NUCLEUS ACCUMBENS ALS ANATOMISCH SUBSTRAAT IN DE PATHOFYSIOLOGIE VAN SCHIZOFRENIE. Review van de literatuur

Maat: px
Weergave met pagina beginnen:

Download "NUCLEUS ACCUMBENS ALS ANATOMISCH SUBSTRAAT IN DE PATHOFYSIOLOGIE VAN SCHIZOFRENIE. Review van de literatuur"

Transcriptie

1 Faculteit GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar NUCLEUS ACCUMBENS ALS ANATOMISCH SUBSTRAAT IN DE PATHOFYSIOLOGIE VAN SCHIZOFRENIE Review van de literatuur Sarah VANDEN BERGHE R.T. Promotor: Prof. Dr. Jacques Caemaert Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 Faculteit GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar NUCLEUS ACCUMBENS ALS ANATOMISCH SUBSTRAAT IN DE PATHOFYSIOLOGIE VAN SCHIZOFRENIE Review van de literatuur Sarah VANDEN BERGHE R.T. Promotor: Prof. Dr. Jacques Caemaert Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

4 De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk. Datum Handtekening: Sarah Vanden Berghe R.T. Prof. Dr. Jacques Caemaert

5 INHOUDSTAFEL ABSTRACT... 1 INLEIDING HET DOEL VAN DEZE THESIS HET SYNDROOM SCHIZOFRENIE Inleiding: Wat is schizofrenie? De symptomen De psychotische symptomen Algemeen Prepulse inhibitie en latente inhibite De cognitieve symptomen Algemeen Bespreking van de cognitieve stoornissen De dopamine hypothese DE NUCLEUS ACCUMBENS Anatomie (zie bijlage 1 & 2 voor uitgebreidere anatomische lokalisatie) De nucleus accumbens en schizofrenie Neurotransmitters in het striatum Dopamine Acetylcholine Functie van de nucleus accumbens METHODOLOGIE RESULTATEN DE HYPERCHOLINERGE HYPOTHESE Projecties (figuur 1) De corticopetale cholinerge neuronen De GABAerge output van de nucleus accumbens De dopaminerge input van de nucleus accumbens De glutamaterge input van de nucleus accumbens Het principe van de hypercholinerge hypothese Onderzoek omtrent de hypercholinerge hypothese Te veel dopamine in het ventrale striatum... 17

6 De injectie van GABA-antagonisten in de basale voorhersenen Effect van de cholinesterase-inhibitoren De anticholinerge werking van antipsychotica? Farmacologische effecten van acetylcholine-antagonisten Discussie DE HYPERACTIEVE HIPPOCAMPUS Algemeen: hippocampus anatomie Projecties (figuur 3) De vsub-accumbens verbinding De vsub-vta-accumbens verbinding De vsub-accumbens-mpfc verbinding Het principe van de hyperactieve hippocampus hypothese Onderzoeken naar de hyperactieve hippocampus hypothese Algemeen: De betrokkenheid van de hippocampus bij schizofrenie Methylazoxymethanol acetaat toediening Hyperactiviteit in de hippocampus en parvalbumine expressie Discussie BESLUIT REFERENTIES... 38

7 VOORWOORD Eerst en vooral zou ik graag de mensen bedanken die hebben geholpen bij het tot stand brengen van deze literatuurstudie. Om te beginnen zou ik mijn promotor Prof. Dr. Caemaert willen bedanken voor zijn tijd, zijn hulp en zijn begeleiding bij de realisatie van dit werk. Verder zou ik graag mijn ouders willen bedanken die, ondanks dat het onderwerp hen niet veel zei, het toch zagen zitten om de inhoud van dit werk door te nemen. Mijn broer, Arnout, zou ik willen bedanken voor zijn technische hulp en mijn zussen, Sigrid en Mathilde, voor de emotionele steun. Ten slotte zou ik graag Sofie Herregods, Julie Martens, Thomas Vermandele en Anneloor Dierickx willen bedanken voor hun optimisme en hun steun tijdens het verwezenlijken van dit werk.

8 ABSTRACT Inleiding: In de inleiding bespreken we het doel van deze thesis, namelijk een overzicht geven van de hypothesen rond de nucleus accumbens bij schizofrenie. Hierdoor kunnen we het nut van microdialyse op de diepere structuren in de hersenen, zoals de nucleus accumbens, bij schizofrene patiënten bevestigen. Verder wordt er basisinformatie gegeven over schizofrenie en de nucleus accumbens met als doel een achtergrondbeeld te schetsen voor de besprekingen van de hypothesen die volgen. Methodologie: Voor het literatuuronderzoek werd gebruik gemaakt van de online databases Pubmed en Web of Science. Verder werd informatie gehaald uit relevante boeken en de DSMIV criteria. Resultaten: Twee hypothesen worden besproken die betrekking hebben op schizofrenie en de nucleus accumbens: de hypercholinerge hypothese en de hyperactieve hippocampus hypothese. Eerst worden de relevante projecties en het principe van de hypothesen gegeven. Hierna worden de onderzoeken besproken die hieromtrent gebeurd zijn en in de discussie die volgt wordt gekeken of deze onderzoeken voldoende zijn om de hypothesen te onderbouwen. 1. Hypercholinerge hypothese: Principe: Bij de hypercholinerge hypothese wordt er uitgegaan van een teveel aan acetylcholine in de cortex van schizofrene patiënten door een tekort aan GABAerge neuronen vanuit de nucleus accumbens naar de basale voorhersenen. Dit zou veroorzaakt worden door een teveel aan dopamine in de nucleus accumbens. Resultaten: Men ziet inderdaad een verhoogde concentratie dopamine in het striatum van schizofrene patiënten (onderzoek 1). GABA-antagonisten geïnjecteerd in de basale voorhersenen veroorzaken een hypercholinerge cortex en dit wordt geïnhibeerd door dopamine-antagonisten geïnjecteerd in de nucleus accumbens (onderzoek 2). GABA-antagonisten veroorzaken een verhoogde geïrriteerdheid en angstigheid, een veranderde perceptie en moeilijkheden met denken. Cholinesterase-inhibitoren veroorzaken in een hoge, langdurige dosis psychosen bij de mens (onderzoek 3). 2. Hyperactieve hippocampus hypothese Principe: Door een hyperactivatie van het hippocampusweefsel zouden de glutamaterge banen naar de nucleus accumbens activeren, waardoor de GABAerge banen naar het ventrale pallidum op hun beurt activeren, waardoor de GABAerge banen vanuit het ventrale pallidum naar de VTA activeren. Hierdoor zal 1

9 dan tenslotte een hyperactivatie van de dopaminerge neuronen van het VTA naar de nucleus accumbens ontstaan. Resultaten: Bij schizofrene patiënten ziet met een verminderde latente inhibitie(li). Een verhoogde vrijlating aan dopamine in de nucleus accumbens zorgt voor een daling van de LI en LI is afhankelijk van de hippocampale regio voor zijn werking. Daarom vermoedt men dat een hyperactivatie van de hippocampus aan de oorsprong zou kunnen liggen van de daling in latente inhibitie bij schizofrene patiënten (onderzoek 1). Bij de jongen van ratten die onderworpen werden aan methylazoxymethanol(mam) vond men een verhoogde concentratie dopamine in de nucleus accumbens. Deze concentratie daalde na de injectie van een toxine in de hippocampus (onderzoek 2). Ten slotte werd zowel bij het MAM-model als bij het glutamaatantagonist model een daling aan parvalbumine-houdende GABAerge interneuronen gevonden. Er is dus een verlies aan inhiberende neuronen in de hippocampus van de dieren onderworpen aan glutamaat-antagonisten en MAM (onderzoek 3). Discussie: 1. Hypercholinerge hypothese: Onderzoek 1: Een verhoogde concentratie dopamine werd gevonden in het striatum van schizofrene patiënten, maar niet specifiek in de nucleus accumbens, omdat de resolutie van het huidige onderzoek nog te laag is. Onderzoek 2: Dit onderzoek werd enkel uitgevoerd bij de rat en nog niet bij de mens. Onderzoek 3: Het onderliggende werkingsmechanisme van GABA-antagonisten en cholinesteraseinhibitoren dat leidt tot hun schizofrenie-achtige symptomen is nog niet bekend. Er kan dus niet met zekerheid gezegd worden dat de hypercholinerge hypothese hier aan de basis ligt noch dat er een link is met schizofrenie. Conclusie: De hypercholinerge hypothese is voorlopig nog onvoldoende onderbouwd en er is hier een noodzaak naar meer onderzoek. 2. Hyperactieve hippocampus hypothese: Onderzoek 1: Een gedaalde latente inhibitie zou ook veroorzaakt kunnen worden door een andere mechanisme bij schizofrene patiënten en dus niet per se door een verhoogde dopaminerge release in de nucleus accumbens. LI is afhankelijk van de hippocampus voor zijn functie, maar de LI bij schizofrene patiënten zou ook door een ander mechanisme verstoord kunnen zijn. 2

10 Onderzoek 2: Het MAM-model lijkt plausibel als diermodel voor schizofrenie, maar men kan dit voorlopig niet zomaar aannemen. Als het MAM-model wel zo wordt aanvaard, dan is dit onderzoek een sterk argument voor de hyperactieve hippocampus hypothese. Onderzoek 3: Ook bij dit onderzoek geldt dit. Men ziet een daling van PV-houdende interneuronen in het glutamaat-antagonist model en in het MAM-model, maar kan men deze modellen aannemen als diermodellen voor schizofrenie? Bij de schizofrene patiënten werden te weinig onderzoeken gedaan om een conclusie te trekken, maar de onderzoeken die voorlopig gedaan werden wijzen wel in de richting van een daling van interneuronen. Als meer onderzoeken hieromtrent worden gedaan in de toekomst zou dit wèl als een goed argument kunnen gelden. Onderzoek 4: Het NVHL-model (zie verder) spreekt deze hypothese tegen. Conclusie: Het MAM-model en het NVHL-model zouden nog verder uitgewerkt moeten worden en met elkaar vergeleken, omdat ze elkaar in dit geval tegenspreken. 3

11 INLEIDING 1. HET DOEL VAN DEZE THESIS Het doel van deze thesis is om een overzicht te geven van het onderzoek dat tot nu toe gedaan is naar de relatie tussen het syndroom schizofrenie en de nucleus accumbens. De studies die tegenwoordig worden gedaan naar de afwijkingen in de hersenen van schizofrene patiënten zijn hoofdzakelijk post-mortem studies of beeldvormende onderzoeken, zoals SPECT en MR. Om echter de werkelijke concentraties aan neurotransmitters vast te stellen in bepaalde structuren zijn deze studies grotendeels ontoereikend. Cerebrale microdialyse is een techniek waarbij een buisje met een hypotone vloeistof in een bepaalde hersenstructuur van mens of dier wordt geplaatst. Door een semipermeabele membraan kan de extracellulaire vloeistof ter hoogte van de geprikte structuur zich dan verplaatsen in het buisje. Deze techniek laat onderzoekers toe om de ware chemische concentraties aan extracellulaire stoffen te meten in bepaalde hersenstructuren. (1) Op ratten werd deze procedure al wel meer toegepast. Bij de mens zijn de voorlopige indicaties voor cerebrale microdialyse vooral hoofdtraumata, subarachnoidale bloedingen en hersenembolen. In deze thesis stellen we vast dat er nog grote delen essentiële informatie ontbreken om de besproken hypothesen rond de oorzaak van schizofrenie goed te kunnen onderbouwen. Deze thesis toont dan ook het nut aan van het uitvoeren van cerebrale microdialyse in dieper gelegen structuren in de schizofrene hersenen, zoals bijvoorbeeld de nucleus accumbens. Of cerebrale microdialyse veilig en vooral mogelijk is zo diep in de menselijke hersenen laten we hier in het midden. 2. HET SYNDROOM SCHIZOFRENIE 2.1. Inleiding: Wat is schizofrenie? De term schizofrenie werd voor het eerst gebruikt in het jaar 1910 door de Zwitserse psychiater, Eugene Bleuler. De term werd afgeleid van de Griekse woorden σχίζω (schizo) en φρενός (phrenos), welke staan voor gespleten geest. De term is in dit opzicht verouderd en misleidend omdat het hier niet gaat om meerdere persoonlijkheden zoals wordt gezien bij een multipele persoonlijkheidsstoornis (MPS). Per jaar worden gemiddeld 0,2% nieuwe gevallen gediagnosticeerd en de prevalentie wordt geschat op 1% van de bevolking. Het syndroom ontstaat meestal in de leeftijdscategorie 20 tot 30 jaar. Hoewel de ziekte pas zijn intrede doet na de puberteit, worden soms al stoornissen gezien op jongere 4

12 leeftijd. Zo vertonen kinderen die op latere leeftijd schizofrenie ontwikkelen vaak al een lichte stoornis op motorisch en cognitief vlak en zijn ze sociaal meer teruggetrokken dan hun leeftijdsgenoten. De etiologie van schizofrenie is niet eenduidig. Factoren die geassocieerd zijn met het ontstaan van schizofrenie hebben betrekking tot verschillende genen, omgevingsfactoren en ontwikkelingsproblemen De symptomen Klassiek worden de symptomen opgedeeld in positieve en negatieve symptomen. De positieve symptomen worden op hun beurt ingedeeld in psychotische symptomen (zoals wanen en hallucinaties) en cognitieve en psychomotorische symptomen (zoals onsamenhangende spraak en chaotisch of katatoon gedrag). Deze positieve symptomen komen vaker voor in de acute fase van de ziekte. Onder de negatieve symptomen, die meer kenmerkend zijn voor de chronische vorm van de ziekte, verstaat men sociale terugtrekking, apathie, spraakarmoede en emotionele vervlakking (2-5). Alhoewel de psychotische symptomen de bekendste en meest dramatische symptomen zijn, gaan de stoornissen in cognitie, waaronder problemen van het werkgeheugen, de grootste impact hebben op de algemene functies van de patiënt. (6) Omdat in deze thesis vooral de positieve psychotische en cognitieve symptomen worden besproken gaan we hier dieper op in in de volgende paragrafen De psychotische symptomen Algemeen De psychotische symptomen zijn zoals hierboven reeds vermeld de bekendste en meest dramatische symptomen van schizofrenie. Ze bestaan uit wanen en hallucinaties en deze worden veroorzaakt door een gestoorde realiteitszin. Wanen zijn ideeën over de wereld die niet aan de realiteit kunnen worden gestaafd en stabiel zijn. Vaak zijn ze van de paranoïde aard. Een veel voorkomende waan bij schizofrene patiënten is het idee gecontroleerd te worden door een macht die buiten zichzelf ligt. Hallucinaties zijn zintuiglijke waarnemingen die niet echt zijn. Vaak zijn het auditieve hallucinaties waarbij de persoon in kwestie stemmen in zijn hoofd hoort. De patiënt is ervan overtuigd dat deze zintuiglijke waarnemingen echt zijn. (3) 5

13 Een mogelijke verklaring voor de psychotische symptomen is dat de schizofrene patiënten stimuli ontvangen (zoals stemmen, geluiden en beelden) en deze ongepast als belangrijk ervaren. De filterfunctie van de hersenen (die constant stimuli ontvangen) zou gestoord zijn bij schizofrenen, waardoor onbelangrijke stimuli als belangrijk worden beleefd (zie hieronder). Hierdoor worden constant verkeerde betekenissen gegeven aan stimuli of gebeurtenissen en worden verbanden gelegd tussen verschillende stimuli en gebeurtenissen die niet logisch zijn. De patiënt zal zo een eigen betekenis of structuur geven aan deze stimuli of gebeurtenissen, zodat hij ze toch kan plaatsen in een verstaanbaar geheel. Hierdoor worden stimuli en gebeurtenissen anders ervaren door een schizofrene patiënt dan door een gezond persoon. (7) Prepulse inhibitie en latente inhibite Bij schizofrene patiënten is de informatieverwerking van stimuli verstoord. De informatieverwerking van de hersenen berust op een ingenieus filtersysteem, dat irrelevante stimuli uit de omgeving tegenhoudt. Als dit filtersysteem er niet zou zijn, zou op elke stimulus gereageerd moeten worden en zou alleen al rondlopen op straat niet meer mogelijk zijn door de constante afvuring van verschillende stimuli. De zogenaamde prepulse inhibitie en LI zijn onderdelen van dit filtermechanisme en zorgen ervoor dat de werking van deze filters kan worden vastgesteld. Een intense stimulus zal normaalgesproken voor een schrikreactie zorgen bij een gezond persoon. Het prepulse inhibitie mechanisme zorgt ervoor dat als een minder intense stimulus aan de intense stimulus voorafgaat, de schrikreactie wordt afgezwakt. Latente inhibitie vertegenwoordigt de selectieve aandachtsfilter van de hersenen. Bij het testen van de LI worden de leerprestaties van twee groepen met elkaar vergeleken, waarbij een stimulus moet worden gevolgd door een bepaalde respons. De ene groep is al blootgesteld aan de stimulus, de andere groep nog niet. De groep die de stimulus op voorhand al ervaren heeft, zal meer tijd nodig hebben om te leren dat een bepaalde respons moet volgen op de stimulus, omdat zij al geleerd hebben dat de stimulus niet relevant is en dit moeten ze dus opnieuw afleren. (8) Bij schizofrenie zou er een manifeste stoornis zijn in de filterfuncties van de hersenen, waardoor een hyperwaakzame ( hyperattentional ) status ontstaat. Dit wil zeggen dat de patiënten niet meer in staat zijn om irrelevante stimuli te negeren. Ten gevolge hiervan wordt de capaciteit van hun hersenen om stimuli te verwerken overschreden. Dit zou de oorzaak zijn van de positieve psychotische stoornissen bij schizofrenie. Verder zou het verantwoordelijk kunnen zijn voor de cognitieve symptomen waarbij de patiënten niet meer in staat zijn logisch te redeneren, te associëren en te vertellen. (9) 6

