Belangrijkste resultaten uit monitoringsrapport SHM Nut van screenen op AIN bij hiv-positieve MSM Farmacologie en plaatsbepaling Stribild

Transcriptie

1 IVbulletin jaargang 8 nummer Belangrijkste resultaten uit monitoringsrapport SHM Nut van screenen op AIN bij hiv-positieve MSM Farmacologie en plaatsbepaling Stribild HIV Bulletin nummer

2 Start Thinking Regimens! Kivexa is a suitable first line NRTI backbone for treatment naïve patients who are HLA-B*5701 negative 1 Kivexa is indicated across all viral load strata 2-14 Kivexa has not been associated with an increased cumulative risk of chronic kidney disease 15,16 Kivexa results in significant low levels of BMD loss 17,18 Rethink Kivexa because the decisions you make today matter tomorrow Prescribing information can be found on a following page Prod. juli Exp. juli 2015 NL/ABC3TC/0005/13

3 HIVbulletin HIV BULLETIN UITGEVER Van Zuiden Communications B.V. Postbus CC Alphen aan den Rijn Tel.: Redactieadviesraad Dr. J.K.M. Eeftinck Schattenkerk, internist, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam Mw. dr. M.H. Godfried, internist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Dr. M. van Luin, ziekenhuisapotheker, Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem Mw. dr. S.C.J.M. Vervoort, verpleegkundig specialist, UMC Utrecht, Utrecht BUREAU- EN EINDREDACTIE Van Zuiden Communications B.V. Mw. drs. M.J. Vreeburg, projectmanager Postbus CC Alphen aan den Rijn Tel.: ADVERTENTIE-EXPLOITATIE Van Zuiden Communications B.V. D. Mackay, tel.: , Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn Alle rechten voorbehouden. Geen enkel bestanddeel van deze uitgave noch de gehele uitgave mag worden verveelvoudigd, openbaar gemaakt of bewaard in een documentatiesysteem door middel van druk, fotokopie, microfilm of enige andere techniek dan na schriftelijke toestemming van de uitgever. Meningen en beweringen, geuit in de artikelen en in de mededelingen in deze uitgave zijn die van de auteur(s) en behoeven niet noodzakelijkerwijs overeen te komen met die van de redactie en van de uitgever. De uitgave wordt met de grootst mogelijke zorgvuldigheid samengesteld. Fouten (in de gegevensverwerking) kunnen echter niet altijd worden voorkomen. Met het oog hierop en omdat de ontwikkelingen in de medische wetenschap snel voortschrijden, wordt de lezer aangeraden onafhankelijk inlichtingen in te winnen en/of onderzoek te verrichten wat betreft de vermelde diagnostische methoden, doseringen van medicijnen enzovoort. Aan deze uitgave kunnen geen rechten worden ontleend. De redactie en de uitgever wijzen elke verantwoordelijkheid of aansprakelijkheid voor de juistheid van de gegevens af en garanderen noch ondersteunen enig product of enige dienst geadverteerd in deze uitgave, noch staan garant voor enige door de vervaardiger van dergelijke producten of diensten gemaakte beweringen. Inhoudsopgave Voorwoord 5 Hiv in Nederland; een overzicht van de epidemie, behandeling en 6 respons op behandeling Mw. dr. ir. C. Smit, dr. A.I. van Sighem, L. Gras, prof. dr. P. Reiss AIN-screening van hiv-positieve MSM: uitdaging of brug te ver? 9 Mw. A.S. Bosma, mw. A.J.M. Toonen, mw. A. Henderiks, H.E. Nobel Stribild: farmacologie en plaatsbepaling van de derde fixed-dose 12 anti-hiv-combinatiepil Dr. M.J. Deenen, en dr. M. van Luin Casus: Een onverwachte ontmoeting op de afdeling Psychiatrie 17 Dr. J.K.M. Eeftinck Schattenkerk Meer aandacht voor een mogelijke hiv-infectie in de huisartspraktijk 19 Drs. F. van Wijck Steun aan medici van Heinekenklinieken in Afrika: een win-winsituatie 22 H.E. Nobel, F.J.J. Pijnappel, dr. F.W.N.M. Wit Medisch nieuws 25 Congressen en symposia 26 ISSN: Oplage: 800 exemplaren DOELGROEP Internisten, kinderartsen, gynaecologen, dermatologen, longartsen en artsassistenten met interesse voor hiv/aids en infectieziekten, verpleegkundig specialisten hiv en ziekenhuisapothekers. FREQUENTIE Verschijnt viermaal per jaar. HIV Bulletin nummer

4 SOVALDI verandert de behandeling van Chronische Hepatitis C op ingrijpende wijze en biedt meer mensen kans op genezing HCV1/NL/14-02/PM/1072/HIV/Aids Meer productinformatie elders in deze uitgave.

5 HIVbulletin Voorwoord Beste collega s, lezers, Traditioneel worden tijdens het inmiddels voor de 7 e keer gehouden Nationale hiv-congres de gegevens over de hiv-epidemie gepresenteerd door de Stichting HIV Monitoring. Colette Smit liet zien dat naar schatting 8000 personen met hiv niet bekend zijn. Van de 1100 nieuwe hiv-diagnosen per jaar, gaat het in driekwart van de gevallen om mannen die seks hebben met mannen. Bij ongeveer de helft van de nieuw gevonden infecties is er sprake van een vergevorderde infectie met serieuze en soms direct levensbedreigende complicaties. Deze situatie is ongewenst zowel voor de persoon in kwestie als voor de gemeenschap. Een late presentatie geeft ruimte voor een voortdurend risico op overdracht en is zo gunstig voor het in stand houden van de epidemie. Jan van Bergen geeft in het interview zijn visie op testen in de eerste lijn. Zonder direct iedereen in de praktijk te willen testen, zoekt hij naar manieren om selectiever te werk te kunnen gaan om nog onbekende infecties boven water te halen. Hij stelt voor extra aandacht te geven waar het een geografisch risicogebied, mensen met risicogedrag en bekende risicogroepen betreft. Het motto zou moeten zijn: zoek en vind de nog onbekende hiv-infecties in de bevolking. Dat kan goed in de huisartsenpraktijk maar ook op SEH in de Randstad. Alleen zo is het mogelijk directe sterfte aan hiv te verminderen en nieuwe infecties te voorkomen. Wanneer de infectie eenmaal is vastgesteld wordt het steeds gemakkelijker om therapie te starten. Het arsenaal een pil per dag breidt zich gestaag uit en de derde optie is op de markt verschenen. Uit de ziekenhuisapotheek van Rijnstate komt een overzicht over de mogelijke plek van deze combinatiepil tussen de twee voorgangers. Voor hiv-behandelaren is het soms lastig dat vergoeding voorlopig is beperkt tot de starters. Verder is voor alle combinatiepillen dezelfde back bone aanwezig, zodat bij nierproblemen een goede optie in één pil nog niet beschikbaar is. Analoog aan het cervixcarcinoom bij vrouwen, komt nu ook onderzoek naar voorstadia van anuscarcinoom (ook HPV-gerelateerd) bij hiv-geïnfecteerde mannen op grotere schaal beschikbaar. Interventies lijken effectief te zijn. Speciaal hiervoor opgeleide hiv-verpleegkundigen uit OLVG en AMC geven een inkijk in hun werk, de uitvoering en mogelijke consequenties. In de toekomst zullen ongetwijfeld meer gegevens beschikbaar komen over de meerwaarde van dit arbeidsintensieve onderzoek. Er is in dit eerste nummer van dit jaar genoeg stof tot nadenken en ook gewoon relevante informatie voor u allen, Dr. Jan Karel M. Eeftinck Schattenkerk, mede namens de redactieleden HIV Bulletin nummer

6 artikel Hiv in Nederland; een overzicht van de epidemie, behandeling en respons op behandeling Mw. dr. ir. C. Smit, dr. A.I. van Sighem, L. Gras, prof. dr. P. Reiss Stichting HIV monitoring correspondentieadres: Elk jaar rond Wereld Aids Dag op 1 december publiceert de Stichting HIV Monitoring (SHM) haar monitoringrapport. In 2013 is alweer het 13 e rapport verschenen met daarin een uitgebreid overzicht van ontwikkelingen in de epidemie en behandeling van de infectie met het humaan immuundeficiëntievirus (hiv) in Nederland 1 ( Al meer dan 10 jaar verzamelt de SHM demografische en klinische gegevens van vrijwel alle hiv-patiënten in zorg bij een van de 26 hiv-behandelcentra. Door deze jarenlange verzameling van geanonimiseerde gegevens van hiv-geïnfecteerden in Nederland kan de SHM een waardevolle bijdrage leveren aan de kennis over hiv en het optimaliseren van zorg. In dit artikel worden de belangrijkste resultaten uit het monitoringrapport beschreven. Hiv in Nederland: een overzicht Op 1 juni 2013 waren in totaal patiënten geregistreerd bij de SHM, waarvan (80%) in zorg waren in een van de 26 hiv-behandelcentra. De overige patiënten zijn momenteel niet in zorg (door verhuizing naar buitenland, lost to follow-up of overlijden). Gemiddeld zijn er ongeveer nieuwe hiv-diagnoses per jaar, waarvan onder mannen die seks hebben met mannen (MSM). Hoewel het jaarlijks aantal nieuwe diagnoses in MSM is gestabiliseerd en zelfs gestaag daalt onder MSM tussen de 35 en 44 jaar oud blijft het aantal diagnoses stijgen onder MSM 25 jaar en 55 jaar, terwijl ook onder heteroseksuelen 45 jaar een stijging te zien is. Bij circa de helft van de naar schatting in totaal personen met hiv in Nederland (van wie ongeveer zich nog niet bewust zijn van hun status) wordt het virus succesvol onderdrukt met antiretrovirale medicatie (zie figuur 1). De frequentie van testen op hiv lijkt met name bij MSM toe te nemen en onder hen is het aandeel patiënten dat in een vroeger stadium van hun infectie wordt gediagnosticeerd en met cart begint, gestegen. Nog steeds presenteerde 43% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten in 2012 zich echter met een late diagnose (met aids of een CD4-celaantal < 350 cellen/mm 3 ), en 24% met een vergevorderde hiv-infectie (met aids of een CD4-celaantal < 200 cellen/ mm 3 ). Ook was het mediane aantal CD4-cellen bij de start met cart in 2012 niet hoger dan 320 cellen cellen/mm 3. cart bij volwassenen De meeste patiënten die antiretrovirale combinatietherapie (cart) zijn gestart in 2012, gebruikten een eenmaal daags regime, met de nucleoside-reversetranscriptaseremmers (NRTI) tenofovir/emtricitabine als backbone. Dit werd bij ongeveer twee derde van de patiënten gecombineerd met een non-nucleoside-reversetranscriptaseremmer (NNRTI) en bij een derde van de patiënten met een ritonavir-boosted proteaseremmer (PI). De virologische respons op het eerstelijnsregime is gestaag verbeterd in de tijd. Tussen 2010 en 2012 werd bij 85% van de patiënten binnen negen maanden na start van de therapie een virusonderdrukking bereikt tot onder de 50 hiv-rna kopieën/ml in plasma. Van de patiënten die cart startten in of na 1999, continu zijn behandeld en nog steeds in follow-up zijn na 12 jaar, had 94% een onderdrukte virushoeveelheid tot onder de 50 hiv-rna kopieën/ml. 6 HIV Bulletin nummer

