UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE. Academiejaar HORMONALE REGULATIE VAN HET HONGERGEVOEL/ VERZADGINGSGEVOEL, FOCUS OP HOND EN KAT

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar HORMONALE REGULATIE VAN HET HONGERGEVOEL/ VERZADGINGSGEVOEL, FOCUS OP HOND EN KAT door Cindy DE BOECK Promotor: Dr. A. Verbrugghe Literatuurstudie in het kader van de Masterproef

2 De auteur en de promotor(en) geven de toelating deze studie als geheel voor consultatie beschikbaar te stellen voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze studie berust bij de promotor(en). Het auteursrecht beperkt zich tot de wijze waarop de auteur de problematiek van het onderwerp heeft benaderd en neergeschreven. De auteur respecteert daarbij het oorspronkelijke auteursrecht van de individueel geciteerde studies en eventueel bijhorende documentatie, zoals tabellen en figuren. De auteur en de promotor(en) is niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

3 Voorwoord Van dit voorwoord had ik graag gebruik gemaakt om enkele mensen te bedanken voor hun hulp en steun. Allereerst had ik graag mijn promotor, dr. A. Verbrugghe, bedankt voor haar tijd en voor de goede richtlijnen die ze mij gegeven heeft om deze literatuurstudie tot een goed einde te brengen. Tevens zou ik hier mijn ouders en grootouders willen bedanken voor hun steun die ze mij al gegeven hebben tijdens deze studie en als laatste mijn vriend, mijn steun en toeverlaat, omdat hij altijd in mij blijven geloven is.

4 Inhoudsopgave Samenvatting Abstract 1.INLEIDING CONTROLE VAN DE EETLUST DE CENTRALE CONTROLE De hypothalamus Nucleus arcuatus De POMC/ CART neuronen De NPY/ AgRP neuronen Paraventriculaire nucleus Laterale nucleus Dorsomediale nucleus Ventromediale nucleus De hersenstam De rol van de nervus vagus DE PERIFERE CONTROLE - DE KORTE-TERMIJN REGULATIE Gastro-intestinale hormonen Cholecystokinine (CCK) Peptide YY Pancreas polypeptide Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Oxyntomoduline Ghreline Maag distensie DE PERIFERE CONTROLE - DE LANGE-TERMIJN REGULATIE De adipocyten Leptine Insuline ANDERE FACTOREN DIE DE EETLUST KUNNEN BEINVLOEDEN AFWIJKINGEN IN DE CONTROLE VAN DE EETLUST Anorexie Obesitas BESPREKING...18 Referenties...19

5 Samenvatting De hormonale controle van het honger- en verzadigingsgevoel is een complexe interactie tussen hormonen van het maag-darmkanaal, het vetweefsel en verschillende hersengebieden waaronder de hypothalamus. Perifeer wordt het verzadigingsgevoel zowel op korte als op langere termijn geregeld. Het vetweefsel, dat een endocrien orgaan is, produceert een belangrijk hormoon, leptine, dat voornamelijk instaat voor de controle van de eetlust op langere termijn. Signalen die bijdragen tot de korte-termijn controle zijn afkomstig van het maag-darmkanaal, waaronder CKK, PYY en GLP-1. In tegenstelling tot de andere hormonen die in het maag-darmstelsel geproduceerd worden, heeft greline een eetluststimulerend effect. Centraal worden deze signalen voornamelijk verwerkt in de hypothalamus en de hersenstam via de anorexigene en de orexigene weg, waardoor respectievelijk een verzadigingsgevoel of een hongergevoel geïnduceerd wordt. Abstract Hormonal control of food intake and satiety is a complex interaction between gut and brain, also known as the brain-gut axis. Peripheral signals from the adipose tissue and the gastrointestinal tract are able to modulate the anorexigenic and the orexigenic pathways in the hypothalamus and brainstem. The most important long-term regulation signal originates from the adipose tissue and is called leptin which reflects the nutritional state of the body. In addition to the long-term regulation, there is also a short-term regulation for food intake and satiety which is more meal-to-meal based and involves gut hormones like CKK, PYY and GLP-1. A recenlty discovered gut hormone is ghrelin, unlike the other gut hormones, ghrelin stimulates feeding behavior. Key words: Eetlust - Hond - Hypothalamus - Kat - Verzadigingshormonen

6 1. INLEIDING Doorgronden hoe het hongergevoel en het verzadigingsgevoel precies tot stand komt kan belangrijk zijn voor het achterhalen van de exacte pathogenese en het ontwikkelen van een goede behandeling van bepaalde aandoeningen zoals anorexie en obesitas. Deze aandoeningen komen niet alleen voor bij de mens, maar zijn ook een belangrijke problematiek bij huisdieren. Vooral obesitas komt steeds meer voor, voornamelijk bij dieren van middelbare leeftijd, en kan aanleiding geven tot verschillende obesitas-geassocieerde aandoeningen en complicaties. Dieren die lijden aan obesitas zijn gepredisponeerd voor onder andere orthopedische problemen, diabetis mellitus, cardiorespiratiore aandoeningen en vormen risicopatiënten tijdens anesthesie (German, 2006). Het hongergevoel en het verzadigingsgevoel zijn slechts een deel van wat men als geheel de eetlust noemt. Algemeen bestaat de eetlust uit drie verschillende fazen, eerst ontstaat een hongergevoel gevolgd door verzadiging en tenslotte verzadigdheid (Pibot et al., 2008). Wanneer het lichaam behoefte heeft aan energie, ontstaat het hongergevoel dat resulteert in voederopname door het dier. Op deze manier wordt in de energiebehoefte van het lichaam voorzien, en wordt ervoor gezorgd dat het lichaamsgewicht behouden blijft zonder de energiereserves aan te spreken. De opname van voedsel is afhankelijk van verschillende invloeden die afkomstig zijn van het centrale zenuwstelsel, de energievoorraden en het vetweefsel. De energiebalans wordt zowel op korte termijn als op langere termijn geregeld. Verder dragen naast fysiologische veranderingen ook cognitieve- en omgevingsfactoren bij tot het al dan niet ontstaan van het hongergevoel. Het hongergevoel kan dan ook optreden ondanks een fysiologische verzadiging, wat aan de basis kan liggen van de ontwikkeling van obesitas (Mattes et al., 2005). De tweede fase die optreedt, is de verzadiging. Dit is een proces waardoor de eetlust afneemt en zo de voederopname gelimiteerd wordt en zelfs stopt. Algemeen is verzadiging het resultaat van een reeks gecoördineerde neurale en hormonale signalen die afkomstig zijn van het gastro- intestinaal stelsel, als reactie op mechanische en chemische prikkels die ontstaan door voedselopname. Verzadigingssignalen ontstaan dus tijdens en na het opnemen van voedsel en zijn afkomstig vanuit het maag-darmkanaal. Deze signalen ontstaan door de aanwezigheid van bepaalde nutriënten en door maagdistensie (Cheng et al., 1993; Cummings en Overduin, 2007) en kunnen ingedeeld worden in vroege en late verzadigingssignalen. De vroege signalen zorgen ervoor dat het opnemen van voedsel gestopt wordt, de late verzadigingssignalen staan in voor het behoud van de verzadiging na het stoppen met eten en bepalen mee het tijdsinterval tussen de verschillende maaltijden (Pappas et al., 1989). Verzadigdheid daarentegen, ontstaat postprandiaal en bepaalt de maaltijdfrequentie. Deze frequentie wordt mede bepaald door gewoonte (Cummings en Overduin, 2007). Naast deze verschillende stadia, zijn er nog enkele andere factoren die bij huisdieren een invloed uitoefenen op de eetlust. De geur van het voedsel kan een rol spelen, de smakelijkheid maar ook het zogenaamde mondgevoel van het voedsel speelt voornamelijk een rol bij de kat. Zo kan er bij de huisdieren ook een voorkeur voor bepaalde voeding ontstaan, wat aanleiding kan geven tot verminderde eetlust, of juist tot een toename ervan (Kane, 1989; Pibot et al., 2008). Er zijn dus heel wat complexe factoren die bijdragen tot het honger- en verzadigingsgevoel bij de hond en kat. Hier volgt een overzicht van hoe de eetlust zowel centraal als perifeer geregeld wordt.

