Europese wetgeving klinische studies, een update European legislation clinical studies, an update. Essential facts

Transcriptie

1 Europese wetgeving klinische studies, een update European legislation clinical studies, an update Prof. Dr. Patrick Cras Ethische Comissie UA-UZA 21 december 2016, Research Club Essential facts >5000 clinical trials in EU per year ¼ are multinational More than two thirds of patients are recruited in clinical trials that are multinational Clinical trials directive 2001 was highly criticized Applications for clinical trials fell by 25 % Staff needs for industry to handle CT authorisation process = %. For non-commercial sponsors, increase due to Directive 2001/20/EC = 98% in administrative costs. Insurance fees have increased by 800 % for industry since 10 yrs The average delay for launching a clinical trial has increased by 90 % to 152 days Sweeney, 2014; Neels, 2015; DG Sanco,

2 CT Regulation 2014/ /reg_2014_536/reg_2014_536_en.pdf 3 Scope of the new regulation Change from Directive to Regulation= harmonisation. In force not before May 2018 (previously 2016) Same scope as Directive (interventional trials) Single EU CTA dossier submitted to a single EU Portal Dossier content/requirements identical for all EU countries Coordinated scientific assessment by MSs involved in the trial, in parallel to the national Ethical review, all to be completed within the same timelines Single decision from each MS covering scientific and ethical parts Sweeney, 2014; Neels, 2015; DG Sanco,

3 CTA Regulatory Procedure Dossier through common single portal, leading to one single assessment by concerned MSs (part 1, main dossier) Submission in 2 parts: part I common to all MS National matters (part II): liability, ethics, protection, compensations, suitability of the clinical trial site. Withdrawal feasible up to reporting day (sponsor) If refusal of a trial, resubmission possible Sweeney, 2014; Neels, 2015; DG Sanco, 2011 CTA Regulatory Procedure Sweeney,

4 Streamlined submission and consultation A single portal for submitting a request to begin a clinical trial, conducted in one or more EU countries A publicly accessible EU database: register of all trials conducted in the EU. Trials registered and a summary must be uploaded within a year of completion. EU portal - single entry point/ interface EU database - single data repository Data contained in repository not considered commercially confidential once marketing authorization completed Sweeney, 2014; Neels, 2015; DG Sanco, 2011 Submission and reporting MS Sponsor submits application dossier to intended Member States concerned through EU portal. Sponsor suggests a MS concerned as reporting MS. If another MS concerned wants to report or the proposed MS refuses, notification through EU portal to all MS concerned (3 days) If only one MS concerned wishes to report or if the trial involves only one MS, this one reports If no MS concerned or more than one willing to report selection by agreement. If no agreement proposed reporting Member State reports (confirm, 6 days). Sweeney, 2014; Neels, 2015; DG Sanco,

5 Decision and Disagreement MS refusal communicated with justification, (EU portal), to Commission, all MSs, sponsor. MS refuses to authorise trial if not agreeing Part I or Part II or where national ethics committee has a negative opinion. If one Ms concerned has not notified sponsor of its decision within the relevant periods, Part I of the assessment report shall be deemed to be the decision If no subject has been included in a MS concerned, 2 yrs after notification date, authorisation expires in that MS unless an extension, on request of the sponsor approved Sweeney, 2014; Neels, 2015; DG Sanco, 2011 Key elements in regulation Approval process: Concept of tacit approval if a decision is not communicated in the regulated time enforces timelines (+) Tacit withdrawal provisions if sponsor does not respond in regulated time (+) Timelines : long, especially for Advanced Therapy + rdna biot. Additional reporting requirements/ events Start/end of recruitment and trial in each MS Changes in informed consent and safety reporting provisions Possible co-sponsorship Transparency increased Documents in a EU database : Summary CT results, layperson s summary... (+ CSR after MA granted). Sweeney, 2014; Neels, 2015; DG Sanco,

