RADIOTHERAPIE-GEÏNDUCEERDE NAUSEA EN BRAKEN IN PEDIATRISCHE HEMATO-ONCOLOGIE

Transcriptie

1 FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Academiejaar Master-na-Master Ziekenhuisfarmacie Interuniversitaire opleiding KUL UA UGent VUB RADIOTHERAPIE-GEÏNDUCEERDE NAUSEA EN BRAKEN IN PEDIATRISCHE HEMATO-ONCOLOGIE MASTERPROEF Apr. Anneleen SPRIET PROMOTOR Prof. apr. H. Robays Prof. apr. F. Van Beek STAGEMEESTER Apr. M. Van Hooreweghe BEGELEIDER Dr. apr. T. Bauters

2 AUTEURSRECHT De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze masterproef. Gent, juni 2010 Prof. apr. H. Robays, promotor Apr. A. Spriet, auteur i

3 Dankwoord In de eerste plaats wens ik Prof. apr. H. Robays te bedanken om mij de kans te geven deze stage te lopen in het UZ Gent. Ook wil ik Prof. dr. T. Boterberg en Dr. J. Verlooy bedanken voor hun adviezen en opmerkingen bij het opstellen van de richtlijnen. In het bijzonder wil ik Dr. apr. T. Bauters bedanken voor de begeleiding bij het maken van dit werk. Verder wens ik ook het voltallige personeel te bedanken voor de goede sfeer in de ziekenhuisapotheek. Tenslotte ook een grote dankjewel voor mijn medestagiairs Iris, Charline, Maité en Fien voor alle leuke momenten in en buiten ons kotje. Zonder jullie was deze stage nooit hetzelfde geweest! ii

4 INHOUDSOPGAVE Dankwoord Inhoudsopgave Lijst met gebruikte afkortingen ii iii v 1. INLEIDING RADIOTHERAPIE GEÏNDUCEERDE NAUSEA EN BRAKEN Achtergrond Ontstaansmechanisme en patronen van RINV Risicofactoren Patiëntgerelateerde factoren Therapiegerelateerde factoren FARMACOLOGISCHE BEHANDELING Overzicht mogelijke therapieën HT 3 -receptorantagonisten Corticosteroïden NK1-antagonisten Dopamine-antagonisten Benzodiazepines Cannabinoïden Antihistaminica Profylaxe versus behandeling Specifiek pediatrische problemen Geneesmiddelengerelateerde problemen Terugbetalingscriteria PROBLEEMSTELLING EN DOELSTELLING 16 iii

5 3. METHODOLOGIE OVERZICHT VAN DE AANBEVELINGEN IN DE LITERATUUR Richtlijnen voor hoog risico Richtlijnen voor gemiddeld risico Richtlijnen voor laag risico Richtlijnen voor minimaal risico Samenvatting GENEESMIDDELENGEGEVENS RESULTATEN DISCUSSIE BESLUIT LITERATUURLIJST 30 BIJLAGEN 32 iv

6 LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN 5-HT 5-HT 3 -RA ASCO ASHP CTZ CINV D2 DUE HBI IGARR MASCC MNP NCCN NK-1 NV RIE RIZIV RINV TBI UBI 5-hydroxytryptamine, serotonine 5-HT 3 -receptorantagonist American Society of Clinical Oncology American Society of Health-System Pharmacists Chemoreceptor-trigger-zone Chemotherapy-induced nausea and vomiting Dopaminereceptor-2 Drug Use Evaluation Hemibody irradiation The Italian Group for Antiemetic Research in Radiotherapy Multinational Association of Supportive Care in Cancer Medical Need programma National Comprehensive Cancer Network Neurokinine-1 Nausea and vomiting Radiotherapy-induced emesis Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering Radiotherapy-induced nausea and vomiting Total body irradiation Upper body irradiation v

7 1. INLEIDING 1. INLEIDING 1.1 RADIOTHERAPIE GEÏNDUCEERDE NAUSEA EN BRAKEN Achtergrond Radiotherapie is een lokale behandelingsmethode met als doel het vernietigen van bepaalde doelwitcellen. Deze methode wordt frequent gebruikt in de behandeling van vaste tumoren en kan ook gebruikt worden om leukemie en lymfomen te behandelen. Dankzij nieuwe ontwikkelingen in de radio-oncologie is het mogelijk om hogere stralingsdosissen toe te passen, terwijl risico-organen beschermd worden. Hierdoor kunnen potentiële neveneffecten sterk verminderd worden (Feyer et al., 2005). Ondanks deze verbeteringen ondervinden toch 40 tot 80 % van de patiënten die radiotherapie ondergaan, misselijkheid en/of braken, afhankelijk van de zone van bestraling (MASCC, 2006). Slecht gecontroleerde misselijkheid en braken kan resulteren in potentieel levensbedreigende medische complicaties zoals dehydratatie, elektrolietenstoornissen en malnutritie. Daarnaast wordt de levenskwaliteit van de patiënt negatief beïnvloed en kan het er ook toe leiden dat verdere radiotherapiesessies worden uitgesteld of zelfs worden geweigerd door de patiënt. Dit kan uiteraard zware gevolgen hebben voor het succes van de behandeling. Wanneer de misselijkheid en het braken niet goed onder controle zijn, kan dit ook een risicofactor zijn voor de ontwikkeling van anticipatoire misselijkheid en braken. Dit is een geconditioneerde respons die ontstaat na voorafgaande negatieve ervaringen met de therapie, alhoewel ook individuele risicofactoren zoals angst en wagenziekte een belangrijke rol spelen. Profylactische behandeling met effectieve antiemetica is hierbij van belang, omdat een slechte controle van deze symptomen opnieuw aanleiding kan geven tot het weigeren van de therapie en dus invloed kan hebben op het resultaat van de behandeling en de overleving van de patiënt (Horiot J-C, 2004). Alhoewel radiotherapie geïnduceerde nausea en braken (Radiotherapy-Induced Nausea and Vomiting, RINV) algemeen als minder ernstig wordt beschouwd dan misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie, is het toch van belang om ook hieraan aandacht te besteden. De emetogene effecten van gefractioneerde radiotherapie kunnen immers aanzienlijk langer aanhouden dan deze van chemotherapie. Daarnaast 1

8 1. INLEIDING wordt gelijktijdige radio- en chemotherapie meer en meer de standaardbehandeling voor vaste tumoren, wat leidt tot een sterke toename van acute toxiciteit, waaronder behandelingsgeïnduceerde misselijkheid en braken. De ernst van deze symptomen kan zorgen voor een onvolledige aflevering van deze combinatietherapie en dus zo ook de genezingskansen verminderen (Horiot & Aapro, 2004) Ontstaansmechanisme en patronen van RINV Het exacte mechanisme van RINV is onduidelijk. Stoornissen op zowel perifeer (ter hoogte van de gastro-intestinale tractus) als centraal niveau (chemoreceptor-triggerzone, CTZ) kunnen hierbij betrokken zijn. Het mechanisme is gelijkaardig aan dat van chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken (Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting, CINV). Blootstelling aan chemotherapeutica of aan bestraling leidt tot vrijstelling van serotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) uit de enterochromaffiene cellen die gelokaliseerd zijn in de gastro-intestinale mucosa. De vrijgestelde serotonine interageert met perifere en centrale 5-HT 3 -receptoren ter hoogte van respectievelijk viscerale afferente neuronen en de chemoreceptor-trigger-zone. Op die manier wordt het braakcentrum gestimuleerd, wat leidt tot een braakreflex (Aapro, M., 2005; Abdelsayed G. G., 2007; Feyer et al., 2005; Zoubek et al., 1993). Een schematische weergave van het ontstaan van de braakreflex bij RINV wordt weergegeven in Figuur 1.1. Het tijdsverloop van nausea en braken na cytotoxische therapie kan worden onderverdeeld in een acute en een late fase. De acute fase wordt gedefinieerd als de eerste 24 u na de cytotoxische therapie en wordt verder opgedeeld in enerzijds acute start (<12 u) en laat-acute start (12-24 u). Onder de late fase wordt het optreden van symptomen 1 tot 5 dagen na de therapie begrepen. Deze fase kan tot 7 dagen aanhouden. De onderverdeling in deze fases wordt gemaakt omwille van variaties in de patronen van braken door verschillende cytotoxische therapieën. 2

