftijd neemt echter niet alleen het bloedingsrisico toe, ook het risico op cardiovasculaire events is hoger in oudere patiënten. De PLATO subgroep analyse toonde aan dat de voordelen van ticagrelor consistent waren over alle leeftijdsgroepen, zonder toename in majeure bloedingen vs. clopidogrel, ook niet bij oudere patiënten. Hetzelfde verhaal geldt voor patiënten met een voorgeschiedenis van CVA/TIA: hoger bloedingsrisico, maar ook hoger risico op cardiovasculaire events. Ook in deze patiënten was ticagrelor superieur ten opzichte van clopidogrel. Wat zeggen de ESC 2012 STEMI richtlijnen over antiplaatjesbehandeling bij primaire PCI? Ze raden aspirine aan, en daarnaast ook een ADP-receptor blokker. Er zijn 3 opties: Prasugrel, enkel voor clopidogrel-naïeve patiënten, zonder voorgeschiedenis van CVA/TIA en <75 jaar; Ticagrelor; Clopidogrel, wanneer prasugrel of ticagrelor niet beschikbaar of gecontra-indiceerd zijn. De voor- en nadelen van prasugrel en ticagrelor vatte professor Steg samen in fig 3. In hun dagelijkse praktijk gebruiken hij en zijn collega s ticagrelor. De doorslaggevende redenen hiervoor zijn enerzijds de unieke reductie in cardiovasculaire sterfte en anderzijds de vereenvoudiging die ticagrelor biedt. Eénzelfde product is geschikt voor bijna alle ACS patiënten, wat één duidelijk, gezamenlijk protocol toelaat voor het hele team van MUG-artsen, spoedartsen en cardiologen, concludeerde professor Steg. Fig. 3: Ticagrelor vs. prasugrel voor ACS? Ticagrelor Prasugrel Pro s Superieur tov clopidogrel Robuuste CV mortaliteitsreductie Effectief voor alle ACS (relatieve vereenvoudiging) Omkeerbaarheid (relatief) Contra s Tweemaal daags (therapietrouw?) Dyspneu Omkeerbaarheid (relatief) Brilique TM, Samenvatting van de productkenmerken, Pro s Superieur tov clopidogrel Éénmaal daags Mogelijk grotere werkzaamheid bij diabetici vs. clopidogrel Contra s Beperkingen gerelateerd aan leeftijd, lichaamsgewicht en voorafgaande TIA / beroerte Uitsluitend een cathlab drug. Niet voor CABGof medicamenteus behandelde patiënten Efient, Samenvatting van de productkenmerken,

6 De rol van bivalirudine in patiënten die primaire PCI ondergaan De farmacotherapie bij primaire PCI is de laatste jaren aanzienlijk geëvolueerd. Er zijn momenteel verschillende antiplaatjesmiddelen en anticoagulantia beschikbaar. De hamvraag is welke de beste combinatie van deze middelen is die resulteert in maximale reductie van trombotische events, zonder verhoging van het bloedingsrisico. Sinds de HORIZONS-AMI studie in 2008 geniet het gebruik van bivalirudine duidelijk de voorkeur boven heparine. In deze studie werd bivalirudine monotherapie vergeleken met heparine plus GPIIb/IIIa inhibitoren in STEMI patiënten die primaire PCI ondergingen. Bivalirudine was geassocieerd met een significante reductie in cardiale sterfte en majeure bloedingen gedurende 3 jaar. Dit ging echter gepaard met een significante toename in acute stent trombose (fig 1). Fig. 1: HORIZONS-AMI: Acute Stent Trombose Heparin + GPIIb/IIIa (n=1802) Bivalirudin alleen (n=1800) 3.5 Duidelijke of vermoedelijke stent trombose (%) Risico periode Eerste 5 uren HR = 5.74( ) p< % % Tijd (uren) Aantal met risico Bivalirudin UFH+ GPIIb/IIIa Dangas G et al. Circulation. 