6 Sweeney, 2014 What is the role of the institutional review board or ethics committee in all this? 6

7 Regulation - article 4 ethical review The ethical review shall be performed by an ethics committee in accordance with the law of the Member State concerned. The review by the ethics committee may encompass aspects addressed in Part I of the assessment report for the authorisation of a clinical trial as referred to in Article 6 and in Part II of that assessment report as referred to in Article 7 as appropriate for each Member State concerned. Member States shall ensure that the timelines and procedures for the review by the ethics committees are compatible with the timelines and procedures set out in this Regulation for the assessment of the application for authorisation of a clinical trial. Protection of trial subjects Clear requirements for informed consent, including in specific populations Clinical trials on incapacitated subjects Clinical trials on minors Clinical trials on pregnant or breastfeeding women Emergency clinical trials: CT expected to produce a potential direct clinical relevant benefit for the subject; Minimal risk and minimal burden in comparison with standard treatment. MS may maintain additional national measures for clinical trials in persons performing mandatory military service, prisoners, persons in residential institutions Possible cluster trials with simplified informed consent Sweeney,

8 Proportionate approaches to regulation Low intervention trials marketed product in accordance with labeling or established therapeutic uses Dossier requirements adapted to marketing authorization status, simplified IMPD etc Safety reporting core requirements but adaptable to the needs and objectives of the protocol in line with knowledge of the safety profile Monitoring the extent and nature to be determined based on trial characteristics including : whether the trial is a low-intervention trial, its objectives and methodology the degree of deviation of the intervention from normal clinical practice. Sweeney, 2014 Streamlined safety reporting Central reporting to EudraVigilance of SUSARs Central reporting of Annual Safety Reports Rerouting of these to Member States Protocol may provide that not all AE and serious AE recorded and reported Same rules for annual reporting for all IMPs Possibility to have a grouped annual safety reporting when several IMPs are used Cooperation between MS in the assessment of safety Sweeney,

9 CTA Regulatory Procedure Sweeney, 2014 Sweeney,

10 Sweeney, 2014 Transposition in Belgian Law FAMHP is single contact point in Belgium Validation of CTA by FAMHP Proposed legislation integrating most important elements of regulation 56/2014 Targets only CT with IMP for human use These are no longer within the scope of the law of 7 May 2004; all other experiments with participation of human subjects will remain Kleinermans,

11 Clinical trial application Validation Evaluation Consolidation on national and european level (if MS reporting) Single decision FAMHP is unique contact point for Belgium Kleinermans, 2016 Evaluation 2 responsible organizations with coordonated evaluation: FAMHP (part I) Ethics committee (part I and II) independent from site reports to new governing body ( college ) Deadlines as per regulation but may be shortened by CA for Phase I and «Proof of Concept» (15 jours) Kleinermans,

12 Ethical evaluation Creation of a federal committee, independent but within the FPS Health, Food Chain Safety and Environment; Organization, composition and relations with FAMPH and ethics committee as per new legislation, Royal Decree and operating procedures Kleinermans, 2016 Ethical evaluation Mission of federal committee Contact with FAMPH and ECs Coordination of Ecs activities Harmonisation of procedures Appointment of EC responsible for evaluation QA Kleinermans,

13 Ethics committee 8-10 ECs accredited by FAMPH according to criteria as per Royal Decree (supplementary accreditation for Phase I) Evaluation of part I (balance risk benefit) and part II Patient representation Kleinermans, 2016 Consolidation FAMPH Federal Committee/Ethics Committee Both opinions should be positive Consolidation with other concerned member states if Belgium Reporter Country Decision is competence of Minister of Health, but can not derogate opinion of FAMPH or EC Kleinermans,