9 1. INLEIDING FIG. 1.1.: BRAAKREFLEX BIJ RINV (Uit: Abdelsayed G. G., 2007) Naast variaties in het patroon van optreden van de symptomen, verschilt ook de duur van de symptomen. Deze duur is geassocieerd met het emetogeen niveau van de mogelijke behandelingen. Zo houden de symptomen van enkelvoudige dosissen radiotherapie slechts een aantal uur aan, terwijl bij bepaalde gefractioneerde schema s (gaande tot 40 fracties toegediend over 6 tot 8 weken) de symptomen veel langduriger kunnen voorkomen (Aapro M., 2005) Risicofactoren Patiëntgerelateerde factoren Factoren als geslacht, algemene gezondheidstoestand van de patiënt, leeftijd, gelijktijdige of recente chemotherapie, psychologische toestand (zoals de aanwezigheid van angst) en het stadium waarin de tumor zich bevindt, spelen een rol in het ontstaan en de ernst van radiotherapie geïnduceerd braken (Radiotherapy-Induced Emesis, RIE). Ook andere stimuli zoals geur, smaak en vestibulaire stimulatie beïnvloeden het ontstaan ervan. (ASHP reports, 1999; MASCC, 2006). Uit een observationele studie 3

10 1. INLEIDING bleek enkel voorafgaande ervaring met chemotherapie statistisch significant te zijn (IGARR, 1999) Therapiegerelateerde factoren Voorbeelden van therapiegerelateerde factoren die het risico op misselijkheid en braken zouden beïnvloeden zijn de stralingsdosis (zowel de dosis per keer als de totale dosis), fractionatie van de radiotherapie, het bestraald volume en de bestraalde zone (MASCC, 2006). Uit een observationele studie bleek echter dat slechts twee therapiegerelateerde factoren statistisch significant zijn voor RIE, namelijk de bestraalde zone (bovenbuik) en de grootte van het bestraalde gebied (>400 cm²). (IGARR, 1999). Zowel MASCC als ASCO stelden in 2006 richtlijnen op omtrent het gebruik van anti-emetica bij radiotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken. De basis van deze richtlijnen is de lichaamszone die bestraald wordt. Afhankelijk van deze zone wordt het emetogeen risico van de bestraling ingedeeld in vier niveaus: hoog (> 90%), gemiddeld (60-90%), laag (30-60%) en minimaal (< 30%). Emetogeen risico Bestraalde zone MASCC-richtlijn ASCO-richtlijn Hoog (> 90%) Volledig lichaam (TBI) Volledig lichaam (TBI) Gemiddeld (60-90%) Bovenbuik Buik, bekken Cranium (radiochirurgie), craniospinaal, mantelveld. Bovenbuik Bovenlichaam (HBI) Laag (30-59 %) Lage thorax en bekken Cranium, craniospinaal Lage thorax Cranium, craniospinaal Minimaal (< 30%) Hoofd en nek Extremiteiten Borst, cranium Hoofd en nek Extremiteiten Borst, cranium FIG. 1.2: EMETOGEEN RISICONIVEAU IN FUNCTIE VAN DE BESTRAALDE ZONE (Uit: ASCO, 2006; MASCC, 2006) 4

11 1. INLEIDING 1.2 FARMACOLOGISCHE BEHANDELING Overzicht mogelijke therapieën HT 3 -receptorantagonisten (5-HT 3 -RA s) De 5-HT 3 -receptoren zijn aanwezig op drie plaatsen: ter hoogte van de gastrointestinale tractus, in de chemoreceptor-trigger-zone en in de nucleus tractus solitarius (ter hoogte van het braakcentrum). Als gevolg van blootstelling aan bestraling of cytotoxische geneesmiddelen wordt serotonine (5-HT) vrijgesteld uit de enterochromaffiene cellen in de gastrointesinale mucosa, die gelokaliseerd zijn vlakbij de vagale afferente neuronen waarop de 5-HT 3 -receptoren aanwezig zijn. Het vrijgestelde serotonine activeert deze neuronen via de 5-HT 3 -receptoren, wat uiteindelijk leidt tot een sterke braakrespons, gemedieerd via de chemoreceptor-trigger-zone. Verschillende studies werden reeds uitgevoerd met de 5-HT 3 -RA s ondansetron (Zofran ), granisetron (Kytril ), tropisetron (Novaban ), dolasetron (niet verkrijgbaar in België) en palonosetron (Aloxi ). Ze hebben een uitstekende activiteit in de preventie van acute CINV, echter slechts weinig activiteit in de preventie van late CINV. In biologisch equivalente dosissen blijken de verschillende vertegenwoordigers even werkzaam en even veilig te zijn. Alhoewel 5-HT 3 -RA s een gelijkaardige structuur hebben, zijn er toch verschillen in hun farmacologie, wat resulteert in een verschillende farmacodynamie. Zo verschillen ze duidelijk qua halfwaardetijd. In volwassen kankerpatiënten heeft ondansetron het kortste halfleven (4 u), granisetron en tropisetron hebben respectievelijk een halfwaardetijd van 10,6 en 8 u. De halfwaardetijd van tropisetron kan echter toenemen tot 45 u bij slow metabolisers. Een ander verschil in farmacologie ligt in de natuur van het antagonisme. Ondansetron is een competitieve antagonist en kan dus bij hogere concentraties van 5-HT gemakkelijk verdreven worden van de receptor. Granisetron en tropisetron daarentegen vertonen een niet-competitief onoverbrugbaar antagonisme. De sterkte van hun effect is dus onafhankelijk van de grootte van de emetische respons. Daarnaast kan dit ook implicaties hebben voor de duur van hun effect aangezien ze gebonden blijven op hun target (Aapro M., 2005). Neveneffecten van de 5-HT 3 -RA s zijn over het algemeen mild. Hoofdpijn, constipatie, diarree en asthenie werden beschreven. 5

