Nummer 2 jaargang 43 juni 2014 ENCORE. met mens en muis vooruit. ABC van ADHD IVF-behandeling veel effectiever. Monitor juni

Transcriptie

1 Nummer 2 jaargang 43 juni 2014 ENCORE met mens en muis vooruit ABC van ADHD IVF-behandeling veel effectiever Monitor juni

2 Tekst Gert-Jan van den Bemd Met vereende krachten In deze Monitor extra aandacht voor ENCORE (Erfelijke Neuro-Cognitieve Ontwikkelingsstoornissen Rotterdam, Erasmus MC), een multidisciplinair expertisecentrum waarbinnen gespecialiseerde poliklinieken nauw samenwerken met onderzoeksgroepen. Het doel: het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten met erfelijke (aangeboren) ontwikkelingsstoornissen in het leer- en denkvermogen. De patiënt krijgt door de expertise binnen ENCORE de meest optimale zorg, zegt Ype Elgersma, hoogleraar Moleculaire Neurobiologie aan het Erasmus MC en wetenschappelijk directeur van ENCORE. Omdat het aangedane gen geïdentificeerd is, kunnen wij zeer gericht laboratoriumonderzoek doen naar de onderliggende mechanismen en dit weer vertalen naar de kliniek. Er zijn inmiddels gespecialiseerde poliklinieken voor neurofibromatose (NF1), Tubereuze Sclerosis Complex (TSC), Angelman syndroom, neurogenetica, fragile-x syndroom en familiaire autisme. 2 Monitor juni 2014

3 De kunst van het kijken 4 Beter vroeg detecteren dan laat behandelen 6 Voorspellende bacteriën 10 Zichtbaar beter met zinvolle informatie 12 Een paar rotte appels 16 Out of the box-denken 20 Met mens en muis vooruit 24 Kernteam helpt kinderen op weg 30 Waar zit de muziek? 34 Experts vanuit de traditie 39 Met de zeef op zoek 42 Het ABC van ADHD 45 Secuurder snijden 48 Doorbraak onder voorbehoud 52 Een dag niet ziek 56 Tilmachine bij vetzucht 58 Monitor juni

4 24 Monitor juni 2014

5 Tekst Gert-Jan van den Bemd Beeld Helen van Vliet ENCORE verenigt krachten Met mens en muis vooruit Het mes snijdt aan twee kanten. De patiënt met een zeldzame erfelijke aandoening krijgt door de expertise binnen ENCORE de meest optimale zorg. En omdat het aangedane gen geïdentificeerd is, kunnen wij zeer gericht laboratoriumonderzoek doen naar de onderliggende mechanismen en dit weer vertalen naar de kliniek. Dat is volgens prof. dr. Ype Elgersma de basis voor topacademische zorg én onderzoek binnen ENCORE. KADER I Het acroniem ENCORE (Frans voor nog eens, en in het Engels een aanduiding voor het muziekstuk dat na afloop van een optreden als toegift wordt gespeeld), staat voor Erfelijke Neuro-Cognitieve Ontwikkelingsstoornissen Rotterdam, Erasmus MC. Dit is een multidisciplinair expertisecentrum waarbinnen gespecialiseerde poliklinieken nauw samenwerken met onderzoeksgroepen. Bij deze aandoeningen zijn het leer- en denkvermogen (cognitie) aangetast, maar vaak ook andere functies minder goed ontwikkeld: loopvermogen, ademhaling, de ogen, het hart, et cetera. Prof. dr. Henriette Moll: Doel van ENCORE is het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten met erfelijke (aangeboren) cognitieve ontwikkelingsstoornissen. Dat wordt gedaan met specialistische zorg en onderzoek. Het onderzoek is zowel fundamenteel (wat is de rol van een bepaald eiwit in de hersencellen?), klinisch (hoe ontwikkelt de aandoening zich in de tijd en welke behandeling is de beste?) en translationeel (welke ontdekking uit het laboratorium kunnen we in de kliniek toepassen?). Deze aanpak moet leiden tot betere diagnostiek (hoe herken je een bepaald ziektebeeld?) en betere behandelingsmethoden. Betrokken afdelingen: -Kindergeneeskunde -Kinderneurologie -Kinder- en Jeugdpsychiatrie / Psychologie -Psychiatrie -Klinische Genetica -Neurowetenschappen -Radiologie Monitor juni