2011;123: Sinds HORIZONS-AMI is de klinische praktijk aanzienlijk veranderd, ondermeer door het gebruik van nieuwe OAP, de toegenomen radiale benadering voor PCI en het verminderd gebruik van GPIIb/IIIa inhibitoren. Daarom werd de EUROMAX studie opgezet, die meer representatief is voor de hedendaagse klinische praktijk. In deze studie werd bivalirudine, geïnitieerd in de ziekenwagen, vergeleken met heparine met of zonder (vrije keuze van de arts) GPIIb/IIIa inhibitoren. Optioneel werd de bivalirudine infusie verlengd tot 4 uur post-pci (lage dosis of hoge PCI dosis). EUROMAX bevestigde gedeeltelijk de resultaten van HORIZONS-AMI: een significante reductie in majeure bloedingen, maar op 30 dagen kon geen verschil in cardiale sterfte vastgesteld worden. Er was echter ook opnieuw een significante toename in acute stent trombose. Dit resultaat was onafhankelijk van de keuze van P2Y12 inhibitor. Dus zelfs de nieuwe generatie OAP leken het risico op acute stent trombose niet te verminderen. Een mogelijke verklaring is de verminderde absorptie en de variatie in farmacokinetische respons in de ACS setting. Dr. Alexopoulos toonde aan dat het ongeveer 6 uur duurt alvorens er een sterk plaatjesinhibitie effect is met prasugrel (85% na 6 uur) of ticagrelor (76% na 6 uur). Dus in feite, na 1 uur, wanneer de ppci procedure afgelopen is, heeft de patiënt tijdelijk geen antitrombotische bescherming. Het OAP werkt nog niet afdoende en bivalirudine, met een korte halfwaardetijd, is al uitgewerkt. Een subgroepanalyse van EUROMAX ondersteunt deze hypothese en toonde

7 aan dat verlengde infusie met hoge PCI dosis bivalirudine het verhoogd risico op acute stent trombose elimineert, zonder toename in ernstige bloedingen. Dit zou dus wel eens de golden bullet kunnen zijn, aldus professor Steg. Daarom is het ook belangrijk volgens professor Steg de OAP behandeling zo snel mogelijk na diagnose op te starten, om zodoende de dip in antitrombotische werking te minimaliseren. In de HEAT-PPCI studie werd bivalirudine monotherapie vergeleken met heparine monotherapie. GPIIb/IIIa inhibitoren werden enkel gebruikt in bail-out situaties in beide studie armen. Op ACC 2014 bleek HEAT zijn naam niet gestolen te hebben, want de controversiële resultaten leidden tot verhitte discussies. Bivalirudine was geassocieerd met een significante toename in MACE en totale sterfte, zonder reductie in majeure bloedingen, en met een aanzienlijke toename in stent trombose, in vergelijking met heparine monotherapie. Naar aanleiding van HEAT-PPCI werd een post-hoc analyse van EUROMAX uitgevoerd waarin bivalirudine vergeleken werd met heparine plus GPI óf heparine monotherapie. Het gebruik van GPI in EUROMAX was immers optioneel. De heparine monotherapie arm is dus vergelijkbaar met de HEAT-PPCI heparine arm. Deze studie bouwt voort op de bevindingen van EUROMAX en toonde een significante reductie in sterfte en majeure bloedingen aan met bivalirudine. Heparine monotherapie scoorde het slechtst voor zowel doeltreffendheid als veiligheid, in contrast met de resultaten van HEAT-PPCI. Enkel het risico op stent trombose is opnieuw hoger met bivalirudine. (Fig. 2) EUROMAX ondersteunt de superieure rol van bivalirudine in primaire PCI omwille van het lagere bloedingsrisico en de betere klinische outcomes. De reductie in bloedingen gaat echter ten koste van een toename in acute stent trombose. De voordelen van bivalirudine zijn geldig in een hedendaagse klinische setting, zijn consistent wanneer bivalirudine vergeleken werd met heparine monotherapie, en lijken het grootst wanneer PCI dosis bivalirudine wordt voortgezet post-pci, concludeerde professor Steg. Verdere studies zullen uitwijzen of het voortzetten van PCI dosis bivalirudine gedurende 4 uur na de procedure het risico op stent trombose elimineert en het verminderde bloedingsrisico behoudt. Fig. 2: Bivalirudine vs. heparine met of zonder GPI < < < Primair eindpunt Sterfte of majeure bloeding Key secundair eindpunt Sterfte, MI of majeure bloeding Totale sterfte Cardiale sterfte Majeure bloeding Sterfte, MI, IDR of beroerte (MACE) Sterfte, MI, IDR, beroerte of majeure bloeding (NACE) Reïnfarct (MI) Stent trombose (ARC) Zeymer et al. Eur Heart J 2014.