12 1. INLEIDING Het cytochroom P450 enzymsysteem speelt een rol in het metabolisme van alle 5-HT 3 -RA s. Ondansetron wordt gemetaboliseerd door een zeer breed spectrum van CYP iso-enzymen (CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6 en CYP3A4/5), granisetron via verschillende CYP3A enzymen. Het metabolisme van tropisetron gebeurt echter bijna exclusief door CYP2D6. Bij gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen die interageren met CYP1A2, CYP2D6 of CYP3A4, moet dus rekening gehouden worden met mogelijke interacties (Jordan et al., 2007; Aapro M., 2005). Voor het iso-enzym CYP2D6 is er daarnaast een genetisch polymorfisme: 10% van de personen van het Kaukasische type blijken slow metabolisers te zijn, wat kan resulteren in hogere plasmaconcentraties, langer aanhouden van neveneffecten en een verhoogd risico op interacties. Een totaal van 2% van de Kaukasiërs zijn extensive metabolisers, waardoor een verminderde werkzaamheid mogelijk is (Aapro M., 2005). Ook bij RINV hebben de 5-HT 3 -RA s hun plaats, al dan niet in combinatie met andere anti-emetica. In de verschillende richtlijnen worden ze aangeraden voor zowel profylactisch gebruik als voor de behandeling van de symptomen ( rescue - behandeling), afhankelijk van het emetogeen risico van de radiotherapie (MASCC, 2006) Corticosteroïden Corticosteroïden zijn een belangrijke component in bijna elke anti-emetische therapie. Wanneer ze gebruikt worden in combinatie met andere anti-emetica, blijken ze een versterkend effect te hebben in het verhogen van de braakdrempel. Het exacte mechanisme waardoor ze een anti-emetisch effect hebben, is echter niet volledig gekend. Vermoedelijk werken ze enerzijds via een invloed op de prostaglandineactiviteit in de hersenen, anderzijds door een wijziging van de bloed-cerebrospinaal vocht-barrière en tenslotte ook door de inhibitie van corticale input naar het braakcentrum. Ook het anti-inflammatoir effect van de steroïden zorgt voor een antiemetische werking door het voorkomen van serotoninevrijstelling en door interferentie met de activatie van de 5-HT 3 -receptoren in het gastro-intestinaal systeem. Corticosteroïden verhogen het effect van bijna elk ander anti-emeticum en hebben ook een intrinsieke anti-emetische activiteit. Hierdoor zijn het belangrijke geneesmiddelen voor zowel profylaxe als therapie in zowel acute als late CINV. 6

13 1. INLEIDING Corticosteroïden worden beschouwd als veilige anti-emetica. Neveneffecten zijn gewoonlijk afhankelijk van de dosis en duur van de therapie. In een studie werden volgende problemen gemeld: slapeloosheid, moeilijke vertering, agitatie, verhoogde eetlust, gewichtstoename en acne. Opnieuw zijn de verschillende vertegenwoordigers equivalent qua werkzaamheid (Jordan et al., 2007). Corticosteroïden worden zowel oraal als parenteraal gebruikt in de profylaxe en de behandeling van RINV. Dexamethasone wordt het vaakst gebruikt. Verschillende bronnen raden het gebruik aan in combinatie met de 5-HT 3 -RA s, aangezien studies aangetoond hebben dat de combinatie zorgt voor een verhoogd anti-emetisch effect (Abdelsayed G. G., 2007) Neurokinine-1-antagonisten (NK-1-antagonisten) Aprepitant (Emend ), de eerste neurokinine-1-receptorantagonist, vertegenwoordigt een nieuwe klasse van anti-emetica. Aprepitant is geregistreerd voor het gebruik bij acute en late CINV veroorzaakt door sterk en matig emetogene chemotherapeutica. NK-1-antagonisten werken door het blokkeren van de activiteit van Substantie P (een neuropeptide) ter hoogte van de NK-1-receptoren die in grote mate aanwezig zijn ter hoogte van de chemoreceptor-trigger-zone, de nucleus tractus solitarius en de gastrointestinale tractus. Op deze manier wordt de braakrespons geremd op de drie niveaus. Verschillende studies hebben aangetoond dat het toevoegen van een NK-1- antagonist aan standaard anti-emetische therapie (combinatie van een 5-HT 3 -RA met dexamethasone) een significant effect heeft in de controle van acute en late nausea en braken door verschillende sterk emetogene chemotherapeutica. In alle studies was het effect van aprepitant vooral uitgesproken in de late fase. Algemeen is de incidentie van neveneffecten veroorzaakt door aprepitant in combinatie met een 5-HT 3 -RA en dexamethasone gelijkaardig aan deze zonder aprepitant. Tijdens klinische studies werden voornamelijk hoofdpijn, buikpijn, obstipatie, duizeligheid, anorexie, hik en milde verhoging van de levertransaminasen gezien. Aprepitant wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en is ook een matige inhibitor ervan. Mogelijke interacties tussen aprepitant en andere geneesmiddelen zijn grondig onderzocht. In klinisch aanbevolen dosissen blijkt het 7

14 1. INLEIDING slechts een lichte invloed te hebben op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP3A4 (Jordan et al., 2007). Aprepitant komt niet voor in de richtlijnen rond RINV. Het wordt ook niet vergoed in deze indicatie Dopamine-antagonisten Metoclopramide (Primperan ) is een D2-antagonist en werkt zowel perifeer ter hoogte van het gastro-intestinaal systeem als centraal ter hoogte van de chemoreceptortrigger-zone. Het effect van hoge dosissen metoclopramide bij patiënten die cisplatine krijgen zou te wijten zijn aan een antagonistische werking ter hoogte van de 5-HT 3 - receptoren. Door de intrede van nieuwere middelen (zoals 5-HT 3 -RA s) is metoclopramide niet langer de eerste keuze als anti-emeticum. Er is wel aangetoond dat de combinatie met corticosteroïden even effectief is als de 5-HT 3 -RA s in de preventie van late CINV. Toch wordt het niet meer aanbevolen in de nieuwe richtlijnen van ASCO en MASCC. In de behandeling van doorbraak CINV kan metoclopramide wel zinvol zijn indien optimale preventie werd gegeven. Er wordt gesteld dat het moet voorbehouden worden voor speciale omstandigheden zoals gekende intolerantie voor 5-HT 3 -RA s of steroïden. Nevenwerkingen die geassocieerd worden met het gebruik van metoclopramide zijn milde sedatie, extrapyramidale symptomen zoals dystonieën (voornamelijk bij hogere dosissen), diarree en orthostatische hypotensie (Jordan et al., 2007). In de richtlijnen rond RINV is er wel nog plaats voor metoclopramide. Het wordt er voorgesteld als rescue -therapie bij minimaal emetogeen risico als alternatief voor 5-HT 3 -antagonisten (MASCC, 2006). Naast metoclopramide zouden ook andere dopaminereceptorantagonisten gebruikt kunnen worden als anti-emeticum. De neuroleptica (fenothiazines en butyrofenonen) hebben echter slechts een beperkte anti-emetische activiteit en worden niet aanbevolen als eerstelijns anti-emetica. Ze kunnen wel nuttig zijn in de rescue - behandeling. Olanzapine zou veelbelovend zijn wanneer gebruikt in combinatietherapie. Het zorgt in dit geval voor een verhoogd anti-emetisch effect (Jordan et al., 2007). 8