14 To be organized Organization of working groups: Start of pilot projects beginning 2017 Preparation of Royal Decree with regards to CT Creation of Federal Committee ( College- Collège ) Preparation of Royal Decree with respect to the evaluation costs Kleinermans, 2016 Working groups EC accreditation criteria Selection criteria for EC selected to evaluate CTA Composition and functioning of federal committee (operating procedures vs Royal Decree) Workprocessflow of evaluations Development of templates for evaluations Agreement on evaluation fee and distribution between FAMPH/ Federal Committee/ EC Organization of pilot projects Kleinermans,

15 Main articles in proposition of law 2. Het Ethisch comité bestaat minstens uit: - een deskundige inzake farmacologie, farmacotherapie en farmacokinetiek; - een lid met deskundigheid in de methodologie van het klinisch onderzoek; - een huisarts; - een arts houder van de bijzondere beroepstitel van geneesheerspecialist in de pediatrie; - een psycholoog; - twee verpleegkundigen; - een ziekenhuisapotheker; - een filosoof of vertegenwoordiger van de menswetenschappen, onderlegd of gevormd inzake medische ethiek; - een jurist; - een vertegenwoordiger van de patiënten De Koning kan nadere regels bepalen betreffende de samenstelling van het Ethisch comité. Het Ethisch comité moet bestaan uit een meerderheid van artsen. Main articles in proposition of law 3. Het Ethisch comité moet voldoen aan de erkenningsnormen vastgelegd door de Koning. Deze normen betreffen met name: 1 de implementatie van een kwaliteitssysteem; 2 de implementatie van een registratie- en beheersysteem voor belangenconflicten van de leden; 3 de vaardigheden en deskundigheid van de leden. De Koning kan bijkomende erkenningsnormen uitvaardigen met betrekking tot de beoordeling van proeven van fase I. 15

16 Main articles in proposition of law Art. 9, 1. Er wordt een onafhankelijk College ingesteld in de schoot van de FOD Volksgezondheid. De leden worden benoemd door de Minister overeenkomstig de bepalingen van artikel 2 en 2bis van de wet van 20 juli 1990 ter bevordering van de evenwichtige aanwezigheid van mannen en vrouwen in organen met adviserende bevoegdheid. Op dezelfde wijze duidt de Minister onder de leden een voorzitter en een ondervoorzitter aan. De Minister duidt minstens twee leden aan op basis van hun ervaring met proeven van fase I. De Koning bepaalt de nadere regelen voor de toepassing van dit artikel. Inzonderheid bepaalt Hij de vereiste ervaring van de leden hetzij met kwaliteitsbeheer, hetzij met klinisch onderzoek. Main articles in proposition of law 3. Het College heeft als opdracht: 1 de communicatie met de Ethische comités als uniek contactpunt van het FAGG; 2 de aanduiding, overeenkomstig artikel 7, van het Ethisch comité gemachtigd voor elke aanvraag tot toelating, aanvraag tot latere toevoeging of tot substantiële wijziging van een klinische proef; 3 waken over de coherente toepassing van deze wet door de Ethische comités. Hiertoe kan het College aanbevelingen richten aan de Ethische comités; 4 het formuleren, op eigen initiatief of op verzoek van de Minister, van adviezen betreffende de toepassing van de Verordening, deze wet en haar uitvoeringsbesluiten; 5 het coördineren, harmoniseren, ondersteunen, evalueren en opvolgen van de kwaliteitscontrole verricht door de Ethische comités. Het College kan hiertoe aanbevelingen uitvaardigen; 6 de administratieve ondersteuning van de Ethische comités, m.b.t. de opvolging van de overeenkomstig artikel 7 toegewezen aanvragen. Het College zendt jaarlijks een activiteitenverslag van de Ethische comités en het College aan de Minister en het Parlement. 16