6 Toen ENCORE in 2011 werd opgericht, was het onderzoek naar erfelijke neuro-cognitieve ontwikkelingsstoornissen (hersenafwijkingen in het leer- en denkvermogen) nog volledig toegespitst op muizen. Maar al snel ontstond de behoefte om samen te werken met artsen uit de kliniek. Elgersma: We hadden gezien dat muizen met NF1 (zie Kader II) sterk verbeterden als we ze een bepaald medicijn (simvastatine) gaven. We wilden natuurlijk weten of dat medicijn ook positieve invloed zou hebben op kinderen met datzelfde syndroom. Elgersma legde contact met de afdeling Algemene Kindergeneeskunde, waar de NF1 polikliniek al ruim 25 jaar draait. Deze polikliniek is uitgegroeid tot het landelijke expertisecentrum voor kinderen met NF1. Alle patiënten worden hier gezien door een kinderarts (Dr. Rianne Oostenbrink, drs. Barbara Sibbles) en een kinderneuroloog (Dr. Coriene Catsman-Berrevoets), en op indicatie door andere specialisten. Inmiddels zijn twee studies bij deze kinderen afgerond. Dubbelblind Prof. dr. Henriette Moll, kinderarts en subhoofd Algemene Kindergeneeskunde bij het Erasmus MC-Sophia: Veel kinderen met NF1 hebben leerproblemen, maar ook problemen met het gedrag, geheugen, aandacht en ruimtelijk inzicht. Bij muizen met dezelfde genetische verandering als NF1 patiënten, zagen we dat het geneesmiddel simvastatine de leerproblemen kan verhelpen. Tijdens de eerste studie met simvastatine bij kinderen hebben we gekeken naar de effecten op korte termijn: wat was na drie maanden behandelen de invloed op het geheugen, aandacht en ruimtelijk inzicht? Helaas konden we toen geen positieve werking vaststellen. In samenwerking met het Universitair Ziekenhuis Leuven in België werd er vervolgens bij 84 kinderen met NF1 gekeken of een langdurige toediening van het middel wél resultaat had. Helaas bleek ook een jaar lang simvastatine geen effect te hebben op IQ, aandacht en gedrag. Het onderzoek werd dubbelblind uitgevoerd. Dat wil zeggen dat niemand - de ouders en patiënten net zo min als de artsen en onderzoekers - wist of het kind simvastatine kreeg toegediend of een placebo, een neppil. Moll: Toen we de resultaten aan de ouders en kinderen presenteerden, bleek dat sommige ouders een positief effect hadden waargenomen, onafhankelijk van het feit of de kinderen nu het echte middel of de placebo hadden gekregen. Bovendien zagen wij ook een lichte verbetering van het IQ, bij zowel de behandelde groep als bij de kinderen die de placebo hadden gekregen. Dat komt omdat het IQ geen star getal is; je maakt een momentopname. Het getal kan in de loop van de tijd veranderen. Dat onderstreept dat je een dergelijke studie heel goed moet voorbereiden en uitvoeren, anders gaan er invloeden spelen die een verkeerd beeld geven van de mogelijke werking van een stof. Indirect Bij de muis werkte het middel wel, bij de patiënten niet. Hoe is dat te verklaren? Moll: De dosis die we bij de muizen hebben gebruikt was veel hoger. Bij de kinderen hebben we de maximale dosis gebruikt die nog veilig was. Dat zou een verklaring kunnen zijn. Een andere verklaring is dat statines slechts indirect op het onderliggende mechanisme van de aandoening werken. We zoeken nu naar andere medicijnen die veel specifieker op het mechanisme ingrijpen. Recent werd een derde studie onder NF1 patiënten gestart. Daarbij onderzoeken we zo n nieuw medicijn: lamotrigine. Bij de NF1 muizen liet dat gunstige effecten op het leer- en denkvermogen zien, en het grijpt direct in op het aangedane mechanisme. Worden er ook studies uitgevoerd bij kinderen met andere syndromen? Moll: Bij kinderen met TSC lopen nu twee onderzoeken naar de effecten van rapamycine. Bij kinderen tot vier jaar wordt onderzocht of die stof de ernstige aanvallen van epilepsie bij deze kinderen kan onderdrukken. En bij kinderen met TSC vanaf vier jaar kijken we of er verbetering in cognitie en autistische kenmerken optreedt. Slaapproblemen De kliniek en het lab voeden elkaar voortdurend met inzichten en vragen. In het lab wordt gezocht naar mechanismen achter de ziekten. Welke eiwitten zijn betrokken bij de processen in de hersencellen? En waar gaat het bij de diverse syndromen mis? Om die vragen te beantwoorden, worden muizen gebruikt die genetisch zó zijn veranderd, dat ze eenzelfde ziektebeeld vertonen als de kinderen. Met de kennis over het mechanisme gaan de artsen terug naar de patiënten: spelen de processen die bij de muizen zijn gevonden ook bij hen een rol? Maar andersom worden waarnemingen uit de kliniek onderzocht in het laboratorium. Moll geeft een voorbeeld: Bij de Angelman poli staan nu ongeveer tachtig kinderen onder controle. Van deze kinderen wordt het ziektebeeld zorgvuldig bestudeerd en vastgelegd. Ze hebben vaak last van eetstoornissen en overgewicht. Op het lab wordt nu bij de muizen uitgezocht hoe dat komt. Actieve rol De behoefte om de kennis uit het lab te bundelen met de kennis uit de kliniek, werd nog versterkt door de nadrukkelijke wens van de patiëntenverenigingen, vertelt Elgersma. Zij zijn voor ons een sterke drive geweest om ENCORE te vormen zoals het nu is. Ons centrum is een voorbeeld voor vele Europese instellingen. Regelmatig krijgen we bezoek van artsen en onderzoekers die bij ons in de keuken willen kijken. De patiëntenverenigingen vervullen een actieve rol, bijvoorbeeld door middel van het voorleggen van een onderzoeksvraag. Moll: Bij kinderen met Angelman syndroom komen slaapstoornissen veel voor. Vanuit de patiëntenvereniging kwam het verzoek of we daar naar wilden kijken. We zoeken nu naar verklaringen en oplossingen van dat probleem, bijvoorbeeld aanpassing van het slaapritueel (zie ook pag. 32). Elgersma: En we kijken ook naar onze muismodellen en zien ook daar verstoringen van het slaapgedrag. Dus hoogstwaarschijnlijk is het niet alleen te wijten aan het ritueel waarmee een kind naar bed wordt gebracht. Sociale contacten Nog een voorbeeld van die interactie: vanuit de NF1 patiëntenvereniging kwam het verzoek of ENCORE sociale ondersteuning kon geven. Moll: De stap naar de volwassenheid levert bij jongeren met NF1 veel problemen op. Een maatschappelijk werker en een psycholoog hebben die problemen in kaart gebracht. En we zijn begonnen met Spot-NF1, groepsbijeenkomsten met speciale thema s waar jongeren en jongvolwassenen met NF1 informatie krijgen en met elkaar kunnen praten. Zaken die voor hen spelen en dingen die hen dwars zitten, bijvoorbeeld op het gebied van hun uiterlijk, sociale contacten en werk of school, komen aan de orde. (zie www. erasmusmc.nl/encore/nf1/spot-nf1). 26 Monitor juni 2014

7 KADER II Er zijn binnen ENCORE gespecialiseerde poliklieken voor: Neurofibromatose (NF1) - Erfelijke aandoening, met grote verschillen in ziekteverschijnselen en ernst - Huid: lichtbruine vlekken en knobbeltjes (de zogenoemde neurofibromen), die zich bij 10-15% van de patiënten kunnen ontwikkelen tot kwaadaardige tumoren - Hersenen: leer- en gedragsproblemen, ADHD, verminderde spraak en motoriek, psychosociale problemen - Andere complicaties zijn: tumoren van de visuele banen (gezichtszenuwen) en orthopedische problemen (steun- en bewegingsapparaat) - Ongeveer patiënten in Nederland Tubereuze Sclerosis Complex (TSC) - Erfelijke aandoening, sterk variërend in ernst van de symptomen - Hersenen: epilepsie, autisme, verstandelijk gehandicapt, kleine gezwellen in de hersenen - Afwijkingen van de huid: lichte plekken, op latere leeftijd bobbelige roodheid van het gezicht - Nieren: goedaardige tumoren die zeer groot kunnen worden en aanleiding kunnen geven tot bloedingen - Overig: oogaandoeningen, tumoren op het hart, longaandoeningen - Ongeveer patiënten in Nederland Angelman syndroom - Erfelijke aandoening die pas vanaf het tweede levensjaar opvalt, daarvoor vertonen de kinderen geen zichtbare afwijkingen - Hersenen: geen spraak, ernstig verstandelijk beperkt, slaapproblemen, trage motoriek, ADHD-achtig gedrag, slikproblemen, epilepsie - Ongeveer patiënten in Nederland Bovendien zijn er poli s voor neurogenetica (zie pag. 42), fragile-x syndroom (zie pag. 39) en familiaire autisme (zie pag. 37). Monitor juni