7 2. CONTROLE VAN DE EETLUST De eetlust is opgebouwd uit verschillend fasen, eerst ontstaat een hongergevoel gevolgd door een verzadigingsgevoel en als laatste ontstaat er verzadigdheid. Het hongergevoel zorgt ervoor dat voedsel opgenomen wordt. Deze opname wordt een maaltijd genoemd en kan opgedeeld worden in 3 verschillende fasen: een initiatie-, een onderhouds- en een terminatiefase. In elke fase zijn er verschillende mechanismen betrokken. De initiatiefase wordt voornamelijk beïnvloed door hongersignalen maar ook externe factoren zoals olfactorische, visuele en auditieve stimuli kunnen hieraan bijdragen, wat bij huisdieren voornamelijk het geval is. Vroeger werd er aangenomen dat de initiatie van een maaltijd gecontroleerd werd door verschillende factoren die te maken hadden met de onmiddellijk beschikbare energie. Een van de hypothese over de regulatie van de eetlust die hieruit ontstaan is, is de glucostatische theorie. Hierin werd verondersteld dat, wanneer er een daling van het glucoseverbruik is in de hypothalamus, een hongergevoel ontstaat waardoor de kans op de initiatie van een maaltijd vergroot wordt. Verzadiging zou dan ontstaan door een stijging in het glucoseverbruik in de hypothalamus. (Mayer et al., 1955) Maaltijdterminatie daarentegen wordt geïnduceerd door signalen die postprandiaal ontstaan, zoals maagdistensie of de aanwezigheid van bepaalde nutriënten (Beachamp et al., 1977; Boudreau et al., 1978; Michel et al., 2001). Bij het opnemen van voedsel produceert het maag-darmkanaal, als reactie op bepaalde nutriënten die aanwezig zijn in het voedsel, hormonen. Door deze nutriënt specifieke secretie, ontstaat er een bepaalde samenstelling van hormonen waardoor de hersenen informatie krijgen over de samenstelling van de maaltijd (Woods, 2004). De gastro-intestinale hormonen, waaronder ghreline, cholecystokinine en peptide YY, bepalen de perifere regulatie van de eetlust op korte termijn. Via de bloedbaan worden deze hormonen naar de hersenen gevoerd waar ze de verzadiging beïnvloeden en dus zorgen voor het ontstaan van verzadigingssignalen (Cheng et al., 1993; Cummings en Overduin, 2007). Een verzadigingssignaal is per definitie een signaal dat een gevoel van verzadiging geeft en die de maaltijd die op dat moment aan de gang is, vermindert in grootte (Woods, 2004). Hierbij moet vermeld worden dat er tot nu toe slechts één hormoon gekend is dat pas aangemaakt wordt wanneer er gevast wordt. Dit is ghreline, een hormoon dat te maken met het induceren van het hongergevoel. De lange-termijn controle van de eetlust berust op de coördinatie en interpretatie van de perifere signalen. Maar ook de energievoorraad is essentieel en wordt weerspiegeld door de hormonen die geproduceerd worden door de adipocyten van het vetweefsel en door het pancreas hormoon insuline. Centraal, voornamelijk ter hoogte van de hypothalamus en de hersenstam, worden deze signalen verwerkt. Deze onderverdeling van centrale, perifere korte-termijn en perifere lange-termijn regulatie van de eetlust zal achtereenvolgens verder besproken worden.

8 2.1. DE CENTRALE CONTROLE VAN DE EETLUST De hypothalamus De hypothalamus speelt een beduidende rol in de besturing van de eetlust. Algemeen kan de hypothalamus onderverdeeld worden in verschillende nuclei, zoals weergegeven in figuur 1, samengesteld uit neuronen, elk met hun eigen functie. Hier volgt een korte bespreking van de verschillende nuclei die een belangrijke functie vervullen, of mogelijk kunnen vervullen, bij de coördinatie van de eetlust. Fig. 1 Een lateraal aanzicht van de hypothalamuskernen betrokken bij energiehomeostase. (uit Neary, 2004) ARC, nucleus arcuatus; PVN, paraventriculiare nucleus; VMH, ventromediale hypothalamus; DMH, dorsomediale hypothalamus; LH, lateraal hypothalamisch gebied; OC, optisch chiasme De Nucleus arcuatus Ter hoogte van de basis van de hypothalamus bevindt zich de nucleus arcuatus die bestaat uit een verzameling neuronale cellichamen die receptoren tot expressie brengen voor verschillende hormonen en neuropeptiden die betrokken zijn bij de eetlust (Neary et al., 2004). De nucleus arcuatus is elementair bij de integratie van verschillende signalen, zowel afkomstig van het centrale zenuwstelsel als van het gastro-intestinaal kanaal. De verklaring hiervoor is te vinden in de ligging van deze nucleus, nabij de eminentia mediana en het anatomische gegeven er zich geen volledige bloedhersenbarrière rondom bevindt. De nucleus arcuatus is dus niet volledig afgesloten van de circulatie en is dan ook een ideale plaats voor het opvangen van signalen uit de bloedbaan (Stanley et al., 2005). De neuronen in de nucleus arcuatus die te maken hebben met de verwerking van de signalen afkomstig van de nutritionele toestand en de energiebalans kunnen opgedeeld worden in twee hoofdpopulaties, één die de voedselopname inhibeert en een andere die de voedselopname stimuleert (Cone et al., 2001). De inhibitie van de eetlust, de zogenaamde anorexigenee weg, gebeurt via co-expressie van de specifiekee neuropeptiden pro-opoimelanocortine (POMC) en cocaïne- en

