Diagnostiek en opvolging van Lithium overdosering. Boris Mahieu Laboratorium AZ Groeninge Kortrijk

Transcriptie

1 Diagnostiek en opvolging van Lithium overdosering Boris Mahieu Laboratorium AZ Groeninge Kortrijk

2 Lithium indicaties Bipolaire depressie: preventief voor Manische faze Depressieve faze Acute manie: behandeling, maar traag werkzaam! Unipolaire depressie Atypische stemmingsstoornissen Therapieresistente depressie Alcoholisme Cluster hoofdpijn Cel stimulator in neutropene patiënten

3 Farmacologie onbekend werkingsmechanisme valentie I : Na +, K + ionaire radius: Mg 2+ algemene membraanstabilisatie door cellulaire boodschapsystemen te blokkeren: normalisatie biologische klok: oscillatoractiviteit Secundaire messengersysteem blokkeren: fosfatasen : inositol depletie: IP 3 en DAG adenylaatcyclase : camp

4 PI-cyclus

5 camp

6 Farmacologie Neurotransmitters: complex en onduidelijk Serotonine: synthese en turnover 5-HT 1A downregulatie 5-HT 1B partiële agonist Noradrenaline α- enβ- receptor downregulatie vrijstelling verminderen Dopamine vrijstelling verminderen

7 Noradrenaline en Lithium

8 Dopamine en Lithium

9 Oraal: lithiumcarbonaat IR: Camcolit, Maniprex SR: Priadel Farmacokinetiek GI-absorptie: snel en volledig Piek plasmaconcentratie: Binnen 2 4u: IR Binnen 6 12u: SR Tot 72u: bij overdosis Biobeschikbaarheid > 95%

10 Farmacokinetiek Plasma proteïnebinding < 10% Distributievolume: 0,6 0,9L/kg Oudere patiënten: kleiner distributievolume Eliminatie half-leven: u (36u) Steady-state: 6 dagen Indien ingesteld, niet wijzigen van toedieningsvorm of specialiteitsnaam!

11 Excretie Renaal: 95 % Zweet en speeksel: 5 % Borstvoeding: kleine hoeveelheid

12 Renale klaring

13 Renale excretie Wordt bepaald door GFR en renale bloedflow Vullingstoestand: hypo/hypervolemie Bloeddruk [Na + ] Geneesmiddelen/voeding interacties

14 Nierinsufficiëntie Verminderde renale excretie ouderdom chronische Li + therapie Hypovolemie (deshydratatie) minder renale bloed flow Congestief hartfalen, cirrhose Effectieve volume depletie: GI of renaal vochtverlies Nefrogene diabetes insipidus

15 Bloeddruk: Renale excretie Hypotensie: Li + excretie Hypertensie: Li + excretie [Na + ]: Hypernatriëmie: verhoogde Li + uitscheiding Hyponatriëmie: verlaagde Li + uitscheiding

16 Renale klaring GM-interacties: Diuretica: Li + -klaring (tot 70%) Furosemide Thiazide-diuretica NSAID s: renale bloedflow Maagzout: Na + -houdende preparaten Laxativa Corticoïden: Na + retentie, renale eliminatie Li + Metronidazol: [Li + ] ACE-inhibitoren: renale functie Theophylline: renale eliminatie Li + Voeding

17 Zwangerschap en borstvoeding Grotere Li + klaring in zwangere: omwille van renale bloed flow en GFR Li + transplacentair: concentratie idem aan moeder best stoppen tijdens zwangerschap, zeker 1ste trimester (morfogenese) Borstvoeding: 1/3 concentratie moeder best geen borstvoeding

18 Interacties Epilepsie: lithium kan bij hoge plasmaspiegel epileptisch insult uitlokken Parkinson Myastenia gravis: neuromusculaire transmissie QTc verlengende geneesmiddelen SSRI s: serotonine hyperarousal syndroom Carbamazepine: neurotoxiciteit