8 Criteria Wordt elke zeldzame aandoening opgenomen binnen ENCORE? Elgersma: Nee, er zijn criteria. Het moet om een cognitieve aandoening gaan met een genetische oorzaak. Het is bovendien belangrijk dat we weten welk gemuteerd gen in het DNA van de patiënt verantwoordelijk is voor de aandoening én dat we een goed muismodel hebben met dezelfde mutatie om onderzoek te kunnen verrichten. Op die combinatie is ons werk gebaseerd. En we stellen als voorwaarde dat ten minste drie afdelingen binnen het Erasmus MC (zie Kader I) aan deze aandoening werken én onderzoek verrichten. Alleen klinisch observeren is onvoldoende, evenals alleen fundamentele interesse. We willen door actief onderzoek stappen kunnen zetten. Bovendien moet het expertisecentrum toegevoegde waarde hebben voor de patiënt. Als er binnen Nederland al zo n centrum is, heeft het niet zoveel zin om er nog één op te richten. Bepaalt de ernst van de aandoening of er een expertisecentrum voor die afwijking in het leven wordt geroepen? Nee, dat zou ook ingewikkeld zijn. Angelman is een zeer ernstige stoornis waarbij de patiënten nooit boven het ontwikkelingsniveau van een tweejarige komen. Mensen met een ander syndroom hebben misschien een hoger IQ, maar hebben weer ernstige huidafwijkingen, of een hoge kans op tumoren. Kun je op grond daarvan zeggen wat ernstig of minder ernstig is? Zou een aandoening na verloop van tijd uit ENCORE kunnen verdwijnen? Dat verwacht ik niet. Dat zou namelijk betekenen dat we voor dat syndroom een behandeling zouden hebben ontwikkeld die alle klachten uit de wereld zou helpen. Dat is voorlopig nog een utopie. Plasticiteit Wat gaat er bij de meeste syndromen niet goed in de hersenen? Moll: Bij veel neuro-cognitieve afwijkingen is er in aanleg niets mis met de hersenen. Er gaat iets fout bij de plasticiteit. Dat is het vermogen van het brein om in te spelen op de omgeving, op prikkels, alles wat het hoort, ziet, voelt en ruikt. De groep van Elgersma bestudeert genen die bij die plasticiteit een rol spelen: Bij veel muismodellen die we gebruiken kunnen de meeste hersenenfuncties sterk verbeterd of zelfs hersteld worden. Soms zelfs op volwassen leeftijd. Door het aanzetten van het ontbrekende gen of door een zeer specifiek medicijn te gebruiken, herstelt zich de motoriek, verlopen de leertesten weer normaal en verdwijnt de epilepsie. Dat is positief nieuws, want dat betekent dat de plasticiteit van de hersenen in theorie kan worden hersteld door het ontbrekend gen te activeren. Tijdsspanne Ook bij het syndroom van Angelman zien de hersenen van een pasgeborene er in een MRI scanner normaal uit. Kan het aanzetten van het Angelman gen na de geboorte de problemen op latere leeftijd voorkomen? Elgersma: Helaas ligt het bij Angelman Syndroom gecompliceerder. We beschikken over geavanceerde muismodellen om dit syndroom te bestuderen. Daarmee kunnen we op elk gewenst moment het uitgeschakelde gen herstellen door de muizen eenmalig een middel toe te dienen. Angelman muizen kunnen niet goed lopen. Schakelen we het gen aan bij volwassen Angelman muizen, dan blijft het loopvermogen slecht. Doen we dat bij muizen die net geslachtsrijp zijn, dan wordt het loopvermogen gedeeltelijk hersteld. En zetten we het gen in jonge muizen aan, dan wordt het loopvermogen net zo goed als bij gezonde muizen. Er is dus bij Angelman wat wij noemen een window, een tijdsspanne waarbinnen nog herstel mogelijk is. Het voorbeeld dat ik gaf heeft betrekking op de motoriek, maar op andere processen kan die tijdsspanne weer anders liggen. Muizen met Angelman zijn bijvoorbeeld hyperactief. Dat blijkt drie weken na de geboorte al niet meer te corrigeren door het aanschakelen van het gen. Dus daar ligt het moment van ingrijpen eerder na de geboorte. We moeten verder uitzoeken hoe al die processen in de tijd worden aangestuurd. Dat moet eerst in de muis worden opgehelderd, voordat we kunnen denken aan ingrijpen bij de mens. Deze kennis is namelijk erg belangrijk voor het ontwerpen van nieuwe studies. Hoe oud moeten de kinderen zijn en wat zijn de beste uitkomstmaten? Meten Kennis over het mechanisme achter het syndroom mondt na verloop van tijd uit in een behandeling. Maar hoe weet je nou of die behandeling succesvol is? Wat ga je bijvoorbeeld meten als je wilt weten wat het effect op het leer- en denkvermogen is? En welke testen passen het beste bij deze patiënten? Hoe lang moet de behandeling zijn? Elgersma: Bij neurologische aandoeningen missen we een goede uitleesmaat. Ter vergelijking: de ultieme maat bij kanker is overleving. Maar binnen studies waar nieuwe geneesmiddelen worden getest, wordt toch vaak naar de grootte van de tumor gekeken. Natuurlijk gaat het uiteindelijk om het verlengen van het leven van de patiënt, maar het meten van de tumorgrootte is wel een praktisch instrument om te bepalen of het geneesmiddel überhaupt effect heeft. We zijn in samenwerking met dr. Joke Tulen van de afdeling Psychiatrie aan het onderzoeken of we met transcraniële magnetische stimulatie (TMS) zo n meting in handen hebben. Bij die techniek stimuleren we met behulp van een sterke magnetische puls bepaalde hersengebieden om zo de functie te kunnen bestuderen. We denken dat TMS ons inzicht kan vergroten in de effectiviteit van bepaalde medicijnen op de werking van de hersencellen. Overstap ENCORE is georganiseerd binnen Erasmus MC-Sophia. Wat gebeurt er met de patiënten wanneer zij volwassen worden? Moll: De ziekte houdt niet op als je achttien wordt. Daarom is de transitie, de overstap naar het ziekenhuis voor volwassenen, ook zo belangrijk. Voor NF1 patiënten verloopt die overgang via een neuroloog van het Erasmus MC Kankerinstituut. Het is belangrijk dat juist die specialist de volwassen NF1 patiënten onder zijn hoede neemt, want gezwellen in de hersenen komen bij deze groep regelmatig voor. Voor volwassen TSC patiënten is er een polikliniek in het UMC Utrecht. En voor patiënten met Angelman zijn we bezig om de overdracht te organiseren via de arts verstandelijk gehandicapten. Meer informatie: 28 Monitor juni 2014

9 Ons centrum is een voorbeeld voor vele Europese instellingen - Jaarlijks worden in Nederland ongeveer kinderen met een verstandelijke handicap geboren. - Ongeveer de helft daarvan heeft een genetische oorzaak. Andere oorzaken zijn: Infecties tijdens de zwangerschap Gebruik van bepaalde medicijnen, drugs en alcohol door de moeder tijdens de zwangerschap Zuurstoftekort of een gestoorde bloedvoorziening bij het kind tijdens de zwangerschap of gedurende de bevalling Infectieziekten (hersenvliesontsteking), (verkeers)ongelukken, hersenbloedingen en -tumoren en vergiftigingen kunnen ook op latere leeftijd een verstandelijke handicap veroorzaken. - Het syndroom van Down is de meest voorkomende verstandelijke handicap met een genetische oorsprong. Daarna komt Fragile-X syndroom het vaakst voor. Ook voor deze aandoening is er een expertise centrum binnen ENCORE (zie pag. 39). De zeldzaamste aandoeningen binnen ENCORE zijn Costello syndroom en CFC. Van beide aandoeningen is er hooguit een tiental kinderen in Nederland. Monitor juni