7 Figuur 1. Cascade van hiv-zorg voor de geschatte totale hiv-geïnfecteerde populatie in Nederland, per 1 juni 2013 Geschatte hivgeïnfecteerden % Diagnose + link met zorg % 93% Nu in zorg % 81% cart % 90% Virus onderdrukt Bij 8% van alle patiënten die sinds 1999 zijn gestart met cart, komt virologisch falen van het eerstelijnsregime voor. Belangrijker is dat het jaarlijkse aandeel patiënten bij wie virologisch falen voorkomt is afgenomen naar minder dan 5%, maar dat falen geassocieerd blijft met een substantieel risico op het ontstaan van resistentie. Patiënten die hun infectie hebben opgelopen via heteroseksueel contact en afkomstig zijn uit Afrika bezuiden de Sahara, het Caribisch gebied of Zuid-Amerika, en patiënten jonger dan 30 jaar hebben een verhoogd risico op virologisch falen op zowel eerstelijns- als tweedelijnsregimes. Patiënten die cart starten met een CD4-celaantal > 350 cellen/mm 3 en die een volledige onderdrukking van het virus bereiken na acht jaar, hebben een grote kans om op langere termijn CD4-aantallen te bereiken vergelijkbaar met die van de rest van de bevolking. Aids- en niet-aids-definiërende ziekten en sterfte De levensverwachting van hiv-patiënten is aanzienlijk verbeterd sinds de introductie van cart. Hoewel de incidentie van aids-definiërende infecties en tumoren aanzienlijk is afgenomen, is de morbiditeit ten gevolge van en sterfte aan niet-aidsgerelateerde ziekten toegenomen onder hiv-patiënten. Traditionele risicofactoren zoals roken, alcoholmisbruik en virale hepatitis co-infecties kunnen bijdragen aan het verhoogde risico op comorbiditeiten. Leeftijd is uiteraard ook een belangrijke risicofactor voor deze comorbiditeiten evenals bij niet met hiv geïnfecteerde personen. Van belang is de geleidelijke stijging van de gemiddelde leeftijd waarop hiv-gediagnosticeerde personen in zorg komen in Nederland; 20% was ouder dan 50 jaar in Daarnaast is van de gehele populatie hiv-patiënten in zorg 37% momenteel ouder dan 50 jaar. Zorgwekkend is het stijgende aantal patiënten met meerdere comorbiditeiten. Bijna 20% van de hiv-patiënten die nu onder behandeling zijn en ouder zijn dan 65 jaar, heeft twee of meer comorbiditeiten, zoals verhoogde bloeddruk, hartinfarct, beroerte, diabetes, chronische nierziekte en niet-aidsdefiniërende tumoren. De prevalentie van deze comorbiditeiten bij hiv-patiënten in vergelijking met individuen zonder een hiv-infectie wordt in meer detail bekeken in het AGEhIV-cohort waarin SHM samenwerkt met het AMC en GGD Amsterdam. De eerste data van de AGEhIV-cohortstudie tonen dat het percentage individuen van 65 jaar en ouder met drie of meer comorbiditeiten duidelijk hoger is bij mensen met een hiv-infectie in vergelijking met een controlepopulatie zonder hiv-infectie. 2 Sterfte in de hiv-geïnfecteerde populatie is gedaald in de loop der jaren naar 10,2 per 1000 persoonsjaren in Ondanks deze daling is het sterftecijfer hoger dan in de hiv-negatieve populatie. Dit verschil kan gedeeltelijk worden verklaard door een gevorderde immuundeficiëntie op het moment van hiv-diagnose. Het percentage patiënten dat overlijdt aan de gevolgen van aids is gedaald in de tijd, maar blijft nog steeds substantieel. Dat wordt ook grotendeels gedreven door het hoge aantal patiënten dat laat in zorg komt. HBV- en HCV-co-infecties Hepatitis B- en hepatitis C-virusinfecties (HBV en HCV) komen veel voor in de hiv-geïnfecteerde populatie. Bij ongeveer 8% van de patiënten is een chronische HBV-infectie geconstateerd. Naar schatting 28% van alle hiv-geïnfecteerde patiënten en 22% van de MSM zijn ofwel niet blootgesteld aan HBV of zijn niet succesvol gevaccineerd en lopen dus risico om HBV op te lopen. Om die reden is het belangrijk dat inspanningen worden verricht om het aantal succesvolle vaccinaties in deze subgroep van patiënten te verhogen. Ongeveer 12% van de hiv-patiënten was ooit blootgesteld aan HCV; 5% had een chronische infectie en 1% een acute infectie. Acute HCV-infectie komt vooral voor bij MSM, met een gestaag stijgende incidentie vanaf Dit onderschrijft de noodzaak om preventiemaatregelen te nemen bij deze groep mannen om infectie met HCV te voorkomen. Recentelijk is het aantal patiënten dat wordt behandeld voor HCV sterk toegenomen, zodat in % van de patiënten behandeling ontving. De huidige behandeling blijft geassocieerd met aanzienlijke toxiciteit en suboptimale effectiviteit. Slechts 39% van de patiënten is succesvol behandeld. Begin 2012 kwamen de direct werkende antivirale middelen boceprevir en telaprevir in Nederland op de markt. Wanneer deze worden toegevoegd aan peg-interferon en ribavirine voor een HCV-genotype-1-infectie, hebben deze weliswaar een betere respons aangetoond, maar zijn nog steeds geassocieerd met flinke bijwerkingen. HIV Bulletin nummer

8 Hiv bij zwangere vrouwen en kinderen Universele screening op hiv voor zwangere vrouwen en het steeds effectievere gebruik van cart tijdens de zwangerschap heeft perinatale transmissie van hiv zeer zeldzaam gemaakt in Nederland. Desalniettemin heeft ongeveer 20-30% van de hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen geen volledig onderdrukte virushoeveelheid tijdens de bevalling, zodat continue waakzaamheid noodzakelijk blijft. Behandeluitkomsten voor de 263 kinderen met hiv die in Nederland leven en zorg ontvangen, zijn in het algemeen vrij gunstig. Deze uitkomsten omvatten onder andere een goede immunologische langetermijnrespons op cart, voornamelijk bij kinderen die kort na de geboorte zijn begonnen met de behandeling. Steeds meer van deze kinderen gaan over naar de volwassenenzorg. Tijdens deze overgang blijkt een derde geen volledige onderdrukking van het virus te hebben. Optimalisatie van de langetermijnzorg voor deze kwetsbare en moeilijk te begeleiden groep jonge individuen is noodzakelijk. Conclusie De laatste jaren schommelde het jaarlijks aantal nieuwe hiv-diagnoses in Nederland rond de Ondanks dat het aantal diagnoses stabiel blijft, is er wel een stijging binnen specifieke groepen zichtbaar. Het is duidelijk dat verbeterde strategieën gericht op alle factoren die de epidemie in stand houden, nodig zijn om een significante daling te bereiken in het aantal nieuwe infecties. Deze zullen zich moeten richten op het terugdringen van de kans op een hiv-infectie in belangrijke risicopopulaties, maar ook op het eerder identificeren van geïnfecteerde individuen, naast het aan zorg koppelen van alle geïnfecteerde personen. Het merendeel van de patiënten die met cart beginnen, bereikt een succesvolle onderdrukking van het virus en minder dan 10% van de patiënten faalt op eerstelijnstherapie. Patiënten met een hiv-infectie verkregen door heteroseksueel contact, die afkomstig zijn uit Sub-Sahara Afrika, het Caribisch gebied of Zuid-Amerika hebben meer kans op falen. Maatregelen die de therapietrouw in deze groep patiënten verder ondersteunen, zijn daarom gewenst. Sterftecijfers blijven laag voor hiv-patiënten in zorg in Nederland. Er is een aanhoudende daling in sterfte aan aids, met een verschuiving naar sterfte door andere oorzaken. Niet-aidscomorbiditeiten, behelzen een aanzienlijk deel van die andere oorzaken. Het aandeel patiënten dat overleed aan aids bleef tussen 2007 en 2012 met bijna 25% echter substantieel. Eens te meer lijken de drijfveren hiervoor de late diagnose en toegang tot zorg, en wordt hierdoor de noodzaak om geïnfecteerde personen in een vroeg stadium van de infectie te identificeren en aan de zorg te koppelen nogmaals benadrukt. Comorbiditeiten komen steeds vaker voor. Bewustwording van de rol van (vaak leefstijlgerelateerde) risicofactoren zoals roken en het terugdringen hiervan door zowel artsen, verpleegkundig specialisten als hiv-patiënten voornamelijk voor personen die ouder zijn biedt hoop om op termijn te zorgen voor een lagere comorbiditeitslast en mensen met hiv gezond ouder te laten worden. Dit geldt niet alleen voor aandoeningen zoals hart- en vaatziekten en diabetes mellitus, maar ook voor maatregelen om kanker, chronische nierziekten en osteoporose te voorkomen. Screening voor HBV en HCV is een onderdeel van de standaard hiv-zorg in Nederland geworden. Het wel of niet voorkomen van HBV- en HCV-co-infectie is nu voor zo goed als alle hiv-patiënten in zorg bekend. Ongeveer 28% van de hiv-patiënten is niet blootgesteld aan HBV en lopen daardoor het risico om HBV op te lopen. HBV-vaccinatie voor de groep patiënten met een verhoogd risico op HBV-infectie is een belangrijk streven. Een aanzienlijk deel van de patiënten in zorg met een HCV-co-infectie is onbehandeld of niet succesvol behandeld. De beschikbaarheid van combinaties van direct en op alle HCV-genotypes werkende middelen, die beter worden verdragen en effectiever zijn, wordt met spanning afgewacht. Het is ook te verwachten dat deze combinaties die mogelijk peg-interferonvrije behandelingen toestaan zullen bijdragen aan het verder reduceren van de ziektelast ten gevolge van ernstig chronisch leverlijden en hepatocellulair carcinoom (HCC), alsook aan het doen verminderen van levergerelateerde sterfte onder hiv-geïnfecteerde personen. Dankwoord Met dank aan eenieder die een bijdrage heeft geleverd aan het Monitoring report 2013, human immunodeficiency virus (hiv) infection in the Netherlands. 1 Referenties 1. Van Sighem A, Gras L, Kesselring A, Smit C, Engelhard E, Stolte I, et al. Monitoring Report Human Immunodeficiency Virus (HIV) Infection in the Netherlands. Amsterdam: Stichting HIV Monitoring; Schouten JT, de Wit F, Stolte I, Valk M, Geerlings SE, de Wolf F, et al. Comorbidity and ageing in HIV-1 infection: the AGE h IV Cohort Study. In: HIV Bulletin nummer