15 1. INLEIDING Benzodiazepines Benzodiazepines zoals lorazepam en midazolam kunnen een nuttige aanvulling zijn op anti-emetische schema s in bepaalde omstandigheden. Lorazepam, een halflangwerkend benzodiazepine, kan gebruikt worden om angst te verminderen en zo het risico op anticipatoire nausea te reduceren. Het zorgt ook voor een beperkt bijkomend anti-emetisch effect. Het gebruik in monotherapie wordt echter niet aangeraden. Er werd aangetoond dat het effect van lorazepam op angst zeer belangrijk kan zijn bij de toediening van chemotherapie, wanneer het gebruikt wordt in combinatie met effectieve anti-emetische therapie. Midazolam is een kortwerkend benzodiazepine dat nuttig kan zijn bij patiënten met refractair braken, ondanks optimale profylaxe en therapie (Jordan et al., 2007). In de verschillende richtlijnen rond RINV hebben benzodiazepines ondanks hun effecten echter geen plaats Cannabinoïden Studies met cannabinoïden werden uitgevoerd na melding van gevallen van verminderd braken bij jongere patiënten die marihuana gebruikten tijdens hun chemotherapie. Cannabinoïden (zoals dronabinol en nabilone) hebben waarschijnlijk een anti-emetische werking door hun activiteit op de cannabinoïdreceptoren ter hoogte van de hersenstam. In een review waarin de werkzaamheid van cannabinoïden werd vergeleken met deze van conventionele anti-emetica (metoclopramide, fenothiazines, haloperidol), werd gezien dat cannabinoïden een beperkt hogere werkzaamheid hadden dan de conventionele middelen. Het gebruik van cannabinoïden wordt echter beperkt door de hoge incidentie van nevenwerkingen zoals duizeligheid, dysforie en hallucinaties. Neveneffecten zoals euforie en sedatie kunnen echter mogelijk nuttig zijn. De combinatie van enerzijds zwakke anti-emetische activiteit met anderzijds potentieel nuttige nevenwerkingen maakt dat cannabinoïden een zinvolle toevoeging kunnen zijn bij geselecteerde patiënten (Jordan et al., 2007) Antihistaminica Antihistaminica kunnen gebruikt worden omwille van hun anti-emetische eigenschappen. Daarnaast worden ze ook toegevoegd aan therapie met dopamine- 9

16 1. INLEIDING antagonisten om dystonische reacties te voorkomen. Studies met difenhydramine en hydroxyzine in de preventie van nausea en braken veroorzaakt door chemotherapeutica hebben echter geen anti-emetische activiteit aangetoond. Ze worden dus best niet gebruikt in deze indicatie (Jordan et al., 2007) Profylaxe versus behandeling De aanpak van RINV omvat enerzijds primaire en secundaire profylaxe en anderzijds specifieke behandeling. Primaire profylaxe omvat maatregelen om relevante risicofactoren te verminderen. Voorbeelden hiervan zijn adequate nutritionele ondersteuning en hydratatie, toepassen van andere radiotherapietechnieken en gebruik maken van dosis-volume histogrammen om zo het bestraalde volume te reduceren. Onder secundaire profylaxe valt profylaxe en behandeling met onder andere 5-HT 3 - receptorantagonisten (Abdelsayed, G. G., 2007). Al te vaak wordt pas bij symptomen van RINV behandeld in plaats deze trachten te voorkomen door een adequate profylaxe, mogelijk in een poging om kosten te beperken. In werkelijkheid is het echter zo dat het vermijden van deze profylaxe kan leiden tot hogere kosten door de verhoogde last voor de verpleging en de verminderde overleving van patiënten waarbij radiotherapiesessies worden uitgesteld omwille van nausea en braken. Ook het gebruik van oudere, goedkopere anti-emetica zorgt voor een vertekend beeld van de kosten omwille van de lagere effectiviteit van deze agentia in vergelijking met de 5-HT 3 -receptorantagonisten. Gebruik van minder dure middelen zal zorgen voor minder effectieve controle van misselijkheid en braken wat kan leiden tot doorbraaksymptomen, waardoor verdere behandeling met meer effectieve (en duurdere) middelen nodig zal zijn. Behandelen van symptomen van misselijkheid en braken is niet eenvoudig. Indien de anti-emetische behandeling niet onmiddellijk wordt toegepast, lopen patiënten het risico op langduriger braken, wat hun levenskwaliteit zal beïnvloeden en ook kan resulteren in verhoogde kosten door heropname in het ziekenhuis. Omwille van redenen van levenskwaliteit en therapietrouw, kosten zowel voor verpleging als voor geneesmiddelen en vooral patiëntoverleving wordt de profylactische aanpak van RINV aangeraden eerder dan behandeling van de symptomen. Aangezien 10

17 1. INLEIDING bewezen is dat het uitstellen van radiotherapie een negatief effect heeft op de uitkomst van de behandeling en de tumorcontrole, is het essentieel dat de patiënt zijn therapieschema volgens de planning doorloopt. De profylactische aanpak bij patiënten met gemiddeld tot hoog risico op RINV zal de incidentie ervan verminderen en hierdoor ook het risico op anticipatoire misselijkheid en braken tijdens het vervolg van de behandeling. Hoe dan ook moet dit voor iedere patiënt individueel bekeken worden. Sommige patiënten die minder emetogene radiotherapieschema s ondergaan, kunnen namelijk toch een hoger risico hebben op braken. Een voorbeeld hiervan zijn jonge vrouwen die vroeger reeds RINV of CINV hebben gehad. Ook deze patiënten hebben baat bij een adequate profylaxe. De meest effectieve beschikbare anti-emetische middelen zijn de 5-HT 3 - receptorantagonisten, die als de gouden standaard worden beschouwd. Deze middelen hebben een bewezen hogere werkzaamheid dan de oudere agentia en worden goed verdragen. Een aantal voordelen van profylactische toediening van 5-HT 3 -RA s in vergelijking met profylaxe met oudere middelen en behandeling van de symptomen wordt weergegeven in Figuur 1.3 (Horiot, J-C, 2004). Behandeling van symptomen Profylaxe met ouder middel Profylaxe met 5-HT 3 -RA Hoog risico op NV Doorbraak NV reëel Laag risico op of geen NV Anticipatoir NV reëel Anticipatoir NV reëel Laag risico op anticipatoir NV verpleegkundige behoeften verpleegkundige behoeften verpleegkundige behoeften kosten (verpleging, kosten (verpleging, Risico op kosten is laag hospitalisatie, rescue antiemetica) hospitalisatie, rescue antiemetica) / Veel neveneffecten (zoals extrapyramidale effecten) Minder nevenwerkingen: hoofdpijn, constipatie therapietrouw reëel therapietrouw reëel Mogelijk therapietrouw Onderbreking therapie reëel Onderbreking therapie reëel Radiotherapie volgens schema Patiëntoverleving mogelijk Patiëntoverleving mogelijk Patiëntoverleving FIG. 1.3: SAMENVATTING VAN DE VOORDELEN VAN PROFYLACTISCHE TOEDIENING VAN 5-HT3-RECEPTORANTAGONISTEN (Uit: Horiot J-C, 2004) 11