10 30 Monitor juni 2014

11 Tekst Gert-Jan van den Bemd Zorg 2.0 Kernteam helpt kinderen op weg Kinderen met aandoeningen als Angelman syndroom, NF1 en TSC komen in hun leven allerlei hobbels tegen. Het is voor ons een uitdaging om hen zo goed mogelijk op weg te helpen, zeggen kinderneuroloog Marie-Claire de Wit en kinderarts Karen Bindels-De Heus. Je zou bij een expertisecentrum kunnen verwachten dat er een risico bestaat op een overdaad aan zorgverlening en dus op hogere kosten. De Wit betwist dat: We doen niet meer dan andere dokters, eerder minder. Dat komt omdat we de symptomen van de diverse ziektebeelden herkennen. Een arts die niet bekend is met NF1 zal eerder een scan van het hoofd laten maken. Wij weten dat kinderen met die aandoening vaak een te groot hoofd hebben. Je hoeft daarvan geen scan te laten maken. De Wit en Bindels-De Heus vormen samen het kernteam van het centrum voor kinderen met het Angelman syndroom en TSC (zie pag. 24). De Wit is ook betrokken bij het centrum voor NF1 en begeleidt de klinische promovendi van ENCORE. Deze centra zijn onderdeel van ENCORE (expertise centrum Erfelijke Neuro-Cognitieve Ontwikkelingsstoornissen Rotterdam Erasmus MC). De Wit en Bindels-De Heus zien alle kinderen die aan deze aandoeningen lijden minimaal één keer per jaar op een speciale polikliniek. De Wit: Onze Angelman poli is uniek binnen Europa. Inmiddels komen ruim tachtig kinderen met het Angelman syndroom regelmatig op de poli. Dat is meer dan de helft van alle kinderen in Nederland met deze aandoening. In Amerika zijn ze recent begonnen om een soortgelijke poli op te zetten. Daar hebben ze nu zo n 25 kinderen onder behandeling, dus wij lopen ook voor op hen. Samenwerking Bindels-De Heus: We werken binnen het team heel prettig samen. De lijntjes zijn kort. We hebben voortdurend overleg met specialisten uit andere disciplines, zoals kinder- en jeugdpsychiaters en -psychologen en logopediste. Daar leren we zelf ook weer van. Het is heel inspirerend. De Wit bevestigt dat: Wat dat betreft is het Zorg 2.0. We zitten niet op een eilandje, het kind met de aandoening staat centraal. Ook met onderzoekers van de afdeling Neurowetenschappen is er regelmatig contact. We zien elkaar sowieso elke maand tijdens researchbesprekingen. De meeste klinische onderzoekers hebben een masteropleiding Neuroscience afgerond of hebben een wetenschappelijke stage gelopen, dus ze zijn op dat terrein onderlegd. Andersom: onderzoekers die op het lab bijvoorbeeld aan het Angelman syndroom gaan werken, draaien een keer met een polikliniek mee om een indruk te krijgen hoe het ziektebeeld bij een kind er daadwerkelijk uitziet. Niet op de laatste plaats hebben we intensief contact met ouders en met patiënten- en ouderverenigingen. Zij zijn bijzonder goed op de hoogte en komen vaak met voorstellen of verzoeken om een oplossing te vinden voor een probleem waar zij direct mee te maken hebben. Ook die samenwerking is voor ons van groot belang. Leerproblemen Omdat de ziekteverschijnselen met de leeftijd van de kinderen kunnen veranderen, is het kennen en herkennen van symptomen niet eenvoudig. De Wit: Angelman syndroom, NF1 en TSC zijn aandoeningen die je een leven lang met je meedraagt. En voor alle drie geldt dat je in verschillende levensfases verschillende complicaties kunt krijgen. Bij jonge kinderen met NF1 komen bijvoorbeeld vaak problemen met de oogzenuw voor. Daarom gaan die patiëntjes één keer per jaar naar de oogarts. Veel kinderen ondervinden moeilijkheden met leren. We raden de ouders aan om hun kind neuropsychologisch te laten testen, zodat we niet wachten totdat het vastloopt op school. We geven direct hulp, zodat de kinderen met leren zover mogelijk kunnen komen. Kinderen met NF1 zijn bijvoorbeeld vaak moe. Ook voor ouders is het geruststellend om te weten dat die symptomen bij de ziekte van hun kind horen. Epilepsie De Wit geeft nog een voorbeeld: Bij TSC is er in de eerste levensjaren een verhoogd risico op epilepsie (zie Kader). Het komt voor bij de helft van de zuigelingen. Hoe eerder je ingrijpt, hoe beter het is voor de toekomst Monitor juni

12 Voor ouders is het prettig om te weten dat die symptomen bij de ziekte van hun kind horen van het kind. Als we tijdens de zwangerschap op de echo hebben gezien dat het kindje TSC heeft, wordt direct in het eerste levensjaar een EEG onderzoek (Elektro- Encefalogram, hersenfilmpje, red.) uitgevoerd, zodat we onmiddellijk kunnen behandelen zodra de epilepsie begint. Hoe langer je daarmee wacht, hoe groter de schade aan de hersenen. Met medicijnen kun je dat voorkomen, waardoor de verstandelijke beperking niet verergert. Doe je dat niet, dan kan de ontwikkeling van het kind stil komen te staan of zelfs achteruitgaan. Nierproblemen Bindels-De Heus: Bij kinderen met TSC zie je dat ze op wat oudere leeftijd nierproblemen kunnen ontwikkelen. Er ontstaan goedaardige tumoren; kluwens van bloedvaten die, als ze groter worden, tot bloedingen kunnen leiden. Vaak gaat dat gepaard met pijn. Omdat we daar op bedacht zijn, maken we regelmatig een echo van de nieren. Op die manier kunnen we ingrijpen voor er complicaties kunnen optreden. Bij een enkele grote kluwen kan de interventie-radioloog het toevoerend Kortsluiting Epilepsie is te vergelijken met kortsluiting in de hersenen. Tijdens een aanval gaat er iets mis met de overdracht van elektrische prikkels: in plaats van geordende signalen vinden er massale ontladingen plaats. Het gebied in de hersenen en de hevigheid van de ontladingen bepalen hoe ernstig de aanval is. Iemand kan tijdens een epileptische aanval bijvoorbeeld ten val komen, met het lichaam schokken of andere ongecontroleerde bewegingen maken, of even afwezig zijn (een absence). Meestal gaat een epileptische aanval vanzelf over, maar er zijn ook langdurige aanvallen die met medicijnen moeten worden gestopt. Langdurige en veelvuldige aanvallen van epilepsie kunnen de hersencellen blijvend beschadigen. Binnen ENCORE vindt onderzoek plaats om de behandeling van epilepsie bij deze syndromen te verbeteren. Momenteel loopt een studie met een veelbelovend nieuw type medicijn bij kinderen met TSC (zie pag. 24). bloedvat emboliseren (dichtmaken, red.). Ook zijn er medicijnen in ontwikkeling die de vorming van die bloedvat-kluwens tegengaan. Autisme De Wit: Bij kinderen met TSC komen autisme en ADHD vaak voor. We bieden standaard op drie- en zevenjarige leeftijd en rond de puberteit een ontwikkelings- en gedragsonderzoek aan. Dat is voor ouders heel waardevol voor het beter begrijpen en kunnen begeleiden van hun kind en voor het aanvragen van extra steun voor hun kind. En die structurele manier van onderzoek helpt ons ook verder. Wat we bij kinderen met TSC leren, is ook van belang voor kinderen met andere aandoeningen bij wie autisme en ADHD voorkomen. Slaapcoach Recent is Bindels-De Heus begonnen aan haar promotieonderzoek. Een van mijn onderzoeksvraagstukken is gericht op het natuurlijk beloop van het Angelman syndroom. Die informatie helpt ons om de problemen waar kinderen met het Angelman syndroom mee te maken krijgen, beter te begrijpen en mogelijk behandelen. Ernstige slaapproblemen, bijvoorbeeld. Zeker driekwart van de kinderen heeft er last van. Bindels-De Heus: De kinderen worden bijvoorbeeld tussen twee en zes uur s ochtends wakker en willen niet meer slapen. Dat heeft natuurlijk een enorme impact op de ouders en de andere gezinsleden. We willen goed uitzoeken wat die slaapproblemen nu precies behelzen en welke factoren daarop van invloed zijn. Wat is bijvoorbeeld het verschil tussen de kinderen die wel en de kinderen die geen slaapproblemen hebben? We weten al dat epilepsie een grote rol speelt, maar ook de benadering van de kinderen is van invloed. Een slaapcoach of gedragswetenschapper kan door zorgvuldige observatie inzicht verkrijgen in het omgaan met het slaapgedrag. De omstandigheden waarin het kind slaapt, worden bijvoorbeeld onder de loep genomen. Bindels-De Heus: Hoe ziet de slaapkamer eruit? Wat zijn de bed-rituelen? Wat doen de ouders als het kind wakker wordt? We denken dat aanpassing van gedrag en omstandigheden een positief effect kan hebben op de slaapproblemen. Als kinderen een nachtje of een weekend naar een logeerhuis gaan om de ouders de kans te geven wat 32 Monitor juni 2014