19 Toxiciteit Nevenwerkingen bij therapeutische spiegel Acute intoxicatie zelfmoordpoging of accidentieel Chronische intoxicatie (accumulatie) Acute intoxicatie op chronische therapie

20 GI-storingen: nausea, braken, anorexia neuromusculair: tremor en vertigo Nevenwerkingen polyurie en dorst metaalsmaak sedatie, geheugenstoornis gewichtstoename en oedeem

21 Acute toxiciteit GI Nausea, braken Neurologisch tremor, hyperreflexia, fasciculaties, musculaire prikkelbaarheid, choreoathetosis, clonus, agitatie, gewijzigde mentale status confusie, lethargy, coma, stuipen dysarthrie, nystagmus, truncale ataxie Hematologisch: leucocytose Cardiovasculair Dysrhytmie, asystolen Sinus arrest, verlengde QTc interval Renaal Hypotensie

22 Acute toxiciteit Goede correlatie: symptomen [Li + ] 0,4 1,5 mmol/l: therapeutisch 1,5 2,5 mmol/l: mild 2,5 3,5 mmol/l: matig > 3,5 mmol/l: ernstig Opgelet soms quasi asymptomatische presentatie

23 Acute toxiciteit

24 Neurologisch Chronische toxiciteit zwakte, tremor, spier twitching, duizeligheid, hyperreflexia, wartaal, apathie, extrapyramidale symptomen (Parkinson), psychose, geheugenverlies Mentale status Cardiovasculair GI myocarditis

25 Chronische toxiciteit Nefrogene diabetes insipidus ADH-receptor: adenylaatcyclase camp Proteïne kinase A : insertie aquaporine-2 waterkanalen productie aquaporine-2 waterkanalen verminderd concentrerend vermogen polyurie, dorst Omkeerbaar Renale insufficiëntie histologische lesie van distale nephron aantasting distale tubulaire functie omkeerbaar

26 Chronische toxiciteit Hypothyroïdie en goiter [Li + ] x 2,5 tot 5 TSH-receptor: sec messenger camp Verminderde iodide opname door follikelcellen Blokkering iodinatie v tyrosine en perifeer T4 en T3 Verminderde vrijzetting van T4 en T3 Verminderde omzetting T4 T3 Aanwezigheid van thyroid Ab: verhoogd risico voor hypothyroïdie Thyrotoxicosis Zeldzaam: prevalentie 1,7 2,5% ; 2,7/1000 patiënten

27 Acute intoxicatie op chronische therapie Combinatie van acute en chronische symptomen Presentatie: high total body burden Verlengd toxische dosis Permanente neurologische sequellen Geheugenstoornissen, neuromusculaire zwakheid, verandering persoonlijkheid, tremor Hyperthermie CNS tox urgentie

28 Management acute intoxicatie Stabilisatie: Controle luchtweg ademhaling circulatie Cardiale monitoring IV line Anticonvulsiva Correctie hypotensie

29 GI-decontaminatie en vocht Actieve kool: co-medicatie Vochtherstel: met hypotonische oplossing enkel indien hypovolemisch, cave hypernatriëmie Whole bowel irrigation PEG electroliet lavage oplossing: acute ingestie van SR binnen uur preliminair Oraal natriumpolystereensulfonaat: Kation ionenuitwisselaar : vnl gebruikt bij hyperkaliëmie cave Na + overload cave hypokaliëmie: dysrhythmiën momenteel preliminair, weinig aantrekkelijk

30 Detoxificatie: hemodialyse Hemodialyse: 1ste keuze behandeling bij acute intoxicatie Li + : meest dialyseerbare toxine Li + - clearance ml/min in vgl met in urine: ml/min Intra extracellulair: traag SR rebound effect duur dialyse: 8 12 u ipv 6 u of herhaal dialyse tot < 1 mmol/l 6 tot 8 u na dialyse