8 Behandeling van multivessel disease in patiënten die primaire PCI ondergaan Een aanzienlijk aandeel van de STEMI patiënten dat primaire PCI ondergaat, heeft MVD (multivessel disease) en daardoor een slechtere prognose (Fig. 1). Bovendien werd aangetoond dat nieuwe events vaak veroorzaakt worden door andere lesies dan de culprit lesie (Fig. 2). De vraag is dus wat we moeten doen met die andere lesies. Fig. 1: Slechtere prognose in patiënten met MVD vs. SVD na primaire PCI Opeenvolgende Patiënten die Primaire PCI Ondergaan in een groot PCI centrum (N=1009) Fig. 2: Nieuwe events na een ACS zijn even vaak gerelateerd aan non-culprit en culprit lesies. Resultaten van de PROSPECT studie: MACE na succesvolle, ongecompliceerde PCI in 697 Patiënten met ACS n=498 Parodi et al. Heart 2005;91: Stone GW et al. N Engl J Med 2011;364: De beste strategie voor STEMI patiënten met MVD die primaire PCI ondergaan is nog niet duidelijk, volgens de richtlijnen. Veel gebruikte opties zijn enerzijds een conservatieve aanpak en anderzijds een gefaseerde revascularisatie aanpak. De conservatieve strategie bestaat uit een medicamenteuze behandeling na primaire PCI en revascularisatie van andere arteries enkel wanneer er symptomen of evidentie voor ischemie is in provocatieve tests. In de gefaseerde revascularisatie aanpak wordt PCI of CABG van de non-infarct arteries uitgevoerd, meestal nadat de ernst van de stenose bevestigd is met FFR. Recent werden echter de verrassende resultaten van PRAMI gepubliceerd. In deze studie werden STEMI patiënten met MVD die succesvolle primaire PCI van de culprit lesie ondergingen, gerandomiseerd naar een preventieve strategie ofwel een controle strategie. Patiënten in de preventieve strategie-arm ondergingen bijkomende PCI van alle lesies met >50% stenose. In de controle-arm kregen patiënten een conservatieve behandeling van de andere lesies. Een gefaseerde procedure was enkel aanbevolen voor refractaire angina met objectieve ischemie. De bedoeling was om 600 patiënten op te nemen, maar de studie werd vroegtijdig gestopt na inclusie van 465 patiënten omwille van de significante reductie in cardiale sterfte, MI of refractaire angina na preventieve PCI (Fig 3). Fig. 3: PRAMI TRIAL 465 patiënten, PPCI voor STEMI in 5 UK centra Randomisatie naar PCI van non-infarct arterie of niet

9 Betekent dit dan dat we voortaan voor deze strategie moeten kiezen in onze dagelijkse praktijk? Professor Steg is niet overtuigd. PRAMI heeft immers een aantal limitaties. De studie is klein, weinig robuust en werd bovendien vroegtijdig stopgezet, waardoor het risico op overschatting van het klinisch voordeel niet te verwaarlozen is. Patiënten in de controle-arm kregen niet de optimale behandeling zoals beschreven in de richtlijnen. Ze ondergingen geen gefaseerde PCI en zelfs geen test voor ischemie. Ook het design van de experimentele arm doet enkele vragen rijzen. Zo kan men zich afvragen of het wel aangewezen is om non-culprit lesies in dezelfde acute setting te behandelen. In de context van AMI is beoordeling van de non-culprit arteries immers moeilijk en bovendien is overleg met het hart team vaak onmogelijk. Daarnaast heb je in zo n situatie geen zicht op de voorgeschiedenis van de patiënt, eventuele comorbiditeiten of compliance. Alvorens multivessel PCI als routine behandeling in de dagelijkse praktijk te overwegen, zijn bijkomende studies nodig. Verschillende studies zijn momenteel gaande, waaronder de COMPLETE trial. Deze studie vergelijkt een gefaseerde PCI procedure met een conservatieve aanpak. In afwachting van deze nieuwe studies zou PCI van de culprit lesie met daaropvolgend gefaseerde PCI van arteries met evidentie voor ischemie in FFR of stresstest de standaardprocedure moeten blijven, concludeerde professor Steg.

10 ESSENTIELE GEGEVENS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Brilique 90 mg, filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 90 mg ticagrelor. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek Lijst van hulpstoffen van de SKP. 3. FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet (tablet). Ronde, biconvexe, gele tabletten, aan één zijde gemarkeerd met 90 boven T en een effen andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Brilique, in combinatie met acetylsalicylzuur (ASA) is geïndiceerd voor de preventie van atherotrombotische voorvallen bij volwassen patiënten met Acuut Coronair Syndroom (instabiele angina, myocardinfarct zonder ST-segmentelevatie, [NSTEMI] of myocardinfarct met ST-segmentelevatie [STEMI]), met inbegrip van medicamenteus behandelde patiënten en patiënten die een percutane coronaire interventie (PCI) of coronary artery bypass grafting (CABG) ondergaan. Voor aanvullende informatie, zie rubriek Farmacodynamische eigenschappen van de SKP. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering De behandeling met Brilique dient gestart te worden met een eenmalige oplaaddosis van 180 mg (twee tabletten van 90 mg) en daarna te worden voortgezet met 90 mg, tweemaal daags. Patiënten die Brilique gebruiken, dienen ook dagelijks acetylsalicylzuur (ASA) te gebruiken, tenzij dit nadrukkelijk is gecontra-indiceerd. Na een aanvangsdosis ASA, dient Brilique te worden gebruikt in combinatie met een onderhoudsdosering ASA van 75 mg tot 150 mg (zie rubriek Farmacodynamische eigenschappen van de SKP). Het wordt geadviseerd om de behandeling tot 12 maanden voort te zetten, tenzij een onderbreking van de therapie met Brilique klinisch is geïndiceerd (zie rubriek Farmacodynamische eigenschappen van de SKP). De ervaring met behandeling langer dan 12 maanden is beperkt. Bij patiënten met Acuut Coronair Syndroom (ACS) kan vroegtijdige beëindiging van de plaatjesaggregatieremmende therapie, inclusief Brilique, resulteren in een verhoogd risico op cardiovasculaire dood of een myocardinfarct als gevolg van de onderliggende ziekte. Daarom dient vroegtijdig beëindigen van de behandeling vermeden te worden. Onderbrekingen in de therapie dienen eveneens vermeden te worden. Patiënten die een dosis Brilique zijn vergeten, dienen slechts één 90 mg tablet (de volgende dosis) te nemen op het eerstvolgende vaste tijdstip. Patiënten die worden behandeld met clopidogrel kunnen indien nodig, direct worden omgezet naar Brilique (zie rubriek Farmacodynamische eigenschappen van de SKP). Het switchen van prasugrel naar Brilique is niet onderzocht. Bijzondere patiëntengroepen Oudere patiënten Er is geen aangepaste dosering nodig bij ouderen (zie rubriek Farmacokinetische eigenschappen van de SKP). Patiënten met een verminderde nierfunctie Er is geen aangepaste dosering nodig bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek Farmacokinetische eigenschappen van de SKP). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de behandeling van nierdialysepatiënten, daarom wordt het gebruik van Brilique afgeraden bij deze patiënten. Patiënten met een verminderde leverfunctie Er is geen aangepaste dosering nodig bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie. Brilique is niet onderzocht bij patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie. Het gebruik is daarom gecontra-indiceerd bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (zie rubrieken Contra-indicaties, Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik en Farmacokinetische eigenschappen van de SKP). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Brilique bij de goedgekeurde indicatie zijn niet vastgesteld bij kinderen onder de 18 jaar. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubrieken Farmacodynamische eigenschappen en Farmacokinetische eigenschappen van de SKP). Wijze van toediening Voor oraal gebruik. Brilique kan worden ingenomen met of zonder voedsel. 4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek Lijst van hulpstoffen van de SKP vermelde hulpstof(fen) (zie rubriek Bijwerkingen ). - Actieve pathologische bloedingen. - Voorgeschiedenis van intracraniale bloedingen (zie rubriek Bijwerkingen ). - Matig tot ernstig verminderde leverfunctie (zie rubrieken Dosering en wijze van toediening, Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik en Farmacokinetische eigenschappen van de SKP). - Gelijktijdig gebruik van ticagrelor met sterke CYP3A4 remmers (zoals bijv. ketoconazol, clarithromycine, nefazodon, ritonavir en atazanavir) is gecontra-indiceerd. Gelijktijdig gebruik kan leiden tot een aanmerkelijk verhoogde blootstelling aan ticagrelor (zie rubrieken Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik en Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie van de SKP). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Kans op bloedingen De voornaamste exclusiecriteria van de fase 3 PLATO studie ([PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], patiënten) waren: verhoogd risico op bloedingen, klinisch relevante trombocytopenie of anemie, een voorgeschiedenis van intracraniale bloedingen, gastro-intestinale bloedingen in de voorafgaande 6 maanden of majeure chirurgische ingrepen in de voorafgaande 30 dagen. Patiënten met een acuut coronair syndroom, behandeld met Brilique en ASA vertoonden een verhoogd risico op non-cabg major bloedingen en meer algemeen een verhoogd risico op bloedingen die medische interventie vereisen ( Major + Minor PLATO bloedingen, maar geen fatale of levensbedreigende bloedingen (zie rubriek Bijwerkingen )). Daarom dient het gebruik van Brilique bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen te worden afgewogen tegen de voordelen van de preventie van atherotrombotische voorvallen. Indien klinisch geïndiceerd, dient Brilique met de nodige voorzichtigheid te worden gebruikt bij de volgende patiëntengroepen: patiënten met een verhoogd risico op bloedingen (bijvoorbeeld ten gevolge van recent trauma, recente chirurgie, stollingsstoornissen, bestaande of recente gastro-intestinale bloeding). Het gebruik van Brilique is gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve pathologische bloedingen, bij patiënten met