13 slaaptekort in te halen, zie je vaak dat de kinderen daar wél gaan doorslapen. Ze kunnen net als een ander kind nieuwe gewoontes aanleren. Ze weten dat er in een logeerhuis niet direct iemand naar ze toekomt als ze midden in de nacht gaan liggen spoken. Ze worden waarschijnlijk wel wakker, maar worden daarvoor niet beloond en gaan dan maar weer verder slapen. Voeding- en slikproblemen Een groot deel van de kinderen met Angelman syndroom krijgt te maken met voedingsproblemen. Bindels-De Heus: Gedurende de eerste levensjaren is er meestal sprake van te weinig voedselopname, maar rond de puberteit komt er een omslag. Veel kinderen zijn dan niet te stoppen met eten. Ze pikken de lunch van hun klasgenoten in en zijn voortdurend op zoek naar voedsel. Soms eten ze ook dingen die daar eigenlijk niet voor bedoeld zijn, zoals papier of plastic. Dat eetgedrag leidt tot overgewicht. Overigens denken we dat de kinderen sowieso al aanleg hebben om dik te worden, los van de hoeveelheid calorieën die zij binnenkrijgen. Het overgewicht leidt tot extra beperking van hun mobiliteit, iets waar zij toch al last van hebben. De meeste kinderen leren lopen, maar dat vermogen neemt bij een deel van de kinderen af rond de puberteit. Het afremmen van het gestoorde eetpatroon is dus van groot belang, maar geeft vaak weer gedragsproblemen: de kinderen worden boos wanneer ze geen eten krijgen. De Wit: Veel kinderen met Angelman hebben slikproblemen en geen spraakvermogen. Vaak is er wel taalbegrip, maar het onvermogen om te communiceren leidt bij de patiënten tot frustratie. Ons centrum beschikt over een geweldige logopediste, Cindy Navis, die op dat terrein waardevolle adviezen kan geven. Op YouTube legt Navis uit wat het belang is van logopedie bij deze patiëntjes: Prikkels Kinderen met Angelman syndroom hebben een normale levensverwachting. De Wit: Over volwassenen met deze aandoening is erg weinig bekend. We willen dan ook een 18-plus poli oprichten die naadloos aansluit op de kinderpoli, zodat we ook de volwassen patiënten nauwkeurig kunnen volgen en de zorg en het wetenschappelijk onderzoek ook in de volwassenheid doorlopen. Gebrek aan tijd en geld zijn op dit moment de grootste uitdagingen, vertellen beide specialisten. En ze zouden graag een eigen ruimte binnen het Erasmus MC hebben. De Wit: Nu zitten we nog verspreid over wisselende locaties. De kinderen met deze aandoeningen zijn heel gevoelig voor prikkels. Voor de patiënten en hun ouders zou het heel fijn zijn als het centrum op één locatie gevestigd is. Monitor juni

14 de m Tekst Gert-Jan van den Bemd 34 Monitor Monitor juni 2014 juni 2014

15 Onderzoek en hulp bij gedrag, leren en ervaren Neuropsycholoog André Rietman en kinder- en jeugdpsychiaters Leontine Ten Hoopen en Gwen Dieleman verrichten binnen ENCORE studies naar gedrag en ontwikkeling bij kinderen met een ernstige erfelijke aandoening. Ten Hoopen: Het bijzondere van ons vak is dat je samen met de ouders op zoek kunt gaan naar de mogelijkheden om toch verder te komen. Waar zit uziek? Angelman syndroom, TSC, NF en andere syndromen gaan vaak gepaard met een verstandelijke beperking, autisme en epilepsie (zie ook pag. 24). Kinder- en jeugdpsychiaters, (neuro)psychologen, neurologen, kinderartsen, klinisch genetici en neurowetenschappers werken binnen ENCORE nauw samen om de problemen in kaart te brengen, oorzaken te vinden en uiteindelijk tot een betere behandeling te komen. De kinderen komen gemiddeld één keer in de vier jaar voor onderzoek naar de afdeling Kinder- en Jeugdpsychiatrie / psychologie van het Erasmus MC. Het is niet vreemd dat bij deze kinderen ook psychische klachten optreden, legt kinder- en jeugdpsychiater Leontine ten Hoopen uit. Een syndroom beïnvloedt allerlei organen en heeft diverse effecten, dus ook op gedrag, leren en ervaren. Sterke en zwakke kanten Waarop worden de kinderen onderzocht? Elke keer dat een kind bij ons komt, wordt het ontwikkelingsniveau in kaart gebracht, vertelt Ten Hoopen. We kijken óf, op welk gebied en hoe groot de achterstand is. We vergelijken de resultaten met die van vier jaar daarvoor. Is het stabiel, of zien we voorof achteruitgang? Bij kinderen die een redelijke ontwikkeling doormaken, onderzoeken we ook de intelligentie. Bovendien observeren we bij alle kinderen communicatieveen contactvaardigheden. Daarbij kunnen we bijvoorbeeld vaststellen of er sprake is van autistische kenmerken. En we kijken ook naar kenmerken van angst, somberheid of psychose Neuropsycholoog André Rietman: Ons on- Monitor juni