14 De cognitieve symptomen Algemeen Alhoewel de psychotische symptomen de meest dramatische zijn, zijn de cognitieve symptomen van schizofrenie zeker niet te onderschatten. De cognitieve symptomen bij schizofrene patiënten zijn in tegenstelling tot de psychotische en negatieve symptomen vrij stabiel. Ze blijven vrijwel constant gedurende het ziekteverloop. Dit in tegenstelling tot de negatieve symptomen, die meestal verergeren tijdens het verloop van de ziekte, en de psychotische symptomen die zich vooral in het begin van de ziekte manifesteren. (10) Ook in de premorbide fase zijn er al lichte cognitieve stoornissen vast te stellen. Zo stelde men vast dat kinderen die later schizofrenie zullen ontwikkelen dikwijls problemen ondervinden met verbale en visuele kennisvergaring, logisch redeneren en conceptualiseren. (11) De reden dat we hier dieper ingaan op de cognitieve symptomen is ook deze gerelateerd blijken te zijn aan stoornissen in de nucleus accumbens Bespreking van de cognitieve stoornissen De cognitieve functies zijn over het algemeen gestoord, maar de volgende vier functies het sterkst: het verbale geheugen, de executieve functies, de informatieverwerking en het concentratievermogen. De verstoring van deze functies wijst op een temporo-hippocampaal probleem.(8, 12) Volgens de DSM-IV criteria worden de cognitieve stoornissen ingedeeld in enerzijds chaotisch en katatoon gedrag en anderzijds gedesorganiseerde spraak. Deze indeling is abstract en is niet gebaseerd op oorzaak. Voorbeelden van katatoon gedrag zijn: negativisme, katalepsie, echopraxie, echolalie en stupor. Het volledig doelloos handeling uitvoeren verstaat men onder chaotisch gedrag. (3, 5) De gedesorganiseerde spraak bij schizofrene patiënten is het gevolg van gedesorganiseerd denken. Dit wil zeggen dat wàt ze zeggen normaal is (in tegenstelling tot wat gezien wordt bij wanen en hallucinaties), maar niet de manier waarop het gezegd wordt. (3, 13) Het maken van verkeerde associaties en incoherent denken is hier typisch voor. Zo gaan de schizofrene patiënten bijvoorbeeld plots van onderwerp veranderen tijdens een gesprek en zijn hun redeneringen onlogisch en vaak niet te volgen door de gesprekspartner. Ook staan hun emoties soms niet in verband met wat ze aan het denken en zeggen zijn. Verder ziet men een lichte IQ daling i.v.m. de gemiddelde populatie, een verminderd probleemoplossend vermogen, een verminderde vlotheid in het spreken en moeilijkheden om op woorden te komen. (13) 7

15 Door de veranderingen in perceptie en cognitie zullen de schizofrene patiënten zeer snel afgeleid zijn bij normale geautomatiseerde taken, zoals bij het luisteren en spreken. De cognitieve symptomen uiten zich maximaal bij het uitvoeren van taken, zowel niet als wel geautomatiseerd, vooral als er meerdere taken op hetzelfde moment moeten worden uitgevoerd. Chapman e.a. (1966) vroegen verscheidene schizofrene patiënten naar hun persoonlijke ervaringen bij het begin van hun ziekte. Zij stelden vast dat een groot deel van de patiënten hun activiteiten tot een minimum probeerde te beperken om deze cognitieve verwarring te vermijden.(14) 2.3. De dopamine hypothese De dopamine hypothese is de oudste en meest gekende hypothese omtrent de fysiopathologie van schizofrenie. Deze hypothese is ontstaan op basis van farmacologische gegevens: Er zijn twee soorten antipsychotica op de markt: de klassieke en de atypische antipsychotica. Door hun anti-dopaminerge activiteit doen ze vermoeden dat een hyperdopaminerge status van de hersenen aan de basis ligt van de positieve symptomen bij schizofrenie De klassieke antipsychotica, ontwikkeld in 1952, zijn D2-receptor antagonisten en hebben uitsluitend een effect op de positieve symptomen van de ziekte. Deze antipsychotica hebben een hogere specificiteit voor de D2-receptoren dan de atypische antipsychotica.. De atypische antipsychotica hebben buiten hun D2-receptor affiniteit ook een serotonerge, cholinerge en alfa-adrenerge affiniteit. (15) Bij gezonde personen veroorzaakt het acuut toedienen van dopamine-agonisten (zoals amfetamine) schizofrenie-achtige symptomen, zoals een psychose. Bij langdurige blootstelling aan amfetamine ziet men cognitieve en gedragsveranderingen, en zijn er zelfs neurobiologische veranderingen. Verder veroorzaakt de toediening van amfetamine aan gezonde personen een gestegen dopamine release in het striatum, net zoals gezien wordt bij schizofrene patiënten. (zie ) Bij schizofrene patiënten veroorzaakt de toediening van amfetamine een exacerbatie van positieve symptomen.(16-20) Zoals bij de gezonde personen ziet men ook een toename in dopaminerge transmissie in het striatum, maar de striatale dopaminestijging na de toediening van amfetamine bij schizofrenen is veel hoger dan de dopaminestijging bij de gezonde personen. (21) Door deze bevindingen blijft dopamine nog steeds één van de meest onderzochte neurotransmitters in het onderzoek naar het ontstaan van de ziekte. Hoewel de dopamine hypothese goed theoretisch onderbouwd is, kunnen echter niet alle pathologische aspecten van de ziekte hierdoor verklaard worden. De klassieke antipsychotica hebben bijvoorbeeld geen effect op de negatieve symptomen van de ziekte. Antipsychotica zijn trouwens 8

16 ook niet bij elke patiënt even effectief, wat doet vermoeden dat schizofrenie wel eens een verzameling pathologische aandoeningen zou kunnen zijn, die telkens oorzakelijk verschillen.(22) Verder stellen de therapeutische effecten van de D2-antagonisten zich pas na een paar weken in, terwijl de D2-receptoren al na een paar uur geïnhibeerd worden en een amfetamine psychose al na een paar uur zal opklaren door de toediening van antipsychotica. (23, 24) Hieruit volgt dat een eenvoudige D2-recoptor blokkade blijkbaar onvoldoende is om de effecten van de klassieke antipsychotica te verklaren. Dezelfde verwarring geldt voor de dosis van de klassieke antipsychotica. De dosis moet namelijk niet verhoogd worden tijdens het verloop van de ziekte, wat men wel zou verwachten als het enige effect van de klassieke antipsychotica een dopamine receptor blokkade zou zijn. Het dopamine receptorsysteem zou anders namelijk de blokkade proberen te compenseren.(25) Ten slotte heeft men na decennia onderzoek nog steeds geen verklaring voor de dopamine disregulatie, dus vermoedt men dat de ontregeling van dopamine niet primair is, maar secundair aan een stoornis in een ander neurotransmittersysteem. 9

17 3. DE NUCLEUS ACCUMBENS 3.1. Anatomie (zie bijlage 1 & 2 voor uitgebreidere anatomische lokalisatie) De basale voorhersenen liggen ventraal in de hersenen en bevatten een gevarieerde verzameling structuren. Ze bevinden zich net ventraal van het striatum. De belangrijkste structuren zijn de diagonale band van Broca, de mediale septale nuclei en de substantia innominata. In de substantia innominata bevinden zich de ventrale uitlopers van de globus pallidus en het striatum (respectievelijk het ventrale pallidum en ventrale striatum) en deze ventrale uitlopers kregen de overkoepelende benaming: het ventrale striatopallidale systeem. In de substantia innominata vinden we verder de extended amygdala en de basale nucleus van Meynert, maar hier gaan we verder niet op in. De nucleus accumbens, de structuur waar deze scriptie om draait, bevindt zich in het ventrale striatum. (26) Het striatum bestaat uit de nucleus caudatus en het putamen en deze worden van elkaar gescheiden door de capsula interna. Het ventrale striatum bevat dus de ventrale uitlopers van de nucleus caudatus en van het putamen, maar verder ook de nucleus accumbens en het tuberculum olfactorium.(27) Het ventrale striatum ontvangt zijn informatie via verschillende banen. Via glutamaterge banen ontvangt ze informatie uit de cortex en de thalamus, die ze doorgeeft aan de basale ganglia. Via dopaminerge banen ontvangt ze informatie uit de substanta nigra en de ventrale tegmentale area. Verder krijgt ze ook informatie via serotonerge banen die hier niet verder worden besproken.(28) De nucleus accumbens zelf kan worden opgedeeld in een kern ( core ) en een schil ( shell ). De kern en de schil verschillen van elkaar op basis van celtypes, connecties, synaptische organisatie en receptorverdeling. Terwijl dat de kern een uitbreiding lijkt te zijn van de nucleus caudatus en het putamen op basis van bovengenoemde eigenschappen, lijkt de schil eerder los van het striatum te staan. De schil heeft ook een veel grotere diversiteit aan connecties in vergelijking met de kern. (29-31) 3.2. De nucleus accumbens en schizofrenie In onderzoek werden de veranderingen in de nucleus accumbens na een langdurige toediening van klassieke en atypische antipsychotica bij de rat nagegaan. Na het stoppen van de antipsychotica zag men dat de schil van de nucleus accumbens bij deze ratten een verhoogde neuronale koppeling vertoonde in vergelijking met controles. Met verhoogde neuronale koppeling bedoel men dat er een toename is aan verbindingen tussen de verschillende neuronen. Dit zou een verklaring kunnen zijn 10

18 voor het therapeutisch effect van de klassieke en atypische antipsychotica, want zoals we hierboven reeds zagen kan hun therapeutische effectiviteit niet enkel door D2-receptor antagonisme verklaard worden. (32, 33) 3.3. Neurotransmitters in het striatum De belangrijkste neurotransmitters voor een goede functie van het striatum zijn dopamine en acetylcholine. Het evenwicht tussen deze twee neurotransmitters in het ventrale striatum en de nucleus accumbens is van belang voor een goede functie van beiden. Acetylcholine gaat het effect van dopamine tegen. (34) Dopamine Ter hoogte van het mesencephalon zijn er twee belangrijke dopaminesystemen: het nigrostriataal systeem en het mesolimbische systeem. Het nigrostriataal systeem is van belang voor de motorische regio s ter hoogte van het striatum en ontvang zijn innervatie vanuit de substantia nigra pars compacta. Dit systeem staat centraal in de ziekte van Alzheimer. Het mesolimbische systeem vindt zijn oorsprong in de substantia nigra (SN) en de ventrale tegmentale area (VTA) en projecteert naar de nucleus caudatus en de nucleus accumbens. Het zou het mesolimbisch systeem zijn dat betrokken is bij het ontstaan van schizofrenie. (35) Wat betreft de dopamine projecties naar de basale voorhersenen, zijn de twee belangrijkste structuren de substantia nigra (SN) en de ventrale tegmentale area (VTA) en ze zijn dus onderdeel van de mesolimbische banen. Ter hoogte van de nucleus accumbens, in het ventrale striatum, is de dopamine input voornamelijk afkomstig van de ventrale tegmentale area (VTA).(36, 37) Acetylcholine De belangrijkste groepen cholinerge neuronen in de menselijke hersenen worden anatomisch opgedeeld zoals in Tabel 1. Omdat deze onderverdeling standaard is geworden in het onderzoek naar de cholinerge neuronen in de menselijke hersenen wordt hij in deze thesis vermeld. De neuronengroep Ch4 is de groep die we in de hypercholinerge hypothese zullen bespreken en deze vertrekt vanuit de substantia innominata en het nucleus basalis-complex naar de neocortex en de amygdala. ( Mesulam et al, 1983(38)). 11

19 Naam Oorsprong Projectie naar: Ch1 Mediale Hippocampus septale nucleus Hypothalamus Ch2 Nucleus van de Hippocampus diagonale band Hypothalamus Tuberculum Nucleus van de Ch3 olfactorium Voorhersenen diagonale band (Amygdala) Substantia innominata Amygdala Neocortex Ch4 Nucleus basalis complex Ch5 Ter hoogte van Thalamus Ch6 junctie tussen de pons en het mesencephalon Selectieve thalame nuclei Tabel 1: De indeling van de cholinerge neuronen in de menselijke hersenen volgens Mesulum et al (1983).In deze thesis zullen we het vooral over CH4 hebben.(38) 3.4. Functie van de nucleus accumbens De nucleus accumbens wordt gezien als de structuur die de verbinding vormt tussen de limbische voorhersenen en de basale ganglia. Onder de limbische voorhersenen verstaat men de hippocampus (met het ventraal subiculum als output), de entorhinale cortex en de amygdala, waar de nucleus accumbens zijn afferenten van ontvangt. Los daarvan ontvangt de nucleus accumbens ook afferenten van de mesolimbische dopaminerge projecties vanuit de ventrale tegmentale area. Zowel de dopaminerge afferenten als de afferenten afkomstig uit het ventrale subiculum komen voor een deel uit op dezelfde neuronen.(39) Door zijn connecties speelt de nucleus accumbens dus de rol van limbic-motor interface. 12

20 METHODOLOGIE De artikels die gebruikt werden om deze thesis te ondersteunen, werden gevonden op de database Pubmed en de database Web of Science. Na het lezen van de artikels die de nucleus accumbens bij schizofrene patiënten bespraken, werden de twee meest besproken hypothesen over de nucleus accumbens en schizofrenie geselecteerd. Die hypothesen werden dan verder onderzocht door het dieper graven naar artikels specifiek over deze onderwerpen/hypothesen. De artikels over onderzoeken om de hypercholinerge hypothese te onderbouwen waren beperkt. Hoewel de hypothese door veel artikels werd voorgesteld, is het werkelijk onderzoek zeer beperkt dus de wetenschappelijke onderbouwing is hierdoor dan ook beperkt. Verder werd het boek The Human Central Nervous System van Nieuwenhuys, Voogd en van Huijzen geraadpleegd voor basisinformatie omtrent de anatomie en de fysiologie van de hersenen. Voor de informatie omtrent de inhoud van de ziekte schizofrenie werd het Leerboek Psychiatrie, geschreven door dr. M.W.Hengeveld en dr. A.J.L.M. van Balkom, gebruikt. Ook de DSM-IV criteria werden als bron aangehaald. 13

21 RESULTATEN Na een grondige lectuur van de huidige literatuur werden twee hypothesen weerhouden met betrekking tot de nucleus accumbens: de hypercholinerge hypothese en de hyperactieve hippocampus hypothese. Bij beiden heeft de nucleus accumbens een centrale rol. De reden dat er twee hypothesen worden uitgewerkt en niet één is dat er nog veel onderzoek nodig is om deze hypothesen te weerhouden en er bijgevolg niet genoeg materiaal is om slechts één hypothese te bespreken. Zoals hierboven reeds vermeld bespreken we als eerste de hypercholinerge hypothese, waarbij er sprake is van een teveel aan acetylcholine in de cortex van schizofrene patiënten. Daarna gaan we dieper in op de hypothese die stelt dat een hyperactieve hippocampus aan de basis ligt van schizofrenie. Van belang is dat deze twee hypothesen elkaar niet uitsluiten. We bekijken de pathofysiologie van schizofrenie vanuit verschillende standpunten (de corticopetale cholinerge banen en de hippocampus-accumbens banen), maar dit wil niet zeggen dat de ene meer waarheid zou bevatten dan de andere noch dat er kan worden beweerd dat ze zomaar met elkaar in verband kunnen worden gebracht. Per hypothese worden eerst de belangrijkste projecties besproken, wat nodig is om de hypothese volledig te verstaan. Vervolgens wordt het principe van de hypothese uit de doeken gedaan. Daarna worden de relevante onderzoeken die hieromtrent al gebeurd zijn besproken. Tenslotte volgt een korte discussie. 1. DE HYPERCHOLINERGE HYPOTHESE In deze hypothese legt men de focus op de cholinerge neuronen in de menselijke hersenen. Volgens de hypercholinerge hypothese zou er bij mensen met schizofrenie, door een verhoogde dopamine stimulatie ter hoogte van de nucleus accumbens, een verminderde GABA-output zijn naar de corticopetale cholinerge banen. Hierdoor zouden de corticopetale banen hun inhibitie verliezen en worden ze hyperactief. Zoals hieronder wordt aangegeven zijn deze corticopetale banen, vertrekkende uit de basale voorhersenen, van belang bij het detecteren, selecteren en verwerken van stimuli en verbanden uit de omgeving. (40, 41) Deze hypothese wordt dan ook soms de hyperattentional hypothesis genoemd. Deze benaming zal hier echter niet worden gebruikt omdat een hyperattentional status eigenlijk staat voor een hyperwaakzame status (zie hierboven), wat door verschillende auteurs in recent onderzoek werd aangehaald als oorzaak van de psychotische symptomen, maar niet direct als gevolg van een hypercholinerge cortex. Daarom gebruiken we hier de term hypercholinerge hypothese. 14

22 1.1. Projecties (figuur 1) De corticopetale cholinerge neuronen De basale voorhersenen zorgen voor de verspreiding van acetylcholine over het grootste deel van de cortex via de corticopetale cholinerge neuronen.(42) De verspreiding is grotendeels homogeen over de cortex en over zijn verschillende lagen. De rol van deze corticaal projecterende cholinerge neuronen is nog lang niet volledig ontrafeld. Een mogelijke rol van deze neuronen ligt in het richten en het behouden van de aandacht voor bepaalde stimuli uit de omgeving. Zo zouden ze ervoor zorgen dat verscheidene stimuli en associaties vlot gedetecteerd, geselecteerd en verwerkt worden door de hersenen. Het vrijgekomen acetylcholine in de synaptische spleet zou zo de verwerking van binnenkomende relevante sensorische stimuli verhogen. (40, 41) Deze corticopetale banen zouden op basis van deze functie een rol kunnen spelen in het ontstaan van de positieve symptomen die men ziet bij verscheidene psychiatrische ziekten, waaronder schizofrenie (zie 1.2. De psychotische symptomen) De GABAerge output van de nucleus accumbens De corticopetale cholinerge neuronen, die vertrekken vanuit de basale voorhersenen, ontvangen hun GABAerge input voornamelijk vanuit de nucleus accumbens. Deze GABA-bevattende neuronen, afkomstig van de nucleus accumbens, hebben een negatieve invloed op de excitabiliteit van de corticopetale cholinerge neuronen. Ze inhiberen dus de corticopetale cholinerge neuronen.(43) Zowel het systemisch toedienen van GABA-agonisten (benzodiazepine receptor agonisten) als het lokaal injecteren ervan in de basale voorhersenen zorgt inderdaad voor een verzwakking van de corticale cholinerge efflux bij ratten. Het omgekeerde kan gezegd worden over de toediening van GABA-antagonisten (benzodiazepine receptor antagonisten): hier zal de corticale cholinerge efflux stijgen. Deze beide vaststellingen werden gedaan na het uitvoeren van een cerebrale microdialyse ter hoogte van de cortex van de rat. Dit is dus nog niet getest bij de mens. (44-47) De dopaminerge input van de nucleus accumbens De output van de nucleus accumbens is op zijn beurt afhankelijk van zijn dopaminerge input. Deze is hoofdzakelijk afkomstig van de ventrale tegmentale area (VTA). Deze dopaminerge afferenten hebben een regulerende functie op de GABA-neuronen vertrekkende uit de nucleus accumbens. Bij 15