18 1. INLEIDING Specifiek pediatrische problemen Geneesmiddelengerelateerde problemen Rond de preventie van CINV bij kinderen werden slechts enkele studies uitgevoerd. Resultaten bekomen voor volwassenen kunnen echter niet direct geëxtrapoleerd worden naar kinderen. Farmacokinetiek en neveneffecten van geneesmiddelen kunnen immers verschillend zijn in beide populaties. Uit studies bij kinderen blijkt dat metoclopramide, fenothiazines en cannabinoïden slechts matig werkzaam zijn bij CINV en belangrijke nevenwerkingen zoals sedatie en extrapyramidale reacties frequenter voorkomen dan bij volwassenen. Ondansetron en granisetron zijn bewezen superieur aan de combinatie metoclopramidedexamethasone. Zoals bij volwassenen blijkt ook bij kinderen de combinatie van een 5- HT 3 -receptorantagonist met dexamethasone meer werkzaam te zijn dan een 5-HT 3 - receptorantagonist alleen. Pediatrische patiënten die chemotherapie met een hoog of gemiddeld emetogeen risico toegediend krijgen, zouden anti-emeticaprofylaxe met een 5-HT 3 -receptorantagonist in combinatie met dexamethasone moeten krijgen (Licitra et al., 2002; MASCC, 2006). Gegevens rond de aanpak van RINV bij kinderen werden niet teruggevonden, in tegenstelling tot gegevens rond CINV Terugbetalingscriteria De 5-HT 3 -antagonisten worden beschouwd als de gouden standaard zowel in de profylactische aanpak als in de behandeling van RINV. Deze middelen vallen onder hoofdstuk IV van de RIZIV-wetgeving. Dit betekent dat er pas terugbetaling is na akkoord van de adviserend geneesheer ( a priori controle). De specialiteit Zofran (ondansetron) komt voor onder de paragrafen 87 en 196. Novaban (tropisetron) valt voor de terugbetaling bij radiotherapie ook onder paragraaf 196. De vergoedingsvoorwaarden voor Kytril (granisetron) staan vermeld onder de paragrafen 100 en 196 (Website RIZIV, 2010). De inhoud van de verschillende paragrafen wordt weergegeven in Figuur 1.4. De vergoedingsvoorwaarden van de verschillende middelen zorgen ervoor dat het gebruik in de pediatrische setting bemoeilijkt wordt. De specialiteit Novaban wordt 12

19 1. INLEIDING enkel vergoed bij patiënten ouder dan 14 jaar. Voor Zofran en Kytril is een minimale stralingsdosis per zitting vereist. Ondanks de beperkingen worden deze geneesmiddelen toch zeer vaak gebruikt, weliswaar buiten de voorwaarden van de licentie. Dit wordt off-label gebruik genoemd. Het kan hierbij gaan om de toediening van een geneesmiddel aan een leeftijdscategorie die niet vermeld staat in de bijsluiter, voor een andere indicatie dan vermeld, via een andere toedieningsweg, in een andere dosis of met een ander dosisinterval dan beschreven in de licentie (Turner et al., 1998). In dit geval kan de farmaceutische firma het geneesmiddel gratis aanbieden als medisch monster of via een Medical Need-programma (indien bestaande). Voor medische monsters is er het Koninklijk Besluit van 11 januari 1993, dat gewijzigd werd door het KB van 4 juli Er wordt gesteld dat monsters enkel mogelijk zijn voor geneesmiddelen in de handel. Monsters mogen niet groter zijn dan de kleinste in de handel verkrijgbare verpakking. Op de buitenverpakking moet het volgende vermeld staan: Gratis monster mag niet worden verkocht. De arts moet voor medische monsters een aanvraag indienen bij het betrokken bedrijf. Een andere mogelijkheid is het opstarten van een Medical Need-programma (MNP). Dit houdt het ter beschikking stellen in van een geneesmiddel voor menselijk gebruik om tegemoet te komen aan de medische noden van de patiënt. Een MNP kan worden opgestart voor patiënten die lijden aan een chronische ziekte, een ziekte die de gezondheid ondermijnt of een levensbedreigende ziekte die niet op bevredigende wijze kan worden behandeld met een geneesmiddel dat in de handel is en dat vergund is voor die aandoening. Een aantal voorwaarden zijn wettelijk vastgesteld: - het betrokken geneesmiddel maakt het onderwerp uit van een aanvraag voor het in de handel brengen (VHB), maar de indicatie voor de behandeling van deze aandoening is echter niet toegelaten of het geneesmiddel is nog niet op de markt op een daadwerkelijke manier met deze indicatie - het geneesmiddel wordt gratis ter beschikking gesteld aan de patiënt - door het bedrijf wordt melding gemaakt aan de overheid (FAGG) en een ethisch comité - de arts dient een schriftelijke aanvraag in bij het bedrijf (Willems L., ) 13

20 1. INLEIDING 87 Subparagraaf Subparagraaf De specialiteit wordt slechts vergoed als is aangetoond dat ze is voorgeschreven voor de preventie en de behandeling van misselijkheid en braken, veroorzaakt door: ( ) - hetzij bij radiotherapie waarvan de dosis per zitting gelijk is aan of hoger is dan 8 Gy. De specialiteit wordt slechts vergoed als is aangetoond dat ze is voorgeschreven voor de behandeling van misselijkheid en braken veroorzaakt door een radiotherapie waarvan de dosis per zitting gelijk is aan of hoger dan 1,5 Gy op een gebied waarvan een gedeelte minstens bevindt in de zone tussen de wervels D11 en L3 bij patiënten waarbij de totale dosis van radiotherapie, ter hoogte van het abdominale gebied geprojecteerd uit D11 en L3, gelijk of hoger is dan 25 Gy (met een minimum van 1,5 Gy per zitting). De toediening van de andere klassieke anti-emetica moet uitlopen op een mislukking. Op basis van een gemotiveerd verslag van een geneesheer-specialist in de radiotherapie dat het volgende vermeldt: - de lokalisatie van de oorspronkelijke tumor - de totale dosis - de voorziene verdeling en de spreiding - de bovenste en onderste limieten - het behandelingsveld geprojecteerd op de afdruk van het bepalen van het middelpunt kan de adviserend geneesheer de vergoeding toestaan. De machtiging tot terugbetaling kan slechts een week langer duren dan de radiotherapeutische behandelingsperiode. FIG. 1.4: VERGOEDINGSVOORWAARDEN 5-HT 3 -ANTAGONISTEN (HOOFDSTUK IV) PER PARAGRAAF (DEEL 1) (Uit: Website RIZIV, 2010) 14

21 1. INLEIDING 100 Subparagraaf Idem subparagraaf Subparagraaf Idem subparagraaf De specialiteit wordt vergoed in de indicatie preventie van radiotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken bij volwassenen (14 jaar of ouder) wanneer ze tegelijkertijd worden voorgeschreven met één van de volgende soorten radiotherapie: Totale lichaamsbestraling, half lichaamsbestraling, hoog abdominale bestraling, klein bekken bestraling, mantelveld bestraling, craniale radioheelkunde, craniospinale bestraling. Op grond van een gemotiveerd verslag van de geneesheer-specialist, verantwoordelijk voor de behandeling, levert de adviserend geneesheer aan de rechthebbende de machtiging af. ( ) Dit verslag vermeld uitdrukkelijk: ( ) de exacte benaming van de bestraling. FIG. 1.4: VERGOEDINGSVOORWAARDEN 5-HT 3 -ANTAGONISTEN (HOOFDSTUK IV) PER PARAGRAAF (DEEL 2) (Uit: Website RIZIV, 2010) 15

22 2. PROBLEEM- EN DOELSTELLING 2. PROBLEEM- EN DOELSTELLING Radiotherapie-geïnduceerd nausea en braken (RINV) wordt algemeen als minder ernstig beschouwd dan misselijkheid en braken veroorzaakt door emetogene chemotherapeutica. Toch kan dit zeer belastend zijn voor de patiënt en een invloed hebben op de levenskwaliteit. Ook kan het aanleiding geven tot klinisch belangrijke nevenwerkingen zoals dehydratatie en elektrolietenstoornissen. Dit kan er op zijn beurt voor zorgen dat volgende sessies worden uitgesteld waardoor het succes van de behandeling vermindert en uiteindelijk de mortaliteit kan toenemen. Recent zijn in het ziekenhuis richtlijnen opgesteld voor de profylaxe en behandeling van chemotherapie-geïnduceerde nausea en braken, specifiek voor de pediatrische hemato-oncologie. In de literatuur is echter minder informatie te vinden over de problematiek bij radiotherapie, zeker wat betreft de pediatrische populatie. Het doel van deze masterproef is te komen tot werkbare richtlijnen voor profylaxe en behandeling van RINV, zowel voor pediatrische als volwassen patiënten. Hierbij wordt rekening gehouden met de specifieke RIZIV-criteria voor terugbetaling van de gebruikte geneesmiddelen in de pediatrische setting. Deze richtlijnen zullen opgesteld worden op basis van literatuurgegevens, aangevuld met gegevens door klinische expertise van de behandelende artsen. 16