16 Ouders vinden het al een opluchting als ze horen dat je een super-ouder moet zijn om dit aan te kunnen derzoek geeft inzicht in de sterke en zwakke kanten van het kind. Een onderdeel bestaat uit een neuropsychologisch onderzoek waarin we vaak voorkomende problemen wat meer uitdiepen, bijvoorbeeld in de uitvoerende functies. Hoe flexibel is het kind? Hoe is het werkgeheugen ontwikkeld? Heeft een minder ontwikkeld visueel-ruimtelijk inzicht gevolgen voor de fijn-motorische ontwikkeling, voor het tekenen en knutselen? Of leidt het tot rekenproblemen op school, of het vinden van de weg als het kind straks voor het eerst naar de middelbare school gaat? Tijdens andere onderdelen kijken we naar concentratie en overige vaardigheden waarvan we weten dat die bij een bepaald syndroom vaak zijn aangedaan. Ten Hoopen: De onderzoeken beslaan ongeveer een halve dag. We proberen gelijktijdig de ouders te spreken. Dus terwijl het kind bezig is met het onderzoek, moeten de ouders ook aan de slag. We krijgen van de kinderen natuurlijk een momentopname, dus we moeten van de ouders horen hoe het in het algemeen gaat. Dan komen de zorgen ter sprake, maar ook de dingen die goed gaan, waar ze juist heel trots op zijn. Zo nodig hebben we nog contact met de school of het dagverblijf van het kind. Besef Waarvoor kunnen kinderen en hun ouders bij jullie aankloppen? Een sterk punt van ons centrum is dat we de kinderen en hun ouders regelmatig zien en niet alleen als er zorgen zijn, vertelt kinder- en jeugdpsychiater Gwen Dieleman. We weten dat bij sommige aandoeningen wel degelijk problemen voorkomen, zonder dat mensen direct aan de bel trekken. Het is voor veel ouders en verwijzers helemaal niet zo vanzelfsprekend dat een kind met een syndroom terechtkan bij een kinder- en jeugdpsychiatrische afdeling. Onbekendheid met ons werk speelt daarbij zeker een rol. En er rust nog een maatschappelijk stigma op een bezoek aan een psychiater. Maar je bent niet gek als je hier komt. Veel psychiatrische ziekten kunnen we behandelen. En we kunnen begeleiding geven om er mee om te leren gaan, ook aan de ouders. We zijn onlangs begonnen met een fragiele- X poli (zie pag. 39). Vaak wordt pas aan die aandoening gedacht als een kind met een ontwikkelingsachterstand bij een kinderarts komt. Door een klinisch geneticus in het Erasmus MC wordt de diagnose met DNAonderzoek bevestigd. Tot voor kort was er nauwelijks een behandelaanbod voor deze kinderen en hun ouders als het gaat om emotionele, gedrags- en ontwikkelingsproblemen. Ze moesten zichzelf zo goed en zo kwaad als dat ging door het leven slaan. Maar we weten dat de ouders van deze kinderen met heel veel vragen zitten, dat ze behoefte hebben aan ondersteuning. Daarvoor kunnen ze bij ons terecht. Levensfase Waarom is regelmatig terugkerend onderzoek van belang? Ten Hoopen: Wij zien de kinderen standaard elke vier jaar terug en als men dat wil kan dat ook eerder. Ook de kinderarts kan aangeven dat hij of zij dat verstandig vindt. Omdat we de patiënten regelmatig zien, blijven zij op de hoogte, maar ook wij krijgen als centrum informatie over het verloop van de aandoening. Die informatie is bijzonder waardevol. De symptomen kunnen namelijk per levensfase verschillen. We weten bijvoorbeeld dat bij kinderen met TSC vaak autisme en ADHD-achtige symptomen voorkomen. Bij volwassenen met TSC is er juist een verhoogd risico op angst en depressie. We weten niet wanneer en hoe die symptomen tijdens de ontwikkeling veranderen. Door de patiënten in de tijd te volgen, hopen we daar inzicht in te krijgen. We zien het in de tijd bij sommige kinderen goed gaan en bij anderen zien we meer problemen. Door de kinderen om de vier jaar te onderzoeken, hopen we daarvoor verklaringen te kunnen vinden. Welke factoren spelen een rol? Als we dat weten, kunnen we onze zorg nog meer op maat leveren. Toetsen Hebben jullie nog meer taken binnen ENCORE? Rietman: ENCORE heeft twee poten. Behalve de klinische poot, waarbij we ouders en kinderen samen zien, is er een wetenschappelijke tak, waarbij we een deel van de ouders uitnodigen mee te doen aan onderzoek. Op dit moment ben ik bijvoorbeeld betrokken bij een studie onder tweelingen. Tussen kinderen met één bepaalde erfelijke afwijking bestaat een grote variatie in gedrag. Vaak wordt gedacht dat het een homogene groep is, maar we zien juist grote verschillen tussen individuen met dezelfde aandoening. Vanuit de neurowetenschappen kwam toen de vraag: hoe zit dat dan bij tweelingen, in het bijzonder bij eeneiige tweelingen? Het aantal tweelingen waarmee je dat soort onderzoek kunt verrichten is beperkt. We kijken momenteel naar NF en TSC. Het gaat sowieso om zeldzame aandoeningen, dus tweelingen met dezelfde ziekte zijn schaars. Toch is het belangrijk om dat onderzoek te doen, want als uit deze eerste studie blijkt dat we óók bij tweelin- 36 Monitor Monitor juni 2014 juni 2014