23 stimulatie van de dopamine receptoren in de nucleus accumbens zal de inhiberende activiteit van de GABA-efferenten. verminderen (48, 49) Een groot deel van deze dopaminerge neuronen staat onder constante controle van GABA neuronen afkomstig vanuit het ventrale pallidum (VP). Door de constante inhiberende afvuring van deze GABA neuronen wordt dit deel van de dopaminerge neuronen in een constante hypergepolariseerde status gehouden, waardoor ze inactief zijn en niet spontaan kunnen depolariseren. (50-52) De glutamaterge input van de nucleus accumbens Bepaalde corticale structuren (vooral de mediale prefrontale cortex (mpfc)) en limbische structuren (vooral de hippocampus) zijn verantwoordelijk voor de glutamaterge afferenten van de nucleus accumbens. Deze overlappen gedeeltelijk met de dopaminerge input afkomstig van de VTA.(53, 54) Het subiculum is de belangrijkste outputplaats van de hippocampus en projecteert naar de entorhinale cortex en naar verscheidene subcorticale structuren, waaronder de nucleus accumbens. (48) Het ventrale subiculum (vsub) zou grotendeels de informatieflow naar de nucleus accumbens regelen. Figuur 1: Overzicht projectiebanen en neurotransmitters nucleus accumbens 16

24 1.2. Het principe van de hypercholinerge hypothese De hypothese gaat als volgt: een verhoogde stimulatie van de dopamine receptoren in de nucleus accumbens zou de GABAerge output van de nucleus accumbens verminderen waardoor de corticopetale cholinerge neuronen hyperactief worden. (40, 41) Dit zou een mogelijke link kunnen zijn tussen de al langer vastgestelde dopaminerge stoornis en eventuele corticale stoornissen. Zoals hierboven reeds vermeld zouden de psychotische symptomen bij schizofrenie veroorzaakt worden door een stoornis in de filterfunctie van de hersenen, waardoor relevante en irrelevante stimuli niet meer uit elkaar gehouden kunnen worden.(7) Aangezien de rol van de corticopetale cholinerge banen ligt in het vlot detecteren, selecteren en verwerken van stimuli en associaties, zou een hyperactiviteit van deze hypercholinerge banen kunnen leiden tot het overprocessen van stimuli en associaties, wat dus zou kunnen leiden tot de psychotische symptomen gezien bij schizofrenie. Verder zou het ook aanleiding kunnen geven tot bepaalde cognitieve symptomen gezien bij schizofrenie, zoals problemen met het behouden van aandacht.(40, 41, 55, 56) Hieruit kunnen we besluiten dat een hypercholinerge status van de cortex de oorzaak zou kunnen zijn van de positieve symptomen gezien bij schizofrenie Onderzoek omtrent de hypercholinerge hypothese Het onderzoek dat deze hypothese onderbouwt is beperkt en vormt voorlopig nog geen samenhangend geheel. Hieronder overlopen we de verschillende stappen van de hypothese en deze worden, zover mogelijk, gestaafd aan onderzoek Te veel dopamine in het ventrale striatum Het corpus striatum maakt deel uit van de mesolimbische dopaminerge banen. Hyperactiviteit van deze mesolimbische dopaminerge banen is een belangrijk onderdeel van oudere hypothesen die een overmaat aan dopamine aangeven als oorzaak van schizofrenie. De hypercholinerge hypothese is dan ook voor een deel gebaseerd op de al eerder geformuleerde dopamine hypothese. (43) Indien de mesolimbische banen inderdaad hyperactief zijn bij schizofrene patiënten, zou op basis van de bovengenoemde projecties er een hypercholinerge cortex kunnen ontstaan. 17

25 Het corpus striatum bevat de hoogste concentratie aan dopaminereceptoren in de hersenen. Dit is de reden waarom het striatum door verscheidene onderzoekers betrokken werd in verder onderzoek naar de dopamine hypothese (zie hierboven).(57) Dopamine in het striatum na amfetaminetoediening Dopamine in het striatum is volgens verschillende studies inderdaad verhoogd bij schizofrene patiënten. Abi-Dargham, Laruelle et al (zie tabel 2) onderzochten dit door middel van de toediening van amfetamine, zowel aan schizofrene patiënten als aan een controlepopulatie, waarna de dopamineconcentratie in het striatum werd gemeten. De meting van dopamine in vivo kan op een niet-invasieve wijze gebeuren door de toediening van een radioactief gemerkt benzamide (een D2 receptor antagonist) in combinatie met een Single Photon Emmision Tomography (SPECT). Men ziet na de toediening van amfetamine een significant hogere binding aan de striatale D2-receptoren vanj schizofrene patiënten in vergelijking met een controlegroep.(58-61) Tabel 2: Overzicht van studies die de verhoging van de D2 receptor binding na amfetamine toediening maten bij schizofrene patiënten in vergelijking met een controlepopulatie. Auteurs Titel Jaar Significantie waarden Laruele M et al Single photon emission computerized tomography imaging of amphetamine-induced dopamine release in drug-free schizophrenic 1996 P = 0,014 subjects (60) Laruelle M et al Microdialysis and SPECT measurements of amphetamine-induced dopamine release in nonhuman primates (61) 1997 P = 0,01 Increased Striatal Dopamine transmission in A. Abi- Schizophrenia: Confirmation in a second cohort Dargham et al (58) 1998 P = 0,04 A. Abi Dargham et al Baseline and Amphetamine-Stimulated Dopamine Activity Are Related in Drug-Naïve Schizophrenic Subjects (59) 2009 P = 0,03 18

26 Zoals we zien in tabel 2, is er een significant verhoogde D2 receptor binding in het striatum gevonden, na de toediening van amfetamine. Er moet hier echter rekening worden gehouden met het feit dat het bij de vier besproken onderzoeken gaat om eenzelfde groep onderzoekers. Dit kan voor een bias zorgen. Basale dopamine in het striatum Terwijl bij de vorige onderzoeken (Tabel 2) werd gefocust op D2-receptorbinding na de toediening van amfetamine, kan ook de baseline striatale D2-receptorbinding onderzocht worden door middel van SPECT en IBZM-binding. Schmitt GJ et al (2009) vonden een significant (p = 0,02 (p < 0.05)) verhoogde striatale D2- receptorbinding bij een groep schizofrene patiënten in vergelijking met een controlepopulatie. Ook de correlatie met de positieve symptomen werd onderzocht. Er bleek een significant grotere IBZM binding te zijn bij patiënten met uitgesproken positieve symptomen dan bij de patiënten die enkel negatieve symptomen vertoonden. (62) Op basis van beide bevindingen kunnen we dus spreken van een hogere dopaminerge concentratie in de striata van schizofrene patiënten. Onderzoek meer specifiek naar het ventrale striatum en de nucleus accumbens werd niet gevonden. De spatiële resolutie van SPECT is hiervoor trouwens ook onvoldoende De injectie van GABA-antagonisten in de basale voorhersenen Effect van GABA antagonisten op de neurotransmitters Het meest gevoerde onderzoek om de hypercholinerge hypothese te staven, is de infusie van een GABA-antagonist in de basale voorhersenen. Door de infusie van zo n GABA-antagonist zou een hypercholinerge status moeten ontstaan door een disinhibitie van de corticopetale cholinerge banen. (45, 63) GABA-antagonisten werken in op de benzodiazepine-site ter hoogte van de basale voorhersenen en hierdoor wordt het inhiberend effect van GABA in de basale voorhersenen verlaagd. Hierdoor zou de corticopetale cholinerge transmissie op zijn beurt moeten verhogen. (43, 47) Het bewijs voor deze connectie werd geleverd door Moore et al in verschillende studies. Zij vonden in vier verschillende studies bij ratten die een infusie kregen met een GABA-antagonist in de basale voorhersenen een significant grotere stijging in corticaal acetylcholine in vergelijking met een controlegroep. Omgekeerd vond men na de blootstelling van de ratten aan een stimulus ook een significant grotere daling van de corticale acetylcholine bij de ratten die een GABA-agonist 19

27 geïnjecteerd kregen in vergelijking met een controlegroep.(44-47)het komt er dus op neer dat een GABA-antagonist in de basale voorhersenen in staat is een reactie op een stimulus te versterken en een GABA-agonist de reactie op een stimulus kan afzwakken. Later onderzochten Moore et al (1999) ook wat het effect zou zijn van het toedienen van antipsychotica aan een rat die een GABA-antagonist infusie kreeg in de basale voorhersenen. Na de infusie van de GABA-antagonist FG7142 zag men wederom een stijging in het corticaal acetylcholine. Vervolgens stelde men vast dat als een D 2 -antagonist (haloperidol) in de nucleus accumbens werd geïnjecteerd, de bekomen verhoogde cholinerge efflux weer werd afgezwakt. Haloperidol had daarentegen geen effect op de basale corticale cholinerge efflux en zonder de toediening van een GABA-antagonist konden ze de corticale cholinerge efflux dan ook niet doen dalen.(43) Dit toont aan dat de dopaminerge transmissie gevonden in de nucleus accumbens een belangrijke rol speelt voor de corticopetale cholinerge efflux, die werd gestimuleerd door een GABA-antagonist. Haloperidol is een klassiek antipsychoticum gebruikt als basismedicatie bij de behandeling van schizofrenie. Het feit dat haloperidol kan zorgen voor een vermindering van de veroorzaakte cholinerge hyperactiviteit, ondersteunt de hypothese dat de positieve symptomen van schizofrenie misschien veroorzaakt worden door een hyperactieve cholinerge cortex. De infusie van een GABA-antagonist in de basale voorhersenen zou dus een tweede model kunnen vormen voor schizofrenie, naast de toediening van amfetamine, dat het dopamine doet stijgen in het striatum. Effect van GABA-antagonisten op het gedrag Bij deze hypercholinerge hypothese komt het er op neer dat er een pathologische overprocessing aanwezig is van geconditioneerde stimuli en associaties.(55) Eenvoudiger gesteld kunnen schizofrene patiënten dus niet gewoon worden aan een stimulus of associatie waar ze aan onderworpen worden. Een stimulus is dus telkens opnieuw een nieuwe stimulus. Hierdoor ondervinden ze moeilijkheden met aandacht en concentratie omdat constant nieuwe stimuli worden afgevoerd die niet kunnen genegeerd worden, zoals wel gebeurt bij de gezonde mens. Een intraveneuze toediening van benzodiazepine-antagonisten (BZP-antagonisten) aan gezonde proefpersonen is niet zo vanzelfsprekend. Toch zijn er een paar onderzoeken die de effecten van BZP-antagonisten bespreken. 20

28 In een studie uitgevoerd door Gentil et al (1989) werd een partiële inverse antagonist gegeven aan proefpersonen in een onderzoek naar de effecten van een benzodiazepine op het geheugen. De onderzoekers stelden het volgende vast (quote): upon waking and for several minutes thereafter all subjects had mild unpleasant sensations or feelings, including anxiety, fear, restlessness, irritability, and difficulty in thinking clearly.[quote(64)] Dit is natuurlijk subjectief en omdat het onderzoek ook niet gericht was op het vaststellen van cognitieve en psychotische abnormaliteiten, is het dus niet wetenschappelijk betrouwbaar. Een volgende studie door D Souza et al(2006) onderzocht o.a. het effect van Iomazenil bij een gezonde populatie. Iomazenil is een BZP-antagonist vaak ook gebruikt in SPECT studies om bepaalde GABA-receptoren in de hersenen aan te tonen. Onderstaande tabel (tabel 3) geeft een samenvatting weer van de resultaten van het onderzoek door D Souza et al. (2006). De significantiewaarden opgegeven zijn de waarden die gevonden werden na de toediening van alleen Iomazenil. Het onderzoek zelf was namelijk gericht op het gezamenlijke effect van Iomazenil en m- chlorophenylpiperazine (een partiële agonist van de 5HT 2a/2c -receptoren). Deze thesis richt zich echter niet op de neurotransmitter serotonine dus worden deze resultaten niet besproken. Tabel 3: Overzicht van resultaten van D Souza et al(2006) naar de effecten van de toediening van een GABA-antagonist (65) Metingen van gedrag Significantiewaarden (p < 0,05) BPRS Four-Key Postive Symptoms P < 0,01* Subscale Veranderde perceptive P < 0,04 Angstigheid P < 0,02 *Hoewel deze waarde significant bevonden werd, geven de onderzoekers aan dat het slechts ging om een klein verschil dat waarschijnlijk geen klinische betekenis heeft. We kunnen hier concluderen dat de partiële GABA-antagonist een veranderde perceptie en verhoogde angstigheid veroorzaakte. Over de psychotische symptomen bestaat er twijfel, alhoewel significant bevonden omdat het slecht een klein verschil betrof met de controles.(65) Effect van de cholinesterase-inhibitoren Een andere manier om de effecten van een hypercholinerge cortex op de mens te onderzoeken, is de toediening van cholinesterase-inhibitoren. De molecule cholinesterase is verantwoordelijk voor de 21

29 afbraak van acetylcholine in de synaptische spleet. Bij inhibitie ontstaat dus een te veel aan acetylcholine in de hersenen. De acute toediening van een normale dosis cholinesterase-inhibitoren blijkt geen symptomen te generen.(66) Een hogere of langdurige toediening is echter niet ethisch verantwoord. Wel kan men informatie halen uit studies rond de effecten van cholinesterase-inhibitoren aanwezig in het milieu. Finkelstein et al (2010) bespraken de effecten ervan in een review met zowel een bespreking van de gevolgen van een acute blootstelling als die van een chronische blootstelling eraan, en zowel in een hoge als in een lage dosis. Van de 31 onderzochte patiënten die blootgesteld geweest waren aan een hoge dosis cholinesterase-inhibitoren op korte tijd, ontwikkelden 5 ervan ernstige psychiatrische stoornissen, lijkend op psychosen. Bij de blootstelling aan lage dosissen over een lange termijn zag men eerder een relatie met het ontstaan van ADD en ADHD. (67, 68) Doch, een chronische toediening van cholinesterase-inhibitoren zou toch een verhoogde risico geven op het ontstaan van psychotische symptomen en dit vooral bij personen die hiervoor kwetsbaar zijn.(6) De anticholinerge werking van antipsychotica? Clozapine en olanzapine zijn atypische antipsychotica. Beiden hebben, naast hun antidopaminerge werking, een sterke anticholinerge werking op de muscarinereceptoren in de hersenen. Zowel clozapine als olanzapine zijn bij de meest effectieve antipsychotische medicatie op de markt. Het voordeel van deze atypische medicatie is dat door hun anticholinerge werking er minder extrapyramidale bijwerkingen zijn en er zo een grotere compliance is. (69-71) De vraag die voorlopig nog onbeantwoord blijft is of hun grotere antipsychotische werking ten opzichte van andere klassieke medicatie te maken heeft met de toegevoegde anticholinerge werking of niet Farmacologische effecten van acetylcholine-antagonisten De studies omtrent de farmacologische effecten van acetylcholine-antagonisten zijn helaas inconsistent en men zag dat acetylcholine in bepaalde gevallen zelf een psychose veroorzaakte. Dit zou misschien te wijten kunnen zijn aan de verschillende subtypes van ACh-receptoren.(6) 22

30 1.4. Discussie In de discussie bespreken we de verschillende stappen van de hypothese en het onderzoek dat ernaar gevoerd werd. Hyperactieve dopaminerge mesolimbische banen leiden tot een verhoogde dopaminerge binding in de nucleus accumbens. Onderzoek toont aan dat er inderdaad een grotere dopaminerge concentratie is in het striatum van schizofrene patiënten. Dit werd vastgesteld door onderzoek met SPECT. Omdat de resolutie van SPECT echter te klein is om de nucleus accumbens in beeld te brengen, weten we dus niet of dit ook geldt voor de nucleus accumbens en kan er dus ook niet worden vastgesteld of het vooral om een verhoogde dopaminerge binding in de nucleus accumbens gaat. Hier zou onderzoek met het gebruik van cerebrale microdialyse van pas kunnen komen. Dopaminerge activatie van de nucleus accumbens leidt tot stimulatie van de GABAerge efflux van de nucleus accumbens naar de basale voorhersenen en leidt tot een hyperactivatie van de corticopetale cholinerge neuronen. Het onderzoek door Moore et al (43-47) bij de rat toont aan dat GABA-antagonisten in de basale voohersenen zorgen voor een hypercholinerge cortex en dat dit fenomeen kan afgezwakt worden door het injecteren van dopamine-antagonisten in de nucleus accumbens. Dit werd enkel onderzocht in de hersenen van de rat en nog niet bij de mens. Ook hier zou cerebrale microdialyse in de cortex van de mens nuttig kunnen zijn. Veroorzaakt een hypercholinerge cortex bij de mens de positieve symptomen bij schizofrenie? Het toedienen van GABA-antagonisten zorgt, zoals we hierboven zagen, voor een verhoogde angst en irritatie, moeilijkheden met nadenken en een veranderde perceptie. (64, 65) Of het voor psychotische symptomen zorgt weten we niet zeker, wegens een te klein verschil met controles. De GABA-antagonisten werden telkens systemisch toegediend, zodat we niet kunnen weten of hun effecten in de basale voorhersenen verantwoordelijk waren voor de symptomen of dat dit elders in de hersenen gebeurde. Ook kunnen we de link tussen de bovengenoemde symptomen en de psychotische en cognitieve symptomen bij schizofrenie niet met zekerheid leggen. Over het effect van de cholinesterase-inhibitoren kunnen we ons hetzelfde afvragen. Ging het om hun effect in de corticale regio s of lag hun werkingsmechanisme om psychosen te genereren elders? We kunnen dus stellen dat GABA-antagonisme in de basale voorhersenen waarschijnlijk zorgt voor een hypercholinerge cortex en dat dit door antidopaminerge effecten in de nucleus accumbens wordt tegengegaan. Een duidelijke link met schizofrenie kunnen we echter niet leggen. Er is een verhoogde dopaminerge binding in het striatum maar is dit voldoende om deze cascade in gang te zetten? En 23