een voorgeschiedenis van intracraniale bloedingen en bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek Contra-indicaties ). patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die het risico op bloedingen kunnen verhogen (bijvoorbeeld niet steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDs), orale anticoagulantia en/of fibrinolytica) 24 uur voorafgaand aan de toediening van Brilique. Er zijn geen gegevens bekend over een eventueel hemostatisch voordeel van plaatjestransfusie; circulerend Brilique kan mogelijk de getransfuseerde plaatjes remmen. Aangezien gelijktijdige toediening van Brilique met desmopressine de (gestandaardiseerde) bloedingstijd niet deed afnemen, is het onwaarschijnlijk dat desmopressine effectief is bij de behandeling van klinische bloedingen (zie rubriek Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie van de SKP). Behandeling met antifibrinolytica (aminocapronzuur of tranexaminezuur) en/of recombinant factor VIIa kan de hemostase mogelijk verbeteren. De behandeling met Brilique kan worden hervat nadat de oorzaak van de bloeding is geïdentificeerd en onder controle is. Chirurgie Patiënten dienen te worden geïnstrueerd dat zij (tand-)artsen informeren dat zij Brilique gebruiken, voordat enige chirurgische ingreep wordt ingeroosterd of voordat een nieuw geneesmiddel wordt gebruikt. De PLATO studie laat zien dat patiënten die CABG (coronary artery bypass grafting) ondergaan vaker een bloeding krijgen met Brilique dan met clopidogrel wanneer de therapie 1 dag voor de ingreep wordt gestopt. Wanneer de therapie twee of meer dagen voor de ingreep wordt gestopt, komen ernstige bloedingen even vaak voor met Brilique als met clopidogrel (zie rubriek Bijwerkingen ). Wanneer een patiënt electieve chirurgie moet ondergaan, waarbij het plaatjesaggregatieremmend effect niet gewenst is, dan dient de behandeling met Brilique 7 dagen voorafgaand aan de chirurgische ingreep te worden gestopt (zie rubriek Farmacodynamische eigenschappen van de SKP). Patiënten met een verhoogd risico op bradycardie Tengevolge van de waarneming van voornamelijk asymptomatische ventriculaire pauzes in een eerder uitgevoerde klinische studie werden patiënten met een verhoogd risico op bradycardie (bijvoorbeeld patiënten zonder pacemaker met sick sinus syndroom, 2e of 3e graad AV-block of bradycardie gerelateerde syncope) uitgesloten van de PLATO hoofdstudie naar de veiligheid en werkzaamheid van Brilique. Om deze reden is er beperkte klinische ervaring opgedaan bij deze patiënten en dient voorzichtigheid in acht genomen te worden (zie rubriek Farmacodynamische eigenschappen van de SKP). Bovendien dient Brilique met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met geneesmiddelen die bradycardie veroorzaken. Tijdens de PLATO studie zijn echter geen klinisch relevante bijwerkingen waargenomen bij gelijktijdig gebruik met middelen die bradycardie veroorzaken (bijvoorbeeld 96% bètablokkers, 33% calciumkanaalblokkers diltiazem en verapamil, en 4% digoxine) (zie rubriek Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie van de SKP). Tijdens de Holter substudie in PLATO, werden gedurende de acute fase van het acuut coronair syndroom (ACS) vaker ventriculaire pauzes 3 seconden waargenomen bij ticagrelorpatiënten dan bij clopidogrel-patiënten. De toename van deze ventriculaire pauzes met ticagrelor was groter bij patiënten met chronisch hartfalen (CHF) dan bij de gehele studiepopulatie tijdens de acute fase van ACS, met de uitzondering van 1 maand met ticagrelor of in vergelijking met clopidogrel. Er werden in deze patiëntenpopulatie geen ongewenste klinische gevolgen waargenomen van deze onbalans (inclusief syncope of het inbrengen van een pacemaker) (zie rubriek Farmacodynamische eigenschappen van de SKP). Dyspneu Dyspneu wordt waargenomen bij 13,8 % van de patiënten die worden behandeld met Brilique en bij 7,8% van de patiënten die worden behandeld met clopidogrel. In 2,2% van de patiënten waren onderzoekers overtuigd van een causale relatie tussen het gebruik van Brilique en dyspneu. De waargenomen dyspneu is veelal mild tot matig in intensiteit en van voorbijgaande aard zonder dat hiervoor de behandeling hoeft te worden onderbroken. Patiënten met astma/copd hebben mogelijk een verhoogd absoluut risico op dyspneu met Brilique (zie rubriek Bijwerkingen ). Ticagrelor dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij astma en/of COPD patiënten. Het mechanisme is nog niet opgehelderd. Wanneer een patiënt nieuwe, verlengde of verslechterende dyspneu ontwikkelt, dient dit uitvoerig te worden onderzocht en indien nodig moet de behandeling met Brilique worden gestopt. Creatinineverhogingen Creatininespiegels kunnen verhoogd zijn gedurende de behandeling met Brilique (zie rubriek Bijwerkingen ). Het mechanisme hiervan is nog niet opgehelderd. De nierfunctie dient een maand na aanvang van de behandeling te worden gecontroleerd, en hierna op routinematig bepaalde tijdstippen. Bijzondere aandacht is vereist bij patiënten ouder dan 75 jaar, patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie en bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met een angiotensinereceptorblokker (ARB). Urinezuurverhogingen Tijdens de PLATO studie werd bij ticagrelor patiënten een hoger risico waargenomen op hyperurikemie, dan bij patiënten die clopidogrel ontvingen (zie rubriek Bijwerkingen ). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met hyperurikemie in de voorgeschiedenis en bij patiënten met jicht. Uit voorzorg wordt het gebruik van ticagrelor afgeraden bij patiënten met urinezuur nefropathie. Overig Tijdens de PLATO studie werd een relatie waargenomen tussen de onderhoudsdosering ASA en de relatieve werkzaamheid van ticagrelor ten opzichte van clopidogrel. Gebaseerd op deze observatie wordt het afgeraden om Brilique gelijktijdig te gebruiken met een hoge onderhoudsdosering ASA (>300 mg) (zie rubriek Farmacodynamische eigenschappen van de SKP). De gelijktijdige inname van Brilique met sterke CYP3A4 remmers (zoals ketoconazol, clarithromycine, nefazodon, ritonavir en atazanavir) is gecontra-indiceerd (zie rubriek Contra-indicaties en Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie van de SKP), aangezien gelijktijdig gebruik kan leiden tot een substantieel verhoogde blootstelling aan Brilique (zie rubriek Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie van de SKP). Gelijktijdig gebruik van ticagrelor met sterke CYP3A4 inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, dexamethason, fenytoïne, carbamazapine en fenobarbital) wordt afgeraden, aangezien dit kan leiden tot een verminderde blootstelling en werkzaamheid van ticagrelor (zie rubriek Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie van de SKP). Gelijktijdig gebruik van Brilique met substraten van CYP3A4 met een smalle therapeutische bandbreedte (zoals cisapride en ergot alkaloïden) wordt afgeraden, aangezien ticagrelor de blootstelling aan deze geneesmiddelen kan vergroten (zie rubriek Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie van de SKP). Gelijktijdig gebruik van Brilique en simvastatine of lovastatine in doseringen groter dan 40 mg, wordt afgeraden (zie rubriek Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie van de SKP). Wanneer het gebruik van Brilique wordt gecombineerd met digoxine, wordt een strikte klinische controle geadviseerd (zie rubriek Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie van de SKP). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik van Brilique en verapamil of kinidine, geneesmiddelen met een sterk remmend effect op P-glycoproteïne (P-gp) en een matig remmend effect op CYP3A4, die mogelijk de blootstelling aan ticagrelor kunnen vergroten. Wanneer gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dient dit met de nodige voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie van de SKP). 4.5 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Het veiligheidsprofiel van Brilique bij patiënten met acuut coronair syndroom (UA, NSTEMI en STEMI) is onderzocht in de PLATO studie, een grote, fase 3, klinische studie ([PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], patiënten), waarin behandeling met Brilique werd vergeleken met clopidogrel. De patiënten die hebben deelgenomen aan deze studie werden behandeld met acetylsalicylzuur (ASA) en andere standaardtherapieën met daarbij of Brilique (oplaaddosis: 180 mg ticagrelor en een onderhoudsdosering van 90 mg, tweemaal daags) of clopidogrel (oplaaddosis: mg en een onderhoudsdosering van 75 mg, éénmaal daags). De meest frequent gemelde bijwerkingen van patiënten behandeld met ticagrelor zijn dyspneu, kneuzingen en neusbloedingen. Deze bijwerkingen traden vaker op dan in de groep patiënten die werd behandeld met clopidogrel. Bijwerkingen in tabel De volgende bijwerkingen werden waargenomen met Brilique na studies of zijn gemeld na het in de handel brengen (tabel 1). De bijwerkingen zijn gerangschikt op basis van frequentie en systeem orgaan klasse. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: Zeer vaak ( 1/10), Vaak ( 1/100 tot <1/10), Soms ( 1/1000 tot <1/100), Zelden ( 1/ tot <1/1000), Zeer Zelden (<1/10.000), Onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Meerdere gerelateerde Tabel 1 Bijwerkingen gerangschikt naar frequentie en systeem/orgaan klasse Systeem/Orgaan Klasse Vaak Soms Zelden Voedings- en stofwisselingsstoornissen Toename urinezuur a Psychische stoornissen Verwardheid Zenuwstelselaandoeningen Intracraniale bloeding, (waaronder fatale gevallen) b## Paresthesie duizeligheid, hoofdpijn Oogaandoeningen Oogbloeding (intraoculair, conjunctivaal, retinaal) Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Oorbloeding, vertigo Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Dyspneu c, Epistaxis Hemoptoë Maagdarmstelselaandoeningen Gastro-intestinale bloeding d Hematemesis, gastro-intestinale ulcusbloeding e, hemorroïdale bloeding,gastritis, orale bloeding (inclusief bloedend