UvA-DARE (Digital Academic Repository) Cardiovascular control by the biological clock Scheer, F.A.J.L. Link to publication

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Cardiovascular control by the biological clock Scheer, F.A.J.L. Link to publication Citation for published version (APA): Scheer, F. A. J. L. (2002). Cardiovascular control by the biological clock General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 15 Feb 2017

2 Hett correct functioneren van het cardiovasculaire systeem (hart- en vaatstelsel) is essentieell voor het leven. De bloedsomloop voorziet alle weefsels van voedingsstoffen en zuurstoff en is nodig voor de afvoer van giftige afvalproducten. Met het dag-nacht ritme inn lichamelijke activiteit, fluctueren ook de eisen aan de bloedsomloop over dag en nacht. Dee hoofdvraag in dit proefschrift was, of en hoe de biologische klok (gelegen in de suprachiasmatischee kern, de SCN) het cardiovasculaire systeem beïnvloedt. De invloed vann de SCN werd op twee manieren onderzocht. Aangezien de SCN verantwoordelijk is voorr endogene circadiane {circa: ongeveer,dies: dag) ritmes, werd het endogene circadiane ritmee van het cardiovasculaire systeem onderzocht. Voor dit onderzoek werden daarom metingenn verricht zonder de verstorende invloed van 'maskerende' factoren op cardiovasculairee en circadiane regulatie, zoals lichaamsactiviteit en licht. Ten tweede werd hethet effect van stimulatie van de biologische klok op het cardiovasculaire systeem onderzocht.. Twee stimuli werden gebruikt: licht als dagsignaal en melatonine als nachtsignaal voorr de biologische klok. De resultaten van de huidige studies tonen aan dat de SCN het cardiovasculairee systeem zowel op neuronale als op hormonale wijze beïnvloedt. InIn rust, dus zonder de verstorende invloed van lichamelijke activiteit en licht, hebben we eenn endogeen circadiaan ritme in hartslag aangetoond bij mensen en ratten (Hoofdstukk 2 en 4). Zoals verwacht voor een SCN-geïnduceerd ritme, liet het ritme in deze rust-hartslagg bij de (dag-actieve) mens een piek zien gedurende de dag en een dal in de nacht,, terwijl het ritme in de (nacht-actieve) rat omgekeerd was. In dierexperimenteel onderzoekk werd de cruciale rol van de SCN voor dit ritme in rust-hartslag bewezen door hett verdwijnen van het ritme na het verwijderen van de SCN (Hoofdstuk 2). Vervolgenss hebben we bewezen dat licht - als dag-signaal voor de SCN - gedurende de nacht resulteertt in een dag-niveau in hartslag, dus zorgt voor een toename in hartslag bij de menss en een afname bij de rat (Hoofdstuk 2 en 4). Dat de verandering in hartslag, veroorzaaktt door licht, afhangt van de soort: of het een dag- of nacht-actieve soort betreft,, verzekert ons ervan dat het lichteffect niet een aspecifieke schrikreactie is. Bij de menss werd zowel een dosis afhankelijke als cen tijd-van-de-dag-afhankelijke stimulatie doorr licht aangetoond, wat de betrokkenheid van de SCN verder onderbouwt (Hoofdstukk 4). De cruciale rol van de SCN kon bewezen worden door het verwijderen van de SCN,, hetgeen zorgde voor het volledig verdwijnen van het effect van licht op hartslag (Hoofdstukk 2). Naast deze fysiologische bewijzen voor de invloed van de SCN op het hart,, werd de neuronale verbinding van de SCN naar het hart bewezen met behulp van dee transneuronale virus tracing techniek (Hoofdstuk 2). Deze multisynaptische projectiee via het autonome zenuwstelsel vormt de anatomische route waarlangs de SCN zo