23 3. METHODOLOGIE 3. METHODOLOGIE Richtlijnen omtrent het gebruik van anti-emetica bij radiotherapie geïnduceerde nausea en braken werden opgesteld op basis van aanbevelingen aanwezig in de literatuur gecombineerd met de klinische ervaring van de behandelende artsen. Verschillende organisaties (ASCO, MASCC, NCCN) hebben richtlijnen gepubliceerd met aanbevelingen voor het gebruik van anti-emetica. Er bestaan echter verschillen tussen deze richtlijnen, zowel qua definitie van het emetogeen risico als qua voorgestelde anti-emetica profylaxe en/of behandeling. Dit is onder meer te wijten aan de beperkte hoeveelheid bronnen met een hoge graad van evidentie. Er zijn namelijk slechts weinig gecontroleerde studies, daarnaast is het aantal patiënten in deze studies vaak slechts gering (Maranzano et al., 2005). Hieronder wordt een overzicht gegeven van de aanbevelingen voor de verschillende risicocategorieën, opgesteld door de verschillende organisaties. 3.1 OVERZICHT VAN DE AANBEVELINGEN IN DE LITERATUUR Richtlijnen voor hoog risico Enkel volledige lichaamsbestraling (Total Body Irradiation, TBI) wordt in de verschillende richtlijnen geclassificeerd onder hoog emetogeen risico. Bij patiënten onder TBI komt nausea en braken bijna algemeen voor omwille van de hoge totale dosis en de grootte van het bestraald gebied. Bij enkelvoudige dosis TBI wordt een grotere fractie wordt toegediend in vergelijking met radiotherapie verdeeld in fracties gespreid over een aantal dagen. Enkelvoudige dosis TBI zal dus ook een hoger emetogeen risico met zich meebrengen (Maranzano et al., 2005; Urba et al., 2007). In Tabel 3.1 worden de aanbevelingen van de verschillende organisaties samengevat. De drie richtlijnen komen vrij goed overeen wat betreft de aanpak van RINV bij hoog emetogeen risico. Profylactische dagelijkse toediening van een 5-HT 3 - receptorantagonist wordt aangeraden. Het toevoegen van dexamethasone wordt aangeraden door MASCC, terwijl NCCN en ASCO deze keuze overlaten aan de behandelende arts (Maranzano et al., 2005; Urba et al., 2007). 17

24 3. METHODOLOGIE TABEL 3.1: RICHTLIJNEN VOOR HOOG EMETOGEEN RISICO (MASCC: betrouwbaarheidsniveau/consensusniveau; ASCO: evidentieniveau/graad van aanbeveling; zie bijlage) NCCN MASCC ASCO - Profylaxe met ondansetron of granisetron. - Dexamethasone mag worden toegevoegd. - Toediening op elke dag van de bestraling. Profylaxe met een 5-HT 3 - antagonist (hoog/hoog) + dexamethasone (gemiddeld/hoog) - Profylaxe met een 5-HT 3 - antagonist (II/B) +/- dexamethasone (III/C) voor iedere toegediende fractie en tot tenminste 24u erna. - Geen enkele 5-HT 3 -RA wordt verkozen boven een andere Richtlijnen voor gemiddeld risico Bestraling van de bovenbuik wordt door zowel MASCC als ASCO geplaatst onder gemiddeld emetogeen risico. De door NCCN aanbevolen aanpak suggereert dat ook deze organisatie dit zo classificeert. Bij patiënten die gefractioneerde bestraling van de bovenbuik ondergaan, werd een incidentie van 50 80% gerapporteerd. Bij degenen die de bestraling in één dosis toegediend kregen, is de incidentie van nausea en braken 80% (Maranzano et al., 2005; Urba et al., 2007). Een overzicht van de richtlijnen is weergegeven in Tabel 3.2. TABEL 3.2: RICHTLIJNEN VOOR GEMIDDELD EMETOGEEN RISICO NCCN MASCC ASCO - Profylaxe met ondansetron, granisetron of dexamethasone - Dagelijkse toediening, voor de dosis bestraling. Profylaxe met een 5-HT 3 - antagonist (hoog/hoog) voor iedere fractie en voor de volledige duur van de cyclus. - Profylaxe met een 5-HT 3 - antagonist voor iedere fractie (II/A). - Alternatief: Dopamineantagonist (bij bestraling van onderlichaam/craniospinaal) 18

25 3. METHODOLOGIE De ASCO-richtlijnen verschillen van de NCCN- en MASCC-richtlijnen in wat gecategoriseerd wordt onder gemiddeld emetogeen risico. Bestraling van het bekken, het mantelveld en craniospinale bestraling vallen volgens ASCO ook onder dit risiconiveau, naast bestraling van de bovenbuik. Profylaxe met een 5-HT 3 -antagonist wordt in deze gevallen dus ook aanbevolen. Bij patiënten die craniospinale radiotherapie of bestraling van de onderste helft van het lichaam ondergaan, kan een dopaminereceptorantagonist zoals metoclopramide een meer geschikte keuze zijn, aangezien deze vormen van bestraling een lager risico op braken hebben. De richtlijnen van de verschillende organisaties komen overeen in de keuze voor dagelijkse profylactische toediening van een 5-HT 3 -antagonist. In de NCCN-richtlijn wordt dexamethasone als alternatief aangeduid (Urba et al., 2007) Richtlijnen voor laag risico Radiotherapie van de lage thorax, het bekken, het cranium en craniospinale radiochirurgie wordt geplaatst onder laag emetogeen risico. In deze categorie zijn er enkele verschillen tussen de richtlijnen. De aanbevelingen van NCCN en MASCC komen overeen, de ASCO-richtlijnen zijn meer uitgesproken. In de ASCO-richtlijnen is er overlapping tussen de verschillende risiconiveaus wat betreft de bestraalde zones (zie ook Figuur 1.2). De aanbevelingen worden samengevat in Tabel 3.3 (Urba et al., 2007). TABEL 3.3: RICHTLIJNEN VOOR LAAG EMETOGEEN RISICO NCCN MASCC ASCO - Geen primaire profylaxe. - Rescue met ondansetron (p.o.), 2-3 x daags bij doorbraak nausea en braken. - Geen primaire profylaxe - Rescue met een 5-HT 3 - antagonist (laag/hoog) - Bij doorbraak nausea en braken: verdere dagelijkse profylaxe met een 5-HT 3 - antagonist, voor het verdere verloop van de behandeling (gemiddeld/hoog) - Profylaxe met een 5-HT 3 - antagonist voor iedere fractie en voor de volledige duur van de cyclus (III/B). 19