31 veroorzaakt een hypercholinerge cortex inderdaad de positieve symptomen gezien bij schizofrenie? Hier is nog meer onderzoek nodig. 24

32 2. DE HYPERACTIEVE HIPPOCAMPUS Al in het prille begin van de zoektocht naar de oorzaak van schizofrenie, werd een stoornis in de temporale lobus van de hersenen vermoed. De bedoeling is om nu na te gaan in welke mate een stoornis in de temporale lobus, meer specifiek de hippocampus, een invloed zou kunnen uitoefenen op de functie van de nucleus accumbens in de pathologie van schizofrenie. De verbinding die de hippocampus maakt met de nucleus accumbens is van belang omdat deze een belangrijke verbinding vormt tussen het limbisch systeem en het somatomotorisch systeem. (48) Een groep onderzoekers (Grace et al) vermoedt dat de hippocampus bij schizofrene patiënten hyperactief is en dat dit leidt tot een hyperdopaminerg striatum. We gaan dieper in op deze hypothese Algemeen: hippocampus anatomie De hippocampus bestaat uit 3 delen afhankelijk van hun positie t.o.v. het corpus callosum. De precommisurale hippocampus en de supracommisurale hippocampus bevinden zich respectievelijk onder en boven het corpus callosum. De supracommisurale hippocampus staat rechtstreeks in verbinding met de retrocommisurale hippocampus. Deze bevindt zich het meest caudaal van de drie en vergeleken met de andere twee delen, die eerder klein zijn, is de retrocommisurale hippocampus sterk ontwikkeld. Ze bestaat uit 3 longitudinale structuren: de gyrus dentatus (DG), de ammonshoorn en het subiculum. De ammonshoorn of Cornu Ammonis (CA) is het grootst en vormt de typische C- vormige structuur gezien op coronale secties van de hersenen. Hij wordt op zijn beurt opgedeeld in 4 velden (CA1-CA4).(48) Figuur 2: Een overzicht van de neurale regio s in de hippocampus door Santiago Ramon y Cajal (1911) uit het werk Histologie du Système nerveux de l'homme et des Vertébrés.EC=entorhinale cortex, CA=Cornu Ammonis, DG=Dentale Gyrus, Sub=Subiculum (72) 25

33 2.2. Projecties (figuur 3) De vsub-accumbens verbinding Het ventrale subiculum (vsub) van de hippocampus staat rechtstreeks in verbinding met de nucleus accumbens via glutamaterge banen. De nucleus accumbens ontvangt zijn glutatamaterge banen voornamelijk vanuit de hippocampus en de mediale prefrontale cortex (mpfc). Van beide structuren wordt verondersteld dat ze van belang zijn bij het ontstaan van schizofrenie. (73-75) De vsub-vta-accumbens verbinding Er zouden twee soorten afvuringen zijn in de neuronen die de dopaminerge VTA-accumbens verbinding vormen. De eerste soort is een tonische spontane depolarisatie van slechts een deel van de neuronen aanwezig in deze verbinding. De tweede soort is een fasische activatie van de rest van de neuronen, die niet constant aanwezig is en die de intensiteit van de VTA-accumbens verbinding transient versterkt.(76) Deze fasische depolarisatie zou geactiveerd worden bij een onverwachte beloning en geïnhibeerd worden als er geen beloning volgt.(77) Activatie van de hippocampus zou deze fasische depolarisatie activeren als er iets nieuw wordt opgemerkt door de persoon in kwestie en waarschijnlijk ook in andere nog niet gespecificeerde situaties.(78, 79) Onder normale omstandigheden zal de activatie van de hippocampus zorgen voor een verhoogde spontane ontlading van de dopaminerge banen die van de VTA naar de nucleus accumbens lopen. Dit gaat als volgt: Het activeren van de ventrale hippocampus zorgt ervoor dat de GABAerge output van de nucleus accumbens geactiveerd wordt. Dit is echter niet de bovengenoemde output naar de basale voorhersenen, maar naar het ventrale pallidum. Deze GABAerge output inhibeert op zijn beurt de GABAerge output van het ventrale pallidum. Het ventrale pallidum staat bekend om zijn rol in de inhibitie van dopaminerge neuronen. Door de inhibitie van het ventrale pallidum valt dus de tonische inhibitie op de VTA-accumbens baan weg en de dopamine release naar de nucleus accumbens wordt dus verhoogd. (51, 80) Een hyperactivatie van de hippocampus zou zo kunnen zorgen voor de hyperdopaminerge status in het ventrale striatum, meer specifiek de nucleus accumbens, die vermoedt wordt bij schizofrene patiënten. 26

34 De vsub-accumbens-mpfc verbinding Volgens Grace et al is de vsub-accumbens informatieflow afhankelijk van de mediale prefrontale cortex (mpfc). Het vsub geeft zijn informatie door aan de accumbens door middel van van spike firing. Men zag dat als de mpfc neuronen werden uitgeschakeld door middel van een toxine, deze spikes hun intensiteit verloren. Het vsub was dus niet meer in staat om zijn ontvangen informatie maximaal door te geven aan de nucleus accumbens. De basale afvuring van actiepotentialen naar de nucleus accumbens bleef echter onveranderd. Men kan dus stellen dat de mediale prefrontale cortex een belangrijke rol speelt in de informatieflow van het vsub naar de nucleus accumbens. Echter, als de stimulatie van het vsub een zeer hoge intensiteit had, bleek deze controle vanuit de mpfc niet meer van belang om de informatieflow te faciliteren. (73-75) Deze verbinding wordt hier ook aangehaald omdat ook de prefrontale cortex één van de structuren is waar stoornissen zijn vastgesteld bij schizofrenen. Het werkgeheugen van de mens wordt namelijk gecontroleerd door de prefrontale cortex en deze is gestoord bij schizofrene patiënten. (81) Als deze vsub-accumbens verbinding inderdaad aangetast is, zou deze structuur dus ook betrokken kunnen zijn in het proces. Figuur 3: De projecties aangaande de hyperactieve hippocampus hypothese 27

35 2.3. Het principe van de hyperactieve hippocampus hypothese Zoals we hieronder nog zullen bespreken is het redelijk duidelijk dat de hippocampus betrokken is in de pathologie van schizofrenie. Men weet echter niet of het hier gaat om een oorzaak of gevolg situatie. Is de hippocampus primair aangetast, of ondergaat ze pathologische verandering ten gevolge van het proces van de ziekte? In de hyperactieve hippocampus hypothese stelt men voor dat er een hyperactivatie is van glutamaterge hippocampale neuronen naar de nucleus accumbens bij schizofrenie waardoor de afvuring van de dopaminerge VTA neuronen wordt verhoogd. In normale omstandigheden is er, zoals hierboven reeds vermeld, een spontane depolarisatie van slechts een deel van de VTA neuronen door een tonische GABAerge inhibitie vanuit het ventrale pallidum. Maar als het ventrale subiculum van de hippocampus wordt geactiveerd, worden via de glutamaterge banen de GABAerge neuronen in de nucleus accumbens geactiveerd, die op hun beurt de GABAerge neuronen vanuit het ventrale pallidum naar de VTA inhiberen. Hierop volgt een disinhibitie van de VTA neuronen waardoor een hyperdopaminerge status ontstaat. (7) Deze projecties hebben als functie een persoon anders te doen reageren op eenzelfde stimuli in een verschillende context. Het ventrale subiculum van de hippocampus is namelijk van belang bij de context-afhankelijkheid van een stimulus. Het komt erop neer dat in een positieve context het ventrale subiculum relatief passief is en dat er dus maar een klein deel van de dopaminerge neuronen vanuit de VTA naar de nucleus accumbens spontaan actief is. Bij een activatie door een welbepaalde stimulus zullen er minder extra dopaminerge neuronen geactiveerd worden, waardoor de alertheid niet veel verhoogt en de aandacht voor de stimulus klein is. In een negatieve, gevaarlijke context of in een context waarbij er iets kan gewonnen worden (vb. eten) zal het ventrale subiculum actiever zijn en zullen meer dopaminerge neuronen actief zijn. Bij het opmerken van een stimulus zal er nu een massale dopaminerge activatie zijn waardoor de alertheid van de persoon 100% is. (82) Het ervaren van stress kan men ook zien als zo n negatieve context. Valenti et al (2008) toonden aan dat stress inderdaad een activatie van de hippocampus geeft en massale activatie van de dopaminerge banen. (83) Bij een hyperactieve hippocampus zou er dus een permanente alertheid zijn voor stimuli, zonder dat irrelevante stimuli gefilterd worden. Dit is, zoals we reeds zagen, typisch voor schizofrenie. 28

36 Samengevat zou er dus een structurele afwijking aanwezig zijn in de hersenen van schizofrenen (hier dus o.a. de hippocampale formatie) die leidt tot functionele stoornissen in de hersenen (een hyperactiviteit van de mesolimbische dopaminerge banen). Dit zou op zijn beurt cognitieve stoornissen geven, waarbij stimuli telkens als nieuw gezien worden (zie hierboven) en de patiënt zich dus niet kan baseren op voorgaande gebeurtenissen. Dit zou ten slotte leiden tot de positieve psychotische symptomen. (zie review door Gray et al. (84)) 2.4. Onderzoeken naar de hyperactieve hippocampus hypothese Algemeen: De betrokkenheid van de hippocampus bij schizofrenie Anatomische afwijkingen in de hippocampus bij schizofrenie Een review door Shenton et al (2001) stelde vast dat van de 49 MRI onderzoeken gevonden over de mediale temporale lobus, de onderzoekers bij 74% een significant verminderd volume van de mediale temporale lobus vaststelden.(85) Ook een review van Lawrie et al (1998), ook aangaande MRI onderzoeken van de hersenen bij schizofrenen, stelde dezelfde resultaten vast. Bij de 10 studies die het amgydala/hippocampus complex onderzochten, werd een volumevermindering van gemiddeld 6% vastgesteld, dit meer uitgesproken bij mannen dan bij vrouwen.(86) Ook op cellulair niveau werden afwijkingen vastgesteld. Er zou een desorganisatie zijn van de cellen in de hippocampus. Het zou gaan om de pyramidale neuronen in de hippocampus en men ziet deze desorganisatie bilateraal.(87) Een verminderd volume van het hippocampaal complex is één van de meest consistente resultaten in de vele anatomische onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd om de oorzaak van schizofrenie te ontrafelen. Dat de hippocampus betrokken is bij het syndroom schizofrenie is redelijk duidelijk, wàt er mis is staat niet vast. Latente inhibitie Latente inhibitie is van belang voor het kunnen negeren van irrelevante stimuli. Zoals hierboven reeds vermeld is het de selectieve aandachtsfilter van de hersenen. LI is gebaseerd op het principe dat bij het voorkomen van een oude stimulus, waar vroeger geen gevolg aan vast hing, men het moeilijker zal hebben om te leren dat er nu wel een gevolg aan vast hangt in vergelijking met een gloednieuwe stimulus en zijn gevolgen.(88) 29

37 Het nadeel van deze LI is dat er een vertraagd leren is in geval van oude stimuli met nieuwe gevolgen. Het voordeel is dat oude stimuli kunnen genegeerd worden omdat er dus geen gevolg aan vast hangt, zodat de mens niet constant wordt afgeleid door de continue stroom aan stimuli uit de omgeving. Mensen met een lage LI zijn veel waakzamer wat betreft stimulie. Men is van mening dat een lage LI twee gevolgen kan hebben: verhoogde creativiteit of een psychose. Dit zou afhankelijk zijn van het IQ van de persoon in kwestie. Mensen met een hoog IQ zouden kunnen omgaan met deze constante stroom aan stimuli en ze omzetten in creativiteit. Mensen met een laag IQ zouden als het ware overstroomd worden door stimuli, wat zou leiden tot een psychose. (89) Een lage LI zou dus een deel van de positieve psychotische symptomen kunnen verklaren. Men heeft reeds aangetoond dat hoge concentraties aan dopamine in de hersenen aanleiding geeft tot een lage LI en zoals reeds gezien is er inderdaad een hoge concentratie aan dopamine in het striatum van schizofrenen. (90) Verder ziet men bij toediening van amfetamine, een dopamine-agonist, zowel bij ratten als bij mensen hun LI verlagen. (91-95) Men kan dus aannemen dat een verhoogde dopaminerge activiteit in de hersenen zorgt voor een stoornis in de LI. Het effect van amfetamine op de LI is dosis-dependent. Bij een lage dosis zal de LI bij ratten afzwakken, bij een hogere dosis gebeurt er echter niets. (94, 95) Waarom dit zo is, is echter niet geweten. Een mogelijke verklaring is dat bij een lagere dosis amfetamine de dopaminerge output meer efficiënt verloopt naar de nucleus accumbens dan naar de nucleus caudatus en het putamen (waar ook dopaminerge afferenten toekomen). Verder stelde men vast dat de LI vooral verstoord werd door verhoogde dopamine release in de nucleus accumbens én dat LI afhankelijk is van de integriteit van de hippocampus en de retrohippocampale regio. (96) Volgens Gray et al (1991) en Weiner et al (1990) zou LI beïnvloed kunnen worden door de interactie tussen de mesolimbische dopaminerge afferenten naar de nucleus accumbens en de glutamaterge afferenten komende vanuit de retrohippocampale regio. (96-98) De mesolimbische dopaminerge baan naar de nucleus accumbens en de glutamaterge baan vanuit de hippocampus naar de nucleus accumbens zouden dus cruciaal zijn voor de goede werking van de LI. De verminderde LI bij schizofrenie zou dus het gevolg kunnen zijn van een verhoogde activiteit van 30

38 de mesolimbische dopaminerge baan en een nog niet vastgestelde stoornis in de hippocampus en dit zijn de twee structuren die in de besproken hypothese aangetast zijn Methylazoxymethanol acetaat toediening Dag 17 van het foetale leven zou bij de rat overeenkomen met het tweede trimester bij de mens en dit is de periode waarvan wordt beweerd dat dit de gevoelige periode is om later kans te maken op de ontwikkeling van schizofrenie.(99) Methylazoxymethanol acetaat (MAM) is een molecule dat ervoor zorgt dat DNA gemethyleerd wordt. Wanneer toegediend aan zwangere ratten rond dag 17 van de zwangerschap, zorgt het voor een klinisch beeld bij hun jongen dat zeer sterk gelijkt op dat van schizofrenie, zowel op basis van gedrag als op neuroanatomisch vlak.(zie tabel 4) (100, 101) Dit is dus het derde diermodel van schizofrenie besproken in deze thesis. Hiervoor werden al de toediening van amfetamine en GABA-antagonisten gezien. a. Dunnere limbische cortices met hogere celdensiteit b. Verstoring van de prepulse inhibitie c. Verstoring van de LI d. Hyperresponsiviteit t.o.v. phencyclidine e. Hyperresponsiviteit t.o.v. amfetamine (zie hieronder) f. Hyperactieve hippocampale neuronen (zie hieronder) g. Verminderde parvalbumine expressie h. Gestoorde gamma-ritmes i. Verminderd volume van de hippocampus j. Verminderd volume van de prefrontale cortex k. Structurele veranderingen in de pyramidale cellen van de hippocampus Tabel 4: Overzicht van de eigenschappen in het MAM-model die overeenkomen met de kenmerken van schizofrenie.( ) Ook typisch voor het MAM-model is de hyperresponsiviteit aan amfetamine, ook gezien bij schizofrenie. Onderstaande figuur uit een onderzoek van Flagstad et al (2004) toont deze eigenschap aan. Men vergelijkt de concentratie aan extracellulair dopamine in de nucleus accumbens van de controles (witte bollen) met deze bij MAM beïnvloede ratten (zwarte bollen) na subcutane toediening (2 mg/kg) van amfetamine, een dopamine agonist. Amfetamine werd toegediend op tijdstip 0 minuten. 31

39 Er werd een significant verschil in stijging gezien tussen beide groepen, waarbij er een hogere dopamine stijging werd gezien bij de jongen van MAM beïnvloede ratten. (103) Figuur 4: Deze figuur toont aan dat de jongen van MAM-beïnvloede ratten (zwarte bollen) na toediening van amfetamine (een psychose-inducerend middel) een hogere dopamine stijging in de nucleus accumbens vertoonden in vergelijking met de jongen van niet-mam-beïnvloede ratten (witte bollen).(flagstad et al. (2004)(103) Naast een verhoogde dopaminerge afvuring na toediening van amfetamine ziet men ook een verhoogde basale dopaminerge activiteit in de hersenen van de MAM-beïnvloede rat. Men ziet bij deze ratten zelf een twee maal hogere spontane activiteit van hun dopaminerge neuronen. Belangrijk voor deze hypothese is dat dit blijkt gerelateerd te zijn aan een verhoogde spontane neuronenontlading in de ventrale hippocampus. Deze relatie stelden Lodge et al (2007) vast doordat ze de verhoogde dopamine activiteit zagen verminderen alsook de hyperresponsieve reactie op amfetamine, na injectie van een toxisch eiwit in de hippocampus. De reactie op amfetamine werd dan gelijk aan die van controles.(102) Als het methylazoxymethanol-model als een mogelijk model voor schizofrenie wordt aangenomen, zou dit dus aantonen dat er een verhoogde spontane neuronenontlading in de ventrale hippocampus aanwezig is en dit voor een verhoogde dopaminerge activiteit zorgt bij schizofrene ratten. Dit zou dan als gevolg hebben dat er een te alerte houding ontstaat, waarbij elke stimulus als belangrijk wordt opgevat en de aandachtsfilter van de hersenen verzwakt is. Als een persoon belang hecht aan 32