31 Hemodialyse - indicaties > 4 mmol/l: altijd > 2,5 mmol/l: indien symptomatisch of renale insufficiëntie of urinaire Li + excretie (bv. CHF, cirrhose) > 2,5 en < 4 mmol/l: indien asymptomatisch en niet < 0,6 mmol/l binnen 36u

32 Casus 1: man, 1973 psychiatrische voorgeschiedenis 8/12/ 05 : autointoxicatie Camcolit (400mg) ± 80 stuks, verder inname v Inderal retard, Lysanxia, Alprazolam, Dafalgan maagspoeling, actieve kool Plasmolyt 1l/8u EKG Labo wat slaperig, geen intoxicatieverschijnselen 8/12/ 05 22u: [Li + ] = 1,55 mmol/l (bij opname) 9/12/ 05 9u: [Li + ] = 3,53 mmol/l, [Na + ] = 133 mmol/l weinig of geen intoxicatieverschijnselen cardiogram sinusaal, HD stabiel, goede RR, vlotte AH, geen last van nausea of braken geen stuipen

33 omwille van hoge lithium spiegel en matige hyponatriëmie: start eerste sessie hemodialyse gedurende 6u 10/12/ 05: [Li + ] = 1,31 mmol/l tweede sessie hemodialyse gedurende 6u tot [Li + ] < 1 mmol/l daags na dialyse: [Li + ] = 0,58 mmol/l Opgelet: reboundeffect!

34 geen specifieke behandelingen verder nodig tenzij correctie hypokaliëmie (3,53 mmol/l) transfer naar psychiatrie Opgelet voor atypische presentatie met weinig intoxicatietekens!

35 Casus 2: man, 1948 Bipolaire stoornis: sinds 15 jaar Maniprex, wisselend stabiel Laatste 3 weken: verward, suf, tremor eet en drinkt niet veel meer [Li + ] normaal tot februari 06 (huisarts) 11/04/ 06: opname psychiatrisch ziekenhuis tremor, traagheid, blik, starre mobilisatie bewustzijnsvermindering, negativisme, dysforie veel dorst [Li + ] = 2,59 mmol/l, [Na + ] = 156 mmol/l, Creat = 2,11 mg/dl Laatste inname Maniprex 500 mg: 10/04 om 12u (1x/dag)

36 11/04/ 06, 16u: opname spoed/iz Tremor, moeilijke contactname, matige diurese Stabiele RR, pols en geen koorts [Na + ]= 158 mmol/l, [Ca 2+ ]= 2,79 mmol/l, creat= 2,2 mg/dl, [Li + ]= 2,42 mmol/l, hypovolemisch Vochttoediening: 1L NaCl 0,9%/ 24u 1L glucose 5% (20 ml meer dan diurese/u) water per os: zoveel patiënt vraagt 18u30: 4 u durende dialyse (dialyse I): [Li + ]= 1,63 mmol/l (na 2 u dialyse) [Li + ]= 1,37 mmol/l (na stop dialyse) Aanspreekbaar op sterke prikkels 12/04/ 06, 8u50: [Li + ]= 1,94 mmol/l: rebound-effect! 10u: start 4 u durende dialyse (dialyse II): 14u19: [Li + ]= 0,98 mmol/l Matige diurese, alerter

37 13/04/ 06 5u: [Li + ] = 1,5 mmol/l (rebound-effect!) 14u20: [Li + ] = 1,76 mmol/l, start dialyse met duur 3u30 ( dialyse III) Tremor, licht versuft 14/04/ 06 Alerter, GCS 15/15 14u37: [Li + ] = 1,03 mmol/l 15u: Start 4 u durende dialyse (dialyse IV) 15/04/ 06 7u: [Li + ] < 0,2 mmol/l Patiënt heeft blaassonde uitgetrokken: hematurie 17/04/ 06 5u: [Li + ] = 0,45 mmol/l, [Na + ] = 146 mmol/l, creat.= 2,17 mg/dl 19/04/ 06 Transfer naar psychiatrisch ziekenhuis