26 3. METHODOLOGIE Van belang is dat de NCCN-richtlijn geen specifieke laag risico -categorie vermeldt. Er is wel een categorie andere zones, waarbij verondersteld wordt dat het hierbij gaat het om de lage thorax, het bekken, het cranium en craniospinale radiochirurgie. Zoals gezegd bevat de ASCO-richtlijn overlapping: craniospinale radiochirurgie en bestraling van het cranium vallen zowel onder het gemiddeld en het laag risiconiveau. De aanbeveling voor de aanpak ervan is echter dezelfde, namelijk profylaxe met een 5-HT 3 -antagonist voor iedere toegediende fractie. De NCCN- en MASCC-richtlijnen raden rescue -therapie met een 5-HT 3 -antagonist aan eens de patiënt moet braken (Maranzano et al., 2005; Urba et al., 2007) Richtlijnen voor minimaal risico Zowel MASCC als ASCO plaatsen de bestraling van hoofd en nek, extremiteiten, cranium en borst onder het minimaal emetogeen risiconiveau. Opnieuw bevat de NCCN-richtlijn deze specifieke categorie niet. Een samenvatting van de richtlijnen wordt weergegeven in Tabel 3.4. TABEL 3.4: RICHTLIJNEN VOOR MINIMAAL EMETOGEEN RISICO NCCN MASCC ASCO - Geen primaire profylaxe. - Rescue met ondansetron (p.o.), 2-3 x daags bij doorbraak nausea en braken. - Geen primaire profylaxe - Rescue met een 5-HT 3 - antagonist of een dopamineantagonist (laag/hoog) - Geen primaire profylaxe - Behandeling indien nodig met een dopamine- of 5-HT 3 - antagonist (IV/D). - Indien nodig behandeling dagelijks voortzetten gedurende het verdere verloop van de radiotherapie. De verschillende richtlijnen komen overeen in het feit dat profylaxe in geval van minimaal emetogeen risico niet noodzakelijk is. Indien de patiënt rescue -medicatie 20

27 3. METHODOLOGIE nodig heeft, kan een dopamine- of 5-HT 3 -antagonist gebruikt worden (Urba et al., 2007) Samenvatting In de onderstaande tabel (Tabel 3.5) wordt een overzicht gegeven van de door NCCN, MASCC en ASCO gepubliceerde richtlijnen rond RINV. TABEL 3.5: KLINISCHE RICHTLIJNEN VOOR RADIOTHERAPIE- GEÏNDUCEERDE NAUSEA EN BRAKEN (Uit: Urba et al., 2007) Emetogeniciteit Bestraalde zone NCCN MASCC ASCO Hoog Volledig lichaam Profylaxe met 5-HT 3 -RA +/- dexamethasone Profylaxe met 5-HT 3 -RA + dexamethasone Profylaxe met 5-HT 3 -RA +/- dexamethasone Gemiddeld Bovenbuik Profylaxe met 5- HT 3 -RA of Profylaxe met 5- HT 3 -RA Profylaxe met 5-HT 3 - RA dexamethasone Laag Lage thorax Bekken - Geen profylaxe - Rescue met 5-HT Geen profylaxe - Rescue met 5- Profylaxe met 5-HT 3 - RA Cranium Craniospinale radiochirurgie RA HT 3 -RA Minimaal Hoofd en nek Extremiteiten Cranium Borst - Geen profylaxe - Rescue met 5-HT 3 - RA - Geen profylaxe - Rescue met 5- HT 3 -RA of dopamine-ra - Geen profylaxe - Rescue met 5-HT 3 - RA of dopamine-ra 3.2 GENEESMIDDELENGEGEVENS De doseringen van de verschillende voorgestelde geneesmiddelen werden opgezocht op de bijsluiters en in de Up To Date-databank. 21

28 4. RESULTATEN 4. RESULTATEN Richtlijnen voor de preventie en behandeling van radiotherapie-geïnduceerde nausea en misselijkheid werden opgesteld op basis van de in de literatuur aanwezige aanbevelingen (zie onder 3.1 Overzicht van de aanbevelingen in de literatuur). Daar waar er verschillen waren tussen de aanbevelingen, werd gekozen voor de hoogste graad van evidentie. In eerste instantie werd de pediatrie bekeken (focus van dit proefschrift). Ter aanvulling werd een document opgesteld voor RINV bij volwassenen. De richtlijnen werden daarna voorgelegd aan de behandelende artsen van de diensten hemato-oncologie en radiotherapie, waarbij een aantal wijzigingen werden opgenomen gebaseerd op de klinische praktijk. De opgestelde richtlijnen zijn opgenomen in de volgende pagina s. 22

29 4. RESULTATEN TABEL 4.1: PROFYLAXE EN BEHANDELING VAN RINV RICHTLIJNEN PEDIATRIE EMETOGEEN RISICO WAAR BESTRALING? AANPAK GENEESMIDDELEN Hoog (> 90%) Gemiddeld (60-90%) Volledig lichaam (TBI) Bovenbuik Profylaxe met 5-HT 3 -antagonist +/- corticosteroïd voor iedere toegediende fractie en tot tenminste 24u erna. Profylaxe met 5-HT 3 -antagonist voor iedere fractie gedurende volledige behandelingsduur. 5-HT 3 -ANTAGONISTEN - Zofran (ondansetron) - Novaban (tropisetron) - Kytril (granisetron) (Opm.: Novaban en Kytril in UZ Gent gereserveerd voor pediatrie) CORTICOSTEROÏDEN Laag (30-60%) Lage thorax Bekken Craniospinale bestraling Craniale radiochirurgie - Geen profylaxe, zo nodig 5-HT 3 -antagonist - Bij braken: verder dagelijkse profylaxe met 5- HT 3 -antagonist gedurende volledige behandelingsduur. - Aacidexam (dexamethasone) DOPAMINE-ANTAGONISTEN CAVE: Nevenwerkingen bij kinderen! Minimaal (< 30%) Hoofd en nek Extremiteiten Borst - Geen profylaxe - Zo nodig dopamine- of 5-HT 3 -antagonist (Evt. stalen aanvragen bij firma want niet terugbetaald in deze indicatie) - Bij braken: dagelijkse profylaxe verderzetten gedurende volledige behandelingsduur. - Primperan (metoclopramide) - Motilium (domperidon) - Litican (alizapride) (Doseringen: zie volgende pagina) 23

30 4. RESULTATEN TABEL 4.2: PROFYLAXE EN BEHANDELING VAN RINV DOSERINGEN PEDIATRIE KLASSE GENEESMIDDEL DOSERING OPMERKINGEN 5-HT 3 -ANTAGONISTEN Zofran (ondansetron) Novaban (tropisetron) CORTICOSTEROÏDEN Aacidexam DOPAMINE- ANTAGONISTEN CAVE: Nevenwerkingen bij kinderen! Toediening 1-2 u voor radiotherapie, 2x daags: Lich. opp. Dosis IV Dosis PO < 0,5 m² 5 mg/m² 2 mg 0,6 m²-1,2 m² 5 mg/m² 4 mg > 1,2 m² 8 mg/m² 8 mg IV/PO: Kind > 2 jaar: 0,2 mg/kg in 1x (max. 5 mg/dag) (dus ook indien meerdere fracties/dag) Kytril (granisetron) Kind 2jaar: 10 mcg/kg; of alternatief: mcg/kg/dag in 1 à 2x; max. 3 mg/dosis of 9 mg/dag. (dexamethasone) Primperan (metoclopramide) Motilium (domperidon) Litican (alizapride) 6 mg/m² IV per dosis, 1 à 2x/dag. (Start met 1x/dag) IV/PO: 1-2 mg/kg/dosis elke 2 4 u (max. 5 dosissen per dag) ADOLESCENTEN> 12 jr, > 35 kg: 1 à 2x 10 mg, 3 à 4x/dag. (max. 80 mg/dag) Start met 1 mg/kg/dosis IV, 3 à 6x/dag. (max. 50 mg/dosis) Continu infuus: 2 mg/kg bolus, daarna 4 mg/kg/dag. Vanaf dag 2: 6 mg/kg/dag Zofran : Terugbetalingscriteria bij radiotherapiegeïnduceerde misselijkheid en braken (Hoofdstuk IV) : 1. Dosis per zitting 8 Gy 2. Dosis per zitting 1,5 Gy op een gebied waarvan deel gelegen tussen de wervels D11 en L3 EN totale dosis thv dit gebied 25 Gy (min. 1,5 Gy per zitting) EN andere antiemetica niet succesvol. (gemotiveerd verslag geneesheer-specialist vereist) 3. Patiënten > 14 jaar bij totale lichaams-bestraling, half lichaamsbestraling, hoog abdominale bestraling, klein bekken bestraling, mantelveld bestraling, craniale radio-heelkunde, craniospinale bestraling (gemotiveerd verslag geneesheer-specialist vereist) Novaban : Enkel terugbetaald volgens criteria onder 3. (In UZ Gent gereserveerd gebruik pediatrie) Kytril : Terugbetalingscriteria idem Zofran. (In UZ Gent gereserveerd gebruik pediatrie) 24