3 well het circadiane ritme als ook het effect van licht op het hart zou kunnen veroorzaken. Omm de rol van de sympathische en parasympathische invloed op het hart te onderzoekenn in het circadiane ritme in hartslag, en het effect van licht op hartslag, hebben we niet-invasievee indices voor beide takken van het autonome zenuwstelsel in de mens gemetenn tijdens repeated routine condities (Hoofdstuk 5). Hiermee hebben we aangetoond datdat het circadiane ritme in rusthartslag bij de mens veroorzaakt wordt door het circadiane ritmee in de parasympathische invloed op het hart, terwijl de sympathische invloed op hett hart een belangrijke rol speelt bij de toename in hartslag door licht in de vroege ochtend.. Veranderingenn in lichaamstemperatuur zijn het product van veranderingen in warmteproductiee en warmte afgifte. Warmteafgifte wordt voor een belangrijk deel gereguleerdd door vasodilatatie en vasoconstrictie in de huid, hetgeen de uitwisseling van warmtee van het warme bloed naarde (normaal gesproken) koelere omgeving beïnvloedt. Opp deze wijze is het vasculaire systeem betrokken bij de regulatie van zowel bloeddruk alss lichaamstemperatuur. In Hoofdstuk 3 tonen we de aanwezigheid aan van een endogeenn circadiaan ritme in temperatuur, onafhankelijk van dat in bewegingsactiviteit inn de rat. Het verdwijnen van het circadiane ritme in lichaamstemperatuur na het verwijderenn van de SCN toont de cruciale rol aan van de biologische klok voor het circadiane ritmee in rusttemperatuur. Tevens werd een tijd-van-de-dag-afhankelijk onderdrukkend effectt van licht in de rat aangetoond, hetgeen tevens de rol van de SCN bij deze invloed vann licht laat zien. Inderdaad was dit tijd-afhankelijke effect van licht afwezig in dieren zonderr SCN. Ondanks dat het effect van licht op temperatuur grotendeels verdween met hett verwijderen van de SCN, kwam het effect van licht langzaam terug binnen 6 maandenn na het verwijderen van de SCN in licht-donker condities, maar zonder herstel van hethet endogene ritme (gemeten gedurende constante lichtcondities). Dit herstel van het effectt van licht op temperatuur met slechts een zwak effect op andere SCN-gestuurde ritmess (i.e. hartslag en bewegingsactiviteit) toont aan dat bepaalde hersengebieden (b.v. hethet mediaal preoptisch gebied en de Edinger-Westphal kern) de licht doorgevende functie vann de SCN kunnen overnemen ten behoeve van de regulatie van temperatuur, maar niett of nauwelijks van andere ritmes. Het over maanden langzaam terugkeren van het effectt van licht, dat onder licht-donker condities het dag-nacht signaal van de SCN kan simuleren,, zou een verklaring kunnen geven voor de controverse in de literatuur over de vraagg of het dagelijks ritme in temperatuur wordt veroorzaakt door de SCN. Met de belangrijkee rol van de perifere vasculatuur in circadiane temperatuurregulatie, suggererenn deze resultaten tevens dat de SCN niet alleen het hart, maar ook de bloedvaten van hett lichaam beïnvloedt. Naastt de invloed van het autonome zenuwstelsel wordt het cardiovasculaire systeem ookk beïnvloed door hormonen. We onderzochten de rol van hormonen als signaal van dee biologische klok. Glucocorticosteroïden (voornamelijk Cortisol bij de mens, en 184 4