9 artikel AIN-screening van hiv-positieve MSM: uitdaging of brug te ver? Mw. A.S. Bosma, verpleegkundig specialist hiv/aids 1, mw. A.J.M. Toonen, verpleegkundig specialist hiv/aids 1, mw. A. Henderiks, verpleegkundig consulent hiv/aids 2, H.E. Nobel, verpleegkundig consulent hiv/aids 2 1 Afdeling Interne Geneeskunde, OLVG Amsterdam, 2 afdeling Inwendige Geneeskunde, AMC Amsterdam correspondentieadres: a.s.bosma@olvg.nl In de afgelopen 30 jaar is hiv van een potentieel dodelijke ziekte veranderd in een chronische ziekte met goede behandelingsmogelijkheden voor de overgrote meerderheid. De hiv-patiënt wordt ouder, de levensverwachting ligt nagenoeg gelijk aan die van de gewone bevolking. Dit brengt echter weer een andere problematiek met zich mee, in de vorm van meer comorbiditeit, al dan niet gerelateerd aan de hiv-infectie. Uit onderzoek is gebleken dat in de afgelopen drie decennia onder hiv-positieve mannen die seks hebben met mannen (MSM), de incidentie van anuskanker tot 78 maal hoger ligt dan onder hiv-negatieve mannen. Dit is 144 per persoonsjaren tegenover circa 2 per persoonsjaren in de algemene bevolking. 1,2 Er worden verschillende oorzaken genoemd voor deze verhoogde incidentie. Deels heeft het te maken met het feit dat hiv-positieve MSM meer hoogrisico seksuele contacten hebben 3 en daarmee meer blootstaan aan multipele humaanpapillomavirus (HPV)-infecties. Een andere oorzakelijke factor is het feit dat door de hiv-infectie de afweer is verstoord, waardoor het immuunsysteem minder goed in staat is om het HPV op te ruimen. Andere factoren die van invloed lijken te zijn op het ontstaan van anale intra-epitheliale neoplasie (AIN), zijn roken en een laag CD4-nadir. In de periode januari 1997 tot december 2011 werden 2000 hiv-positieve MSM in een grootschalige studie genaamd ANS (Anal Neoplasy Study) opgenomen. Van deze groep ontwikkelden 138 mannen anuskanker. 66 hiervan kregen de diagnose anuskanker bij hun eerste bezoek en 45 mannen ontwikkelden anuskanker in de onderzoeksperiode. Bij deze 111 (van de 138 mannen met anuskanker) was echter geen bewijs voorhanden dat het op exact dezelfde locatie was als een eerder gediagnosticeerde HG-AIN. Deze 111 mannen werden geëxcludeerd in de conclusies van het onderzoek, ondanks het feit dat zij ook een bewezen eerdere HG-AIN hadden, omdat de link met de anuskanker op dezelfde locatie niet kon worden bewezen. Bij 27 van de 138 mannen werd anuskanker gevonden én was er gedocumenteerde informatie van een eerder gebiopteerde HG-AIN op dezelfde locatie, waarmee de progressie was bewezen. HPV als veroorzaker van AIN De vermoedelijke veroorzaker van anuskanker zijn de oncogene typen van het HPV 1,4, vooral HPV 16 en 18. HPV kan zich in de wand van het anale kanaal vestigen en daar afwijkingen veroorzaken, zogenoemde laesies. De laesies manifesteren zich meestal in het overgangsgebied van het colon naar het anale kanaal, maar kunnen zich in het gehele anale kanaal en ook perianaal manifesteren. De laesies worden geclassificeerd in graad I, II of III AIN, ofwel voorstadia van anuskanker. Hierbij wordt graad I als laaggradig (LG-AIN) en graad II en III als hooggradig (HG-AIN) gezien. Het bewijs dat deze voorstadia van anuskanker ook daadwerkelijk kunnen uitgroeien tot anuskanker was voorheen mager, met als gevolg een discussie over het nut van screening en behandeling van AIN. Berry et al. 4 beschrijven in hun onderzoek echter directe progressie van eerder gediagnosticeerde HG-AIN naar anuskanker. Nut van screenen Dit onderzoek van Berry et al. laat zien dat het nut heeft om te screenen op voorstadia van anuskanker. Afwijkingen in de anus en de cervix vertonen veel overeenkomsten en worden op dezelfde manier geclassificeerd volgens het 2001 Bethesda-classificatiesysteem. Bij vrouwen is het nut van screening op voorstadia van cervixkanker al aangetoond. Net zoals bij anuskanker worden voorstadia van cervixkanker voornamelijk veroorzaakt door HPV. In Australië is gebleken dat bij grootschalige vaccinatie van meisjes tegen HPV met een vaccin dat zowel beschermt tegen de oncogene typen 16 en 18 als tegen de typen 6 en 11 de veroorzakers van genitale wratten de incidentie van genitale wratten dramatisch daalt, zowel onder meisjes als jongens, de zogenoemde groepsimmuniteit. 5 Vervolgdata van deze studie moeten aantonen dat ook de incidentie van cervixkanker daalt ten gevolge van de vaccinatie. HIV Bulletin nummer

10 MSM profiteren niet van de groepsimmuniteit voor HPV en hebben daarmee een verhoogd risico ten opzichte van heteroseksuele mannen. Door hiv-positieve MSM te screenen op voorstadia van anuskanker en de gediagnosticeerde AIN te behandelen wordt ook voor deze groep het risico op het ontwikkelen van anuskanker gereduceerd. De praktijk van High Resolution Anoscopy Het meest grondige onderzoek van het anale kanaal is een High Resolution Anoscopy (HRA). De techniek werd begin jaren 90 van de vorige eeuw ontwikkeld aan de University of California San Francisco (UCSF). De techniek is afgeleid van de colposcopie, die is ontwikkeld in de jaren 30 in Duitsland voor onderzoek naar voorstadia van cervixkanker. Bij de HRA-techniek wordt gebruikgemaakt van een microscoop de zogenoemde colposcoop. De microscoop is essentieel voor het vinden van de afwijkingen in de mucosa. Een HRA kan poliklinisch plaatsvinden. Procedure tijdens een HRA-screening Tijdens de intake voor HRA-screening wordt de anamnese afgenomen en krijgt de patiënt uitleg over het onderzoek. Omdat het een onderzoek betreft waarbij de patiënt zich vaak ongemakkelijk voelt, waarbij schaamte een rol speelt en waar onzekerheden ontstaan in verband met de uitkomst van het onderzoek, is het van groot belang de patiënt goed te informeren, op zijn vragen in te gaan en gedurende het onderzoek stap voor stap de patiënt te informeren over de verschillende handelingen. Naast de medische voorgeschiedenis (onder andere diagnosejaar hiv en startdatum cart) wordt gevraagd naar anale klachten. Verder is het van belang om te weten of en zo ja met welke cart de hiv-infectie wordt behandeld en of de patiënt nog andere medicatie (zoals anticoagulantia) gebruikt. Tijdens het HRA-onderzoek wordt de patiënt in steensnedeligging geplaatst, dit betekent ruggelings in een gynaecologische stoel, met de benen in de beenbeugels geplaatst. Andere mogelijke posities om een HRA uit te voeren zijn: lateraal (zijligging met de knieën opgetrokken), voorovergebogen of op ellebogen en knieën. Het perianale gebied wordt, na kleuring middels azijnzuur onderzocht op ulceraties, punctatie, mozaïcisme, verruceuze afwijkingen en keratinisatie. Vervolgens wordt een rectaal toucher uitgevoerd op zoek naar palpabele afwijkingen. Daarna volgt het intra-anale onderzoek waarbij een proctoscoop ongeveer 5 cm in het anale kanaal wordt ingebracht. Een wattenstok met gaas gedrenkt in azijnzuur Casusbeschrijving Patiënt P. is een 47-jarige hiv-positieve, homoseksuele man. Hij is in februari 2013 door de polikliniek infectieziekten van het AMC verwezen naar de polikliniek dermatologie voor AIN (anale intra-epitheliale neoplasie)-screening. Patiënt heeft in 2007 een primaire hiv-infectie met een nadir CD4 van 580 mm 3 en een hiv viral load van kopieën/ml. Hij start direct met cart. De anamnese vermeldt de volgende bijzonderheden: CD4: 630 mm 3, hiv viral load: ondetecteerbaar; roken: sinds 15 jaar, 20 sigaretten per dag. De patiënt heeft in de laatste zes maanden circa 20 wisselende seksuele partners gehad, waarbij hij wisselend passief anaal contact had en waarbij hij de intentie had een condoom te gebruiken. Zijn voorgeschiedenis vermeldde de volgende soa s: lues, chlamydia, gonorroe. Hij heeft in de laatste zes maanden geen klachten als pijn, bloed, slijm of jeuk in of rond de anus gehad. De ontlasting is normaal. Tijdens het lichamelijk onderzoek wordt een rectaal toucher en een HRA (High Resolution Anoscopie) in steensnedeligging uitgevoerd (zie beschrijving HRA-procedure). De bevindingen zijn als volgt: Rectaal toucher: geen bijzonderheden. Perianaal: 1 skintag met punctatie, er wordt een biopt met verdoving afgenomen. Uitslag pathologie: AIN I. Intra-anaal: 2 laesies met punctatie waarvan biopten. Uitslag pathologie: AIN 3. Daarnaast 1 verruceuze laesie, waarvan ook een biopt. Uitslag pathologie: AIN 2. Volgens protocol wordt een AIN 1 niet behandeld maar binnen een jaar teruggezien voor vervolgcontrole. Aangezien patiënt volgens protocol een behandelindicatie heeft voor de laesies met AIN 2 en 3, zal de perianale laesie met AIN 1 ook worden meebehandeld. Hij wordt behandeld volgens het op dat moment geldende protocol, middels een serie van vijf sessies met cryotherapie, met 4-6 weken tussen de verschillende sessies. Hierbij worden de laesies plaatselijk bevroren met stikstof. Al na twee behandelingen is er een zichtbare afname van alle laesies te zien. Na de vijfde sessie vindt een controle plaats. Hierbij blijkt dat de perianale laesie niet meer zichtbaar is, evenals een van de intra-anale laesies. Twee intraanale laesies zijn nog wel zichtbaar. Hiervan worden controlebiopten genomen. De pathologie-uitslag hiervan is: in één biopt is de AIN 3 teruggebracht naar AIN I (punctatie). In het andere biopt (verruceus) werd geen AIN meer gevonden. Het beleid is nu expectatief, patiënt zal na zes maanden worden gezien voor controle. 10 HIV Bulletin nummer