40 om het even welke stimulus, heeft dit tot gevolg dat de persoon in kwestie deze normale, onbelangrijke stimuli verkeerd gaat interpreteren en dit zou aan de basis kunnen liggen van de psychotische symptomen.(82) Hyperactiviteit in de hippocampus en parvalbumine expressie Het voorlopige bewijs dat de hippocampus bij schizofrene patiënten hyperactief is, baseert zich vooral op de expressie van parvalbumine in de hippocampus. Parvalbumine is een calcium-bindend eiwit dat wordt geproduceerd door een deel van de inhibitorische GABAerge interneuronen in de hippocampus. Deze interneuronen inhiberen de activiteit van de pyramidale neuronen die de output verzorgen van zowel de hippocampus als de prefrontale cortex. Als de activiteit van deze interneuronen verstoord is, zorgt dit voor een verstoring van de gammaritmes in de hersenen af te lezen op een elektro-encefalogram (EEG). Deze gamma-ritmes zijn onder andere van belang voor stimulusherkenning en net deze gamma-ritmes zijn gestoord bij schizofrene patiënten die een EEG ondergingen.(82, 104, 105) Parvalbumine is niet het enige calcium-bindend eiwit in de GABAerge neuronen in de hippocampus. Er zijn eigenlijk drie groepen GABAerge interneuronen in de hippocampus die elkaar niet overlappen. Elke groep produceert een ander calcium-bindend eiwit. De drie eiwitten zijn parvalbumine, calbindine en calretinine. Omdat de calbindine en calretinine nog geen bewijs is gevonden van een afname bij schizofrenie, worden deze twee GABAerge interneuronen niet besproken. (106) Als men kan bewijzen dat er een verminderde productie van parvalbumine aanwezig is in de hippocampus, wijst dit dus op een afname van het aantal GABAerge interneuronen in de hippocampus. Een hyperactieve hippocampus zou hiervan dan het gevolg kunnen zijn. De onderzoeken naar de stijging van parvalbumine bij schizofrene werd in verschillende diermodellen getest alsook bij schizofrene patiënten zelf. Diermodellen Vòòr een overzicht wordt gegeven van de verschillende onderzoeken naar de PV-bevattende interneuronen in de hippocampus, moet nog een vierde diermodel worden besproken, namelijk het glutamaat-antagonist model. Dopamine wordt al decennia lang als belangrijkste neurotransmitter gezien in de pathologie schizofrenie, dit grotendeels ten gevolge van de effecten van dopamineantagonisten en antagonisten bij gezonde personen en schizofrenie patiënten (zie hierboven). 33

41 Men ondervond echter dat de toediening van glutamaat antagonisten (zoals phencyclidine, ketamine en MK-801 ) een veel beter model vormt voor de pathologie dan amfetamine. Terwijl amfetamine enkel de psychotische symptomen van schizofrenie nabootst, zal toediening van phencyclidine naast psychotische symptomen, ook de negatieve en cognitieve symptomen gezien bij schizofrenie nabootsen.(107) In het glutamaat-antagonist model in onderstaande studies worden ratten onderworpen aan een chronische lage dosis van glutamaat-antagonisten. In tabel 4 (zie volgende bladzijde) ziet men dat zowel in het MAM-model als in het glutamaatantagonist model een significante daling wordt aangetroffen van PV-interneuronen in bepaalde delen van de hippocampus. Bij het MAM-model vond men twee maal een significante interneurondaling, één maal in de volledige hippocampus, één maal in het ventrale subiculum. Afgaande op deze twee studies kunnen we dus stellen dat er een daling is van de GABAerge interneuronen bij het MAM-model, maar de resultaten van twee studies bevestigen dit natuurlijk nog niet met zekerheid. Bij het glutamaat-antagonist model vond men bijna in elke regio in de hippocampus onderzocht een daling van de PV-houdende interneuronen, het grootste deel hiervan ook significant maar De schizofrene patiënt Na het bespreken van de diermodellen van schizofrenie, bespreken we nu de status van de PVinterneuronen bij schizofrene patiënten. Deze onderzoeken zijn echter nog zeer beperkt en meer onderzoek zou hieromtrent moeten gebeuren in de toekomst. Onderzoek door Zhang et al (2001) toonde een daling van parvalbumine-houdende interneuronen aan in alle subvelden van de hippocampus bij schizofrene patiënten bij post-mortem onderzoek. Dit echter enkel significant bij de mannen, bij de vrouwen waren de parvalbumine-houdende interneuronen niet significant gedaald.(108) Een tweede studie door Knable et al (2004) vond een daling van het aantal parvalbumine-houdende interneuronen in CA1, CA2, CA3, CA4 en in de dentale gyrus, maar dit was enkel significant (p<0.05) in CA2. Voor de densiteit van de interneuronen gold hetzelfde. Men zag over heel de hippocampus een daling, maar enkel in CA2 was deze daling significant.(109) 34

42 Auteur Titel Dier model Aantal PV-interneuronen in de hippocampus Penschuck et al (2006) Decrease in parvalbumin-expressing neurons in the hippocampus and increase phencydlidine-induced locomotor activity in the rat MAM model of schizophrenia MAM - Significant gedaald (28%) - Volledige hippocampus - p = niet vermeld Lodge et al (2009) A loss of parvalbumine-containing interneurons is associated with diminished oscillatory activity in an animal model of schizophrenia MAM - Significant gedaald - Ventrale subiculum - p<0.001 Repeated application of ketamine to rats Keilhoff et al (2004) induces changes in the hippocampal expression of parvalbumin, neuronal nitric oxide synthase and cfos similar to those GLUT - Significant gedaald - DG en CA1-CA3 - p = niet vermeld found in human schizophrenia Alterations of hippocampal and prefrontal - Gedaald Braun et al (2007) GABAergic interneurons in an animal model of psychosis induced by NMDA receptor GLUT - Significant in DG/CA1, niet in CA3 antagonism - p<0.001/p<0.05 Abdul- Monim et al (2007) Sub-chronic psychotomimetic phencyclidine induces deficits in reversal learning and alterations in parvalbumin-immunoreactive expression in the rat GLUT - Significant gedaald - DG/CA2/CA3 - P<0.001 Tabel 4: overzicht van gevonden onderzoeken naar het aantal parvalbumine-interneuronen in de hippocampus bij diermodellen van het syndroom schizofrenie.(dg: Gyrus Dentatus, CA1- CA4:onderverdeling Ammonshoorn, GLUT:chronische toediening glutamaat antagonisten, MAM: methylazoxymethanol-model) 35

43 2.5. Discussie Dat de hippocampus betrokken is in de pathologie van schizofrenie staat vast. Zowel een vermindering in volume als structurele veranderingen werden vastgesteld in de hippocampus van schizofrene patiënten.(85-87) Een afwijking in de hippocampus kan ook worden vermoed doordat werd aangetoond dat een gedaalde LI (gezien bij schizofrene patiënten) afhankelijk is van de hippocampale regio. Daarbij is LI ook nog eens afhankelijk van de dopaminerge release in de nucleus accumbens. Een hyperactieve hippocampus kan dus zorgen voor een verhoogde dopaminerge release in de nucleus accumbens en zou dus zo voor een verlaagde LI kunnen zorgen.(96) Hier moet er wel worden opgelet, want een verlaagde LI zou ook door andere stoornissen kunnen veroorzaakt worden, dus het is mogelijk dat een hyperactieve hippocampus hiervoor verantwoordelijk is, maar dit is niet zeker. In het MAM-diermodel van schizofrenie stelde men een verhoogde dopaminerge activiteit vast in de nucleus accumbens die kon worden verminderd door het injecteren van een toxine in de hippocampus. Als dit model wordt aangenomen als een geldig model voor schizofrenie zou dit dus belangrijk bewijs zijn dat de hippocampus hyperactief is bij schizofrene patiënten.(102) Twee studies die het MAM-model als model voor schizofrenie gebruikten, stelden ook een significante vermindering van PV-houdende interneuronen vast in de hippocampus van de onderzochte ratten. Dit zou willen zeggen de inhibitie in de hippocampus verminderd is en een hyperactiviteit dus het gevolg zou kunnen zijn. Het glutamaat-antagonist model stelde ook een vermindering in PV-houdende interneuronen vast in verschillende hippocampale regio s. Wederom geldt dat als dit model als waar model voor schizofrenie wordt aangenomen, dit dus een bewijs zou zijn voor een verminderde inhibitie in de hippocampus. Ten slotte moet het NVHL (Neonatale Ventrale Hippocampus Laesie) model nog vermeld worden. In dit model, opgesteld door Lipska et al (1993), wordt bij een 7 dagen oude rat een toxische stof ingespoten in de hippocampus. Deze ratten gaan op de leeftijd die bij de mens overeenkomt met de jongvolwassenheid symptomen beginnen te ontwikkelen die sterk gelijken op de symptomen gezien bij schizofrenie. Zowel de klinische symptomen als verschillende afwijkingen van bepaalde hersenstructuren komen overeen met deze bij schizofrenie.(110) Dit model is een veelgebruikt model voor het onderzoek naar de oorzaak van schizofrenie en pleit dus voor een laesie in de hippocampus van de foetus als oorzaak van schizofrenie. Het lijkt dan ook het MAM-model en de daaruit 36

44 voortgevloeide hyperactieve hippocampus hypothese volledig tegen te spreken. Volgens Lodge et al (2007) zouden de twee modellen toch eenzelfde pathologie veroorzaken in de beïnvloede ratten. Volgens hen zou de mogelijkheid bestaan dat er in het NVHL-model ook sprake is van hyperactief hippocampusweefsel. De hippocampuslaesie zou zo kunnen zorgen voor een afwijkende werking van de hippocampus, maar niet voor een volledige verwijdering van de hippocampus.(102) Om deze theorie te kunnen onderbouwen zou er nog onderzoek moeten gebeuren naar de activiteit van het overgebleven hippocampusweefsel in de ratten met een neonatale ventrale hippocampus laesie. Voorlopig kan er dus nog geen conclusie getrokken worden en zal de toekomst en meer onderzoek moeten uitwijzen of de hypothese stand houdt. BESLUIT Uit beide hypothesebesprekingen kunnen we dus afleiden dat er nog grote stukken missen in het onderbouwende onderzoek van de hypothesen. In de toekomst zal verder onderzoek moeten uitwijzen of één van deze hypothesen kan standhouden of zal moeten verworpen worden. Cerebrale microdialyse bij de mens is een techniek die hier belangrijke informatie zou kunnen leveren. 37

45 REFERENTIES 1. Tossman U, Ungerstedt U. Microdialysis in the study of extracellular levels of amino acids in the rat brain. Acta Physiol Scand. [Research Support, Non-U.S. Gov't] Sep;128(1): Jones P. The early origins of schizophrenia. Br Med Bull. [Review] Jan;53(1): Association AP. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM IV) - Fourth edition: American psychiatric Publishin, Inc.; Kaplan RM. Being Bleuler: the second century of schizophrenia. Australas Psychiatry. 2008;16(5): M.W. Hengeveld AJLMvB. Leerboek psychiatrie. 2 ed. Utrecht: de Tijdstroom; Hyde TM, Crook JM. Cholinergic systems and schizophrenia: primary pathology or epiphenomena? J Chem Neuroanat Jul;22(1-2): Mikell CB, McKhann GM, Segal S, McGovern RA, Wallenstein MB, Moore H. The hippocampus and nucleus accumbens as potential therapeutic targets for neurosurgical intervention in schizophrenia. Stereotact Funct Neurosurg. [Research Support, N.I.H., Extramura Research Support, Non-U.S. Gov't Review]. 2009;87(4): B.A. Ellenbroek ARC. Diermodellen voor de cognitieve stoornissen bij schizofrenie. Tijdschrift voor psychiatrie. 2002;44: Sarter M, Bruno JP. Cortical acetylcholine, reality distortion, schizophrenia, and Lewy Body Dementia: Too much or too little cortical acetylcholine? Brain Cognition Dec;38(3): Harvey PD. Is cognitive impairment in schizophrenia multidimensional?: implications for assessment and treatment. Psychiatry (Edgmont) Jul;4(7): Reichenberg A, Caspi A, Harrington H, Houts R, Keefe RS, Murray RM, et al. Static and dynamic cognitive deficits in childhood preceding adult schizophrenia: a 30-year study. Am J Psychiatry. [Research Support, N.I.H., Extramural Research Support, Non-U.S. Gov't] Feb;167(2): Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, et al. Neuropsychological function in schizophrenia. Selective impairment in memory and learning. Arch Gen Psychiatry. [Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Jul;48(7): Coyle JT. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects: Elsevier; Chapman J. The early symptoms of schizophrenia. Br J Psychiatry Mar;112(484): Gray JA, Roth BL. The pipeline and future of drug development in schizophrenia. Mol Psychiatry. [Review] Oct;12(10): Angrist B, Sathananthan G, Wilk S, Gershon S. Amphetamine psychosis: behavioral and biochemical aspects. J Psychiatr Res. [Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.]. 1974;11: Castner SA, Goldman-Rakic PS. Long-lasting psychotomimetic consequences of repeated low-dose amphetamine exposure in rhesus monkeys. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Jan;20(1): Castner SA, Goldman-Rakic PS. Amphetamine sensitization of hallucinatory-like behaviors is dependent on prefrontal cortex in nonhuman primates. Biol Psychiat. [Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Jul 15;54(2): Castner SA, Vosler PS, Goldman-Rakic PS. Amphetamine sensitization impairs cognition and reduces dopamine turnover in primate prefrontal cortex. Biol Psychiat. [Comparative Study Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Apr 1;57(7): Vandebroek I. Onderzoek naar de Neuro-Biochemische Achtergrond van Conflict-Geïnduceerde Stereotypieën bij de Rosse Woelmuis (Clethrionomys glareolus): Ethofarmacologische Studies en Intracerebrale Microdialyse. Gent: Universiteit Gent;

46 21. Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, debartolomeis A, et al. Schizophrenia is associated with elevated amphetamine-induced synaptic dopamine concentrations: Evidence from a novel positron emission tomography method. Proc Natl Acad Sci U S A Mar 18;94(6): Tseng KY, Chambers RA, Lipska BK. The neonatal ventral hippocampal lesion as a heuristic neurodevelopmental model of schizophrenia. Behav Brain Res. [Research Support, N.I.H., Extramural Research Support, N.I.H., Intramural Research Support, Non-U.S. Gov't Review] Dec 7;204(2): Johnstone EC, Crow TJ, Frith CD, Carney MW, Price JS. Mechanism of the antipsychotic effect in the treatment of acute schizophrenia. Lancet. [Clinical Trial Comparative Study Randomized Controlled Trial] Apr 22;1(8069): Sedvall G, Farde L, Persson A, Wiesel FA. Imaging of neurotransmitter receptors in the living human brain. Arch Gen Psychiatry. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Oct;43(10): Grace AA. Gating of information flow within the limbic system and the pathophysiology of schizophrenia. Brain Res Rev Mar;31(2-3): Heimer L. Basal forebrain in the context of schizophrenia. Brain Res Brain Res Rev. [Research Support Review] Mar;31(2-3): Heimer L, Alheid GF, deolmos JS, Groenewegen HJ, Haber SN, Harlan RE, et al. The accumbens: Beyond the core-shell dichotomy. J Neuropsych Clin N Sum;9(3): Perez-Costas E, Melendez-Ferro M, Roberts RC. Basal ganglia pathology in schizophrenia: dopamine connections and anomalies. J Neurochem. [Research Support, N.I.H., Extramural Review] Apr;113(2): Brauer K, Hausser M, Hartig W, Arendt T. The core-shell dichotomy of nucleus accumbens in the rhesus monkey as revealed by double-immunofluorescence and morphology of cholinergic interneurons. Brain Res. [Comparative Study Research Support, Non-U.S. Gov't] Mar 6;858(1): Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV, Voorn P. Convergence and segregation of ventral striatal inputs and outputs. Ann N Y Acad Sci. [Review] Jun 29;877: Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. The structural basis for mapping behavior onto the ventral striatum and its subdivisions. Brain Struct Funct. [Research Support, N.I.H., Extramural Review] Sep;213(1-2): O'Donnell P, Grace AA. Different effects of subchronic clozapine and haloperidol on dye-coupling between neurons in the rat striatal complex. Neuroscience. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Jun;66(4): Onn SP, Grace AA. Repeated treatment with haloperidol and clozapine exerts differential effects on dye coupling between neurons in subregions of striatum and nucleus accumbens. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Nov;15(11): Laplante F, Lappi DA, Sullivan RM. Cholinergic depletion in the nucleus accumbens: Effects on amphetamine response and sensorimotor gating. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry Dec Schultz W. Multiple dopamine functions at different time courses. Annu Rev Neurosci. [Research Support, Non-U.S. Gov't Review]. 2007;30: Carter DA, Fibiger HC. Ascending projections of presumed dopamine-containing neurons in the ventral tegmentum of the rat as demonstrated by horseradish peroxidase. Neuroscience. 1977;2(4):