9 amfetamine regulerend transcript (CART) (Elias et al., 1998; Kristensen et al., 1998). De stimulatie van de voedselopname, de orexigene weg, wordt gekenmerkt door de expressie van het neuropeptide Y (NPY) en het agouti- gerelateerde peptide (AgRP) (Broberger et al., 1998; Ellacott en Cone, 2004; Huda et al., 2006). De anorexigene pathway wordt dus gevormd door de POMC/ CART neuronen welke naar het verzadigingscentrum in de ventromediale hypothalamus worden geprojecteerd. De NPY/ AgRP neuronen vormen de orexigene pathway en worden naar het hongercentrum geprojecteerd dat zich in de laterale hypothalamus bevindt (Anand en Brobeck, 1951; Erlanson et al., 1999). Deze twee hypothalamus kernen hebben een tegengestelde functie en er wordt aangenomen dat het verzadigingscentrum het centrum voor hongergevoel inhibeert (Konturek et al., 2004). Deze twee populaties van neuronen worden hier kort toegelicht De POMC/ CART neuronen POMC is een precursor molecule, die door het prohormoon convertase, CP1 en CP2 gesplitst wordt in verschillende melanocotines (Simpson et al., 2009), waaronder het adrenocorticotropine en de melanocyte-stimulatie hormonen (MSHs) (Neary et al., 2004). Deze splitsingsproducten binden met G- proteïn gekoppelde melanocotine receptoren (MC-R), waarvan er vijf, MC1-R tot MC5-R, beschreven zijn. Enkel de MC3-R en de MC4-R zijn terug te vinden in de hypothalamus, meer bepaald in de paraventriculaire nucleus (Kishi et al., 2003), en zijn betrokken bij de energiehomeostase (Adan et al., 1997). De energiestatus van het lichaam beïnvloedt de expressie van MC4-R, maar niet deze van MC3-R (Harrold et al., 1999). Een belangrijk POMC splitsingsproduct is -MSH, het is een endogene ligand van de melanocotine receptoren (Watson en Akil, 1979) en bindt op de MC4-R waardoor de opname van voedsel geremd wordt (Cone, 1999; 2006). AgRP en agouti daarentegen zijn endogene antagonisten van de MC3-R en MC4-R (Watson en Akil, 1979), en hebben dus een antagonistisch effect waardoor voedselopname gestimuleerd wordt. Samen vormen de melanocortines, de melanocortine receptoren en de endogene antagonisten het melanocortine systeem, dat een belangrijke rol speelt in de energiehomeostase (Stanlay et al., 2005). Volgens Simpson et al. (2009) zou er een tonische inhibitie kunnen uitgaan van deze POMC neuronen op het eetgedrag, en waarbij een licht energieverbruik toegelaten wordt zonder dat het eetgedrag gestimuleerd wordt. Wanneer AgRP of agouti binden, zou deze inhibitie opgeheven worden waardoor voedselopname gestimuleerd wordt. De POMC neuronen bezitten ook leptinereceptoren, de Ob-receptoren, en zijn dus gevoelig voor leptine (Cheung et al., 1997). Een ander belangrijk element binnen het melanocortine systeem zijn de neuronen die de antagonist AgRP tot expressie brengen, alsook NPY (Hahn et al., 1998). De meerderheid van de POMC neuronen brengen ook CART mrna tot expressie, deze CART neuronen worden direct gestimuleerd door leptine (Cowley et al., 2001). Uit verschillende studies wordt duidelijk dat er meerdere populaties aan CART neuronen aanwezig zijn in de nucleus arcuatus. Kirstensen et al. (1998) geeft aan dat CART de voedselopname remt en dus een anorexigeen effect uitoefent op de eetlust. In andere studies, waaronder deze van Abbott et al. (2001) werd dan weer een

10 orexigeen effect vastgesteld. De CART neuronen zouden bijgevolg zowel orexigene als anorexigene circuits vormen in de hypothalamus NPY/ AgRP neuronen Dit neuropeptide maakt deel uit van de pancreas polypeptide (PP) familie, net zoals het peptide YY (Wynne et al., 2005). Het correleert met de nutritionele status van het lichaam: de concentratie in de hypothalamus van het NPY mrna en het NPY stijgt bij vasten en daalt wanneer er gegeten wordt (Sanacora et al., 1990; Kalra et al., 1991; Swart et al., 2002). Deze AgRP/ NPY producerende hormonen vormen een synaps met de POMC neuronen en vormen zo een netwerk gevoelig aan leptine, met tegengesteld effect. Leptine zal de POMC/ CART neuronen stimuleren en de NPY/ AgRP neuronen inhiberen. (Pinto et al., 2004) Paraventriculaire nucleus Deze hypothalamus kern is een belangrijke plaats voor integratie van allerhande signalen die afkomstig zijn vanuit verschillende hersengebieden waaronder de nucleus arcuatus en de hersenstam (Ellacott en Cone, 2004). Zowel NPY/ AgRP neuronen als neuronen van het melanocortine systeem van de nucleus arcuatus staan in verbinding met neuronen in de paraventriculaire nucleus die het thyrotropine releasing hormoon (TSH) secreteren. NPY en AgRP oefenen een rem uit op de expressie van pro-tsh, -MSH heeft een stimulerend effect. Door vasten ontstaat er een onderdrukking van dit TSH. Deze suppressie wordt geïnhibeerd door -MSH. Het TSH is betrokken bij de controle van de energiebalans waardoor het ook een effect zou kunnen hebben op het eetgedrag en het energieverbruik. (Fekete et al., 2000; Martin et al., 2006) In studies waarbij er micro-injecties van anorexigene (oa. leptine) en orexigene signalen (oa. ghreline en NPY) in de paraventriculaire nucleus werden uitgevoerd, werd een effect op de eetlust waargenomen (Lambert et al., 1995; Elmquist et al., 1997; Lawrence et al., 2002). Dit alles impliceert dat de paraventriculaire nucleus een zekere functie heeft bij de controle van de eetlust, maar welke is nog niet helemaal duidelijk en verder onderzoek is hiervoor nodig Laterale hypothalamus Dit deel van de hypothalamus ontvangt neuronale projecties, afkomstig van de nucleus arcuatus, die de orexigene neuropeptide melanine concentrerend hormoon (MCH) en orexine A en B bevatten. Ook NPY, AgRP en -MSH zijn uitgebreid aanwezig en staan in verbinding met de MCH en orexine neuronen. De expressie van MCH wordt geregeld door de nutritionele toestand, het MCH mrna wordt geïnduceerd door vasten. MCH zou een descenderende mediator kunnen zijn voor de effecten van leptine en POMC. (Stanley et al., 2005; Simpson et al., 2009)