17 gen grote verschillen zien, hebben we een sterk argument om het onderzoek uit te breiden naar internationale centra. Dat is ook de reden dat we onze tests zó hebben Autisme in de familie De onderzoeksresultaten van ENCORE komen voort uit studies bij kinderen met zeldzame syndromen, maar die kunnen vertaald worden naar meer algemene aandoeningen, die bij veel meer mensen voorkomen. Ten Hoopen: We concentreren ons binnen het expertisecentrum op een aantal zeldzame syndromen. Bij veel van onze patiënten zien we een verhoogde kans op autistische kenmerken. Die worden mede door genetische oorzaken verklaard. Een belangrijke vraag die naar boven komt: wat kunnen we hieruit leren over autisme bij mensen zónder syndroom? Dieleman: Vanuit die vraag zijn we begonnen met een familiepoli voor autisme. Kunnen we in gezinnen waarin autisme heel vaak voorkomt genetische varianten ontdekken die hiervoor een verklaring bieden? Het is van groot belang om de verschillende gedragsvormen goed te bestuderen en te beschrijven. Waar liggen de verschillen, waar de overeenkomsten? Die informatie, gecombineerd met de genetische profielen zullen hopelijk bepaalde patronen laten zien. Met die kennis komen nieuwe behandelmogelijkheden een stap dichterbij. Meer info: ontworpen, dat ze ook in andere centra uitvoerbaar zijn. Behalve gedragsstudies worden ook medicatie-onderzoeken verricht. Er kan bijvoorbeeld op basis van laboratoriumonderzoek een nieuwe stof ontwikkeld zijn die bij muizen gunstige effecten laat zien (zie pag. 24). Die stof kan, onder strikte voorwaarden en strenge controle, ook bij patiënten worden getest. Ten Hoopen: Aan de ene kant heb je de patiënten en hun ouders, aan de andere kant heb je de muizen in het laboratorium. Die twee aspecten van ENCORE vormen een prachtige kruisbestuiving. In beide situaties komen vragen en problemen naar boven die over en weer getoetst kunnen worden. In de toekomst leidt dat hopelijk tot een efficiënte therapie voor patiënten. Openbaring Binnen ENCORE vinden ook psycho-sociale projecten plaats. Jongeren met een bepaald syndroom leren bijvoorbeeld hoe ze aan een potentiële werkgever, hun school of vrienden kunnen uitleggen wat hun syndroom inhoudt. Rietman: De groepsgesprekken die we met de jongeren hebben, zijn heel waardevol. Het is voor hen vaak een openbaring als ze horen dat meer mensen in hun groep net als zij last hebben van ADHD of depressies. De vlekjes die ze op hun huid hebben kan iedereen zien, maar dat ze vaak heel somber zijn, is niet direct zichtbaar. Uniek Rietman benadrukt dat niet per se alle patiënten met deze aandoeningen in Rotterdam behandeld hoeven worden. We kunnen dat sowieso niet aan, maar dat is ook niet ons doel. Ouders uit Groningen of Friesland willen heus wel eens per jaar naar ons toekomen, maar niet elke drie maanden. Dat hoeft ook helemaal niet. Ons expertisecentrum richt zich op onderzoek en wil richtlijnen ontwikkelen waarmee artsen in de perifere ziekenhuizen kunnen werken. Zij zien de kinderen meestal frequenter dan wij. Wij bieden ook wel behandeling en begeleiding, maar meer specifiek gericht op vragen die bij een bepaald syndroom vaak voorkomen. Het gaat dus veel meer om de bundeling van kennis en ervaring. Dat proces is bij ENCORE goed verlopen. Rietman: Wij zijn daar binnen ons kleine landje soms beter toe in staat dan bijvoorbeeld Amerika. In de praktijk blijkt dat Amerikaanse artsen en onderzoekers, vanwege de enorme geografische afstanden, veel moeizamer voldoende patiënten bij elkaar kunnen brengen om bijvoorbeeld betrouwbare uitspraken te kunnen doen over de efficiëntie van medicijnen. Het door ons opgerichte centrum voor kinderen met Angelman syndroom is uniek in Europa. Inmiddels hebben we ruim tachtig kinderen uit Nederland onder behandeling, maar er is ook veel belangstelling uit bijvoorbeeld Zwitserland, Italië en Oostenrijk. Uit die landen komen artsen en onderzoekers kijken hoe wij het hier georganiseerd hebben. Deskundig Hoe wordt jullie centrum gevonden? Het zijn meestal de ouders van patiënten die de huisarts attenderen op het bestaan van ons centrum, zegt Ten Hoopen. Zij zijn als geen ander op de hoogte van de laatste ontwikkelingen. Dieleman onderschrijft de belangrijke rol van de ouders: Ze zijn Monitor juni

18 zeer actief op sociale media, wisselen ervaringen uit en organiseren zich binnen verenigingen. Rietman: Die verenigingen houden zich enerzijds bezig met het verstrekken van informatie over de aandoening, anderzijds spelen ze een actieve rol bij de inzameling van geld voor onderzoek. Ze beschikken vaak over een wetenschappelijke commissie die subsidieaanvragen op een deskundige wijze kan beoordelen. Te sterk Ouders hebben veel behoefte aan voorlichting, weet Ten Hoopen. Ze hebben een kind met een enorme ontwikkelingsachterstand en lichamelijke klachten, maar hoe ga je daar als ouder mee om? Dat krijg je als ouder niet als standaardpakketje mee. Iedereen gaat er vanuit dat je een gezond kind krijgt. Om dat te handelen heb je al je handen vol. Rietman: Ouders vinden het al een opluchting als ze horen dat je een superouder moet zijn om dit aan te kunnen. Ze hebben te maken met talloze ziekenhuisbezoeken. Vaak heeft hun kind leerproblemen, waardoor er extra overleg met leerkrachten moet plaatsvinden. Dan heeft hun kind weer eens iets uitgespookt, zodat ze met de buurt in gesprek moeten... Je moet als ouder van zo n kind enorm goed kunnen multi-tasken. Dat is zonder enige vorm van ondersteuning moeilijk te doen. Ten Hoopen: We hebben vaak te maken met hele sterke, betrokken ouders. Soms zijn ze eerder te sterk, willen ze te veel zelf doen, terwijl ze hulp kunnen krijgen. Wij staan naast de ouders. We kijken mee vanuit onze expertise en kunnen daardoor ook bruikbaar advies of een ander idee mee geven. Ouders hebben veel behoefte om te horen hoe hun kind zich verhoudt ten opzichte van andere kinderen met hetzelfde syndroom. Dus: is mijn kind drukker dan de anderen, of is het even erg? Het is ook een uitwisseling van informatie en ervaringen. Wij krijgen informatie van de ouders en zij weer van ons. We doen het echt samen. Uit het oog De focus ligt op kinderen met zeldzame aandoeningen, maar hoe zit het met volwassenen? Rietman: Het is belangrijk dat we de patiënten die de volwassen leeftijd hebben bereikt niet uit het oog verliezen. We zijn dan ook op projectbasis bezig om te kijken of we onze polikliniek voor bijvoorbeeld Angelman syndroom kunnen combineren met die van de arts Verstandelijk Gehandicapten van het volwassenenziekenhuis van het Erasmus MC. Als we dat voor alle zeldzame aangeboren neurologische aandoeningen willen verwezenlijken, moeten we als afdeling wel keuzes maken om dat daadwerkelijk te kunnen uitvoeren. Olietanker Op de vraag of het niet een loodzwaar beroep is, geven Rietman, Ten Hoopen en Dieleman alle drie een ontkennend antwoord. Natuurlijk is het soms zwaar omdat je heel moeilijke dingen moet bespreken. Sommige kinderen zijn zeer ernstig beperkt. Maar het bijzondere van ons vak is dat je samen met de ouders op zoek kunt gaan naar de mogelijkheden om toch verder te komen. Waar zit de muziek? zegt Ten Hoopen. Dieleman gebruikt de metafoor van een olietanker: Een klein tikje naar links of rechts in het begin van de reis heeft grote gevolgen verderop in de reis. Zo is het bij die kinderen ook. Vroeg in de ontwikkeling van het kind meedenken over de beste weg kan positieve gevolgen hebben in het latere leven. En, vult Rietman aan, het feit dat we ook op internationaal niveau meetellen is evenmin onbelangrijk. We werken in Nederland één op één samen met ouders en kinderen, kleinschalig. Maar de kennis en ervaring die we daarmee opdoen heeft wereldwijd betekenis. 38 Monitor juni 2014