47 37. Fallon JH, Moore RY. Catecholamine innervation of the basal forebrain. IV. Topography of the dopamine projection to the basal forebrain and neostriatum. J Comp Neurol. [Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Aug 1;180(3): Mesulam MM, Mufson EJ, Wainer BH, Levey AI. Central cholinergic pathways in the rat: an overview based on an alternative nomenclature (Ch1-Ch6). Neuroscience. [Research Support, Non- U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Dec;10(4): Totterdell S, Smith AD. Convergence of hippocampal and dopaminergic input onto identified neurons in the nucleus accumbens of the rat. J Chem Neuroanat. [Research Support, Non-U.S. Gov't] Sep-Oct;2(5): Sarter M, Bruno JP. Cognitive functions of cortical acetylcholine: toward a unifying hypothesis. Brain R es Brain Res Rev. [Research Support, U.S. Gov't, P.H.S. Review] Feb;23(1-2): Sarter M, Bruno JP, Turchi J. Basal forebrain afferent projections modulating cortical acetylcholine, attention, and implications for neuropsychiatric disorders. Ann Ny Acad Sci. 1999;877: Sarter M, Bruno JP. Abnormal regulation of corticopetal cholinergic neurons and impaired information processing in neuropsychiatric disorders. Trends Neurosci Feb;22(2): Moore H, Fadel J, Sarter M, Bruno JP. Role of accumbens and cortical dopamine receptors in the regulation of cortical acetylcholine release. Neuroscience Feb;88(3): Moore H, Sarter M, Bruno JP. Age-dependent modulation of in vivo cortical acetylcholine release by benzodiazepine receptor ligands. Brain Res. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Nov 20;596(1-2): Moore H, Sarter M, Bruno JP. Bidirectional modulation of cortical acetylcholine efflux by infusion of benzodiazepine receptor ligands into the basal forebrain. Neurosci Lett. [Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Apr 7;189(1): Moore H, Sarter M, Bruno JP. Bidirectional modulation of stimulated cortical acetylcholine release by benzodiazepine receptor ligands. Brain Res. [Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Nov 12;627(2): Moore H, Stuckman S, Sarter M, Bruno JP. Stimulation of Cortical Acetylcholine Efflux by Fg-7142 Measured with Repeated Microdialysis Sampling. Synapse Dec;21(4): Nieuwenhuys V, van Huijzen. The Human Central Nervous System. 4 ed. Berlin: Springer; Swerdlow NR, Braff DL, Geyer MA. GABAergic projection from nucleus accumbens to ventral pallidum mediates dopamine-induced sensorimotor gating deficits of acoustic startle in rats. Brain Res. [Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Nov 5;532(1-2): Floresco SB, Todd CL, Grace AA. Glutamatergic afferents from the hippocampus to the nucleus accumbens regulate activity of ventral tegmental area dopamine neurons. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Jul 1;21(13): Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Afferent modulation of dopamine neuron firing differentially regulates tonic and phasic dopamine transmission. Nat Neurosci. [Comparative Study Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Sep;6(9): Grace AA, Bunney BS. Opposing effects of striatonigral feedback pathways on midbrain dopamine cell activity. Brain Res. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] May 6;333(2): Mogenson GJ, Yang CR. The contribution of basal forebrain to limbic-motor integration and the mediation of motivation to action. Adv Exp Med Biol. [Research Support, Non-U.S. Gov't Review]. 1991;295: O'Donnell P, Grace AA. Synaptic interactions among excitatory afferents to nucleus accumbens neurons: hippocampal gating of prefrontal cortical input. The Journal of neuroscience : the official 40

48 journal of the Society for Neuroscience. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] May;15(5 Pt 1): Sarter M, Bruno JP, Berntson GG. Psychotogenic properties of benzodiazepine receptor inverse agonists. Psychopharmacology. [Research Support, U.S. Gov't, P.H.S. Review] Jun;156(1): Brooks JA, Sarter M, Bruno JP. D2-like receptors in nucleus accumbens negatively modulate acetylcholine release in prefrontal cortex. Neuropharmacology Sep;53(3): Busatto GF, Kerwin RW. Schizophrenia, psychosis, and the basal ganglia. Psychiat Clin N Am Dec;20(4): Abi-Dargham A, Gil R, Krystal J, Baldwin RM, Seibyl JP, Bowers M, et al. Increased striatal dopamine transmission in schizophrenia: confirmation in a second cohort. Am J Psychiatry. [Comparative Study Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Jun;155(6): Abi-Dargham A, van de Giessen E, Slifstein M, Kegeles LS, Laruelle M. Baseline and amphetaminestimulated dopamine activity are related in drug-naive schizophrenic subjects. Biol Psychiat Jun 15;65(12): Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Gil R, D'Souza CD, Erdos J, et al. Single photon emission computerized tomography imaging of amphetamine-induced dopamine release in drug-free schizophrenic subjects. Proc Natl Acad Sci U S A. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Aug 20;93(17): Laruelle M, Iyer RN, al-tikriti MS, Zea-Ponce Y, Malison R, Zoghbi SS, et al. Microdialysis and SPECT measurements of amphetamine-induced dopamine release in nonhuman primates. Synapse. [Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Jan;25(1): Schmitt GJ, Meisenzahl EM, Frodl T, La Fougere C, Hahn K, Moller HJ, et al. Increase of striatal dopamine transmission in first episode drug-naive schizophrenic patients as demonstrated by [(123)I]IBZM SPECT. Psychiatry Res Sep 30;173(3): Diez-Ariza M, Garcia-Alloza M, Lasheras B, Del Rio J, Ramirez MJ. GABA(A) receptor antagonists enhance cortical acetylcholine release induced by 5-HT3 receptor blockade in freely moving rats. Brain Res Nov 22;956(1): Gentil V, Gorenstein C, Camargo CH, Singer JM. Effects of flunitrazepam on memory and their reversal by two antagonists. J Clin Psychopharmacol. [Clinical Trial Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov't] Jun;9(3): D'Souza DC, Gil RB, Zuzarte E, MacDougall LM, Donahue L, Ebersole JS, et al. gamma-aminobutyric acid-serotonin interactions in healthy men: Implications for network models of psychosis and dissociation. Biol Psychiat Jan 15;59(2): Tandon R, Greden JF, Haskett RF. Cholinergic hyperactivity and negative symptoms: behavioral effects of physostigmine in normal controls. Schizophr Res Mar;9(1): Finkelstein Y, Kushnir A, Raikhlin-Eisenkraft B, Taitelman U. Antidotal therapy of severe acute organophosphate poisoning: a multihospital study. Neurotoxicol Teratol. [Clinical Trial Multicenter Study Research Support, Non-U.S. Gov't] Nov-Dec;11(6): Finkelstein Y, Milatovic D, Lazarovici P, Ophir A, Richter ED, Aschner M, et al. Peaceful use of disastrous neurotoxicants. Neurotoxicology. [Research Support, Non-U.S. Gov't Review] Sep;31(5): Bolden C, Cusack B, Richelson E. Clozapine is a potent and selective muscarinic antagonist at the five cloned human muscarinic acetylcholine receptors expressed in CHO-K1 cells. Eur J Pharmacol. [Comparative Study Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Jan 3;192(1): Raedler TJ, Knable MB, Jones DW, Lafargue T, Urbina RA, Egan MF, et al. In vivo olanzapine occupancy of muscarinic acetylcholine receptors in patients with schizophrenia. 41

49 Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology Jul;23(1): Zorn SH, Jones SB, Ward KM, Liston DR. Clozapine is a potent and selective muscarinic M4 receptor agonist. Eur J Pharmacol Nov 15;269(3):R Cajal SRy. Histologie du Système nerveux de l'homme et des Vertébrés. Paris1911. p. Neurale hippocampale circuits. 73. Belujon P, Grace AA. Critical role of the prefrontal cortex in the regulation of hippocampusaccumbens information flow. J Neurosci Sep 24;28(39): Goto Y, Grace AA. Dopamine-dependent interactions between limbic and prefrontal cortical plasticity in the nucleus accumbens: disruption by cocaine sensitization. Neuron. [Comparative Study Research Support, N.I.H., Extramural Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Jul 21;47(2): Goto Y, Grace AA. Dopaminergic modulation of limbic and cortical drive of nucleus accumbens in goal-directed behavior. Nat Neurosci. [Research Support, N.I.H., Extramural Research Support, Non- U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Jun;8(6): Grace AA, Bunney BS. The control of firing pattern in nigral dopamine neurons: burst firing. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Nov;4(11): Hollerman JR, Schultz W. Dopamine neurons report an error in the temporal prediction of reward during learning. Nat Neurosci. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Aug;1(4): Legault M, Wise RA. Novelty-evoked elevations of nucleus accumbens dopamine: dependence on impulse flow from the ventral subiculum and glutamatergic neurotransmission in the ventral tegmental area. The European journal of neuroscience. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Feb;13(4): Lisman JE, Grace AA. The hippocampal-vta loop: controlling the entry of information into longterm memory. Neuron. [Research Support, N.I.H., Extramural Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S. Review] Jun 2;46(5): Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regulation of firing of dopaminergic neurons and control of goal-directed behaviors. Trends Neurosci. [Review] May;30(5): Goldberg TE, Weinberger DR, Berman KF, Pliskin NH, Podd MH. Further evidence for dementia of the prefrontal type in schizophrenia? A controlled study of teaching the Wisconsin Card Sorting Test. Arch Gen Psychiatry. [Clinical Trial Randomized Controlled Trial] Nov;44(11): Grace AA. Ventral Hippocampus, Interneurons, and Schizophrenia: A New Understanding of the Pathophysiology of Schizophrenia and Its Implications for Treatment and Prevention. Curr Dir Psychol Sci Aug;19(4): Valenti O, Grace A. Acute and repeated restraint stress induce a pronounced and sustained activation of VTA DA neuron population activity. Int J Neuropsychoph Jul;11: Gray JA. Integrating schizophrenia. Schizophrenia Bull. [Research Support, Non-U.S. Gov't Review]. 1998;24(2): Shenton ME, Dickey CC, Frumin M, McCarley RW. A review of MRI findings in schizophrenia. Schizophr Res. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S. Review] Apr 15;49(1-2): Lawrie SM, Abukmeil SS. Brain abnormality in schizophrenia. A systematic and quantitative review of volumetric magnetic resonance imaging studies. Br J Psychiatry. [Review] Feb;172: Conrad AJ, Abebe T, Austin R, Forsythe S, Scheibel AB. Hippocampal pyramidal cell disarray in schizophrenia as a bilateral phenomenon. Arch Gen Psychiatry. [Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] May;48(5):

50 88. McCartan D, Bell R, Green JF, Campbell C, Trimble K, Pickering A, et al. The differential effects of chlorpromazine and haloperidol on latent inhibition in healthy volunteers. J Psychopharmacol. [Clinical Trial Comparative Study Randomized Controlled Trial] Jun;15(2): Lubow RE, Gewirtz JC. Latent inhibition in humans: data, theory, and implications for schizophrenia. Psychol Bull. [Review] Jan;117(1): Swerdlow NR, Stephany N, Wasserman LC, Talledo J, Sharp R, Auerbach PP. Dopamine agonists disrupt visual latent inhibition in normal males using a within-subject paradigm. Psychopharmacology. [Comparative Study Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Sep;169(3-4): Gray NS, Pickering AD, Hemsley DR, Dawling S, Gray JA. Abolition of latent inhibition by a single 5 mg dose of d-amphetamine in man. Psychopharmacology. [Clinical Trial Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1992;107(2-3): Solomon PR, Crider A, Winkelman JW, Turi A, Kamer RM, Kaplan LJ. Disrupted latent inhibition in the rat with chronic amphetamine or haloperidol-induced supersensitivity: relationship to schizophrenic attention disorder. Biol Psychiat. [Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Jun;16(6): Thornton JC, Dawe S, Lee C, Capstick C, Corr PJ, Cotter P, et al. Effects of nicotine and amphetamine on latent inhibition in human subjects. Psychopharmacology. [Clinical Trial Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov't] Sep;127(2): Weiner I, Lubow RE, Feldon J. Abolition of the expression but not the acquisition of latent inhibition by chronic amphetamine in rats. Psychopharmacology. [Research Support, Non-U.S. Gov't]. 1984;83(2): Weiner I, Lubow RE, Feldon J. Disruption of latent inhibition by acute administration of low doses of amphetamine. Pharmacol Biochem Behav. [Research Support, Non-U.S. Gov't] Aug;30(4): Gray JA, Joseph MH, Hemsley DR, Young AM, Warburton EC, Boulenguez P, et al. The role of mesolimbic dopaminergic and retrohippocampal afferents to the nucleus accumbens in latent inhibition: implications for schizophrenia. Behav Brain Res. [Research Support, Non-U.S. Gov't Review] Nov;71(1-2): Gray JA, Feldon J, Rawlins JNP, Smith AD, Hemsley DR. The Neuropsychology of Schizophrenia. Behav Brain Sci Mar;14(1): Weiner I. Neural substrates of latent inhibition: the switching model. Psychol Bull. [Review] Nov;108(3): Murray RM, Fearon P. The developmental 'risk factor' model of schizophrenia. J Psychiatr Res Nov-Dec;33(6): Lodge DJ, Grace AA. Gestational methylazoxymethanol acetate administration: a developmental disruption model of schizophrenia. Behav Brain Res Dec 7;204(2): Moore H, Jentsch JD, Ghajarnia M, Geyer MA, Grace AA. A neurobehavioral systems analysis of adult rats exposed to methylazoxymethanol acetate on E17: implications for the neuropathology of schizophrenia. Biol Psychiat. [Research Support, N.I.H., Extramural Research Support, Non-U.S. Gov't] Aug 1;60(3): Lodge DJ, Grace AA. Aberrant hippocampal activity underlies the dopamine dysregulation in an animal model of schizophrenia. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. [Comparative Study Research Support, N.I.H., Extramural Research Support, Non- U.S. Gov't] Oct 17;27(42): Flagstad P, Mork A, Glenthoj BY, van Beek J, Michael-Titus AT, Didriksen M. Disruption of neurogenesis on gestational day 17 in the rat causes behavioral changes relevant to positive and negative schizophrenia symptoms and alters amphetamine-induced dopamine release in nucleus 43

51 accumbens. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. [Comparative Study] Nov;29(11): Penschuck S, Flagstad P, Didriksen M, Leist M, Michael-Titus AT. Decrease in parvalbuminexpressing neurons in the hippocampus and increased phencyclidine-induced locomotor activity in the rat methylazoxymethanol (MAM) model of schizophrenia. The European journal of neuroscience. [Comparative Study] Jan;23(1): Lodge DJ, Behrens MM, Grace AA. A loss of parvalbumin-containing interneurons is associated with diminished oscillatory activity in an animal model of schizophrenia. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. [Research Support, N.I.H., Extramural Research Support, Non-U.S. Gov't] Feb 25;29(8): Reynolds GP, Beasley CL, Zhang ZJ. Understanding the neurotransmitter pathology of schizophrenia: selective deficits of subtypes of cortical GABAergic neurons. J Neural Transm. 2002;109(5-6): Javitt DC, Zukin SR. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am J Psychiatry. [Research Support, Non-U.S. Gov't Research Support, U.S. Gov't, P.H.S Review] Oct;148(10): Zhang ZJ, Sun J, Reynolds GP. A selective reduction in the relative density of parvalbuminimmunoreactive neurons in the hippocampus in schizophrenia patients. Chinese Med J-Peking Jun;115(6): Knable MB, Barci BM, Webster MJ, Meador-Woodruff J, Torrey EF. Molecular abnormalities of the hippocampus in severe psychiatric illness: postmortem findings from the Stanley Neuropathology Consortium. Mol Psychiatry Jun;9(6):609-20, Lipska BK, Jaskiw GE, Weinberger DR. Postpubertal emergence of hyperresponsiveness to stress and to amphetamine after neonatal excitotoxic hippocampal damage: a potential animal model of schizophrenia. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology Aug;9(1):

52 BIJLAGEN Bijlage 1: Bijlage 1: overzicht van de structuren die de nucleus accumbens (Ncc. Accumbens) omgeven in de diepe hersenen 1

53 Bijlage 2: Bijlage 2: overzicht van de structuren die de nucleus accumbens (Nc. Accumbens) omgeven in de diepe hersenen 2

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/25850 holds various files of this Leiden University dissertation

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/25850 holds various files of this Leiden University dissertation Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/25850 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Beek, Erik te Title: Neuropharmacology of novel dopamine modulators Issue Date:

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING Wat verandert er in het zenuwstelsel als een dier iets leert? Hoe worden herinneringen opgeslagen in de hersenen? Hieraan ten grondslag ligt het vermogen van het zenuwstelsel om

Nadere informatie

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/22544 holds various files of this Leiden University dissertation

Cover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/22544 holds various files of this Leiden University dissertation Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/22544 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Speksnijder, Niels Title: Determinants of psychosis vulnerability : focus on MEF2

Nadere informatie

DSM 5 - psychose Dr. S. Geerts Dr. O. Cools 28-11-2014

DSM 5 - psychose Dr. S. Geerts Dr. O. Cools 28-11-2014 DSM 5 - psychose Dr. S. Geerts Dr. O. Cools 28-11-2014 Inhoud DSM IV -> DSM 5 DSM IV: Schizofrenie als kernsyndroom Even stilstaan bij SCHIZOFRENIE Kritiek op DSM IV Overzicht DSM 5 Schizofrenie (1) Epidemiologie:

Nadere informatie

Gating Neuronal Activity in the Brain Cellular and Network Processing of Activity in the Perirhinal-entorhinal Cortex J.G.P.

Gating Neuronal Activity in the Brain Cellular and Network Processing of Activity in the Perirhinal-entorhinal Cortex J.G.P. Gating Neuronal Activity in the Brain Cellular and Network Processing of Activity in the Perirhinal-entorhinal Cortex J.G.P. Willems Regulatie van neuronale activiteit in het brein Verwerking van verspreidende

Nadere informatie

18. Gegeven zijn de volgende uitspraken: I. Tyrosine is de precursor van serotonine II. Een overmaat aan serotonine kan leiden tot agressief gedrag.