38 Verklaring lithiumintoxicatie: combinatie hypovolemie en nierlijden Geen renale diabetes insipidus aanwezig, hypovolemie te wijten aan onvoldoende vochtinname (patiënt weigerde te drinken) Sterk uitgesproken rebound effect! Medicatiestop en 4 dialyses nodig Typische symptomatologie: Tremor, traagheid, starre mobilisatie bewustzijnvermindering

39 Diagnostische tests serum [Li + ] : serieel electrolyten nierfunctie : serum creatinine Etiologie Respons therapie osmolaliteit urine : diagnose DI thyroïd functie testen : TSH/FT, FT 4 3 TPO-Ab: risicofactor voor hypothyroidie tijdens lithium therapie full blood count

40 Testen voor start therapie Schildklierfunctie Nierfunctie FBC ECG indien: ouder dan 50 j voorgaande cardiale problemen (Cambridgeshire and Peterborough NHS guidelines for the monitoring of Lithium treatment, 2006)

41 Testen tijdens therapie Nierfunctie : iedere 6 / 12 maanden Serum creatinine en creatinine clearance Schildklierfunctie: iedere 6 / 12 maanden FT 4 / TSH Electrolyten Lithium serumspiegels (Cambridgeshire and Peterborough NHS - guidelines for the monitoring of Lithium treatment, 2006) (Lothian NHS guidelines for the management of patients on Lithium, 2001)

42 Monitoring lithiumserumspiegels Li + -serumspiegels: 0,6 1,2 mmol/l : profylaxe manie 1,0 1,5 mmol/l : behandeling acute manie 0,4 0,8 mmol/l : effectief en minder risico (ouderen) Monitoring: 12u na laatste dosis

43 Indicaties voor Li + monitoring tart therapie Eerste 2 weken: Week 2 6: iedere 3 4 dagen (vanaf dag 6 steady-state) wekelijks, eventueel dosisaanpassing 6 weken 3 maanden: maandelijks > 3 maanden: iedere 3 6 maanden, indien patiënt stabiel is met regime

44 Indicaties voor Li + monitoring llow up indien start diuretica of andere farmaca (opgelet OTC) dosisaanpassing: voorgaand aan additionele dosisverhoging dient spiegel bepaald nadat steady state (5 x t 1/2 ) werd bereikt rond bovengrens therapeutische range ( 1 mmol/l): hanteer korter interval vermoeden toxiciteit of non-compliance Risico-patiënten: ouder dan 65 j interagerende GM zij met of met risico voor nier-/schildklier-/ cardiale ziekte

45 Li + Diagnostiek Vlam-emissie spectrometrie Atomaire absorptie spectrometrie Colorimetrie Ion-selectieve electrode

46 ISE

47 Vraag informatie omtrent comedicatie Diagnostiek interferenties FAES en FAAS: Minste interferentie en excellente precisie en accuraatheid ISE: positieve bias: procaïnamide, NAPA, quinidine, lidocaïne, carbamazepine, valproïnezuur, silicone surfactant clot activator in plastieken collectietubes, [Ca ++ ] > 8,9 mmol/l Colorimetrie: negatieve bias: quinidine, procaïnamide positieve bias: valproïnezuur Enkel klinische significante afwijkingen indien interferende component in hoge concentratie of indien meerdere interferende componenten

48 Analytische precisie Omwille van nauwe therapeutische range en reeds symptomen mogelijk in het bovengebied: hoge precisie vereist Patiënten management Actuele waarde ± 10% Day-to-day precisie: ± 5 % CLIA 88 proficiency testing Actuele waarde ± 0,3 mmol/l of 20% Day-to-day precisie: ± 7 %

49 RBC/plasma lithium ratio Li + Diagnostiek ratio 0,30 0,40 niet superieur tot plasmamonitoring evaluatie patiënten therapietrouw Staalname: serum GEEN lithiumheparine (1,5 mmol/l)! Hemolyse: vals verlaagde waarden Bewaring: serum zonder clot, 4 C

50 Dank u voor uw aandacht