11 wordt ingebracht en de proctoscoop wordt weer verwijderd. Het azijnzuur kleurt de HPV-gerelateerde afwijkingen dof wit waardoor afwijkingen zichtbaar worden (zie afbeelding 1-3). Na verwijdering van de wattenstok wordt de proctoscoop opnieuw ingebracht. AIN ontwikkelt zich vooral in het overgangsgebied, maar kan overal in het anale kanaal voorkomen. Daarom wordt de mucosa van het gehele anale kanaal vanaf de squamocolumnar junction of transformatiezone zorgvuldig bekeken en beoordeeld. Om alle mucosa in alle plooien te kunnen beoordelen is het nodig de proctoscoop meerdere malen in te brengen. Naast azijnzuur kan gebruik worden gemaakt van Lugol s oplossing om het gebied aanvullend te kleuren en de grote van eventuele afwijkingen te beoordelen. Van eventuele afwijkingen worden biopten genomen. Deze worden door een patholoog-anatoom beoordeeld op afwijkingen. De vraagstelling hierbij is de aanwezigheid van AIN. Intra-anaal 8 uur, punctatie Intra-anaal 10 uur, mozaïcisme Intra-anaal 3 uur, keratinisatie Behandeling Richel et al. 6 tonen in hun onderzoek dat plaatsvond tussen augustus 2008 en december 2010 aan dat elektrocauterisatie de beste behandelmethode is met de minste bijwerkingen, vergeleken met imiquimod en fluorouracil, plaatselijk te appliceren zalven. De kans dat de afwijkingen terugkomen is echter groot, 69% in de groep behandeld met elektrocautherisatie. In het AMC werd voorheen behandeld met cryotherapie (met behulp van stikstof plaatselijk bevriezen van de laesies). Daar is nu overgestapt op elektrocautherisatie. In het OLVG waar in november 2013 is gestart met AIN-screening wordt dit nu ook de standaard. De behandeling is afhankelijk van de resultaten van de biopten. Bij een AIN I wordt geen behandeling toegepast, maar wordt de patiënt binnen een jaar teruggezien voor een nieuwe HRA om progressie of regressie vast te stellen. Een AIN 2 of 3 wordt behandeld om te voorkomen dat deze zich kan ontwikkelen tot anuskanker. Best practice hiervoor is op dit moment elektrocauterisatie. Referenties 1. Richel O. Anuskanker, Anale Intraepitheliale Neoplasie en hiv. Artikelnummer Publicatiedatum: Palefsky JM, Cranston RD. Anal squamous intraepithelial lesions: diagnoses, screening, prevention, and treatment. uptodate.com/contents/anal-intraepithelial-lesions-diagnosesscreening-prevention-and-treatment. Last updated: October 16, Palefski JM. Practising high-resolution anoscopy. Sexual Health. 2012;9: Berry JM, Jay N, Cranston RD, Darragh TM, Holly EA, Welton ML, Palefski JM. Progression of anal high-grade squamous intraepithelial lesions to invasive anal cancer among HIV-infected men who have sex with men. Int J Cancer. 2014;134: Schim van der Loeff MF, Mooi S, de Vries H. Humaan Papillomavirus: niet alleen voor vrouwen een probleem. artikelen/humaan-papillomavirus-niet-alleen-voor-vrouwen-eenprobleem Artikelnummer Publicatiedatum: Richel O, de Vries HJC, van Noesel CJM, Dijkgraaf MGW, Prins JM. Comparison of imquimod, topical fluorouracil, and electrocautery for the treatment of anal intraepithelial neoplasia in HIV-positive men who have sex with men: an open label, randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2013;14: HIV Bulletin nummer

12 artikel Stribild: farmacologie en plaatsbepaling van de derde fixed-dose anti-hiv-combinatiepil Dr. M.J. Deenen, ziekenhuisapotheker in opleiding - klinisch farmacoloog 1 en dr. M. van Luin, ziekenhuisapotheker 1,2 1 Afdeling Klinische Farmacie, Rijnstate Ziekenhuis Arnhem, Arnhem, 2 afdeling Klinische Farmacie, Radboudumc, Nijmegen correspondentieadres: mdeenen@rijnstate.nl Stribild is een nieuw combinatiepreparaat voor de behandeling van hiv-1-infectie. Stribild wordt ook wel Quad genoemd, omdat het in totaal uit vier componenten bestaat. Deze vier componenten zijn de nieuwe integraseremmer elvitegravir, de CYP3A-remmer cobicistat als booster, en de bekende nucleoside/nucleotide-reversetranscriptaseremmers emtricitabine en tenofovir als backbone-middelen. Stribild is geregistreerd voor de behandeling van hiv-1-infectie bij patiënten van 18 jaar of ouder die nog niet eerder zijn behandeld met antiretrovirale therapie, of bij patiënten van wie bekend is dat ze geen mutaties hebben die zijn geassocieerd met resistentie tegen een van de drie antiretrovirale middelen. Werkingsmechanisme Elvitegravir (EVG) is een hiv-1-integrase strand transferremmer (INSTI). Door remming van hiv-1-integrase wordt integratie van het virale DNA in het genomisch DNA van de gastheercel voorkomen, waardoor de vorming van het hiv-1-provirus en verdere viruspropagatie worden geblokkeerd. 1 Cobicistat (COBI) is een selectieve remmer van de CYP3A-subfamilie en tevens een remmer van de transportereiwitten P-glycoproteine (P-gp), BCRP, OATP1B1 en OATP1B3. Daarnaast is het een zwakke remmer van CYP2D6. Cobicistat zelf heeft anders dan de booster ritonavir geen anti-hiv-activiteit. Het is specifiek ontwikkeld als nieuwe booster om de systemische blootstelling van substraten met een CYP3A-afhankelijk metabolisme, zoals elvitegravir, te verhogen. 2 Een belangrijk voordeel van cobicistat ten opzichte van ritonavir is het feit dat op deze manier elvitegravir kan worden gebruikt zonder toevoeging van een additionele proteaseremmer. Bij gebruik van elvitegravir met een lage dosering ritonavir bestaat er immers het risico op resistentieontwikkeling tegen proteaseremmers. Emtricitabine (FTC) is een nucleosideanalogonreversetranscriptaseremmer met activiteit tegen hiv-1, hiv-2 en het hepatitis B-virus (HBV). Emtricitabine wordt intracellulair omgezet in de actieve metaboliet emtricitabinetrifosfaat, dat door competitie met het natuurlijke substraat het virale reverse transcriptase remt, met als gevolg viraal DNA-ketenterminatie. 3 Tenofovir disoproxil fumaraat (TDF) is een prodrug die door plasma-esterasen wordt omgezet in tenofovir. Tenofovir behoort tot de groep van de nucleotideanalogenreversetranscriptaseremmers, en heeft net als emtricitabine activiteit tegen hiv-1, hiv-2 en HBV. De actieve metaboliet van tenofovir het intracellulaire tenofovirdifosfaat is een competitieve remmer van het enzym hiv-reverse transcriptase, en leidt na incorporatie in viraal DNA tot beëindiging van de DNA-ketenverlenging, en blokkeert daarmee de hiv-replicatiecyclus. 4 Effectiviteit De effectiviteit en veiligheid van Stribild (EVG/COBI/ FTC/TDF) is tot dusver in drie gerandomiseerde, dubbelblinde fase-ii- en -III-studies onderzocht als eerstelijnsbehandeling voor hiv-1-infectie. 5-7 Voornaamste inclusiecriteria waren hiv-1-positieve patiënten met leeftijd 18 jaar, hiv-1-rna 5000 kopieën/ml, geschatte creatinineklaring van 70 ml/min, en geen eerdere antiretrovirale therapie. Hierbij is de combinatie EVG/COBI/FTC/ TDF (150 mg/150 mg/200 mg/300 mg) vergeleken met de combinatie efavirenz (EFV, 600 mg) plus FTC/TDF (200 mg/300 mg) 5,6 en vergeleken met ritonavir-boosted atazanavir (ATV/r, 300 mg/100 mg) plus FTC/TDF (200 mg/300 mg), alle eenmaal daags. 7 Primair eindpunt van de fase-iii-studies was het verschil in percentage 12 HIV Bulletin nummer