11 Dorsomediale nucleus De nucleus staat in verbinding met andere nuclei van de hypothalamus en ontvangt onder andere AgRP/NPY neuronen van de nucleus arcuatus. Zelf bezit deze nucleus cellichamen die NPY tot expressie kunnen brengen. (Kalra et al., 1999) Verder onderzoek is nodig om na te gaan of deze nucleus een rol heeft in het sturen van de eetlust en welke deze dan precies zou zijn Ventromediale nucleus Deze kern bevat veel glucosegevoelige neuronen en ontvangt vanuit de nucleus arcuatus NPY, AgRP en POMC neuronen. Een zenuwcelstimulerende factor, de brain-derived neurotropic factor (BDNF), wordt in hoge concentratie tot expressie gebracht in deze nucleus. Wat de juiste rol van deze factor is, is nog niet geweten. De POMC neuronen van de nucleus arcuatus zou een stimulerend effect hebben op deze factor waardoor de eetlust geremd wordt. Het is dus mogelijk dat deze BDNF producerende neuronen een andere, nieuwe weg vormen waarlangs het melanocotinesysteem een invloed kan uitoefenen op de eetlust (Xu et al., 2003; Wynne et al., 2005). Ook hier is nog onduidelijkheid over de rol van deze nucleus en verdere studies zijn nodig De hersenstam De hersenstam is verbonden met de hypothalamus via reciproque projecties van nucleus tractus solitarii neuronen naar de nucleus paraventricularis in de hypothalamus. Naast deze interactie met de hypothalamus, speelt de hersenstam ook een belangrijke rol in de energiehomeostase. Net zoals de nucleus arcuatus, is de hersenstam een ideale locatie voor het opvangen van perifere signalen die zich in de circulatie bevinden omdat deze gelegen is in de nabijheid van de area postrema, die een onvolledige bloedhersenbarrière bezit (Ellacott en Cone, 2004). Postprandiaal ontvangt de hersenstam ook informatie via afferente neuronen van de nervus vagus uit het maag-darmkanaal. Dit maakt dat de hersenstam, naast de nucleus arcuatus, een integratie plaats is waar neuronale en endocriene signalen samen komen (Chaudhri et al., 2006). De belangrijkste signalen die de hersenstam ontvangt voor het sturen van de eetlust worden weergegeven in figuur 2. Omdat de hersenstam betrokken is bij de integratie van de verschillende verzadigingssignalen, speelt het ook een rol in het bepalen van de grootte van een individuele maaltijd. Er zijn vier verschillende types van centrale verbindingen beschreven bij de bepaling van de maaltijdgrootte. Een eerste weg wordt gevormd door de ascenderende vagale neuronen afkomstig van het maag-darmkanaal, de tweede weg wordt gevormd door neuronen afkomstig van de nucleus arcuatus en de paraventriculaire nucleus van de hypothalamus en die door leptine gestimuleerd kunnen worden, leptine heeft ook een effect op de nucleus tractus solitarius en vormt door een derde manier waarop de maaltijdgrootte kan verkleind worden. De vierde en laatste manier is via neuronen van het melanocortinesysteem die een

12 verbinding vormen met de nucleus tractus solitarius in de hersenstam. Al deze wegen samen zorgen voor een vermindering in de grootte van een maaltijd. (Grill et al., 2009) Fig. 2 Schematische voorstelling van de informatie die de hersenstam ontvangt vanuit het maag-darmkanaal via de nervus vagus en vanuit de hypothalamus via nucleus tractus solitarii (NTS) neuronen. ARC, nucleus arcuatus; PVN, paraventriculiare nucleus. (Uit Schwartz, 2000) De rol van de nervus vagus De nervus vagus vormt een belangrijke verbinding tussen het maag-darmstelsel en de hersenen. De afferente neuronen afkomstig van het abdominale deel van de nervus vagus komen samen in het ganglion nodosum, dat deze vezels verder naar de hersenstam stuurt. In de hersenstam vormen deze vezels samen met de area postrema en de sensibele nuclus van de tractus solitarius het dorsaal vagaal complex. Dit complex staat in verbinding met andere, hogere hersencentra zoals de hypothalamus (Schartz et al., 2000). Dat de nervus vagus een aandeel heeft in het besturen van de eetlust is af te leiden uit onder meer de aanwezigheid van de mechano-sensitieve vezels van de nervus vagus in de maag. Wanneer er een maaltijd opgenomen wordt, en er dus inhoud in de maag bevindt, worden deze vezels gestimuleerd, onafhankelijk van de samenstelling van de maaginhoud. Deze stimulatie zou een vermindering in de maaltijdgrootte geven (Phillips en Powley, 1996). Een ander gegeven voor de betrokkenheid van de nervus vagus bij de controle van de eetlust is de aanwezigheid van receptoren voor verschillende hormonen uit het maag-darmkanaal, op het verloop ervan. De nervus vagus zou dus een belangrijke functie vervullen bij de signalisatie van de hormonen van het maag-darmstelsel naar de hersenen.

13 2.2. PERIFERE CONTROLE - DE KORT-TERMIJN REGULATIE De korte-termijn controle berust voornamelijk op maaltijdgerelateerde verzadigingssignalen. Deze verzadigingssignalen zijn afkomstig vanuit verschillende delen van het maag-darmkanaal, waaronder de maag, de dunne darm, het colon en de pancreas. Er bestaan vroege en late verzadigingssignalen, de vroege zorgen ervoor dat er gestopt wordt met eten. De late verzadigingssignalen zorgen voor postprandiale verzadiging (Pappas et al., 1989). Het opnemen van voedsel heeft twee effecten op dit kanaal, namelijk maagdistensie en vrijstelling van gastro-intestinale hormonen. De verzadiging die ontstaat door uitzetting van de maag is onafhankelijk van de nutritionele samenstelling van de maaltijd en wordt een volumetrische verzadiging genoemd. Hormonen in het maag-darmkanaal worden gesecreteerd door de aanwezigheid van bepaalde voedingsstoffen en is dus een nutritionele verzadiging (Powley en Phillips, 2004). Beide zullen hier verder worden toegelicht Gastro-intestinale hormonen Hormonen afkomstig van het maag-darmkanaal vormen de belangrijkste signalen die de hypothalamus ontvangt. In de wand maag-darmkanaal bevinden zich chemoreceptoren die een wijziging teweeg kunnen brengen in de neuronale activiteit van de hypothalamuskernen die betrokken zijn het sturen van de eetlust (Sharma en Dua, 1963). De meest voorkomende endocriene cellen in het maag-darmstelsel zijn de L-cellen. Deze L-cellen bezitten aan hun apicaal membraan microvilli die in contact staan met het intestinaal lumen waardoor ze de nutriënten kunnen voelen. Aan hun basis bezitten ze endocriene granules waardoor ze hun geproduceerde hormonen kunnen afgeven aan de bloedcirculatie (le Roux and Bloom, 2005). Een overzicht van de voornaamste hormonen die betrokken zijn bij het reguleren van de eetlust wordt hier verder uitgewerkt Cholecystokinine (CCK) CCK werd voor het eerst beschreven als een gastro-intestinaal verzadigingshormoon door Gibbs et al. (1973) en wordt voornamelijk geproduceerd door de L-cellen van het duodenum en het jejunum. De aanwezigheid van bepaalde nutriënten in de maaltijd, zoals vetten en eiwitten en in mindere maten koolhydraten, stimuleren de secretie van CCK. Na secretie wordt het CCK afgegeven aan de circulatie waar het, tot ongeveer 5 uur postprandiaal, in hoge concentraties aanwezig blijft. (Liddle et al., 1985) Er zijn twee specifieke, G-proteïne gekoppelde, CCK receptoren gekend, en komen verspreid voor in het maag-darmstelsel en de hersenen. Maar toch is de CCK-1 receptor in hogere concentratie aanwezig in het maag-darmkanaal en de CCK-2 receptor bevindt zich voornamelijk in de hersenen (Wank, 1995; Cummings en Overduin, 2007). Het induceren van een verzadigingseffect gebeurt door de binding van CCK op de CCK-1 receptor dat aanwezig is op de nervus vagus (Moran et al., 1997).