31 4. RESULTATEN TABEL 4.3: PROFYLAXE EN BEHANDELING VAN RINV RICHTLIJNEN VOLWASSENEN EMETOGEEN RISICO WAAR BESTRALING? AANPAK GENEESMIDDELEN Hoog (> 90%) Volledig lichaam (TBI) Profylaxe met 5-HT 3 -antagonist +/- corticosteroïd voor iedere toegediende fractie en tot tenminste 24u erna. 5-HT 3 -ANTAGONISTEN - Zofran (ondansetron) Gemiddeld (60-90%) Bovenbuik Profylaxe met 5-HT 3 -antagonist voor iedere fractie gedurende volledige behandelingsduur. (Opm.: Novaban en Kytril in UZ Gent gereserveerd voor pediatrie) CORTICOSTEROÏDEN - Aacidexam (dexamethasone) Laag (30-60%) Lage thorax Bekken Craniospinale bestraling Craniale radiochirurgie - Geen profylaxe, zo nodig 5-HT 3 -antagonist - Bij braken: verder dagelijkse profylaxe met 5- HT 3 -antagonist gedurende volledige behandelingsduur. DOPAMINE-ANTAGONISTEN - Primperan (metoclopramide) - Motilium (domperidon) - Litican (alizapride) (Doseringen: zie volgende pagina) Minimaal (< 30%) Hoofd en nek Extremiteiten Borst - Geen profylaxe - Zo nodig dopamine- of 5-HT 3 -antagonist (Evt. stalen aanvragen bij firma want niet terugbetaald in deze indicatie) - Bij braken: verder dagelijkse profylaxe gedurende volledige behandelingsduur. 25

32 4. RESULTATEN TABEL 4.4: PROFYLAXE EN BEHANDELING VAN RINV DOSERINGEN VOLWASSENEN KLASSE GENEESMIDDEL DOSERING OPMERKINGEN 5-HT 3 -ANTAGONISTEN Zofran (ondansetron) CORTICOSTEROÏDEN Aacidexam (dexamethasone) Primperan (metoclopramide) - Algemeen: 8 mg PO (of 16 mg rectaal) 1-2u voor elke fractie, indien nodig om de 12 u herhalen. OF 8 mg langzaam IV of IM onmiddellijk voor RT - Bij enkelvoudige hoge dosis RT van abdomen: herhalen om de 8u na 1 e dosis - Dagelijkse gefractioneerde RT van abdomen: herhalen om de 8u na 1 e dosis, op elke dag waarop RT mg PO/IV min. voor de behandeling op elke behandelingsdag PO/IV: mg/dag Rectaal: 1-2x 20 mg/dag Zofran : Terugbetalingscriteria bij radiotherapiegeïnduceerde misselijkheid en braken (Hoofdstuk IV) : 1. Dosis per zitting 8 Gy 2. Dosis per zitting 1,5 Gy op een gebied waarvan deel gelegen tussen de wervels D11 en L3 EN totale dosis thv dit gebied 25 Gy (min. 1,5 Gy per zitting) EN andere antiemetica niet succesvol. (gemotiveerd verslag geneesheer-specialist vereist) 3. Patiënten > 14 jaar bij totale lichaams-bestraling, half lichaamsbestraling, hoog abdominale bestraling, klein bekken bestraling, mantelveld bestraling, craniale radio-heelkunde, craniospinale bestraling (gemotiveerd verslag geneesheer-specialist vereist) Novaban : Enkel terugbetaald volgens criteria onder 3. (In UZ Gent gereserveerd gebruik pediatrie) DOPAMINE- ANTAGONISTEN Motilium (domperidon) 1-2 x 10 mg PO, 3-4x/dag (max. 80 mg/dag) Kytril : Terugbetalingscriteria idem Zofran. (In UZ Gent gereserveerd gebruik pediatrie) Litican (alizapride) ampullen ( mg) IV/IM. Indien nodig herhalen. OF mg PO, 3x/dag voor de maaltijden. 26

33 4. RESULTATEN Bij volledige lichaamsbestraling (hoog emetogeen risico) wordt profylaxe voor elke toegediende fractie en tot minimum 24 u erna aangeraden met een 5-HT 3 - antagonist al dan niet in combinatie met dexamethasone. Dit geldt zowel voor kinderen als volwassenen. Geen van de verschillende 5-HT 3 -antagonisten wordt naar voor geschoven, echter is het wel zo dat het gebruik van Kytril (granisetron) in het UZ Gent gereserveerd wordt voor pediatrie. De dosering van Novaban (tropisetron) blijft éénmaal daags, zelfs bij meerdere radiotherapiefracties per dag. Bij bestraling van de bovenbuik (gemiddeld emetogeen risico) worden opnieuw de 5-HT 3 -antagonisten in profylaxe aangeraden voor iedere fractie van radiotherapie en gedurende de volledige behandelingsduur. De hierboven vermelde opmerkingen omtrent Kytril en Novaban zijn hier ook geldig. De bestraling van de lage thorax en het bekken, craniospinale bestraling en craniale radiochirurgie worden geklasseerd onder laag emetogeen risico, waarbij profylaxe vanaf het begin van de bestralingssessies niet wordt aanbevolen. Toediening van 5-HT 3 -antagonisten dient slechts te gebeuren indien nodig, bij het optreden van symptomen. Wanneer dit het geval is, wordt aangeraden om gedurende het verdere verloop van de bestraling voor iedere radiotherapiefractie profylactisch een 5-HT 3 - antagonist toe te dienen. Bij patiënten met een minimaal risico op RINV (bestraling van hoofd en nek, extremiteiten en borst) is opnieuw geen profylaxe nodig. Wanneer de patiënt moet braken, wordt een dopamine- of 5-HT 3 -antagonist voorgesteld als rescue -behandeling. Indien dit het geval is, wordt ook aangeraden om gedurende de volledige verdere duur van de radiotherapie profylaxe te geven. In de literatuur wordt het gebruik van dopamine-antagonisten bij kinderen afgeraden omwille van ernstige nevenwerkingen (zoals extrapyramidale reacties). Ze worden in het ziekenhuis echter toch vaak gebruikt en worden dus ook vermeld in de richtlijnen. 27