18. Gegeven zijn de volgende uitspraken: I. Tyrosine is de precursor van serotonine II. Een overmaat aan serotonine kan leiden tot agressief gedrag. 1. Welke uitspraak is WAAR? a. Evertebraten hebben geen zenuwstelsel dat hun toelaat gecoördineerde bewegingen uit te voeren. b. Evertebraten hebben niet meer dan 10.000 zenuwcellen. c. Het telencephalon

Nadere informatie

INTRODUCTIE STRESSHORMONEN

INTRODUCTIE STRESSHORMONEN 8 Samenvatting INTRODUCTIE Cocaïne behoort tot de stimulerende middelen; stoffen die energie en alertheid verhogen en een kortstondig goed gevoel of zelfs euforie geven. Herhaaldelijk gebruik van cocaïne

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Controle over je verlangens. Diepe hersenstimulatie in impulscontrole en heroïne verslaving: een translationele benadering Verslaving wordt beschouwd als een chronische aandoening

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting GABAerge neurotransmissie in de prefrontale cortex

Nederlandse samenvatting GABAerge neurotransmissie in de prefrontale cortex Nederlandse samenvatting GABAerge neurotransmissie in de prefrontale cortex De prefrontale cortex (PFC) is een hersengebied betrokken bij cognitieve functies als planning, attentie en het maken van beslissingen.

Nadere informatie

InFoP 2. Informatie voor Familieleden omtrent Psychose. Inhoud. Inleiding

InFoP 2. Informatie voor Familieleden omtrent Psychose. Inhoud. Inleiding Informatie voor Familieleden omtrent Psychose InFoP 2 Inhoud Introductie Module I: Wat is een psychose? Module II: Psychose begrijpen? Module III: Behandeling van psychose de rol van medicatie? Module

Nadere informatie

Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle   holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/20126 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Dumas, Eve Marie Title: Huntington s disease : functional and structural biomarkers

Nadere informatie

Psychotische stoornissen & Schizofrenie. Rob Lutterman Verpleegkundig consulent psychiatrie Psychiatrie en Medische Psychologie, OLVG

Psychotische stoornissen & Schizofrenie. Rob Lutterman Verpleegkundig consulent psychiatrie Psychiatrie en Medische Psychologie, OLVG Psychotische stoornissen & Schizofrenie Rob Lutterman Verpleegkundig consulent psychiatrie Psychiatrie en Medische Psychologie, OLVG filmpje niels is psychotisch Inhoud Inleiding Psychose Schizofrenie

Nadere informatie

P FWE =.042. Nederlandse Samenvatting (Dutch Summary)

P FWE =.042. Nederlandse Samenvatting (Dutch Summary) Chapter Nine Nederlandse Samenvatting (Dutch Summary) x=51 P FWE =.015 x=-57 P FWE =.011 x=-33 P FWE =.042 Nine Nederlandse Samenvatting (Dutch Summary) 165 (Dis)inhibitie hersenscanonderzoek van neuropsychiatrische

Nadere informatie

Informatie voor Familieleden omtrent Psychose. InFoP 2. Inhoud

Informatie voor Familieleden omtrent Psychose. InFoP 2. Inhoud Informatie voor Familieleden omtrent Psychose InFoP 2 Inhoud Introductie Module I: Wat is een psychose? Module II: Psychose begrijpen? Module III: Behandeling van psychose de rol van medicatie? Module

Nadere informatie

Hersenontwikkeling tijdens adolescentie

Hersenontwikkeling tijdens adolescentie Hersenontwikkeling tijdens adolescentie Een longitudinale tweelingstudie naar de ontwikkeling van hersenstructuur en de relatie met hormoonspiegels en intelligentie ALGEMENE INTRODUCTIE Adolescentie is

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting Neuroplasticiteit ten grondslag aan heroïne verslaving

Nederlandse samenvatting Neuroplasticiteit ten grondslag aan heroïne verslaving Nederlandse samenvatting Neuroplasticiteit ten grondslag aan heroïne verslaving Foto: Tycho Jonker Drugsverslaving is een psychiatrische stoornis met grote gezondheidsrisico s voor de verslaafde en heeft

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting HET BEGRIJPEN VAN COGNITIEVE ACHTERUITGANG BIJ MULTIPLE SCLEROSE Met focus op de thalamus, de hippocampus en de dorsolaterale prefrontale cortex Wereldwijd lijden ongeveer 2.3

Nadere informatie

Het manipuleren van de serotonine functie bij depressies Een depressie is een van de meest invaliderende stoornissen ter wereld. Ongeveer een op de

Het manipuleren van de serotonine functie bij depressies Een depressie is een van de meest invaliderende stoornissen ter wereld. Ongeveer een op de Samenvatting Het manipuleren van de serotonine functie bij depressies Een depressie is een van de meest invaliderende stoornissen ter wereld. Ongeveer een op de zes mensen in Amerika krijgt op enig punt

Nadere informatie

CHAPTER 11 SAMENVATTING

CHAPTER 11 SAMENVATTING CHAPTER 11 SAMENVATTING Chapter 11 Drugsverslaving Drugsverslaving is een wereldwijd gezondheidsprobleem dat gekarakteriseerd wordt door dwangmatig drugsgebruik en een hoge mate van terugval na afkicken.

Nadere informatie

De ziekte van Parkinson is een neurologische ziekte waarbij zenuwcellen in een specifiek deel van de

De ziekte van Parkinson is een neurologische ziekte waarbij zenuwcellen in een specifiek deel van de Rick Helmich Cerebral Reorganization in Parkinson s disease (proefschrift) Nederlandse Samenvatting De ziekte van Parkinson is een neurologische ziekte waarbij zenuwcellen in een specifiek deel van de

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting Dutch Summary

Nederlandse Samenvatting Dutch Summary Nederlandse Samenvatting Dutch Summary Dutch summary NEDERLANDSE SAMENVATTING - DUTCH SUMMARY D e menselijke hersenen zijn opgebouwd uit ongeveer 10-100 miljard zenuwcellen (of neuronen), waarbij elk neuron

Nadere informatie

Dutch summary/ Samenvatting

Dutch summary/ Samenvatting Dutch summary/ Samenvatting Het manipuleren van de serotonine functie bij depressies Een depressie is een van de meest invaliderende stoornissen ter wereld. Ongeveer een op de zes mensen in Amerika krijgt

Nadere informatie

Chapter 14. Samenvatting

Chapter 14. Samenvatting Samenvatting Inleiding Schizofrenie is een chronische en ernstige psychiatrische aandoening die wordt gekenmerkt door abnormale gedachten en verstoord gedrag. De eerste beschrijving van schizofrenie dateert

Nadere informatie

Cover Page. Author: Liem-Moolenaar, Marieke Title: Human pharmacology of current and new treatments for schizophrenia Issue Date:

Cover Page. Author: Liem-Moolenaar, Marieke Title: Human pharmacology of current and new treatments for schizophrenia Issue Date: Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/18570 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Liem-Moolenaar, Marieke Title: Human pharmacology of current and new treatments

Nadere informatie

Parkinson en Dementie

Parkinson en Dementie Parkinson en Dementie Alzheimer Café 4 februari 2019 dr. Arthur G.G.C. Korten neuroloog geheugenpolikliniek Laurentius Ziekenhuis Roermond Inhoud De ziekte van Parkinson Dementie Lewy Body Ziekte en Parkinsondementie

Nadere informatie

BEWEGINGSSTOORNISSEN IN DE PSYCHIATRIE Katatonie. Prof. dr. Peter N van Harten. PN van Harten

BEWEGINGSSTOORNISSEN IN DE PSYCHIATRIE Katatonie. Prof. dr. Peter N van Harten. PN van Harten BEWEGINGSSTOORNISSEN IN DE PSYCHIATRIE Katatonie Prof. dr. Peter N van Harten KATATONIE IN BEWEGING Classificatiecriteria DSM-5 Katatonie 1. Stupor Geen psychomotorische activiteit; geen actieve interactie

Nadere informatie

Parkinson en Medicatie

Parkinson en Medicatie Parkinson en Medicatie Parkinson dag zaterdag 16 november 2013 Dhr. Kerklaan Functie: Neuroloog Filmpje Vragen 1.Parkinson medicatie kan de ziekte v parkinson remmen: Juist Onjuist Vragen 2.Je moet zo

Nadere informatie

De Hersenen. Historisch Overzicht. Inhoud college de Hersenen WAT IS DE BIJDRAGE VAN 'ONDERWERP X' AAN KUNSTMATIGE INTELLIGENTIE?

De Hersenen. Historisch Overzicht. Inhoud college de Hersenen WAT IS DE BIJDRAGE VAN 'ONDERWERP X' AAN KUNSTMATIGE INTELLIGENTIE? De Hersenen Oriëntatie, september 2002 Esther Wiersinga-Post Inhoud college de Hersenen historisch overzicht (ideeën vanaf 1800) van de video PAUZE neurofysiologie - opbouw van neuronen - actie potentialen

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING Glutamaat heeft een essentiële functie in het energiemetabolisme, maar daarnaast is het de belangrijkste excitatoire (stimulerende) neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel.

Nadere informatie

Chapter 8. Nederlandse samenvatting

Chapter 8. Nederlandse samenvatting Chapter 8 Nederlandse samenvatting Chapter 8 samenvatting Hersenfuncties, zoals het cognitief functioneren, emoties en perceptie, zijn in grote mate afhankelijk van neurale communicatie en connecties tussen

Nadere informatie

Chapter 10 Samenvatting

Chapter 10 Samenvatting Chapter 10 Samenvatting Chapter 10 De laatste jaren is de mortaliteit bij patiënten met psychotische aandoeningen gestegen terwijl deze in de algemene populatie per leeftijdscategorie is gedaald. Een belangrijke

Nadere informatie

J.J. Schijf, GZ psycholoog Brijder Verslavingszorg jaap. schijf@brijder.nl

J.J. Schijf, GZ psycholoog Brijder Verslavingszorg jaap. schijf@brijder.nl J.J. Schijf, GZ psycholoog Brijder Verslavingszorg jaap. schijf@brijder.nl Waar gaan we het over hebben? Samen gaan Mechanismen misbruik Consequenties voor bejegening Schadelijke Gevolgen Middelen Kalant,

Nadere informatie

Challenges of brain imaging in psychiatry: understanding brain structure and function in schizophrenia da Silva Alves, F.

Challenges of brain imaging in psychiatry: understanding brain structure and function in schizophrenia da Silva Alves, F. UvA-DARE (Digital Academic Repository) Challenges of brain imaging in psychiatry: understanding brain structure and function in schizophrenia da Silva Alves, F. Link to publication Citation for published

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting proefschrift Renée Walhout. Veranderingen in de hersenen bij Amyotrofische Laterale Sclerose

Nederlandse samenvatting proefschrift Renée Walhout. Veranderingen in de hersenen bij Amyotrofische Laterale Sclerose Nederlandse samenvatting proefschrift Veranderingen in de hersenen bij Amyotrofische Laterale Sclerose Cerebral changes in Amyotrophic Lateral Sclerosis, 5 september 2017, UMC Utrecht Inleiding Amyotrofische

Nadere informatie

SAMENVATTING. Inleiding. Black box? Signaalstoffen in de hersenen

SAMENVATTING. Inleiding. Black box? Signaalstoffen in de hersenen SAMENVATTING Inleiding Black box? Lange tijd werd het brein beschouwd als een zogenaamde black box waar processen plaatsvinden die we niet kunnen zien of meten. In de loop van de vorige eeuw kwam daar

Nadere informatie

Hoofdstuk 7: Emotie 1. INLEIDING

Hoofdstuk 7: Emotie 1. INLEIDING Hoofdstuk 7: Emotie 1. INLEIDING Ekman: 6 primaire emoties: Angst Blijdschap Weerzin Verrassing Droefnis Woede Damasio: primaire emoties + achtergrondemoties + sociale emoties Achtergrondemoties o verwijst

Nadere informatie

Ik zie, ik zie wat jij niet ziet

Ik zie, ik zie wat jij niet ziet NEDERLANDSE SAMENVATTING Ik zie, ik zie wat jij niet ziet Visuele hallucinaties en dementie bij de ziekte van Parkinson: een zoektocht naar neuropsychologische, neuroradiologische en neuropathologische

Nadere informatie

Anatomische correlaties van neuropsychiatrische symptomen bij dementie

Anatomische correlaties van neuropsychiatrische symptomen bij dementie Anatomische correlaties van neuropsychiatrische symptomen bij dementie K.J. Kaland, AIOS klinische geriatrie, Parnassia Groot Haags Geriatrie Referaat 6 februari 2017 Gedragsproblemen bij dementie Behavioral

Nadere informatie

Reeks 14: Ik ben toch niet gek?! Dr. Maarten Bak, psychiater

Reeks 14: Ik ben toch niet gek?! Dr. Maarten Bak, psychiater Reeks 14: Ik ben toch niet gek?! Dr. Maarten Bak, psychiater Ziekte Gezondheid Gek Normaal Wat is een psychose? Waarnemen Denken Betekenis geven Wat is een psychose? Hallucinatie Waan Hallucinaties

Nadere informatie

Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation.

Cover Page. The handle  holds various files of this Leiden University dissertation. Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/20120 holds various files of this Leiden University dissertation. Author: Bogaard, Simon Johannes Adrianus van den Title: Huntington's disease : quantifying

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Titel: Cognitieve Kwetsbaarheid voor Depressie: Genetische en Omgevingsinvloeden Het onderwerp van dit proefschrift is cognitieve kwetsbaarheid voor depressie en de wisselwerking

Nadere informatie

Neuroprotection in Parkinson s disease: modafinil and 9 -tetrahydrocannabinol- Sanneke van Vliet Nederlandse samenvatting

Neuroprotection in Parkinson s disease: modafinil and 9 -tetrahydrocannabinol- Sanneke van Vliet Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting 158 Ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson is een progressieve neurodegeneratieve ziekte, die vooral gekenmerkt wordt door verstoring van de motoriek. De drie belangrijkste

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting 185 Substance P and the Neurokinin 1 Receptor: from behavior to bioanalysis Affectieve stoornissen zoals angst en depressie zijn aandoeningen die een grote

Nadere informatie

Neuro-imaging bij bipolaire stoornissen: een overzicht

Neuro-imaging bij bipolaire stoornissen: een overzicht Neuro-imaging bij bipolaire stoornissen: een overzicht Max de Leeuw, psychiater en senior onderzoeker GGZ Rivierduinen/LUMC KenBiS, 17 juni 2016 Leiden Inhoud Emotieverwerking Werkgeheugen Beloning Eerstegraads

Nadere informatie

Samenvatting. Chapter 8

Samenvatting. Chapter 8 Samenvatting Chapter 8 154 Het dopaminerge systeem is betrokken bij de controle over een heel scala aan fysiologische functies, variërend van motorische activiteit tot de productie van hormonen en het

Nadere informatie

6,7. Verschillende vormen van schizofrenie: Werkstuk door een scholier 1824 woorden 26 augustus keer beoordeeld

6,7. Verschillende vormen van schizofrenie: Werkstuk door een scholier 1824 woorden 26 augustus keer beoordeeld Werkstuk door een scholier 1824 woorden 26 augustus 2004 6,7 75 keer beoordeeld Vak Biologie Inleiding Mijn profielwerkstuk gaat over schizofrenie. Ik heb voor dit onderwerp gekozen, omdat het me interessant

Nadere informatie

Verslaving apart? Dubbele diagnostiek als standaardbehandeling. dr. C.A. Loth

Verslaving apart? Dubbele diagnostiek als standaardbehandeling. dr. C.A. Loth Verslaving apart? Dubbele diagnostiek als standaardbehandeling in de GGz dr. C.A. Loth Cijfers 1,2 miljoen alcoholisten/problematische drinkers 1,8 miljoen dagelijkse gebruikers benzo s, 22 % gebruikt

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting In het promotieonderzoek dat wordt beschreven in dit proefschrift staat schade aan de bloedvaten bij dementie centraal. Voordat ik een samenvatting van de resultaten geef zal ik

Nadere informatie

Parkinson Blaas en Darm problemen

Parkinson Blaas en Darm problemen Parkinson Blaas en Darm problemen 7 november 2015 JP Kerklaan, Neuroloog Stellingen 1. Obstipatie komt weinig voor bij ziekte van parkinson 2. Vaak s nachts plassen past niet bij parkinson 3. Problemen

Nadere informatie

Psychosen en Schizofrenie. Lieuwe de Haan en Arjen Sutterland, Zorglijn Vroege Psychose

Psychosen en Schizofrenie. Lieuwe de Haan en Arjen Sutterland, Zorglijn Vroege Psychose Psychosen en Schizofrenie Lieuwe de Haan en Arjen Sutterland, Zorglijn Vroege Psychose Inhoud 1. Wat is psychose? 2. Wat is schizofrenie? 3. Welke symptomen komen voor bij psychosen? 4. Wat is het beloop?

Nadere informatie

Block 1: Basic emotions, Brain structures and Stress.

Block 1: Basic emotions, Brain structures and Stress. Block 1: Basic emotions, Brain structures and Stress. Vraag 1 (10 punten) A. Wat is het Circuit van Papez en welke hersenstructuren maken hier deel van uit? (5 punten) B. Welke extra hersenstructuren zijn

Nadere informatie

Hoofdstuk 3 hoofdstuk 4

Hoofdstuk 3 hoofdstuk 4 9Samenvatting Chapter 9 156 Samenvatting De ziekte van Parkinson is een veel voorkomende neurodegeneratieve aandoening, die vooral de oudere bevolking treft. Behandeling bestaat tot nu toe uit symptomatische

Nadere informatie

Cannabis & psychosen: alleen risico s of ook kansen?