14 Via deze vagale projecties naar de hypothalamus zou CCK ook een inhiberent effect uitoefenen op ghreline. Er zou dus een functioneel antagonisme tussen ghreline en CCK kunnen zijn, maar het exacte mechanisme is nog onbekend. (Wisser et al., 2009). CCK heeft als voornaamste rol het beëindigen van een maaltijd. Een verklaring hiervoor is te vinden in de inhiberende rol van CCK op de maaglediging. Hierdoor werkt CCK maagdistentie in de hand (Moran en Schwartz, 1994), wat door de mechano-sensitieve vagale vezels in de maag waargenomen wordt. Volgens Cheng et al. (1993) zou CCK in de hersenen een fysiologische mediator van verzadiging door maagdistensie en niet door nutriënten zijn. In de periferie daarentegen heeft CCK wel een invloed op verzadiging via nutriënten aanwezig in de dunne darm, maar niet als reactie op uitzetting van de maag. Dit werd ook bij vroegere studies bij een intacte honden aangetoond. Verzadiging bij deze honden werd zeer snel bereikt, namelijk na 2 à 3 minuten. In deze korte tijd bevindt zich in het duodenum nog niet veel voedsel, althans te weinig om bepaalde signalen uit te lokken. Hieruit blijkt het weinig waarschijnlijk dat CCK een belangrijk perifeer signaal voor verzadiging bij de hond is (Hinder en Kelly, 1977; Pappas et al., 1989). CCK zou ook een belangrijke rol hebben in de regulatie van het lichaamsgewicht door een synergistische werking met hormonen geproduceerd door het vetweefsel, zoals leptine (Morton et al., 2006) Peptide YY (PYY) PYY behoort tot de pancreas polypeptide (PP) familie en wordt postprandiaal gesecreteerd door de L- cellen van het ileum, het colon en het rectum waarna het in de circulatie terecht komt. De PYY concentratie die gesecreteerd wordt is in proportie met de hoeveelheid calorieën dat opgenomen wordt en is ook afhankelijk van de samenstelling van de maaltijd. Een vetrijke maaltijd zal een hogere plasmaconcentratie van PYY geven in vergelijking met een eiwitrijke of een koolhydraatrijke maaltijd met dezelfde calorieën. (Batterham et al., 2002; Lin et al., 2003) De hoogste plasmaconcentratie wordt postprandiaal gezien na ongeveer één uur (Batterham et al., 2002). PYY bindt op een familie van Y-receptoren (Y1R, Y2R, Y4R, Y5R en Y6R) die met een inhibitorische G proteïne gekoppeld zijn (Cummings en Overduin, 2007). Twee verschillende vormen, PYY 1-36 en PYY 3-36, zijn beschreven, waarvan PYY 3-36 de belangrijkste vorm is. Volgens een bepaald model (Batterham et al., 2002) activeert PYY 1-36 alle Y-receptoren, het orexigeen effect zou te verklaren zijn door de binding van PYY 1-36 op Y1R en Y5R. Deze receptoren worden voornamelijk tot expressie gebracht in de paraventiculaire nucleus van de hypothalamus. De andere vorm, PYY 3-36, bindt specifiek op Y2R en de Y5R, maar heeft een hoge affiniteit voor de Y2R. Een belangrijke plaats waar Y2R tot expressie gebracht wordt, zijn de NPY neuronen van de nucleus arcuatus, maar Y2R is ook terug te vinden op de afferente neuronen van de nervus vagus (Koda et al., 2005). De Y2R is een presynaptische inhibitorische autoreceptor van de orexigene NPY/AgRP neuronen. Wanneer PYY 3-36 interactie ondergaat met de Y2-receptor, zal NPY vrijstelling geïnhibeerd worden, POMC inhibitie valt

15 weg waardoor deze -MSH kunnen vrijstellen en waardoor de voederopname verminderd wordt, zoals in figuur 3 schematisch wordt weergegeven. (Batterham et al., 2002) Andere stimuli die aanleiding kunnen geven tot de secretie van PYY zijn galzuren, maagzuur en CCK (Onaga et al., 2002). Fig. 3 Schematische voorstelling van de interactie tussen PYY en z n receptor op de NPY neuronen waardoor de POMC neuronen worden geactiveerd (uit Batterham, 2002) Pancreas polypeptide (PP) PP is een 36 aminozuur polypeptide, dat tot dezelfde groep behoort als PYY en NPY, en dus ook op dezelfde familie van receptoren bindt. Het wordt geproduceerd in de periferie van de endocriene pancreas eilandjes en wordt postprandiaal gesecreteerd. Het heeft een eetlustremmende werking dat bekomen wordt door een indirecte werking op de nucleus arcuatus van de hypothalamus. (Batterham et al., 2003) Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Het glucagon-like peptide-1 wordt geproduceerd, samen met PYY en het oxyntomoduline, door de L- cellen van de dunne darm, de pancreas en de hersenstam (Tang- Christensen et al., 2001). De precursor van dit hormoon, preproglucagon, wordt weefselafhankelijk gesplitst, zo wordt in de pancreas glucagon gevormd en in de L-cellen van de dunne darm en het centrale zenuwstelsel GLP- 1, GLP-2 en oxymoduline (Stanley et al., 2005). Net zoals PYY, kan GLP-1 in verschillende vormen aanwezig zijn in de circulatie. GLP-1 kan als GLP- (Schmidt of als GLP voorkomen, maar deze vertonen geen significante biologische activiteit et al., 1985). Het is het GLP dat in de hoogste concentratie aanwezig is. GLP is een