19 Tekst Gert-Jan van den Bemd Behoeften ouders leidend voor zorg fragile-x syndroom Experts vanuit de traditie Stofjes die muizen met fragile-x syndroom van hun gedragsstoornissen afhelpen, blijken bij patiënten helaas niet effectief. Teleurstellend, vindt ook hoogleraar Functionele Neurogenetica Rob Willemsen van het Erasmus MC, maar hij geeft de zoektocht naar een medicijn niet op. Monitor juni

20 Een huisarts met een middelgrote praktijk ziet gedurende zijn gehele carrière waarschijnlijk maar één patiënt met fragile-x syndroom Wat het fragile-x syndroom betreft, heeft Rotterdam een grote naam opgebouwd. De genetische fout die ten grondslag ligt aan de aandoening werd hier in 1991 ontdekt. Prof. dr. Rob Willemsen, zelf ook al ruim twintig jaar actief in het onderzoek naar fragile-x, herinnert zich nog goed hoe die vondst in de media werd ontvangen: Toen prof. dr. Ben Oostra van het Erasmus MC en Amerikaanse onderzoekers de fout in het FMR-1 gen publiceerden (zie kader), doken de media er massaal bovenop. Het was groot nieuws, het haalde het Achtuurjournaal en alle kranten stonden er bol van. Er werd gezegd: we kunnen nu de verstandelijke beperking van patiënten op gaan lossen. Helaas bleek dat niet zo eenvoudig. Ketting Willemsen: De genetische fout, de mutatie in het FMR-1 gen, bestaat uit een lange herhaling van drie DNA-bouwstenen: CGG. Bij gezonde mensen komen die CGG-herhalingen in het FMR-1 gen hooguit 55 keer voor, bij mensen met fragile-x syndroom wel 200 of meer keer. Door die veel te lange CGGketting wordt het gen inactief en wordt er geen FMR-1 eiwit (FMRP) gevormd. Het gebrek aan FMRP veroorzaakt de verstandelijke beperkingen, maar ook een breed scala aan gedragsproblemen. Het zijn vooral de gedragsproblemen die binnen een gezin de meeste zorgen geven. Veelbelovend Langzaam wordt steeds meer duidelijk over de rol van FMRP in zenuwcellen. Willemsen: Als twee zenuwcellen met elkaar communiceren, maakt de ene cel eiwitten / neurotransmitters aan die bij de andere cel een proces aanzetten. Bij een gezonde persoon zal FMRP sommige van die processen remmen. Hoe dat precies verloopt is nog niet volledig ontrafeld, maar we proberen nu stofjes te ontwikkelen die de rol van het ontbrekende FMRP over kunnen nemen. Een muismodel waarmee het mechanisme achter de aandoening kan worden bestudeerd, is een belangrijke ontwikkeling die óók in Rotterdam tot stand kwam. Willemsen: Die muizen maken ook geen FMRP aan en ze vertonen dezelfde gedragsstoornissen die je ook bij patiënten ziet. De resultaten van het onderzoek bij de muizen waren veelbelovend: door toediening van bepaalde stofjes verbeterde hun gedrag. Ook de signaaloverdracht van de ene op de andere zenuwcel zagen we duidelijk verbeteren. Het was daarom een flinke tegenvaller toen we geen verbeteringen bij patiënten op zagen treden. Uitleesmaat Is dat een aanwijzing dat het muismodel voor de studie naar fragile-x toch niet zo geschikt is? Willemsen: Natuurlijk is een muis geen mens, maar het model is wel degelijk heel waardevol om mogelijk geschikte stofjes te onderzoeken. Wat de studies bij mensen bemoeilijkt, is het vaststellen van de uitleesmaat: wat gebruik je als meetpunt voor een eventueel resultaat? Aan ouders of verzorgers wordt bijvoorbeeld gevraagd: Is uw kind vandaag meer of minder geïrriteerd dan gisteren? Zo n inschatting is moeilijk objectief te maken. Dat verklaart ook waarom het placebo-effect in dit soort studies maar liefst 30% is: ook na het toedienen van een niet-werkzame stof wordt een gunstig effect vastgesteld, want ouders wíllen natuurlijk dat hun kind het beter gaat doen. Voor het vaststellen van het effect op gedragsproblemen zou je dus eigenlijk een heel robuuste methode willen hebben, iets waarmee je objectief en betrouwbaar veranderingen in gedrag kunt vaststellen. Het ontbreken van een dergelijke methode breekt onze studies bij patiënten nu op. Ontwrichtend Maar de zoektocht naar een geschikte stof, of stofjes, gaat verder, want Willemsen verwacht het beste resultaat met een combinatie van een aantal stofjes. Een cocktail van stoffen die gelijktijdig ingrijpt op diverse processen die bij patiënten met het fragile-x syndroom zijn ontregeld. Ik denk dat het gelijktijdig aan- of juist uitzetten van bepaalde routes het beoogde effect zal opleveren, want dat gebeurt onder normale omstandigheden ook door FMRP. Die aanpak bestuderen we daarom nu in ons muismodel. Het behandelen van de gedragsproblemen heeft daarbij meer prioriteit dan het aanpakken van de verstandelijke handicap. We hebben veel contact met ouders via de patiëntenvereniging ( nl). Zij geven nadrukkelijk aan dat juist de gedragsproblemen binnen een gezin enorm veel spanningen teweegbrengen en zelfs ontwrichtend kunnen werken. Als we een geschikt medicijn kunnen vinden dat de gedragsproblemen kan verminderen, zou een kind bijvoorbeeld thuis kunnen blijven wonen en hoeft het niet naar een instelling voor mensen met een verstandelijke beperking, zegt Willemsen. Behoefte De klinische studies voor het fragile-x syndroom vallen ook onder de paraplu van ENCORE. Ook voor deze aandoening wordt een expertisecentrum opgericht. Willemsen benadrukt het belang van zo n centrum: Bij een kind van vier begint het vaak op school op te vallen dat er iets aan de hand is. Een klinisch geneticus stelt de diagnose en de ouders krijgen informatie mee over het syndroom, maar daarna wordt de verantwoordelijkheid voor de verdere medische zorg teruggeven aan de huisarts. Alleen, een huisarts met een middelgrote praktijk ziet gedurende zijn gehele carrière waarschijnlijk maar één patiënt met het fragile-x syndroom, terwijl bij deze patiënten heel specifieke problemen spelen. Er is behoefte aan een centrum waar met een multidisciplinair team van deskundigen naar deze kinderen wordt gekeken. Zo n team bestaat uit een klinisch geneticus, kinderpsychiater en -psycholoog, kinderneuroloog, arts voor verstandelijk gehandicapten en een kinderarts. Kinder- en jeugdpsychiaters Gwen Dieleman en Bram Dierckx zijn de kartrekkers van dit expertisecentrum, waar ouders terechtkunnen met vragen over gedragsproblemen, maar bijvoorbeeld ook over zindelijk worden, fysiotherapie of logopedie (hulp bij adem-, slik-, spraak-, en taalproblemen, red.). De patiëntenvereniging voor fragiele-x heeft een sturende rol in de totstandkoming van dit expertisecentrum. Waar hebben jullie behoefte aan? is daarbij de leidende vraag. 40 Monitor juni 2014