13 Tabel 1. Klinische uitkomsten van EVG/COBI/FTC/TDF versus EFV/FTC/TDF en ATV/r/FTC/TDF op week 48, 96 en 144 Studie GS-US GS-US Behandeling EVG/COBI/FTC/TDF EFV/FTC/TDF EVG/COBI/FTC/TDF ATV/r/FTC/TDF Aantal patiënten * % pnt met virologische respons W48 88% 84% 90% 87% W96 84% 82% 83% 82% W144 80% 75% 78% 75% % pnt met virologisch falen ** W48 7% 7% 5% 5% W96 6% 8% 7% 7% W144 7% 10% 8% 7% Gemiddelde stijging CD4-cellen/mm 3 W t.o.v. baseline W W Afkortingen: EVG = elvitegravir, COBI = cobicistat, FTC = emtricitabine, TDF = tenofovir disoproxil fumaraat, EFV = efavirenz, ATV = atazanavir, r = ritonavir, W = week; *intention-to-treatpopulatie; **virologisch falen is gedefinieerd als 1) hiv-1-rna 50 kopieën/ml, of 2) gestopt met behandeling i.v.m. gebrek aan effectiviteit, of 3) gestopt met behandeling om andere redenen (besluit arts, teruggetrokken consent, lost to follow-up, therapieontrouw, protocol violation, zwangerschap) en als laatste meting hiv-1-rna 50 kopieën/ml. patiënten met een virologische respons na 48 weken, gedefinieerd als minder dan 50 hiv-rna kopieën/ml. Recent zijn hier de follow-upstudies van gepubliceerd In tabel 1 zijn de responsparameters weergegeven van de verschillende behandelarmen op week 48, 96 en 144. Uit de studies blijkt dat EVG/COBI/FTC/TDF een vergelijkbare virologische respons geeft als EFV plus FTC/TDF en ATV/r plus FTC/TDF, waarbij deze respons ook vergelijkbaar lang aanhoudt. De virologische respons wordt wel significant sneller bereikt met EVG/COBI/FTC/TDF vergeleken met de controlearmen. Er is geen verschil in de stijging van het aantal CD4-cellen ten opzichte van baseline en de kans op virologisch falen is gelijk voor de verschillende behandelingsarmen. 6,7 Veiligheid De bijwerkingen die kunnen optreden bij gebruik van EVG/COBI/FTC/TDF zijn in het algemeen mild tot matig ernstig, en betreffen voornamelijk misselijkheid, diarree, hoofdpijn, duizeligheid en vermoeidheid; circa 4% van de patiënten stopt in het eerste jaar van de behandeling in verband met bewerkingen. Voorts treedt binnen 2-4 weken na start van de behandeling met EVG/COBI/FTC/ TDF een gemiddelde stijging van het serumcreatinine van 10 µmol/l op. Overige bijwerkingen die kunnen optreden zijn huiduitslag, hypofosfatemie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, botafwijkingen, botbreuken en zeer zelden lactaatacidose. In tabel 2 is een overzicht weergegeven van de meest voorkomende bijwerkingen van de beide fase-iiistudies na 144 weken behandeling met EVG/COBI/FTC/TDF ten opzichte van de controlearmen Resistentie Uit de gepoolde data tot en met week 96 van de twee fase- III-studies 6,7 blijkt dat 5,1% (36/701) van de met EVG/COBI/ FTC/TDF behandelde patiënten in aanmerking kwam voor virale resistentiebepaling. Bij 2,3% (16/701) konden resistentiegeassocieerde mutaties worden aangetoond, waarvan de meerderheid van de patiënten (n = 13) deze reeds in de eerste 48 weken van de behandeling had ontwikkeld. De voornaamste resistentiemutaties na 96 weken behandeling waren M184V/I (n = 15) en K65R (n = 5) in reverse transcriptase, en E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3) en T66I (n = 2) in integrase. 12 Farmacokinetiek Inname van EVG/COBI/FTC/TDF met een lichte (~373 kcal, 20% vet) en zware (~800 kcal, 50% vet) maaltijd resulteert respectievelijk in een 36% en 91% hogere systemische blootstelling van EVG. EVG/COBI/FTC/TDF dient derhalve met voedsel te worden ingenomen, waarbij een regulier ontbijt of avondmaaltijd volstaat. Verdere farmacokinetische parameters van de afzonderlijke middelen na inname van EVG/COBI/FTC/TDF zijn weergegeven in tabel Interacties Alle interacties die afzonderlijk met de individuele middelen EVG, COBI, FTC of TDF kunnen optreden, kunnen ook optreden bij gebruik van het combinatiepreparaat EVG/ COBI/FTC/TDF. Met betrekking tot de booster cobicistat dient men tevens bedacht te zijn op een mogelijk grote hoeveelheid aan interacties. Er bestaan parallellen met ritonavir: zowel cobicistat als ritonavir remmen CYP3A HIV Bulletin nummer

14 Tabel 2. Voornaamste ( 10%) bijwerkingen van EVG/COBI/FTC/TDF versus EFV/FTC/TDF en ATV/r/FTC/TDF na 144 weken behandeling Studie GS-US GS-US Behandeling EVG/COBI/FTC/TDF EFV/FTC/TDF EVG/COBI/FTC/TDF ATV/r/FTC/TDF Aantal patiënten Diarree 26% 26% 27% 33% Misselijkheid 23% 16% 22% 22% Bovensteluchtweginfectie 26% 22% 24% 26% Hoofdpijn 18% 13% 18% 16% Vermoeidheid 15% 17% 17% 16% Depressie 15% 17% 12% 14% Sinusitis 11% 11% 8% 10% Bronchitis 11% 12% 13% 11% Nasofaryngitis 11% 9% 14% 15% Hoesten 10% 8% 10% 12% Gestopt met behandeling als gevolg van een bijwerking (tot en met t = 144 weken) 6,0% 7,4% 5,9% 8,5% Afkortingen: EVG = elvitegravir, COBI = cobicistat, FTC = emtricitabine, TDF = tenofovir disoproxil fumaraat, EFV = efavirenz, ATV = atazanavir, r = ritonavir. Tabel 3. Farmacokinetische parameters van de individuele antivirologische middelen van EVG/COBI/FTC/TDF EVG COBI FTC TDF T max (uur) C ss -piek (mg/l) 1,7 ± 0,39 1,1 ± 0,40 1,9 ± 0,5 0,45 ± 0,16 C ss -dal (mg/l) 0,45 ± 0,26 0,05 ± 0,13 0,14 ± 0,25 0,10 ± 0,08 Eiwitbinding 98-99% 97-98% < 4% Nihil T 1/2 (uur) 13 3, Metabolisme Oxidatie (CYP3A) en glucuronidering (UGT1A1/3) Oxidatie (CYP3A en/of CYP2D6) Oxidatie en glucuronidering Plasma-esterasen naar tenofovir; géén verder metabolisme Eliminatie Feces (95%) Feces (86%) Urine (86%) Urine (75%) Afkortingen: EVG = elvitegravir, COBI = cobicistat, FTC = emtricitabine, TDF = tenofovir disoproxil fumaraat, C ss = steady-stateconcentratie, T 1/2 = halfwaardetijd, T max = tijd totdat maximale plasmaconcentratie is bereikt. en CYP2D6 sterk. Er bestaan echter ook verschillen. Zo induceert ritonavir glucuronideringsenzymen; cobicistat lijkt dit niet te doen. Antacida: gelijktijdige inname van EVG met metaalbevattende antacida resulteert in 50% verminderde absorptie van EVG door complexvorming. Indien EVG twee uur voor of na het antacidum wordt ingenomen kan deze interactie worden vermeden. Overige maagzuurremmers zoals H 2 -antagonisten en protonpompremmers beïnvloeden de absorptie van EVG niet. 13 Nefrotoxische medicatie: gelijktijdig gebruik van nefrotoxische medicatie zoals aminoglycosiden, foscarnet, ganciclovir en vancomycine moet worden vermeden. Indien dit onvermijdbaar is, dient de nierfunctie wekelijks te worden gecontroleerd. 12 Cytochroom P450: gelijktijdige combinatie van EVG/COBI/ FTC/TDF met overige geneesmiddelen die door CYP3A en/ of CYP2D6 worden gemetaboliseerd, of die substraat zijn voor P-gp, BCRP, OATP1B1 of OATP1B3, kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels van deze middelen, met als potentieel gevolg een toegenomen effect en verhoogde kans op bijwerkingen. Sommige combinaties leiden mogelijk tot ernstige, zelfs levensbedreigende bijwerkingen, en zijn daarom gecontra-indiceerd (zie ook sectie contraindicaties). 12 CYP3A-inductoren zoals rifampicine en carbamazepine verlagen de systemische blootstelling van EVG en COBI, met verlaging van het therapeutische effect als gevolg en verhoging van de kans op resistentieontwikkeling. Op basis hiervan zijn deze combinaties gecontra-indiceerd. 12 CYP3A-remmers zoals ketoconazol, itraconazol en andere azolen verhogen de systemische blootstelling van EVG. Voor itraconazol geldt een maximumdosering van 200 mg per dag in combinatie met EVG/COBI/FTC/TDF. Mogelijk 14 HIV Bulletin nummer