16 incretine. Het geeft een insuline stijging nog voor dat het bloedglucose gestegen is en wordt postprandiaal afgegeven aan de circulatie. De gesecreteerde concentratie is evenredig aan de opgenomen calorieën (Chaudhri et al., 2006). De GLP receptoren zijn terug te vinden in de nucleus arcuatus en de paraventriculaire nucleus van de hypothalamus maar ook in de area postrema van de hersenstam (Shughrue et al., 1996). GLP oefent via deze receptoren een eetlustremmende werking uit. De beïnvloeding van GLP-1 op de eetlust zou te verklaren zijn door de invloed dat het uitoefent op de hersenstam en de paraventriculaire nucleus van de hypothalamus. GLP-1 helpt ook mee met het ontstaan van het verzadigingsgevoel door de maaglediging te inhiberen (Chaudhri et al., 2006) Oxyntomoduline (OXM) Dit hormoon wordt, net zoals het GLP-1, postprandiaal geproduceerd uit het preproglucagon door de L-cellen van het maagdarmkanaal. Een specifieke OXM-receptor is nog niet ontdekt, maar wanneer OXM systemisch geïnjecteerd wordt, treedt er een inhibitie van de eetlust op. Er wordt gedacht dat er een suppressie van gherline optreedt (Chaudhri et al., 2006). Meer onderzoek over hoe dit hormoon een invloed uitoefent op het eetgedrag is dus nog vereist Ghreline Ghreline, dat ontstaat uit het prohormoon preghreline (Coll et al., 2007), wordt hoofdzakelijk geproduceerd in de maag, maar ook andere weefsels zoals de hypofyse, de hypothalamus, het duodenum, het jejunum, het ileum, het colon, de longen, het hart, de pancreas, de nier en de testis bij mannelijke dieren produceren ghreline. (Cummings et al., 2005; De Vries et al., 2007). Ghreline bestaat uit 28 aminozuren en is een endogene ligand voor de groeihormoonreceptor (GHR-R) type 1a. Deze receptor wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de hypofyse en de hypothalamus. Ghreline stimuleert de secretie van het groeihormoon, de hypothalamus-hypofyse-bijnierschors as maar geeft ook een vasodilatatie en heeft een positief inotroop effect op het hart. Een belangrijker aspect van ghreline in functie van de eetlust is het induceren van een verhoogde maagmotiliteit. In tegenstelling tot de andere gastro-intestinale hormonen, is gherline een eetluststimulerend hormoon. De concentratie aan gherline in het bloed stijgt bij vasten en daalt sterk wanneer er een maaltijd gegeten wordt. Eveneens is de concentratie in circulatie omgekeerd gecorreleerd met het lichaamsgewicht. De concentratiedaling gebeurt ongeveer 30 minuten postprandiaal. Er kan dus gesuggereerd worden dat ghreline een signaalfunctie uitoefent bij de initiatiefase van een maaltijd.(cummings et al., 2001) Ghreline kan de eetlust stimuleren via zowel de orexigene als via de anorexigene pathway. Via de centrale orexigene weg stimuleert ghreline de activiteit van NPY/ AgRP neuronen in de hypothalamus

17 (Cowley et al., 2003). Anderzijds wordt de vrijstelling van het anorexigene -melanocyten stimulerend hormoon (MSH) voorkomen doordat ghreline de POMC neuronen inhibeert (Riediger et al., 2003). Ghreline en leptine, dat verderop besproken wordt, hebben een tegengesteld effect Maagdistensie De mate van maagdistensie is belangrijk voor de korte-termijn regulatie van de eetlust en geeft een stijging van neuronale activiteit in het hypothalamisch verzadigingscentrum. Het uitzetten van de maag gebeurt tijdens het eten en behoort tot de vroege verzadigingssignalen (Pappas et al., 1989). De graad van uitzetting wordt waargenomen door bepaalde vezels, afkomstig van de nervus vagus (Iggo, 1957), in de maagspieren, de maag stretch vezels (Paintal et al., 1954). Pappas et al. (1989) stelde vast dat maagdistensie verzadiging kan induceren bij honden, ongeacht de maaginhoud. Om enkel de invloed van maaguitzetting te kunnen bepalen, werd in deze studie gebruik gemaakt van sham voederen. Dit zogenaamde nepvoederen wordt uitgevoerd door het aanleggen van een maagfistel waarlangs het voedsel wordt afgevoerd zodat het niet terecht kan komen in het duodenum en zo ander verzadigingssignalen kan induceren. Zowel bij het gebruik van een opblaasbare ballon als bij dit sham voederen met een inert vloeistof (2% Karaya poeder) of met een standaard nutritionele voeding uit blik (Kal Kan Foods), gecombineerd met een supplement (Ensure) en water, werd er verzadiging vastgesteld. Hieruit is af te leiden dat uitzetting van de maag een verzadigingsgevoel kan induceren onafhankelijk van de calorische waarde van de maaltijd PERIFERE CONTROLE DE LANGE-TERMIJN REGULATIE De adipocyten Het vetweefsel is, in tegenstelling tot wat vroeger gedacht werd, een complex weefsel en een endocrien orgaan. Er bestaan twee types, het witte vetweefsel en het bruine vetweefsel. Vetweefsel bestaat uit ongeveer 50% adipocyten, andere aanwezige celtypes zijn pre-adipocyten, multipotente mesenchymale stamcellen, endotheliale cellen, pericyten, macrofagen en zenuwcellen (Radin et al., 2009). Pas in de jaren 1990 werd ontdekt dat het witte vetweefsel een belangrijke endocriene functie heeft. Het produceert onder andere groeihormonen, cytokines, steroïde hormonen, complement factoren en regulatoren van het vet- en glucosemetabolisme. Dit maakt dat vetweefsel een belangrijke rol speelt in de regulatie van het hongergevoel. Alle hormonen die geproduceerd worden door het witte vetweefsel, worden gegroepeerd onder de term adipokines, het belangrijkste is leptine wat uitgebreider besproken zal worden. (Ronti et al., 2006).