17 Main articles in proposition of law 6. Het College wordt bijgestaan door een coördinator, die daartoe door de Minister wordt aangewezen onder de ambtenaren van de FOD Volksgezondheid. De FOD Volksgezondheid is belast met de logistieke en administratieve ondersteuning van het College opdat zij haar opdrachten volledig en doeltreffend kan verrichten. De Koning kan de modaliteiten van deze ondersteuning vaststellen. Main articles in proposition of law Art. 20. De Minister of zijn afgevaardigde beslist over de klinische proef overeenkomstig artikel 8 van de Verordening. De klinische proef mag enkel worden toegelaten indien het FAGG en het Ethisch comité beide een gunstig advies in die zin hebben uitgebracht. De klinische proef mag enkel onder voorwaarden worden toegelaten indien het FAGG en het Ethisch comité een of meerdere voorwaarden hebben uitgebracht. Gesteld dat de voorwaarden, na afloop van het onderzoek, respectievelijk uitgebracht door het FAGG en het Ethisch comité onverenigbaar zijn met elkaar, informeer het FAGG de Minister hiervan in het rapport bedoeld in artikel 17, 1. In dit geval kan de proef niet worden toegelaten. De Minister mag niet afwijken van de gezamenlijke conclusies van het FAGG en het Ethisch comité, uitgegeven door middel van het in artikel 17, 1 bedoelde rapport. 17

18 Main articles in proposition of law Art. 20. De Minister of zijn afgevaardigde beslist over de klinische proef overeenkomstig artikel 8 van de Verordening. De klinische proef mag enkel worden toegelaten indien het FAGG en het Ethisch comité beide een gunstig advies in die zin hebben uitgebracht. De klinische proef mag enkel onder voorwaarden worden toegelaten indien het FAGG en het Ethisch comité een of meerdere voorwaarden hebben uitgebracht. Gesteld dat de voorwaarden, na afloop van het onderzoek, respectievelijk uitgebracht door het FAGG en het Ethisch comité onverenigbaar zijn met elkaar, informeer het FAGG de Minister hiervan in het rapport bedoeld in artikel 17, 1. In dit geval kan de proef niet worden toegelaten. De Minister mag niet afwijken van de gezamenlijke conclusies van het FAGG en het Ethisch comité, uitgegeven door middel van het in artikel 17, 1 bedoelde rapport. Cost - benefit Art. 36. De Koning kan de specifieke voorwaarden bepalen in termen van geschiktheid van de klinische proeflocaties, aangepast aan de aard en het gebruik van het geneesmiddel voor onderzoek en met inbegrip van een beschrijving van de geschiktheid van de faciliteiten, de apparatuur en het personeel. 2. Het indienen van een aanvraag tot accreditatie zoals bedoeld in artikel 36 is onderworpen aan het betalen van een bijdrage aan het FAGG van euro. 18

19 Regulation - conclusions Facilitation multinational clinical trials: Straightforward authorisation procedure After submission, assessment by RMS and CMSs resulting in one single assessment outcome. (Part I) Authorisation procedure allows EU MSs to define the roles of the bodies in charge of the assessment (independence; expertise required) Simplified reporting procedures (no separate reports in MSs) Concept of tacit agreement to all assessors, to avoid delays MSs allowed to stop a CT in that country, if considering it endangers health of subjects Sweeney, 2014; Neels, 2015; DG Sanco, 2011 Clinical Trial Regulation - conclusions A real opportunity for EU to innovate and to lead in clinical trial regulation and in innovation of new medicines and better use of existing medicines, Streamlined, coordinated, proportionate and transparent Single electronic submission of data and documents to cover trial application, modification, registration and results reporting Streamlined and coordinated clinical trial between and within MS, using best expertise in the MS concerned Streamlined safety reporting, Proportionate supervision of clinical trials, Transparency supporting public confidence, participation and critique and enabling innovation Sweeney,

20 Ethics committees - conclusions Relation with FAMPH and college to be redefined as per Royal Decree Implement elements of regulation into SOP New legal terminology: low-intervention trial, noninterventional, cluster trials, Independence and conflicts of interest Evaluation of part II & local policy and procedures Financial support ensured, however Ethics committee composition Patient or patient organization representative 20