15 beïnvloedt EVG/COBI/FTC/TDF de plasmaspiegel van voriconazol. CYP3A-remmers verminderen de klaring van cobicistat met als gevolg hogere plasmaspiegels van cobicistat. 12 Contra-indicaties Het combinatiepreparaat EVG/COBI/FTC/TDF dient niet te worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 70 ml/min. Patiënten die in een eerdere behandeling met TDF zijn gestopt vanwege nefrotoxiciteit dienen niet met EVG/COBI/FTC/TDF te worden behandeld. EVG/ COBI/FTC/TDF is een complete antiretrovirale combinatietherapie, en dient derhalve niet met andere anti retrovirale middelen te worden gecombineerd. EVG/COBI/FTC/ TDF dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de hulpstoffen. Gelijktijdig gebruik van EVG/ COBI/FTC/TDF met onder andere alfuzosine, amfetamines, amiodaron, carbamazepine, cisapride, ergotamine, fenobarbital, fenytoïne, gammahydroxyboterzuur, kinidine, midazolam (oraal), pimozide, rifampicine, simvastatine, sildenafil in de behandeling van pulmonaire arteriële hypertensie of kruidengeneesmiddelen die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten is gecontra-indiceerd in verband met potentiële kans op ernstige, levensbedreigende bijwerkingen, of kans op verminderde virologische respons en daarmee resistentieontwikkeling voor een van de antivirale middelen van EVG/COBI/FTC/TDF. 12 Specifieke patiëntengroepen Verminderde nierfunctie: er lijkt een verhoogd risico te zijn op nefrotoxiciteit bij patiënten met een geschatte creatinineklaring lager dan 70 ml/min vóór start van de therapie. EVG/COBI/FTC/TDF dient daarom voorlopig niet te worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring minder dan 70 ml/min. 12 Van tenofovir is bekend dat het nefrotoxiciteit kan geven bij een klein percentage van de patiënten. Nieuw is de stijging van het serumcreatinine die kan optreden door cobicistat, met daarmee dus een daling van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid. De daadwerkelijk gemeten glomerulaire filtratiesnelheid blijft echter gelijk. Dit verschil zou kunnen worden verklaard door een veranderde proximale tubulaire secretie van creatinine door de remmende werking van cobicistat op geneesmiddeltransportenzymen. 14 Verder onderzoek naar de veiligheid van EVG/COBI/FTC/TDF bij patiënten met verminderde nierfunctie is gaande (Clinicaltrials.gov, nummer NCT ). Indien gedurende de behandeling met EVG/COBI/FTC/TDF de creatinineklaring daalt tot onder de 70 ml/min, dient EVG/COBI/FTC/TDF alleen te worden gecontinueerd indien de potentiële voordelen van deze combinatietherapie groter zijn de potentiële risico s daarvan. Indien gedurende de behandeling met EVG/COBI/FTC/TDF de creatinineklaring daalt tot onder de 50 ml/min, dient EVG/COBI/FTC/TDF te worden gestaakt omdat voor FTC en TDF een langer doseerinterval is geïndiceerd. 12 Dit is niet mogelijk met een fixeddose combinatiepreparaat. Verminderde leverfunctie: voor patiënten met een milde en matig (Child-Pugh klasse A en B) verstoorde leverfunctie is geen dosisaanpassing van EVG/COBI/FTC/TDF geïndiceerd. Bij patiënten met ernstige (Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornissen is de veiligheid en effectiviteit van EVG/ COBI/FTC/TDF nog niet onderzocht, en het dient derhalve bij deze patiëntencategorie nog niet te worden toegepast. 12 Ouderen: er zijn beperkte gegevens over de toepassing van EVG/COBI/FTC/TDF bij patiënten ouder dan 65 jaar. Oudere patiënten hebben in het algemeen een verhoogd risico op verminderde nierfunctie, derhalve dient men bij de behandeling van ouderen voorzichtig om te gaan met EVG/ COBI/FTC/TDF. 12 Kinderen: over de veiligheid en de effectiviteit van EVG/ COBI/FTC/TDF in de pediatrische patiëntengroep is tot op heden nog onvoldoende bekend, en er kan nog geen aanbeveling worden gedaan voor een doseringsadvies. Het mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 6 jaar in verband met veiligheidsoverwegingen. 12 Zwangerschap: er zijn onvoldoende veiligheidsgegevens over het gebruik van EVG/COBI/FTC/TDF gedurende de zwangerschap. Dierenstudies laten geen directe of indirecte schadelijke effecten zien op de zwangerschap, embryonale ontwikkeling, bevalling of de postnatale ontwikkeling. EVG/COBI/FTC/TDF mag alleen gedurende de zwangerschap worden gebruikt indien de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico s van de therapie. 12 HIV Bulletin nummer

16 Borstvoeding: uit dierenstudies blijkt dat EVG, COBI en TDF wordt uitgescheden in de moedermelk. Aangezien er geen informatie is over de veiligheid van EVG/COBI/FTC/ TDF bij pasgeborenen en kinderen dient EVG/COBI/FTC/ TDF niet te worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven. 12 Kosteneffectiviteit Op basis van de uitkomsten van de GS-US studie, waarin Stribild is vergeleken met Atripla, laat een Amerikaanse kosteneffectiviteitstudie zien dat Stribild niet kosteneffectief is. Volgens de sensitiviteitsanalyse van deze studie is het ontwikkelde kosteneffectiviteitmodel in eerste instantie het meest gevoelig voor het behaalde percentage patiënten met een virologische respons als eerstelijnsbehandeling, en in tweede instantie voor de geneesmiddelkosten van Stribild. 15 Met betrekking tot de kosten voor drie maanden behandeling is Stribild in het Amerikaanse model 1191 EUR (1641 USD) duurder dan Atripla (4759 EUR versus 3568 EUR). In de huidige (januari 2014) Nederlandse situatie is Stribild voor drie maanden behandeling 814 EUR (1122 USD) duurder dan Atripla (3427 EUR versus 2613 EUR). Deze kosteneffectiviteitstudie kan dus niet direct naar de Nederlandse situatie worden geëxtrapoleerd. Voorts zal de komende jaren meer duidelijkheid komen over de succespercentages voor het bereiken van de virologische respons van de eerstelijnsbehandeling met EVG/COBI/FTC/TDF in de dagelijkse patiëntenpopulatie, wat dus tevens maatgevend is voor de bepaling van de kosteneffectiviteit. Vooralsnog blijft dit onduidelijk voor de Nederlandse situatie. Conclusie en plaatsbepaling Het combinatiepreparaat EVG/COBI/FTC/TDF is naast Atripla (EFV/FTC/TDF) en Eviplera (RPV/FTC/TDF) het derde combinatiepreparaat waarbij met een eenmaal daags tablet volledige antiretrovirale therapie kan worden gegeven. De combinatie is nieuw in die zin dat de veelgebruikte backbone FTC/TDF nu wordt gecombineerd met een integraseremmer voor de eerstelijnsbehandeling van hiv-1, maar ook de combinatie met cobicistat als CYP3Abooster zonder intrinsieke antivirale activiteit is nieuw. De eerste resultaten laten een vergelijkbare effectiviteit en veiligheid zien van EVG/COBI/FTC/TDF vergeleken met non-nucleoside-reversetranscriptaseremmer- en proteaseremmer-gebaseerde eerstelijnsbehandelingen. Aanvullende klinische studies en verdere praktijkervaring met EVG/ COBI/FTC/TDF in de dagelijkse patiëntenpopulatie zijn nodig voor een meer definitieve plaatsbepaling. Wanneer men niet goed uitkomt met de middelen van eerste keuze vormt op dit moment de combinatie EVG/COBI/FTC/TDF een adequaat alternatief in de behandeling van hiv-1. Referenties 1. Summary of product characteristics elvitagravir. geraadpleegd januari Summary of product characteristics cobicistat. geraadpleegd januari Summary of product characteristics emtricitabine. eu, geraadpleegd januari Summary of product characteristics tenofovir disoproxil fumarate. geraadpleegd januari Cohen C, Elion R, Ruane P, Shamblaw D, DeJesus E, Rashbaum B, et al. Randomized, phase 2 evaluation of two single-tablet regimens elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate for the initial treatment of HIV infection. AIDS. 2011;25:F Sax PE, DeJesus E, Mills A, Zolopa A, Cohen C, Wohl D, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet. 2012;379: DeJesus E, Rockstroh JK, Henry K, Molina JM, Gathe J, Ramanathan S, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate versus ritonavir-boosted atazanavir plus co-formulated emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2012;379: Zolopa A, Sax PE, DeJesus E, Mills A, Cohen C, Wohl D, et al. A randomized double-blind comparison of coformulated elvitegravir/ cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63: Rockstroh JK, DeJesus E, Henry K, Molina JM, Gathe J, Ramanathan S, et al. A randomized, double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF vs ritonavir-boosted atazanavir plus coformulated emtricitabine and tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;62: Clumeck N, Molina JM, Henry K, et al. A randomized, double-blind comparison of single tablet regimen elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF versus ritonavir-boosted atazanavir plus emtricitabine/ tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. J Acquir Immune Defic Syndr Epub ahead of print. 11. Wohl DA, Cohen C, Gallant JE, Mills A, Sax PE, Dejesus E, et al. A randomized, double-blind comparison of single tablet regimen elvitegravir/ cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF versus ritonavir-boosted atazanavir plus emtricitabine/ tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. J Acquir Immune Defic Syndr Epub ahead of print. 12. Summary of product characteristics Stribild. geraadpleegd januari Ramanathan S, Mathias A, Wei X, Shen G, Koziara J, Cheng A, Kearney BP. Pharmacokinetics of once-daily boosted elvitegravir when administered in combination with acid-reducing agents. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;64: German P, Liu HC, Szwarcberg J, Hepner M, Andrews J, Kearney BP, Mathias A. Effect of cobicistat on glomerular filtration rate in subjects with normal and impaired renal function. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;61: Juday T, Correll T, Anene A, Broder MS, Ortendahl J, Bentley T. Cost-effectiveness of the once-daily efavirenz/emtricitabine/ tenofovir tablet compared with the once-daily elvitegravir/ cobicistat/emtricitabine/tenofovir tablet as first-line antiretroviral therapy in HIV-infected adults in the US. Clinicoecon Outcomes Res. 2013;5: Panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. www. aidsinfo.nih.gov, geraadpleegd januari HIV Bulletin nummer