18 Leptine In 1994 werden de Obese (Ob) genen voor het eerst geïdentificeerd door Zhang et al. (1994). Het getranscripteerde eiwit werd leptine genoemd, afgeleid van het Griekse woord leptos wat dun betekend (Neary et al., 2004). Het is het belangrijkste adipokine dat door het vetweefsel gesecreteerd wordt. (Badman en Flier, 2007; Fischer-Posovaszky et al., 2007). De ontdekking van leptine, bevestigt de lipostatische theorie die voor het eerst beschreven werd door Kennedy in 1953 en die de energie homeostase en controle van de eetlust als een eenvoudig negatief-feedback mechanisme voorstelt. Leptine wordt gesynthetiseerd in de adipocyten als respons op een verandering in het lichaamsvet. Andere metabole en inflammatoire mediatoren zoals insuline, glucocorticoïden en de cytokines IL-6, TNF- en IL-1 kunnen de secretie van leptine beïnvloeden. (Harris, 2000; Randin et al., 2009) De concentratie van leptine in de circulatie is tevens gecorreleerde met de hoeveelheid vetweefsel aanwezig in het lichaam. Het is dus zo dat wanneer de hoeveelheid vetweefsel toeneemt, samen met het lichaamsgewicht, dat leptine mee stijgt. Dit werd zowel bij de hond als bij de kat waargenomen (Appleton et al., 2000; Ishioka et al., 2002; 2007). Bij de hond zouden er rasverschillen bestaan in de hoeveelheid circulerende leptine (Ishioka et al., 2007). Wanneer het vrijgegeven wordt, bindt het op de Obese (Ob) receptor, die in de hoogste concentratie aanwezig zijn in het verzadigingscentrum in de hypothalamus. Deze binding heeft een cascade van effecten tot gevolg waardoor dat de eetlust afneemt, de anorexigene neuronen worden gestimuleerd via CART en MSH, de orexigene neuronen worden onderdrukt via NPY en AgRP. (Ahima et al., 1996; Cowley et al., 2001). De leptine receptoren zijn voornamelijk in de nucleus arcuatus en de ventromediale nucleus van de hypothalamus terug te vinden (Morton et al., 2005). De exacte interactie tussen leptine en de hersenen is nog niet volledig gekend, wel zijn er al enkele hypotheses rond deze kwestie ontstaan. Eén van deze hypothese, die overeenkomt met resultaten van een onderzoek door Huo et al. (2007), stelt dat leptine de neurofysiologische response die ontstaat door maagdistensie versterkt. Een verklaring hiervoor zou te vinden zijn in de neuronen die leptine in de nucleus tractus solitarii activeert. Deze zijn namelijk dezelfde als de neuronen die door maagdistensie gestimuleerd worden. De centrale gevoeligheid voor verzadigingsignalen zou eveneens door leptine verhoogd worden (Huo et al., 2007). Er zijn ook leptine receptoren terug te vinden op de -cellen van de pancreas, waardoor leptine de secretie van insuline zou onderdrukken. Leptine beïnvloed dus de insuline sectretie ter hoogte van de -cellen maar heeft ook een effect op de insuline gevoeligheid. (Kieffer et al., 1997). Anderzijds bevordert insuline de secretie van leptine (Harris, 2000; Randin et al., 2009). Insuline, dat hierna besproken wordt, en leptine oefenen dus een belangrijke invloed op elkaar uit Insuline Inuline, dat door de -cellen van de pancreas geproduceerd wordt, is een belangrijke regulator van de eetlust en voornamelijk van het lichaamsvet. De plasmaconcentratie van insuline is, net zoals leptine,

19 gecorreleerd met het lichaamsgewicht en het lichaamsvet. Tijdens een maaltijd zal insuline stijgen en het daalt wanneer er gevast wordt. Wanneer gesecreteerd, wordt insuline afgegeven aan de bloedbaan en vervoerd naar de hersenen waar het doormiddel van verzadigd transport opgenomen wordt en bindt op z n receptoren (Woods et al., 1974). Insuline bevordert ook de secretie van leptine door de adipocyten te stimuleren. (Harris, 2000; Randin et al., 2009) Bij de kat is er een correlatie tussen de insulinegevoeligheid, het glucosemetabolisme en de rol van leptine. Katten met insulineresistentie, weefsel ongevoeligheid voor insuline, hebben hogere leptine concentraties in circulatie in tegenstelling tot gezonde katten. De relatie tussen insuline resistentie en leptine zou kunnen terug gebracht worden tot het vetweefsel, aangezien leptine gecorreleerd is met de hoeveelheid vetweefsel en wanneer er een te veel aan vetweefsel ontstaat, ontstaat er een insuline resistentie. Uit studies door Appleton et al. (2002) werd aangetoond dat er een relatie is onafhankelijk van de hoeveelheid vetweefsel. Hier werd aangetoond dat hoe meer leptine in circulatie, hoe meer resistent aan insuline de katten werden en dit onafhankelijk van het de hoeveelheid lichaamsvet. Wanneer een chronische verhoging van leptine aanwezig is, wat de aanwezigheid van een chronische verhoging van het lichaamsvet en een lepine resistentie reflecteert, zou er insuline resistentie kunnen ontstaan (Franks et al., 2007). Deze leptine resistentie ontstaat ter hoogte van het eindorgaan, de hypothalamus, waardoor deze ongevoelig wordt voor leptine en voor de verzadigingssignalen afkomstig van het maag darmkanaal. Hierdoor wordt de eetlust niet meer geremd. (Zoran, 2010) Dit alles zou een verklaring kunnen zijn voor het ontwikkelen van diabetis mellitus ten gevolgen van obesitas en waarom polyfagie hierbij een belangrijk hoofdsymptoom is ANDERE FACTOREN DIE DE EETLUST KUNNEN BEINVLOEDEN Naast de verschillende fysiologische stimuli zijn er ook externe factoren die het eetgedrag van de hond en kat beïnvloeden. Eén van de belangrijkste stimuli bij de huisdieren is de geur van het voedsel en is voornamelijk van belang bij de aanvang van een maaltijd. Het dier dat het gevoeligste is aan de geur van het voedsel is de kat, hoewel een kat minder goed ruikt dan een hond. De reden hiervoor is de hoeveelheid olfactorische cellen, de kat heeft er ongeveer miljoen en de hond miljoen. Wanneer een kat aan anosmie, een verminderde of afwezige reukzin, lijdt zal dit dier weigeren te eten (May et al., 1987; Pibot et al., 2008). De reukzin neemt af met toenemende leeftijd, maar ook chronische nierinsufficiëntie, wat een frequente aandoening is bij oudere katten, kan aanleiding geven tot een verminderd reukgevoel (Griep et al., 1997). Ook de smaak van voedsel oefent een invloed uit op de eetlust. De smaakreceptoren op de tong zijn gebaseerd op het algemeen patroon voor een carnivoor, namelijk zout, zuur, zoet, bitter en de umami smaak. Katten zijn echte carnivoren, aangezien ze voedsel van dierlijke oorsprong nodig hebben om in bepaalde essentiële nutriënten te voorzien. In tegenstelling tot honden die zowel voedsel van dierlijke als van plantaardige oorsprong kunnen eten, het zijn dan ook omnivoren (Stasiak, 2002). Katten vormen hierdoor een uitzondering in het patroon van de smaakreceptoren. Er is namelijk een