tandvlees), overgeven, diaree, buikpijn, misselijkheid, dyspepsie. Retroperitoneale bloeding, constipatie Huid- en onderhuidaandoeningen Huid- en onderhuidse bloeding f, blauwe plekken g Uitslag, jeuk Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Hemartrose # Nier- en urinewegaandoeningen Urinewegbloeding h Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaginaal bloedverlies (inclusief metrorrhagie) Onderzoeken Verhoogd creatinine in bloed Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Procedurele locale bloeding i Postprocedurele bloeding Wondbloeding, traumabloeding Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid inclusief angio-oedeem bijwerkingen zijn gegroepeerd in de tabel en omvatten de medische termen zoals hieronder beschreven: a Hyperuricemie, toename van het serumurinezuur. b Cerebrale bloeding, intracraniale bloeding, beroerte c Dyspneu, dyspneu bij inspanning, dyspneu bij rust, nachtelijke dyspneu d Gastro-intestinale bloeding, rectale bloeding, intestinale bloeding, melaena, occult bloed e Gastro-intestinale ulcus bloeding, maagulcusbloeding, duodenumulcusbloeding, peptische ulcus bloeding. f Onderhuids hematoom, huid- en onderhuidse bloeding, petechiën. g Kneuzing, hematoom, ecchymose, verhoogde neiging tot blauwe plekken, traumatisch hematoom h Hematurie, bloed in de urine, urinewegbloeding i Bloeding/bloeduitstorting in of onder de huid van de toedieningplaats bij injectie/katheter # Hemarthrose is tijdens de PLATO studie niet gerapporteerd als bijwerking in de ticagrelor behandel arm (n=9235). De frequentie is berekend aan de hand van de bovenste limiet van het 95% betrouwbaarheidsinterval van het punt gemiddelde (gebaseerd op 3/X, waar X de totale steekproefgrootte representeert bijv. 9235). Dit is berekend als 3/9235 wat overeenkomt met de frequentie zelden. ## Fatale intracraniale bloedingen werden gemeld na het in de handel brengen. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Bloedingen In tabel 2 wordt het totaal overzicht van het aantal bloedingen, waargenomen tijdens de PLATO studie weergegeven. Bloedingscategorie definities: Major Fatal/life-threathening: Klinisch waargenomen met >50 g/l afname van het hemoglobine of 4 eenheden rode bloedcellen transfusie gegeven; of fataal; of intracraniaal; of intrapericardiaal met harttamponade; of met hypovolemische shock of ernstige hypotensie waarbij toediening van vasopressoren of chirurgie noodzakelijk is. Major Other: Klinisch waargenomen met g/l afname van het hemoglobine of 2-3 eenheden rode bloedcellen transfusie gegeven of ernstig invaliderend. Minor Bleed: Vereist medische interventie om de bloeding te stoppen of te behandelen. TIMI Major Bleed: Klinisch waargenomen met > 50 g/l afname van het hemoglobine of intercraniale bloeding. TIMI Minor Bleed: Klinisch waargenomen met g/l afname van het hemoglobine. Er werd geen verschil waargenomen tussen Brilique en clopidogrel in het aantal PLATO Major Fatal/Life-Threatening, PLATO Total Major, TIMI Major en TIMI Minor bloedingen (zie Tabel 2). Echter, er werden meer PLATO combined Major + Minor bloedingen waargenomen bij ticagrelor dan bij clopidogrel. Tijdens de PLATO studie ondervond een klein aantal patiënten een fatale bloeding: 20 (0,2 %) op ticagrelor en 23 (0,3%) op clopidogrel (zie rubriek Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ). Leeftijd, geslacht, gewicht, ras, geografische oorsprong, gelijktijdig optredende factoren, bijkomende therapieën en medische voorgeschiedenis (inclusief een eerdere beroerte of transiënte ischemische aanval) werden onderzocht. Geen van deze parameters had een voorspellende waarde voor het totaal aantal, of het aantal Non-Procedural PLATO Major bloedingen. Er werd geen uitgesproken risicogroep vastgesteld voor enige subcategorie bloedingen. CABG-gerelateerde bloedingen: Tijdens de PLATO studie werd bij 42% van de 1584 patiënten (12% van het cohort) die een coronary artery bypass graft (CABG) ondergingen, een PLATO Major Fatal/Life-Threatening bloeding waargenomen. Er werd geen verschil in frequentie waargenomen tussen de twee patiëntengroepen. Een fatale CABG-gerelateerde bloeding vond plaats bij 6 patiënten in iedere behandelgroep (zie rubriek Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ). Niet-CABG-gerelateerde en niet-procedure gerelateerde bloedingen: Er werd geen verschil waargenomen tussen Brilique en clopidogrel qua aantal niet-cabg gerelateerde PLATO-gedefinieerde Major Fatal/Life-Threatening bloedingen. Echter, PLATO-gedefinieerde Total Major, TIMI Major en TIMI Major + Minor bloedingen werden vaker waargenomen bij ticagrelor. Wanneer procedure gerelateerde bloedingen buiten beschouwing worden gelaten, werden voor Brilique meer bloedingen waargenomen dan voor clopidogrel (zie Tabel 2). De behandeling met Brilique werd vaker gestaakt (2.9%) als gevolg van een niet-procedure gerelateerde bloeding dan de behandeling met clopidogrel (1.2%; p< 0.001). Intracraniale bloedingen: Er werden meer