Cannabis & psychosen: alleen risico s of ook kansen? Universitair Docent Hersencentrum Rudolf Magnus Afdeling Psychiatrie Universitair Medisch Centrum Utrecht Cannabis & psychosen: alleen risico s of ook kansen? Matthijs Bossong Overzicht Psychotische stoornis

Nadere informatie

Chapter 9. Nederlandse samenvatting

Chapter 9. Nederlandse samenvatting Chapter 9 Nederlandse samenvatting 155 CHAPTER 9 Inleiding De obsessieve-compulsieve stoornis (OCS) en het syndroom van Gilles de la Tourette (GTS) zijn beiden neuropsychiatrische ziektebeelden die vaak

Nadere informatie

Parkinsonismen Vereniging. Parkinson en Psychose

Parkinsonismen Vereniging. Parkinson en Psychose Parkinsonismen Vereniging Parkinson en Psychose Inhoudsopgave Inleiding 4 Psychose 4 Oorzaak 5 Door de ziekte van Parkinson 5 Door het gebruik van anti-parkinsonmedicatie 5 Door een lichamelijke aandoening

Nadere informatie

Same m nva v tt t ing n

Same m nva v tt t ing n De ziekte van Parkinson (PD) is één van de belangrijkste chronische en progressieve neurodegeneratieve aandoeningen gekenmerkt door het verlies van dopaminerge neuronen in het bijzonder in de substantia

Nadere informatie

Parkinson en Psychoses

Parkinson en Psychoses Parkinson en Psychoses Inleiding Mensen met de ziekte van Parkinson kunnen last krijgen van ongewone belevingen die niet overeenkomen met de werkelijkheid. Dit zijn psychotische belevingen die de vorm

Nadere informatie

VERANDERING VAN GEDRAG: EEN PROBLEEM OF NIET? Marieke Schuurmans Verpleegkundige & onderzoeker UMC Utrecht/Hogeschool Utrecht

VERANDERING VAN GEDRAG: EEN PROBLEEM OF NIET? Marieke Schuurmans Verpleegkundige & onderzoeker UMC Utrecht/Hogeschool Utrecht VERANDERING VAN GEDRAG: EEN PROBLEEM OF NIET? Marieke Schuurmans Verpleegkundige & onderzoeker UMC Utrecht/Hogeschool Utrecht GEDRAG: De wijze waarop iemand zich gedraagt, zijn wijze van doen, optreden

Nadere informatie

Hoofdstuk 2 Hoofdstuk 3

Hoofdstuk 2 Hoofdstuk 3 Samenvatting 11 Samenvatting Bloedarmoede, vaak aangeduid als anemie, is een veelbesproken onderwerp in de medische literatuur. Clinici en onderzoekers buigen zich al vele jaren over de oorzaken en gevolgen

Nadere informatie

8. Persoonlijkheidsstoornissen

8. Persoonlijkheidsstoornissen 8. Persoonlijkheidsstoornissen Cluster A Cluster B Cluster C Excentriek, zonderling Dramatisch Angstig Paranoïde Borderline Ontwijkend Schizoïde Narcistisch Afhankelijk Schizotypisch Theatraal Obsessief-compulsief.

Nadere informatie

Informatie voor Familieleden omtrent Psychose. InFoP 2. Inhoud

Informatie voor Familieleden omtrent Psychose. InFoP 2. Inhoud Informatie voor Familieleden omtrent Psychose InFoP 2 Inhoud Introductie Module I: Wat is een psychose? Module II: Psychose begrijpen? Module III: Behandeling van psychose de rol van medicatie? Module

Nadere informatie

CAT VRAGEN OEFENEN Week 1. Cursus Psychisch Functioneren Mw. dr. U. Klumpers, psychiater/ cursuscoördinator Vrijdag 8 maart 2013

CAT VRAGEN OEFENEN Week 1. Cursus Psychisch Functioneren Mw. dr. U. Klumpers, psychiater/ cursuscoördinator Vrijdag 8 maart 2013 CAT VRAGEN OEFENEN Week 1 Cursus Psychisch Functioneren Mw. dr. U. Klumpers, psychiater/ cursuscoördinator Vrijdag 8 maart 2013 1.Psychiatrisch onderzoek: De cognitieve functies bestaan o.a. uit: a. geheugen,

Nadere informatie

Antipsychotica en seksuele bijwerkingen: van farmacologische mechanismen tot de klinische praktijk

Antipsychotica en seksuele bijwerkingen: van farmacologische mechanismen tot de klinische praktijk Antipsychotica en seksuele bijwerkingen: van farmacologische mechanismen tot de klinische praktijk Dr. Marrit K. de Boer Psychiater / onderzoeker Universitair Medisch Centrum Groningen Disclosure Twee

Nadere informatie

Depressie op latere leeftijd, kenmerken van de hersenen en ECT respons.

Depressie op latere leeftijd, kenmerken van de hersenen en ECT respons. NEDERLANDSTALIGE SAMENVATTING Nederlandstalige samenvatting Depressie op latere leeftijd, kenmerken van de hersenen en ECT respons. Inleiding Wereldwijd neemt het aantal mensen met een leeftijd ouder dan

Nadere informatie

Discussie. 5.1 Selectiviteit van MDMA. 5.2 Retrospectieve karakter van het onderzoek

Discussie. 5.1 Selectiviteit van MDMA. 5.2 Retrospectieve karakter van het onderzoek Hoofdstuk 5 5.1 Selectiviteit van MDMA MDMA heeft effecten op verschillende monoaminerge systemen en de schade bij proefdieren is mede afhankelijk van de diersoort. Bij ratten en apen heeft MDMA primair

Nadere informatie

Delier in de palliatieve fase DR. KARIN SCHOTTE MEDISCHE ONCOLOGIE- PALLIATIEF SUPPORTTEAM

Delier in de palliatieve fase DR. KARIN SCHOTTE MEDISCHE ONCOLOGIE- PALLIATIEF SUPPORTTEAM Delier in de palliatieve fase DR. KARIN SCHOTTE MEDISCHE ONCOLOGIE- PALLIATIEF SUPPORTTEAM 1. Definitie en voorkomen 2. Pathofysiologie 3. Oorzaken 4. Diagnose 5. Behandeling Definitie en voorkomen: 1.

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting 99 Nederlandse Samenvatting Depressie is een veel voorkomend en ernstige psychiatrisch ziektebeeld. Depressie komt zowel bij ouderen als bij jong volwassenen voor. Ouderen en jongere

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Achtergrond Het risico op het ontwikkelen van een psychiatrische ziekte, zoals attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), schizofrenie of verslaving, wordt voor een aanzienlijk deel bepaald door

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting 137 138 Het ontrafelen van de klinische fenotypen van dementie op jonge leeftijd In tegenstelling tot wat vaak wordt gedacht, komt dementie ook op jonge leeftijd voor. De diagnose

Nadere informatie

Summary in Dutch / Nederlandse Samenvatting

Summary in Dutch / Nederlandse Samenvatting Summary in Dutch / Nederlandse Samenvatting 2 In dit proefschrift wordt met behulp van radiologische technieken de veroudering van de hersenen bestudeerd. Hierbij wordt in het bijzonder aandacht besteed

Nadere informatie

- 172 - Prevention of cognitive decline

- 172 - Prevention of cognitive decline Samenvatting - 172 - Prevention of cognitive decline Het percentage ouderen binnen de totale bevolking stijgt, en ook de gemiddelde levensverwachting is toegenomen. Vanwege deze zogenaamde dubbele vergrijzing

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting 11 Chapter 11 Traumatisch hersenletsel is de meest voorkomende oorzaak van hersenletsel in onze samenleving. Naar schatting komt traumatisch hersenletsel jaarlijks voor in 235

Nadere informatie

Drieluik psychiatrie workshop psychotische klachten in de thuiszorg

Drieluik psychiatrie workshop psychotische klachten in de thuiszorg Drieluik psychiatrie workshop psychotische klachten in de thuiszorg Ferdy Pluck Inhoud Introductie Casus Psychotische klachten Eigen casuïstiek Casus Je gaat voor het eerst op bezoek bij een 67 jarige

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Samenvatting Nederlandse samenvatting Oorsuizen zit tussen de oren Tussen de oren Behalve fysiek tastbaar weefsel zoals bot, vloeistof en hersenen zit er veel meer tussen de oren, althans zo leert een

Nadere informatie

Medicatie bij M. Parkinson

Medicatie bij M. Parkinson Medicatie bij M. Parkinson Onderwijs: AIOS klinische geriatrie, 19-06-2013, 14.15-15.00 uur Spreker: dr. H.L. Koek, klinisch geriater, UMC Utrecht Onderwerpen: Inleiding: epidemiologie, pathofysiologie,

Nadere informatie

De ziekte van Parkinson (ZvP) is een progressieve aandoening van de hersenen

De ziekte van Parkinson (ZvP) is een progressieve aandoening van de hersenen Samenvatting 125 126 SAMENVATTING De ziekte van Parkinson (ZvP) is een progressieve aandoening van de hersenen waarbij zenuwcellen in de middenhersenen, die de neurotransmitter dopamine produceren, afsterven.

Nadere informatie

Hoorcollege 4: Psychotische stoornissen

Hoorcollege 4: Psychotische stoornissen Hoorcollege 4: Psychotische stoornissen Hoofdstuk 5, 7. Dit is het medische gebied. Een psychose is een psychiatrisch toestandsbeeld waarbij de patiënt gedurende een zekere periode het contact met de werkelijkheid

Nadere informatie

Hoofdstuk 8. Nederlandse samenvatting

Hoofdstuk 8. Nederlandse samenvatting Hoofdstuk 8 Nederlandse samenvatting Inleiding Schizofrenie is een ernstige psychiatrische ziekte, met afwijkingen in denken, taal, waarneming, gedrag, emotie, motivatie en cognitie (verwerking van informatie).

Nadere informatie

InFoP 2. Inhoud. Informatie voor Familieleden omtrent Psychose. Psychose begrijpen Kwetsbaarheid-Stress model

InFoP 2. Inhoud. Informatie voor Familieleden omtrent Psychose. Psychose begrijpen Kwetsbaarheid-Stress model Informatie voor Familieleden omtrent Psychose InFoP 2 Inhoud Introductie Module I: Wat is een psychose? Module II: Psychose begrijpen? Module III: Behandeling van psychose de rol van medicatie? Module

Nadere informatie

Linking Depression. Longitudinal and neuroimaging genetic studies in major depressive disorder. Esther Opmeer

Linking Depression. Longitudinal and neuroimaging genetic studies in major depressive disorder. Esther Opmeer Linking Depression Longitudinal and neuroimaging genetic studies in major depressive disorder Esther Opmeer Nederlandse Samenvatting Depressie staat in de top 3 van ziekten die de meeste ziektelast geven

Nadere informatie

Rol in leren en geheugen en veranderingen die optreden bij de ziekte van Alzheimer

Rol in leren en geheugen en veranderingen die optreden bij de ziekte van Alzheimer NEDERLANDSE SAMENVATTING CINGULAIRE NETWERKEN Rol in leren en geheugen en veranderingen die optreden bij de ziekte van Alzheimer 157 Achtergrond Dementie is een aandoening die gepaard gaat met een achteruitgang

Nadere informatie

Nederlandse Samenvatting

Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Het onderwerp van dit proefschrift is depressieve en angst symptomen in chronische dialyse patiënten en andere patiënten. Het proefschrift bestaat uit twee delen (deel A en deel

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Bij de ontwikkeling van metabole ziekten zoals overgewicht, type 2 diabetes en Anorexia Nervosa spelen omgevingsfactoren zoals dieet en fysieke activiteit een belangrijke rol. Er zijn echter grote individuele

Nadere informatie

Onderzoek naar behandelingen voor de vermoeidheidstoestand

Onderzoek naar behandelingen voor de vermoeidheidstoestand 6 oktober 2014. Onderzoek naar behandelingen voor de vermoeidheidstoestand Volgens het meest recente epidemiologische onderzoek naar vermoeidheid (door het Ministerie van gezondheid en welzijn in Japan,

Nadere informatie

Aandachtsklachten en aandachtsstoornissen worden geobserveerd in verschillende volwassen

Aandachtsklachten en aandachtsstoornissen worden geobserveerd in verschillende volwassen SAMENVATTING Aandachtsklachten en aandachtsstoornissen worden geobserveerd in verschillende volwassen klinische populaties, waaronder ook de Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD). Ook al wordt

Nadere informatie

De overeenkomsten tussen de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington

De overeenkomsten tussen de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington Wetenschappelijk nieuws over de Ziekte van Huntington. In eenvoudige taal. Geschreven door wetenschappers. Voor de hele ZvH gemeenschap. Succesvolle gentherapiestudie bij de ziekte van Parkinson geeft

Nadere informatie

Samenvatting (Summary in Dutch)

Samenvatting (Summary in Dutch) Samenvatting (Summary in Dutch) * 132 Baby s die te vroeg geboren worden (bij een zwangerschapsduur korter dan 37 weken) hebben een verhoogd risico op zowel ernstige ontwikkelingproblemen (zoals mentale

Nadere informatie

Cognitie. Wie heeft cognitieve stoornissen? Alles draait om aandacht. Huib Speelman Specialist Ouderengeneeskunde

Cognitie. Wie heeft cognitieve stoornissen? Alles draait om aandacht. Huib Speelman Specialist Ouderengeneeskunde Alles draait om aandacht Cognitie Huib Speelman Specialist Ouderengeneeskunde Wie heeft cognitieve stoornissen? Bijna iedere persoon met Parkinson heeft cognitieve stoornissen. De een in lichte mate, bij

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting. Hoofdstuk 1. Hoofdstuk 2. Hoofdstuk 3 SAMENVATTING

Nederlandse samenvatting. Hoofdstuk 1. Hoofdstuk 2. Hoofdstuk 3 SAMENVATTING 139 Nederlandse samenvatting Het doel van dit proefschrift is om bij te dragen tot een beter begrip en verbetering van onze kennis over het 22q11.2 deletie syndroom (22q11DS). We onderzochten een specifieke

Nadere informatie

a p p e n d i x Nederlandstalige samenvatting

a p p e n d i x Nederlandstalige samenvatting a p p e n d i x B Nederlandstalige samenvatting 110 De hippocampus en de aangrenzende parahippocampale hersenschors zijn hersengebieden die intensief worden onderzocht, met name voor hun rol bij het geheugen.

Nadere informatie

MEMANTINE-ADDITIE AAN CLOZAPINE 1. Memantine-additie aan Clozapine bij Therapieresistente Schizofrenie

MEMANTINE-ADDITIE AAN CLOZAPINE 1. Memantine-additie aan Clozapine bij Therapieresistente Schizofrenie MEMANTINE-ADDITIE AAN CLOZAPINE 1 Memantine-additie aan Clozapine bij Therapieresistente Schizofrenie (Memantine Add-On Therapy to Clozapine in Refractory Schizophrenia) David M.H. Buyle David M.H. Buyle

Nadere informatie

I. inleiding: bijzonderheden

I. inleiding: bijzonderheden Olfactie I. inleiding: bijzonderheden II. perceptie III. functionele anatomie IV. fysiologie: 1ste orde olfactieve receptor neuronen (ORNs) V. fysiologie: 2de orde bulbus olfactorius (B.O.) 11/6/2008 1

Nadere informatie

CAT VRAGEN OEFENEN Week 4. Cursus Psychisch Functioneren Mw. dr. U. Klumpers, psychiater/ cursuscoördinator Maandag 25 maart 2013

CAT VRAGEN OEFENEN Week 4. Cursus Psychisch Functioneren Mw. dr. U. Klumpers, psychiater/ cursuscoördinator Maandag 25 maart 2013 CAT VRAGEN OEFENEN Week 4 Cursus Psychisch Functioneren Mw. dr. U. Klumpers, psychiater/ cursuscoördinator Maandag 25 maart 2013 1. De moeder van Julian, 16 jaar, komt bij de huisarts. Julian heeft in

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Addendum A 173 Nederlandse samenvatting Het doel van het onderzoek beschreven in dit proefschrift was om de rol van twee belangrijke risicofactoren voor psychotische stoornissen te onderzoeken in de Ultra

Nadere informatie

De ziekte van Alzheimer is een neurodegeneratieve aandoening en de meest voorkomende

De ziekte van Alzheimer is een neurodegeneratieve aandoening en de meest voorkomende Nederlandse samenvatting Ontsteking bij de ziekte van Alzheimer in vivo kwantificatie Achtergrond De ziekte van Alzheimer is een neurodegeneratieve aandoening en de meest voorkomende vorm van dementie.

Nadere informatie

NEDERLANDSE SAMENVATTING

NEDERLANDSE SAMENVATTING NEDERLANDSE SAMENVATTING Slaap & Geheugen: gedragsmatige en moleculaire consequenties van slaapdeprivatie Mensen slapen gemiddeld zo n 6 tot 8 uur per dag. Dit komt neer op een kwart tot een derde van

Nadere informatie

InFoP 2. Inhoud. Informatie voor Familieleden omtrent Psychose. Behandeling van Psychose De rol van medicatie

InFoP 2. Inhoud. Informatie voor Familieleden omtrent Psychose. Behandeling van Psychose De rol van medicatie Informatie voor Familieleden omtrent Psychose InFoP 2 Inhoud Introductie Module I: Wat is een psychose? Module II: Psychose begrijpen? Module III: Behandeling van psychose de rol van medicatie? Module

Nadere informatie

Informatie voor Familieleden omtrent Psychose. InFoP 2. Inhoud

Informatie voor Familieleden omtrent Psychose. InFoP 2. Inhoud Informatie voor Familieleden omtrent Psychose InFoP 2 Inhoud Introductie Module I: Wat is een psychose? Module II: Psychose begrijpen? Module III: Behandeling van psychose de rol van medicatie? Module

Nadere informatie

Sociale uitsluiting bij autisme spectrum stoornis (ASS) Gegevens bij aanmelding. Gegevens bij aanmelding. Inhoud

Sociale uitsluiting bij autisme spectrum stoornis (ASS) Gegevens bij aanmelding. Gegevens bij aanmelding. Inhoud Gegevens bij aanmelding Gegevens bij aanmelding Ervaring Bijna iedereen Waarom/bij wie? Langdurige overvraging Stress en puberteit Drugs Geen grip op leven; zeer onveilig gevoel Bij jongeren ( als ouder

Nadere informatie

Nederlandse samenvatting

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Dit proefschrift behandelt moleculaire veranderingen die plaatsvinden in de hersenen van de rat na blootstelling aan morfine, een verslavende stof. Dit type onderzoek is zowel

Nadere informatie