4 corticosteronn bij de rat) zijn hormonen die het lichaam voorbereiden op de komende activiteit,, niet alleen na stress, maar ook anticiperend op de dagelijkse activiteit. Glucocorticosteroïdenn hebben een duidelijk circadiaan ritme, dat afhankelijk is van de SCN,, zoals aangetoond in proefdieren. De ochtend Cortisol piek in de mens verhoogt bloedd glucose spiegels en veroorzaakt een stijging van de bloeddruk. In de rat beïnvloedt lichtt corticosteron-afgifte afhankelijk van de tijd van de dag en afhankelijk van de SCN. Omm de invloed van de SCN bij mensen te testen, hebben we onderzocht of licht ook bij dee mens afhankelijk van de fase van de dag de cortisolspiegels beïnvloedt, hetgeen ook bijj de mens een rol van de SCN zou suggereren (Hoofdstuk 6). Matige lichtintensiteit (8000 lux) versterkte de cortisolpiek in de vroege ochtend met 35%, terwijl licht in de avondd geen effect had. Dit fase-afhankelijk effect ondersteunt de hypothese dat ook bij dee mens het effect van licht op Cortisol veroorzaakt wordt door de SCN. In ons dagelijks levenn zou het endogene ochtendsignaal van de SCN verder versterkt kunnen worden doorr licht in de ochtend, resulterend in verder verbeterde voorbereiding van het cardiovasculairee systeem en van andere organen op de activiteitsperiode. Hett hormoon met sterkste dag-nacht ritme is melatonine. Het heeft een endogeen circadiaann ritme met een piek in de nacht en een zeer laag niveau overdag. Melatonine wordtt geproduceerd en afgegeven door de pijnappelklier (epifyse) die onder exclusieve controlee staat van de SCN. Melatonine werkt als het nachtsignaal van de SCN naar de restt van het lichaam, inclusief de SCN zelf, waarmee de feedback loop gesloten wordt. Ten eerstee zorgt melatonine voor de onmiddellijke onderdrukking van de neuronale activiteitt van de SCN naar nachtwaarden. Ten tweede kan dagelijkse melatonine inname in de avondd SCN-neuronale activiteit synchroniseren en kan dit een verstoorde circadiane ritmiekk herstellen, ook bij de mens. Recentelijk is 'mpost mortem materiaal van patiënten mett essentiële hypertensie (hoge bloeddruk) aangetoond dat de SCN verstoord is, met eenn lagere neurotransmitterinhoud in de SCN in vergelijking met normotensieve controlepersonen.. Daarom hebben we onderzocht of een enkele of herhaaldelijke (dagelijkss gedurende 3 weken) nachtelijke melatonine inname de bloeddruk van patiënten mett essentiële hypertensie kon verlagen (Hoofdstuk 8). Herhaaldelijke melatonine innamee (2.5 mg) zorgde voor een significante verlaging met 6 en 4 mm Hg, respectievelijk, vann systole en diastole bloeddruk gedurende slaap. Een enkele melatonine inname had eeenn effect op bloeddruk. Hiermee overeenkomstig, zorgde herhaaldelijke, maar niet eenn enkele, melatonine inname voor een verbetering van slaapkwaliteit en een versterkingg vann de amplitude van het dag-nacht ritme in bloeddruk. De herhaaldelijke nachtelijkee melatonine inname versterkte hoogstwaarschijnlijk het ritme van de SCN, daarmeee een juiste SCN invloed in de regulatie van het cardiovasculaire systeem herstellend, resulterendd in een lagere bloeddruk. Alternatief of additioneel substitueert herhaaldelijke melatoninee inname de nachtelijke invloed van de SCN op het lichaam, waarmee het cardiovasculairr functioneren mogelijk wordt verbeterd door het synchroniseren van 183 3

5 periferee oscillatoren daarin. Bovendien kunnen deze resultaten gezien worden als proof ofof principle voor de potentiële waarde van melatonine bij pathologieën met verstoorde circadianee ritmiek. Allee eerder genoemde humane experimenten (Hoofdstuk 4-6 en 8) zijn uitgevoerd inn een thuissituatie en niet in een laboratorium setting. Metingen in een laboratorium of ziekenhuiss hebben weliswaar het voordeel dat de onderzoeker maximale controle heeft overr het experiment, echter, het effect van de experimentele setting per se op de uitkomstt van het experiment is meestal onbekend. In Hoofdstuk 7 is de impact van een ziekenhuissettingg op het Cortisol ritme onderzocht. In vergelijking met jonge gezonde mannenn thuis, hadden gezonde jongee mannen in een ziekenhuissetting een 3-voudige toenamee van de ochtend Cortisol piek en ten minste en 5-voudige toename in de avond (allee metingen al liggend in rust en in het donker). Bovendien was licht in de ochtend niett in staat om in de ziekenhuissetting het reeds verhoogde cortisol-niveau verder te verhogen,, hetgeen verder onderzoek naar het neuroendocrine mechanisme achter de licht-geïnduceerdee toename in Cortisol onmogelijk maakte. De cortisol-concentraties zoalss gemeten in ons ziekenhuisexperiment waren vergelijkbaar met die in andere zorgvuldigg uitgevoerde ziekenhuisexperimenten. Deze resultaten geven aan dat waakzaamheidd is geboden bij de interpretatie van resultaten van ziekenhuisexperimenten, vooral wanneerr kleine veranderingen van de hypothalamus-bijnier as onderwerp van studie zijn.. Inn conclusie, het huidige proefschrift toont het belang aan van de biologische klok in cardiovasculairee regulatie via neuronale en hormonale mechanismen. Tevens laat het zienn dat lichtblootstelling en melatonine inname het cardiovasculaire functioneren kunnenn beïnvloeden. Dit biedt nieuwe perspectieven voor het behandelen van hypertensie, datt gekenmerkt wordt door een verstoring van circadiane regulatie, door in te grijpen opp het circadiane systeem. Een eerste toepassing van dit concept wordt reeds gepresenteerdd in dit proefschrift met de bloeddrukverlaging bij patiënten met essentiële hypertensiee door herhaalde nachtelijke melatonine inname