20 mutatie aanwezig in één van de genen die codeert voor de receptoren voor de zoete smaak, waardoor deze receptoren gedesactiveerd zijn en de kat dus geen zoet kan differentiëren (Li et al., 2006). De smaakreceptoren die verbonden zijn met de nervus vagus zijn bij de kat bijzonder gevoelig voor aminozuren, een verklaring hiervoor is terug te vinden in de levenswijze van wilde katten en waaruit de gedomesticeerde huiskat van afstamt. De wilde katten gaan op jacht naar kleinere zoogdieren welke rijk zijn aan dierlijk eiwit. Een bitter smaak, waarvoor katten zeer gevoelig zijn, veroorzaakt vaak een afkeer. Honden daarentegen zijn minder gevoelig. Veel toxische stoffen, zoal strychnine, bezitten een bittere smaak en de kat zou hiervoor een natuurlijke afkeer bezitten. De zoute smaak kan voedsel- en wateropname bevorderen. Niet enkel de smaak, maar in het algemeen de orale gevoeligheid bij katten is enorm belangrijk voor het al dan niet opnemen van voedsel. Deze orale gevoeligheid bestaat uit de smaak, het mondgevoel, de textuur en ook de temperatuur van het voedsel. Dit alles wordt gedetecteerd door de zenuw van de tong, maar ook het paradontale ligament zou een rol hierin hebben. Het spreekt voor zich dat een paradontale aandoening en het toenemen van de leeftijd, waardoor terugtrekking van de gingiva ontstaat, een invloed kan uitoefenen op de eetlust. Andere invloeden zijn onder andere ook de afstand tussen kattenbak en voederplaats, leeftijd, rasverschillen en sociale factoren, katten zijn namelijk solitaire dieren. Bij de kat is het moment van spenen en overgang naar het opnemen van vast voeder ook determinerend voor de ontwikkeling van voedselvoorkeuren. Honden zijn over het algemeen minder kieskeuriger dan katten. (Pibot et al., 2008) Bij huisdieren, en dan vooral de kat, kunnen dus heel wat factoren interfereren met de eetlust, welke hier niet in detail besproken worden omdat ze buiten de context van deze masterproef vallen.

21 3. AFWIJKINGEN IN DE CONTROLE VAN DE EETLUST De aandoeningen die kunnen ontstaan zijn hyperfagie waardoor overgewicht ontstaat wat aanleiding kan geven tot obesitas en afagie dat aanleiding geeft tot anorexie. Beide aandoeningen komen steeds meer voor bij hond en kat. Beide zullen hier kort even aangehaald worden aangezien een uitgebreide bespreking van deze thematiek buiten het onderwerp van deze masterproef valt, maar er toch deels mee samenhangt ANOREXIE Anorexie ontstaan wanneer er geïnterfereerd wordt met de maaltijdinitiatie. Dit kan op verschillende mogelijke manieren onder andere wanneer er een systemisch ziekteproces aanwezig is waardoor er allerlei mediatoren zoals de cytokines TNF- en IL-1, vrijgesteld worden. Deze mediatoren oefenen een functie uit in de hersengebieden die een rol spelen bij de eetlust en de verzadiging (Michel, 2001). Het is aangetoond dat TNF- leptine secretie stimuleert door in te werken op het vetweefsel (Finck et al., 1998). Bij de kat is het zelfs zo dat geur en omgeving een heel belangrijke invloed uit oefent in het initiëren van een maaltijd (Pibot et al., 2008). Het is aangetoond dat geurperceptie daalt met toenemende leeftijd maar ook wanneer de gezondheid van een individu verminderd. Bij mensen met chronische nierinsufficiëntie is aangetoond dat de mogelijkheid om goed te ruiken afneemt. Deze daling in het opnemen van geur is evenredig met de ergheid van de aandoening. Er wordt aangenomen dat dit fenomeen veroorzaakt wordt door de accumulatie van de uremische toxines (Griep et al., 1997). Aangezien chronische nierinsufficiëntie frequent voorkomt bij oudere katten, is het reëel dat deze dieren ook een slecht reukzin ontwikkelen wat aanleiding kan geven tot anorexie OBESITAS Obesitas wordt gedefinieerd als een accumulatie of een te veel aan vetweefsel in het lichaam wat resulteert in overgewicht. De oorzaken van obesitas zijn multifactorieel waaronder ook genetische- en omgevingsfactoren, maar uiteindelijk wordt alles geassocieerd met het energiemetabolisme dat uit balans is, ofwel worden te veel calorieën opgenomen, ofwel worden er te weinig verbruikt. Vroeger werd aangenomen dat obesitas ontstond uit de aanwezigheid van leptinedeficiëntie, maar dit werd nog niet vastgesteld bij de hond of de kat (Farooqui et al., 2007). Bij obese honden en katten, maar ook bij mensen, is aangetoond dat de concentratie aan leptine in de circulatie eerder hoog is. De basis van obesitas ligt dus niet bij een te kort aan leptine, maar is eerder een verminderde reactie van het eindorgaan, de hypothalamus. Obese individuen ontwikkelen op een tot-nu-toe- onbekende wijze leptineresistentie met als gevolg een verhoogde concentratie aan circulerend leptine, waardoor een

22 hyperleptinemie ontstaat. Deze resistentie voor leptine is waarschijnlijk een multifactorieel probleem waardoor het ontstaan van obesitas nog complexer wordt. Hierbij komt nog dat deze leptineresistentie de hypothalamus ongevoelig maakt voor de verzadigingssignalen, afkomstig van het maagdarmstelsel, en verlaagt tevens ook het energiemetabolisme. Er worden dus minder calorieën verbruikt, maar eetlust blijft bestaan aangezien de hypothalamus geen informatie over verzadigingstoestand ontvangt. Dit alles maakt dat er verdere gewichtstoename ontstaat (Zoran, 2010). Naast hyperleptinemie, hebben bijna alle obese individuen ook een te veel aan insuline in circulatie, een hyperinsulinemie. Deze insuline stimuleert de productie van leptine uit de adipocyten en interfereert met hypothalamus sensitiviteit voor leptine (Lusting et al., 2004). Obesitas bij de huisdieren heeft dus veel verschillende oorzaken, waarbij ook de eigenaars ervoor kunnen zorgen dat hun dier te veel calorieën binnen krijgt. Zo hebben eigenaars van katten de gewoonte om continu een kommetje met droogvoer ter beschikking te stellen voor hun huisdier. Hiernaast krijgen de meeste katten nog natte voeding op bepaalde tijdstippen (Backus, 2006). Russel et al. (2000) heeft aangetoond dat wanneer de beschikbaarheid van voedsel, zoals droge brokken, weggenomen wordt, de kans op obesitas sterk verminderd. Bij honden zou een continue beschikbaarheid van voeding sneller tot overgewicht leiden dan bij katten. Honden vertonen vaak ook bedelgedrag waardoor de eigenaars denken dat hun dier niet voldoende gegeten heeft en het gedrag belonen door opnieuw iets te eten te geven. Opmerkelijk is dat niet ieder dier obesitas ontwikkeld wanneer ze continu voedsel beschikbaar hebben. Er bestaat dus een variatie bij het mechanisme dat eetlust reguleert. (Backus, 2006). Bij de huisdieren bestaat er ook raspredispositie en andere componenten zoals leeftijd, geslacht, en het al dan niet gecastreerd zijn die een invloed hebben op de regulatie van de eetlust en het lichaamsgewicht (Zoran, 2010). Het ontstaan van obesitas is een complex geheel van verschillende invloeden, wat het ontwikkelen van een goede behandeling alleen maar moeilijker maakt.