17 Casus Casus: Een onverwachte ontmoeting op de afdeling Psychiatrie Dr. J.K.M. Eeftinck Schattenkerk, internist-infectioloog Afdeling Interne Geneeskunde, OLVG Amsterdam correspondentieadres: Shock en ontkenning zijn een eerste menselijke reactie op het horen van slecht nieuws. Meestal volgt een proces van boosheid, teleurstelling en uiteindelijk aanvaarding van de slechte boodschap. In het geval van een hiv-infectie gaat het niet alleen om persoonlijke zorgen maar ook in belangrijke mate om acceptatie van de nieuwe situatie door de directe omgeving en uiteindelijk de maatschappij waarin men leeft. Pas bij de stap aanvaarding is het mogelijk de gevolgen van dit bericht te overzien en er eventuele consequenties aan te verbinden. Pas dan is een succesvolle interventie mogelijk. Bij een hiv-infectie gaat het vooral om seksueel gedrag en het gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen. Casus Tijdens een waarneming als algemeen internist in een streekziekenhuis buiten Nederland werd ik gevraagd een 45-jarige patiënt te zien op de afdeling Psychiatrie. Een gerucht deed de ronde dat hij mogelijk al jaren was geïnfecteerd met hiv. De patiënt in kwestie was opgenomen wegens afwijkend gedrag en desoriëntatie. De mogelijkheid van concomitant drugsgebruik (cocaïne) was reëel. Bij onderzoek zag ik een niet-zieke man in een normale voedingstoestand. Hij was helder maar niet georiënteerd in tijd en plaats. Volgens de verpleging kon hij de weg op de afdeling niet vinden. Op de vraag of hij bekend was met een mogelijke hiv-infectie reageerde hij heftig ontkennend. Verder lichamelijk onderzoek leverde geen afwijkingen op, te weten geen orale candidiasis en geen littekens van een oude herpes zoster. Een analyse van de lokaal beschikbare database van hiv-serologie leverde geen aanknopingspunten op. Een hiv-sneltest bleek echter positief. Het CD4-aantal was sterk verlaagd (100 mm 3 ) en de viral load bleek kopieën/ml. Op een MRI van de hersenen werd een voor de leeftijd opvallende atrofie gezien. Daarnaast waren er diffuse wittestofafwijkingen. Deze beelden passen bij een hiv-encefalopathie. Geconcludeerd werd een langer bestaande hiv-infectie met een sterk verminderde afweer met als complicatie een organisch psychosyndroom. Het bestaan van de hiv-infectie werd door de betrokkene met nadruk ontkend. Het stond buiten kijf dat er een dringende indicatie bestond voor het starten met cart. Uit de literatuur is bekend dat een dergelijke interventie naar verwachting zou leiden tot belangrijke verbetering van zijn organisch psychisch syndroom. 1 Het grootste probleem schuilde bij de patiënt zelf, die zijn ziekte ontkende. Na enig speurwerk bleek er een familielid te zijn werkzaam in de gezondheidszorg die ons meer kon vertellen. Zijn vader was al eind jaren 90 van de vorige eeuw hiv-positief bevonden en was in die periode kortdurend behandeld voor zijn infectie. Harde gegevens hierover waren niet vindbaar. De behandeling zou door hem zelf zijn beëindigd, vooral om het bestaan van de infectie voor de buitenwereld te kunnen ontkennen. In deze fase had hij geen lichamelijke klachten gehad. In zijn leefomgeving was een hiv-infectie praktisch onbespreekbaar. Er rustte een stigma op hiv-infecties en seropositieven deden alle mogelijke moeite om de infectie te verbergen, zelfs voor hun partner. Ook de zwakke sociale omstandig heden (alleenstaand na scheiding, drugsgebruik) maakte het niet gemakkelijker. Om een vergelijkbare reden waren de uitslagen betreffende lues en hiv ook voor daartoe bevoegden niet direct toegankelijk in het lokale ziekenhuissysteem. Om tot een behandeling te kunnen overgaan, werden de mogelijkheden uitvoerig besproken met het familielid. Er HIV Bulletin nummer

18 was lokaal maar zeer beperkte verpleegkundige begeleiding mogelijk; te weinig om een redelijke kans op succes te verwachten. Zonder een adequate hiv-therapie was de prognose zeer slecht. Het leek voor de hand liggend het familielid mede verantwoordelijk te maken voor het verloop van de therapie. Deze begreep met zijn medische achtergrond het probleem en was hiertoe bereid. Er werd gekozen voor een combinatie van tenofovir/ emtricitabine/darunavir/r vooral om een redelijk simpele eenmaal daagse combinatie te kunnen geven die naar alle waarschijnlijkheid ook effectief zou zijn en lokaal beschikbaar was (gegevens over eerdere behandeling of eventuele resistentiemutaties waren niet traceerbaar). Gezien de psychische problemen leek een efavirenz-bevattende combinatie onverstandig. Op de eerste afspraak kort na het ontslag van de afdeling Psychiatrie had de betrokkene zich niet gemeld. Uiteindelijk is hij ruim twee maanden later onder begeleiding van zijn familielid naar de polikliniek gekomen, en is hij alsnog gestart met zijn behandeling. Vermoedelijk zijn er stevige discussies aan voorafgegaan. Beschouwing Bij een hiv-behandelaar ontstaat in een dergelijke situatie een gevoel van machteloosheid. Het betreft een aandoening die in potentie uitstekend is te behandelen, maar externe factoren maken succes onwaarschijnlijk. Vasthouden aan ontkenning van een stigmatiserende infectie als hiv is niet alleen individueel bepaald maar in sterke mate ook afhankelijk van de verwachte reactie van de directe sociale omgeving. Alleen met een sterke persoonlijkheid kan iemand in staat zijn de negatieve benadering uit de omgeving om te buigen naar een meer accepterende houding. Aandacht en informatie vanuit de overheid over de feiten en onwaarheden rond hiv kunnen drempelverlagend werken. Het verdere verloop van deze casus zal zich vermoedelijk eenvoudig laten voorspellen, maar soms gaat het toch anders dan men zou verwachten. Referentie 1. Cysique LA, Vaida F, Letendre S, Gibson S, Cherner M, Woods SP, et al. Dynamics of cognitive change in impaired HIV-positive patients initiating antiretroviral therapy. Neurology. 2009;73:342. VERKORTE PRODUCTINFORMATIE STRIBILD Samenstelling: 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil per filmomhulde tablet. Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR09. Farmaceutische vorm: filmomhulde tabletten. Therapeutische indicaties: Behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder. Dosering en wijze van toediening: 1 tablet eenmaal daags innemen met voedsel. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen. Patiënten die eerder met de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat zijn gestopt vanwege nefrotoxiciteit. Gelijktijdige toediening met de volgende geneesmiddelen vanwege het potentieel voor ernstige en/of levensbedreigende voorvallen of verlies van virologische respons en mogelijke resistentie tegen Stribild: alfa-1-adrenoreceptorantagonisten: alfuzosine; antiaritmica: amiodaron, kinidine; anticonvulsiva: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne; antimycobacteriële middelen: rifampicine; ergotderivaten: dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine; gastro-intestinale motiliteitsmiddelen: cisapride; kruidengeneesmiddelen: St. Janskruid (Hypericum perforatum); HMG-Co-A-reductaseremmers: lovastatine, simvastatine; neuroleptica: pimozide; PDE-5-remmers: sildenafil voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie; sedativa/hypnotica: oraal toegediend midazolam, triazolam. Waarschuwingen/voorzorgen: Stribild is geïndiceerd voor gebruik als een volledig regime voor de behandeling van HIV-1-infectie en mag niet met andere antiretrovirale middelen worden gebruikt. Stribild dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die tenofovirdisoproxil (als fumaraat), lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten, die worden gebruikt voor de behandeling van infectie met het hepatitis B-virus. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ofwel een hormonaal anticonceptivum gebruiken dat ten minste 30 µg ethinyloestradiol bevat en dat norgestimaat als het progestageen bevat, ofwel een alternatieve, betrouwbare anticonceptiemethode toepassen. Gelijktijdige toediening van Stribild met orale anticonceptiva die andere progestagenen dan norgestimaat bevatten, is niet onderzocht en dient daarom te worden vermeden. Bijwerkingen: De meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met Stribild waren misselijkheid en diarree. Lactaatacidose, ernstige hepatomegalie met steatose en lipodystrofie worden in verband gebracht met tenofovirdisoproxilfumaraat en emtricitabine. Afleverstatus: U.R. Registratie: EU/1/13/830/001, EU/1/13/830/002. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge, CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Referenties: 1. Rockstroh JK, et al. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (JAIDS) 2013; 62: Zolopa A, et al. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (JAIDS) 2013; 63: SmPC STRIBILD. Available at europa.eu. 4. Williams I. et al. British HIV Association (BHIVA) Guidelines Available at 5. European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines 2012 (Version 6.1). Available at 6. United States Department of Health & Human Services (DHHS) treatment options Zolopa A, Rockstroh JK, et al. CROI 2013; Poster #553 HIV1/NL/13-09/PM/1210 VERKORTE PRODUCT INFORMATIE SOVALDI Voordat u dit geneesmiddel voorschrijft, dient u de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) te raadplegen. SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. FARMACOTHERAPEU TISCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel. INDICATIES EN DOSERING: Sovaldi is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Therapie met Sovaldi moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering is één tablet van 400 mg, oraal ingenomen, eenmaal daags met voedsel. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Solvadi. Ouderen: Geen aanpassing van de dosering nodig. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig bij lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis. De veiligheid en de juiste dosis van Sovaldi zijn niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of een terminale nieraandoening. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Patiënten die wachten op een levertransplantatie: De duur van toediening van Sovaldi bij patiënten die wachten op een levertransplantatie moet worden bepaald op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico s voor de individuele patiënt. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van < 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. CONTRA INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van hulpstoffen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN BIJZONDERE VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Sovaldi wordt niet aanbevolen als monotherapie en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C infectie. Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt. Raadpleeg vóór het starten van een therapie met Sovaldi de Samenvatting van de productkenmerken van gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen. Eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: De optimale behandelingsduur voor deze patiëntengroep is niet vastgesteld in een fase 3-onderzoek bij eerder behandelde patiënten. Het dient overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen. Behandeling van patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6: Er is slechts een zeer beperkte hoeveelheid klinische gegevens die het gebruik van Sovaldi bij patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6 ondersteunen. Interferonvrije behandeling voor infectie met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: Het optimale regime en de optimale behandelingsduur zijn niet vastgesteld in fase 3-onderzoeken voor interferonvrije regimes met Sovaldi voor patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6. Dergelijke regimes dienen alleen te worden gebruikt voor patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor behandeling met interferon en die dringend een behandeling nodig hebben. Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Sovaldi mag alleen gelijktijdig met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen worden toegediend indien op basis van de beschikbare gegevens het voordeel geacht wordt op te wegen tegen de risico s. Er zijn geen gegevens beschikbaar die gelijktijdige toediening van Sovaldi en telaprevir of boceprevir ondersteunen. Een dergelijke gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine: Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moeten vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na de behandeling. Gebruik met krachtige P gp inductoren: Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) in de darm zijn (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Dergelijke geneesmiddelen dienen niet samen met Sovaldi te worden gebruikt. Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Sovaldi is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (egfr < 30 ml/min/1,73 m 2 ) of ESRD die hemodialyse vereist. Bovendien is de juiste dosis niet vastgesteld. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min. Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B virus): Er zijn geen gegevens over het gebruik van Sovaldi bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddeleninteracties van Sovaldi met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie de Samenvatting van de Productkenmerken. VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Sovaldi te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Sovaldi heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van vermoeidheid en concentratiestoornis, duizeligheid en wazig zien tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. BIJWERKINGEN: Sovaldi is voornamelijk onderzocht in combinatie met ribavirine, met of zonder peginterferon alfa. In deze context zijn er geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van sofosbuvir vastgesteld. De meest voorkomende geneesmiddelbijwerkingen die optreden bij patiënten die een behandeling met sofosbuvir en ribavirine of met sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa krijgen, waren vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid en slapeloosheid. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir en ribavirine: verlaagd hemoglobine, slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, verhoogd bilirubine in het bloed, vermoeidheid, prikkelbaarheid. Vaak voorkomende bijwerkingen: nasofaryngitis, anemie, depressie, concentratiestoornis, dyspneu, inspanningsdyspneu, hoesten, abdominale klachten, obstipatie, dyspepsie, alopecia, droge huid, jeuk, artralgie, rugpijn, spierspasmen, myalgie, pyrexie, asthenie. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa: anemie, neutropenie, verlaagde lymfocytentelling, verlaagde trombocytentelling, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, dyspneu, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd bilirubine in het bloed, huiduitslag, jeuk, artralgie, myalgie, koude rillingen, vermoeidheid, influenza achtige ziekte, prikkelbaarheid, pijn, pyrexie. Vaak voorkomende bijwerkingen: gewichtsverlies, depressie, angst, agitatie, migraine, geheugenstoornis, concentratiestoornis, wazig zien, inspanningsdyspneu, obstipatie, droge mond, gastro oesofageale reflux, haaruitval, droge huid, rugpijn, spierspasmen, pijn op de borst, asthenie. Verpakking: fles à 28 tabletten. Prijs: Vergoedingsdossier ligt ter evaluatie bij het CVZ. Bewaren/opslag: 2 jaar. Wettelijke categorie: UR. NUMMER VAN DE VERGUNNING: EU/1/13/894/ Datum revisie: februari Meer informatie, inclusief de volledige productinformatie is verkrijgbaar bij: Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: Fax: Benelux.safety@gilead.com 18 HIV Bulletin nummer Solvaldi bijsluiter 90x132 mm.indd :05

19 Discussie Meer aandacht voor een mogelijke hiv-infectie in de huisartspraktijk Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist correspondentieadres: Ondanks of misschien juist wel dankzij richtlijnen en evidence-based medicine is er voldoende ruimte om over bepaalde aspecten van de behandeling van hiv-geïnfecteerden discussie te voeren. In deze rubriek krijgen hiv-behandelaren de ruimte om voor- en tegenargumenten van één aspect te belichten. Meer routinematig testen op hiv zou gemeengoed moeten zijn in de huisartspraktijk, vindt Jan van Bergen van Soa Aids Nederland. Het aanbieden van de test als gewoon onderdeel van algemeen gezondheidsonderzoek zou de schroom van patiënt en huisarts kunnen verminderen. Maar: testen is en blijft voor het individu achter de feiten aanlopen. De aandacht voor preventie moet blijven. Onderwerp van discussie: wel of niet standaard testen op hiv in de eerste lijn? Prof. dr. Jan van Bergen (hoogleraar soa en hiv in de eerste lijn in het AMC en programmaleider bij Soa Aids Nederland in Amsterdam) schat dat 30% van de mensen die hiv hebben dit zelf niet weet. Ze zijn nooit getest, zegt hij, of te lang geleden en toen met een negatief resultaat. Maar het is wel een belangrijke groep, omdat mensen die niet bekend zijn met hun hiv-status deze hiv-infectie kunnen overdragen op hun seksuele partners. In de eerste plaats natuurlijk van mannen op mannen nog altijd de grootste risicogroep maar ook van mannen op vrouwen en vice versa. Onbekendheid met de hiv-status betekent dat er dus HIV Bulletin nummer

20 geen specifieke preventie en counseling plaatsvindt. Deze mensen ondergaan bovendien geen behandeling, zodat hun viral load drastisch omlaag gaat. Het is zaak deze mensen op te sporen, want zij komen inderdaad vaak te laat in behandeling. Een groot deel van hen heeft al een CD4-aantal van onder de 350 mm 3 of zelfs 200 mm 3. Dit heeft grote repercussies op hun levensverwachting. Ik herken deze problematiek heel goed uit de regio Amsterdam, waar ik zelf werk. Routinematig Is dit gegeven op zich voldoende reden om iedereen die de huisartsenpraktijk bezoekt standaard te testen op hiv? Zo vergaand zou Van Bergen het niet willen stellen. Maar ik denk wel dat de test veel meer als normaal zou moeten worden gezien door zowel professionals als patiënten, zegt hij. De test zou veel meer routinematig moeten worden aangeboden. Dat is natuurlijk iets anders dan standaard iedereen testen die de huisartspraktijk nu bezoekt, maar het is wel een veel ruimer beleid dan de praktijk van dit moment. Deze beperking is volgens Van Bergen realistisch omdat ten aanzien van de verspreiding van hiv in ons land sprake is van een geconcentreerde epidemie, met helder omschreven risicogroepen, zoals mannen die seks hebben met mannen en personen uit hiv-endemische gebieden. Naast risicogroepen en risicogedrag zou ik ook het concept van risicogebieden willen noemen, zegt Van Bergen. Op wereldschaal is sprake van hiv-endemische gebieden, maar ook in Nederland is de hiv-problematiek ongelijk verdeeld. Er is een concentratie in de grootstedelijke regio s en multiculturele, sociaal-economische achterstandsgebieden. Hoewel er meer risicogebieden in het land zijn aan te wijzen, vormt de Randstad duidelijk de belangrijkste kern. Hij vervolgt: Juist omdat de risicogebieden en -groepen zo helder aanwijsbaar zijn, stellen bijvoorbeeld de Engelse NICE-richtlijnen dat de huisartsenpraktijken in de hoogprevalentiegebieden wel standaard op hiv zouden moeten testen. De huisartsen in deze gebieden kunnen bijvoorbeeld standaard iedere patiënt testen die zich nieuw in de praktijk aanmeldt. Of ze kunnen bij elke patiënt van wie bloedonderzoek wordt aangevraagd standaard navragen of er ooit een hiv-test is gedaan, omdat deze anders ook routinematig kan worden meegenomen. Ook kan standaard op hiv worden getest bij zogenoemde indicatorziekten, zoals bij mensen met herpes zoster, bij beelden die lijken op de ziekte van Pfeiffer, bij terugkerende longontstekingen, indien een andere soa wordt vastgesteld en bij bepaalde afwijkende bloeduitslagen of onverklaarde klachten. Huisartsen kunnen de test standaard aanbieden aan deelgroepen in deelpopulaties dus. Standaard seksuele gezondheid bespreken Aan het denken in termen van risicogroepen kleeft echter wel een grote maar : het kan stigmatiserend zijn, het heeft in het verleden niet afdoende gewerkt en mensen zien zichzelf niet als onderdeel van een risicogroep. Je hebt aan de ene kant van het spectrum mensen die hypochondrisch zijn, maar daar tegenover staat de groep mensen die zichzelf bijna onaantastbaar waant, zegt Van Bergen. En er is onwetendheid. Veel mensen realiseren zich bijvoorbeeld niet dat een diagnose van syfilis een voorspellende waarde heeft van 10 tot 20% om in het daaropvolgende jaar de diagnose hiv te ontvangen. Huisartsen zouden hier actiever bij stil kunnen staan en de seksuele gezondheidszorg vaker ter sprake kunnen brengen bij patiënten. Huisartsen zijn bijvoorbeeld niet altijd bekend met de seksuele voorkeur van hun patiënten en dit onderwerp zit zeker niet routinematig in het HIS. Standaard meer aandacht geven aan seksuele gezondheid bij tal van klachten en chronische ziektebeelden kan de schroom verminderen die zowel patiënt als huisarts kunnen voelen om het onderwerp seks in de spreekkamer aan te roeren. Vragen naar seksualiteit hoort in het standaard vragenpatroon van een professional, of het nu gaat om het benoemen van bijwerkingen op seksualiteit van medicijnen of de invloed van een chronische ziekte op seks. Dat is ook een aandachtspunt voor nascholingen die de SeksHAG Huisarts Advies Groep Seksuele Gezondheid verzorgt voor huisartsen over soa, hiv en seks. Tussen actief en proactief Het gaat Van Bergen te ver om huisartsen het onderwerp hiv-screening standaard bij iedere patiënt in Nederland proactief aan de orde te laten brengen. Het is wat anders als je weet dat de patiënt tot de risicogroep behoort of als je weet dat je praktijk in een risicogebied ligt, zegt hij. Maar bij een patiënt over wie je helemaal niets weet en die komt voor een verkoudheidje, vind ik het een rare inzet. En zou je dat dan eenmalig moeten doen, of elk jaar? Zo ver moet je mijns inziens niet gaan. In Engeland is wel een pilot gedaan waarbij de huisarts geld kreeg voor iedere patiënt die met de test akkoord ging. Maar je kunt je afvragen of dit de juiste prikkel is. Bovendien zakt de aandacht ervoor weer weg als de pilot is afgerond, je kunt het niet eenvoudig borgen in de huisartspraktijk. Dan zie ik meer in een geïntegreerd pakket, bijvoorbeeld iedere nieuwe patiënt in kaart brengen en relevante leefstijl- en risicofactoren bespreken. Of als onderdeel van het preventieconsult. Dat de huisarts meer actief aandacht moet hebben voor het vroegtijdig opsporen van mensen met hiv- en hepatitisinfecties, staat sinds september 2013 uitdrukkelijk benoemd in de nieuwe NHG-Standaard Het soa-consult. 20 HIV Bulletin nummer