intracraniale, niet-procedure gerelateerde bloedingen waargenomen bij ticagrelor (n=27 bloedingen bij 26 patiënten, 0.3 %) dan bij clopidogrel (n=14 bloedingen, 0.2%), hiervan waren 11 bloedingen bij ticagrelor en 1 bloeding bij clopidogrel fataal. Er werd geen verschil waargenomen in het totaal aantal fatale bloedingen. Dyspneu Dyspneu, kortademigheid, is gemeld door patiënten die werden behandeld met Brilique. Wanneer alle dyspnoïsche bijwerkingen tijdens de PLATO studie gecombineerd worden (dyspneu, dyspneu bij rust, dyspneu bij inspanning, paradoxale nachtelijke dyspneu, nachtelijke dyspneu) werden deze gerapporteerd bij 13,8 % van de Brilique patiënten, versus 7,8 % van de clopidogrel patiënten. Bij 2,2% van de ticagrelor patiënten en bij 0,6% van de clopidogrel patiënten werden deze bijwerkingen causaal geacht door de onderzoekers en een klein aantal waren ernstig (0,14% ticagrelor; 0,02% clopidogrel), (zie rubriek Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ). De meest frequent gerapporteerde dyspneu symptomen waren licht tot matig van intensiteit en de meeste werden gerapporteerd als een enkele episode, kort na aanvang van de therapie. In vergelijking met clopidogrel, hebben astma/ COPD patiënten die worden behandeld met ticagrelor mogelijk een verhoogd risico op het ontwikkelen van niet-ernstige dyspneu (3,29% ticagrelor versus 0,53% clopidogrel) en van ernstige dyspneu (0,38% ticagrelor versus 0,00% clopidogrel). In absolute getallen is het risico groter dan voor de totale PLATO populatie. Ticagrelor dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van astma of COPD (zie rubriek Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ). Ongeveer 30 % van alle dyspneu episodes waren binnen 7 dagen verdwenen. Voor de PLATO studie werden onder andere patiënten geïncludeerd met een baseline congestieve hartinsufficïentie, COPD of astma en deze patiëntengroep, evenals oudere patiënten, hebben een grotere waarschijnlijkheid om dyspneu te rapporteren. In 0,9 % van de Brilique patiënten werd de behandeling gestaakt vanwege dyspneu, versus 0,1 % van de clopidogrel patiënten. De verhoogde incidentie van dyspneu bij Brilique wordt niet in verband gebracht met een nieuwe of verslechterende hart- of longziekte (zie rubriek Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik ). Brilique heeft geen invloed op longfunctietesten. Onderzoeken Verhoogd creatinine: Tijdens de PLATO studie, steeg bij 25,5% van de ticagrelor patiënten de creatinine concentratie in het serum met meer dan 30%, dit werd ook waargenomen bij 21,3 % van de patiënten die clopidogrel ontving. Bij 8,3% van de ticagrelor patiënten steeg de creatinine concentratie in het serum met meer dan 50%, dit werd eveneens waargenomen bij 6,7% van de clopidogrel patiënten. Creatinine verhogingen groter dan 50% kwamen vaker voor bij: patiënten ouder dan 75 jaar (ticagrelor 13,6% versus clopidogrel 8,8%), patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (ticagrelor 17,8% versus clopidogrel 12,5%) en patiënten die gelijktijdig werden behandeld met ARBs (ticagrelor 11,2% versus clopidogrel 7,1%). Binnen deze subgroepen werd geen verschil tussen de behandelgroepen waargenomen in ernstige bijwerkingen gerelateerd aan de nieren en aan bijwerkingen die staken met de studiemedicatie tot gevolg had. Het totaal aantal aan de nierfunctie gerelateerde bijwerkingen was 4,9% voor ticagrelor en 3,8% voor clopidogrel. Echter, voor vergelijkbare percentages van patiënten werden causale bijwerkingen gerapporteerd: 54 (0,6%) voor ticagrelor en 43 (0,5%) voor clopidogrel. Verhoogd urinezuur: Tijdens de PLATO studie werd bij 22% van de patiënten in de ticagrelor groep een verhoogde concentratie urinezuur aangetoond in het serum, versus 13% van de patiënten in de clopidogrelgroep. De gemiddelde serum urinezuurconcentratie nam toe met circa 15 % bij ticagrelor, versus circa 7,5% bij clopidogrel. Na het staken van de therapie nam deze verhoging af tot circa 7% bij ticagrelor, echter bij clopidogrel werd geen afname waargenomen. De rapportage van hyperurikemie bijwerkingen betrof 0,5% van de patiënten behandeld met ticagrelor versus 0,2% voor clopidogrel. Hiervan werd voor ticagrelor 0,05% en voor clopidogrel 0,02% causaal geacht door de onderzoekers. De bijwerking jicht werd gerapporteerd bij 0,2% van de ticagrelor patiënten versus 0,1% van de clopidogrel patiënten; geen van deze meldingen werd causaal geacht door de onderzoekers. Melden van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zie onderstaande details. België Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/ 40 B-1060 Brussel Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be 5. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN AstraZeneca AB S Södertälje Zweden 6. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/10/655/ AFLEVERINGSWIJZE Geneesmiddel op medisch voorschrift 8. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 11/2013 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau