UvA-DARE (Digital Academic Repository) Fats & Fakes Visser, B.J. Link to publication

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Fats & Fakes Visser, B.J. Link to publication Citation for published version (APA): Visser, B. J. (2017). Fats & Fakes: Towards improved control of malaria General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 14 Feb 2017

2 Introductie Malaria is de b eencellige para malaria en sterv in 2015). Mala dan 85% van d kinderen jonge nadelige gezon zwangere vrouw medische behan Malaria wordt o vooral actief tu tussen mensen mensen kunnen ovale en Plasm Plasmodium kn door de meest tropica. De ee een besmette m algehele malais dragen, gebrui gebruik van pro Water storage capacity is the amount of water that a soil can store. It is commonly defined as the difference between the amount of water contained in the soil at field moisture capacity (i.e. a saturated soil where all the space in the soil is filled by water) and the amount at wilting point (i.e. the least amount of soil moisture that a plant requires not to wilt, beyond which a plant can no longer recover its rigidity). It is commonly expressed as millimetre of water per metre of soil. Traditionally available water capacity is calculated for the nominal root depth. The available water content depends greatly on the soil texture and structure. Organic matter increases the available water capacity. Every 1% of organic matter adds about 1.5% to the available water capacity. For this map, arid areas are not considered due to low precipitation levels. Adapted from: Soil Atlas of Africa, European Commission, Publications Office of the European Union, Luxembourg L-bw-Visser Processed on: Malaria komt v verleden kwam in In malariavrij. De effectieve b minder voorko binnen populat het sprayen va verbeteren van van malaria. O kwalitatief goe

3 Nederlandse samenvatting Introductie Malaria is de belangrijkste parasitaire aandoening ter wereld, die veroorzaakt wordt door eencellige parasieten van het geslacht Plasmodium. Per jaar zijn er 214 miljoen gevallen van malaria en sterven 438 duizend mensen (schattingen van de Wereldgezondheidsorganisatie in 2015). Malaria komt voor in 95 landen waar totaal circa 3 miljard mensen wonen. Meer dan 85% van de gevallen van malaria en 90% van de doden door malaria, - de meesten kinderen jonger dan 5 jaar - vindt plaats in Afrika, ten zuiden van de Sahara. Naast de vele nadelige gezondheidseffecten als gevolg van malaria waaronder ook vroeggeboorte bij zwangere vrouwen, wordt er ook veel economische schade geleden en zijn er kosten van de medische behandeling. Malaria wordt overgedragen door een beet van de vrouwelijke Anopheles mug. Deze mug is vooral actief tussen zons-ondergang en -opgang. De parasiet is niet direct overdraagbaar tussen mensen. Er zijn verschillende Plasmodium typen die tot een malaria infectie in mensen kunnen leiden waarvan Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale en Plasmodium malariae de meest voorkomende zijn. In Azië komt ook nog Plasmodium knowlesi voor. De meeste doden door een malaria infectie worden veroorzaakt door de meest gevaarlijke vorm Plasmodium falciparum, ook wel bekend als malaria tropica. De eerste symptomen van de malaria treden op na dagen na een steek van een besmette mug. Ziekteverschijnselen zijn koorts, koude rillingen, spierpijn, hoofdpijn en algehele malaise. De kans op besmetting verkleinen kan door huidbedekkende kleding te dragen, gebruik van muskietennetten, anti-muggen spray (bijvoorbeeld DEET) en het gebruik van profylaxe (anti-malaria medicijnen) als men endemische gebieden bezoekt. Malaria komt voor in (sub-)tropische gebieden, zoals Afrika, Zuid-Amerika en Azië. In het verleden kwam malaria ook in Europa voor. Het laatste geval van malaria in Nederland was in In 1970 verklaarde de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) Nederland malariavrij. De effectieve bestrijding van malaria heeft ervoor gezorgd dat malaria wereldwijd steeds minder voorkomt, maar tegelijkertijd ook dat het vóórkomen en verspreiding van de ziekte binnen populaties complexer is geworden. De snelle en effectieve behandeling van malaria, het sprayen van huizen en gebouwen met insecticiden, het gebruik van muskietennetten, verbeteren van de leef- en woonomstandigheden hebben allen bijgedragen aan de bestrijding van malaria. Om malaria de aankomende decennia goed te kunnen blijven bestrijden zijn kwalitatief goede anti-malaria medicijnen nodig. 313

4 In dit proefschrift hebben we gekeken naar de kwaliteit van anti-malaria medicijnen in Gabon, een land op de evenaar in Centraal Afrika. Tevens hebben we een elektronisch apparaat dat in één hand te houden is en wat gebruikt kan worden voor de identificatie van anti-malaria medicijnen, onderzocht. Verder hebben we in dit proefschrift een bijdrage geleverd aan de kennis van laboratoriumafwijkingen tijdens een malaria infectie. Wij hebben aangetoond dat karakteristieke lipiden (bijv. HDL-, LDL-cholesterol) afwijkingen ontstaan tijdens een malaria infectie. Het proefschrift bestaat uit 3 delen. Het eerste deel behandelt de geschiedenis en behandeling met medicijnen van malaria. Deel 2 bespreekt de kwaliteit van malaria medicijnen in Gabon en een techniek om malaria medicijnen te identificeren en de kwaliteit ervan te bepalen. Deel 3 beschrijft de lipiden en cholesterol afwijkingen in het bloed die plaatsvinden tijdens een malaria infectie. Deel I: De behandeling van malaria In hoofdstuk 2 hebben we de veelzijdige geschiedenis van malaria beschreven en hoe onze kennis over de ziekte zich met de eeuwen heeft ontwikkeld. Het demonstreert dat malaria pas vrij recent een (sub-)tropische ziekte geworden is. In het begin van de 20 ste eeuw kwam malaria ook nog voor in delen van West- & Noord-Europa en Noord-Amerika. Heden ten dage komt malaria met name voor in gebieden waar armoede en ongelijkheid aan de orde van de dag zijn. Doordat we meer te weten zijn gekomen over hoe malaria ontstaat, zich verspreidt en tot ziekte leidt hebben we malaria steeds effectiever kunnen bestrijden. De laatste 20 jaar is enorme vooruitgang geboekt en zijn het aantal gevallen van malaria aanzienlijk gedaald. Daarom zijn wetenschappers optimistisch dat malaria in vele gebieden vrijwel kan worden geëlimineerd. Echter, dit zal met name een kwestie van de lange adem zijn, en is een continue toewijding nodig op wetenschappelijke, financiële en het politieke vlak. Want op plekken waar malaria ooit voorkwam, bestaat het gevaar dat het terugkomt. In Italië bijvoorbeeld, in 2009, werden twee gevallen van P. vivax malaria vastgesteld in patiënten die niet naar de tropen waren geweest. De geschiedenis van malaria leert ons ook dat er valkuilen bestaan in de strijd tegen malaria. Dit wordt geïllustreerd door het feit dat na de succesvolle introductie van chloroquine, een effectief anti-malaria medicijn, resistentie van de malariaparasiet ontstond voor dit middel. Hierdoor was het middel niet of verminderd actief bij malaria infectie. Gelukkig werd in China in 1972 een nieuw klasse anti-malaria medicijn ontdekt, de artemisinine. Deze stof werd gewonnen uit de plant zomeralsem (Artemisia annua), al langer bekend in de Chinese kruidengeneeskunde. De resistentie die de afgelopen jaren is ontstaan tegen artemisinine vormt een bedreiging voor de bestrijding en eliminatie van malaria. Daartegenover, zolang we blijven strijden tegen malaria, met betere methoden om de ziekte te diagnosticeren, 314

5 Nederlandse samenvatting nieuwe anti-malaria medicijnen te ontwikkelen en de resistentie zo laag mogelijk houden, is eliminatie van malaria mogelijk. In hoofdstuk 3 hebben wij een overzicht gemaakt van de nieuwste behandelingen van malaria met medicijnen, met nadruk op de nieuwe ontwikkelingen en producten die recent op de markt zijn gebracht. Artemisinine combinatie therapie ACT waarin een artemisinine of één van zijn afgeleiden met één of meerdere anti-malaria middelen van een andere groep gecombineerd wordt, is de eerste keus bij de behandeling van ongecompliceerde P. falciparum malaria (malaria tropica). In dit hoofdstuk lieten wij zien dat er voor verschillende risicogroepen weinig wetenschappelijk bewijs is voor de behandeling van malaria. Studies die de effectiviteit en veiligheid van anti-malaria medicijnen onderzoeken excluderen systematisch zwangere vrouwen in het eerste trimester van de zwangerschap. Om deze reden is er weinig kennis over de behandeling van zwangere vrouwen met malaria in het eerste trimester van de zwangerschap. Wel is data uit observationele studies beschikbaar waar vrouwen behandeld zijn met een malaria middel in het eerste trimester van de zwangerschap. Wij pleiten er in dit hoofdstuk voor gerandomiseerde studies uit te voeren met zwangere vrouwen met malaria, omdat uit observationele studies is gebleken dat dit relatief veilig is. Aangezien zwangerschap bepaalde eigenschappen en ook de werking van anti-malaria medicijnen kan beïnvloeden, zijn zogenaamde farmacokinetiek studies nodig. De invloed van zwangerschap op de farmacokinetiek van malaria medicijnen is onderzocht in hoofdstuk 5. Verder schreven we in hoofdstuk 3 over het feit dat de meeste patiënten in endemische landen kinderen zijn en dat de meeste geïmporteerde gevallen volwassenen betreffen. Echter onze behandelstrategieën voor geïmporteerde gevallen van malaria bij volwassen zijn met name gebaseerd op studies waaraan jonge Afrikaanse kinderen aan deelnamen. In hoofdstuk 4 schreven we over een uniforme behandeling van malaria. Artemisininecombinatie therapie is de eerste keuze voor ongecompliceerde P. falciparum malaria. Chloroquine daarentegen wordt nog steeds veel gebruikt voor malaria veroorzaakt door nonfalciparum malaria (dus P. vivax, P. malariae en P. ovale). Een uniforme behandeling voor alle typen malaria in mensen is het overwegen waard in endemische gebieden maar ook in landen waar malaria vooral een importziekte is (bijv. Nederland). In dit systematische literatuuronderzoek hebben we aangetoond dat artemisinine-combinatie therapie zeer effectief is voor de behandeling van P. vivax malaria. Patiënten die een artemisinine combinatie therapie gebruiken hebben in vergelijking met chloroquine minder lang koorts en de parasieten zijn sneller uit het bloed verwijderd. Artemisinine combinatie therapie bleek even effectief als chloroquine in het voorkomen van het terugkomen van parasieten in het bloed op dag 28. Significant minder patiënten hadden parasieten in het bloed op dag 63 als zij een artemisinine combinatie therapie gebruikten met daarin een middel met een lange half-waarde tijd. Ondanks dat er maar weinig studies zijn (40 studies werden totaal verzameld voor non-falciparum malaria in tegenstelling tot honderden voor falciparum 315

6 malaria), suggereert ons literatuuronderzoek dat artemisinine combinatie therapie even effectief en veilig is als chloroquine. Artemisinine combinatie therapie is het middel van keuze voor de behandeling van malaria veroorzaakt door P. knowlesi. Het meest belangrijke argument voor een uniforme behandeling voor malaria is dat er veel resistentie is van P. vivax voor chloroquine in delen van sub-sahara Afrika en Zuid Oost Azië. Een meta-analyse in 2014 liet zien dat chloroquine resistentie van P. vivax aanwezig is in 58 (53%) van de 113 studie locaties. Andere redenen voor een meer uniforme behandeling staan beschreven in hoofdstuk 4. Wij bevelen aan dat toekomstige gerandomiseerde klinische studies ook patiënten met non-falciparum malaria includeren. In hoofdstuk 5, hebben wij een systematisch literatuuronderzoek beschreven hoe zwangerschap bepaalde farmacologische eigenschappen van anti-malaria medicijnen beïnvloeden. De vele kleine studies die hierover eerder al waren verschenen maken de kennis moeilijk generaliseerbaar. Wij beschreven in dit hoofdstuk alle beschikbare literatuur over dit onderwerp. In totaal bestudeerden wij 27 onderzoeken met totaal 829 zwangere vrouwen. Wij vonden dat voor sommige anti-malaria medicijnen de bloedconcentraties lager waren in zwangeren dan in niet-zwangeren. Mogelijk zijn dus dosis aanpassingen nodig voor de behandeling van malaria tijdens de zwangerschap. Onze resultaten kunnen een basis vormen bij het ontwerpen van nieuwe klinische studies die anti-malaria medicijnen onderzoeken in zwangere vrouwen. Tevens adviseerden wij in dit hoofdstuk om een meer standaard onderzoeksopzet te gebruiken, zodat vergelijkingen tussen studies later wordt vergemakkelijkt. Malaria wordt vastgesteld met het aantonen van parasieten in het bloed (dikkedruppelpreparaat en uitstrijk van bloed of een malaria sneltest). In hoofdstuk 6 onderzochten wij de compliance van gezondheidswerkers in het gebruik van malaria sneltesten voor de behandeling van malaria. Met andere woorden: in hoeverre is er overeenstemming met de resultaten van de malaria sneltest en het al dan niet voorschrijven van een anti-malaria medicijn? Een positieve compliance betekent in dit geval dat bij een positieve malaria sneltest (=malaria aanwezig) dat er daadwerkelijk een anti-malaria medicijn wordt voorgeschreven aan de patiënt. Negatieve compliance betekent in dit geval dat er bij een negatieve malaria sneltest (=malaria niet aanwezig) er ook geen anti-malaria middel wordt voorgeschreven aan de patiënt. De Wereldgezondheidsorganisatie beveelt aan dat alle gevallen van malaria bevestigd moeten worden met een geaccepteerde diagnostische test zoals een malaria sneltest of met de microscoop. In gebieden waar geen microscopie voorhanden is, zijn malaria sneltesten de eerste keus. Het correcte gebruik van malaria sneltesten zorgt ervoor dat er sneller naar een alternatieve diagnose gezocht wordt in het geval van een negatieve malaria sneltest (=malaria niet aanwezig). Juist gebruik van malaria sneltesten zorgt ervoor dat er minder onnodig anti-malaria medicijnen worden voorgeschreven, wat weer tot gevolg heeft dat er 316

7 Nederlandse samenvatting minder onnodige kosten gemaakt worden of bijwerkingen van de middelen voorkomen kunnen worden. Het is al bekend dat de positieve compliance van gezondheidswerkers in het algemeen beter is dan negatieve compliance voor malaria sneltesten. Onbekend was in welke mate gezondheidswerkers compliant waren in sub-sahara Afrika wat betreft het gebruik van malaria sneltesten. In dit hoofdstuk voerden wij een meta-analyse uit. Een metaanalyse is een onderzoek waarbij de resultaten van eerder uitgevoerde onderzoeken samen worden genomen om een precieze uitspraak te doen over een bepaald gegeven. Wij toonden aan dat de totale compliance (zowel positieve als negatieve compliance) 83% was, met een 95% betrouwbaarheidsinterval van 80-86%. Zoals verwacht, was de positieve compliance hoger dan de negatieve compliance voor malaria sneltesten (97% versus 78%). Dit toont aan dat er ruimte voor verbetering is, met name voor de negatieve compliance. In de praktijk betekent een lage negatieve compliance dus dat gezondheidswerkers anti-malaria medicijnen voorschrijven aan mensen die helemaal geen malaria hebben, maar een andere koortsende ziekte (in ons onderzoek dus in = 22% van de gevallen). Waarom geven gezondheidswerkers mensen zonder malaria dan toch een anti-malaria medicijn? Wij vonden dat hier verschillende verklaringen voor zijn. Eén van de belangrijkste redenen was dat gezondheidswerkers geen mogelijkheden hebben om andere ziekten dan malaria te kunnen diagnosticeren, omdat deze diagnostische middelen simpelweg niet aanwezig zijn. Ook andere factoren spelen een rol om toch een anti-malaria medicijn voor te schrijven, zoals de percepties van de gezondheidswerker over de betrouwbaarheid van de sneltest en de eisen en verwachtingen van patiënten die verwachten bij koorts een anti-malaria middel voor geschreven te krijgen. In studies waar er een malaria sneltest was verwerkt in een stroomschema, waar het ook mogelijk was andere koortsende ziekten te diagnosticeren was de negatieve compliance aanzienlijk beter. Ook trainingen van gezondheidswerkers in het uitvoeren en de interpretatie van een malaria sneltest verbeterden de compliance. Volgens ons is de beste interventie om de compliance te verbeteren het beschikbaar maken van diagnostische middelen om andere ziekte dan malaria te kunnen diagnosticeren. Deel II: De kwaliteit van anti-malaria medicijnen Een snelle en effectieve behandeling van malaria is levensreddend. Helaas komen er veel slechte-kwaliteit anti-malaria medicijnen voor in Afrika en Zuid Oost Azië. Slechte kwaliteit anti-malaria medicijnen (nagemaakte, sub-standaard of gedegradeerde medicatie) kan resulteren in een langere ziekteduur, meer symptomen en klachten, en een hogere kans om te komen overlijden. Tevens kunnen er bijwerkingen ontstaan door verkeerde ingrediënten, kost het patiënten en families onnodig geld, en kan uiteindelijk het vertrouwen in medicijnen of farmaceutische bedrijven geschaad worden. Schattingen suggereren dat er al meer dan duizend kinderen jonger dan 5 jaar oud zijn overleden ten gevolge van slechte kwaliteit anti-malaria medicijnen. Criminelen verdienen miljoenen met de verkoop van neppe anti-malaria medicijnen, ten koste van vele mensenlevens. In de laatste decennia zijn 317

8 er vele onderzoeken verschenen die laten zien dat slechte kwaliteit medicijnen een groot probleem zijn. Het is echter moeilijk om de exacte grootte van het probleem vast te stellen, aangezien er in het merendeel van landen waar malaria aanwezig is, geen gepubliceerde data beschikbaar zijn. Een systematisch literatuuronderzoek toonde al eerder aan dat van de totaal anti-malaria medicijnen 39% gefalsificeerd was. In landen waar de meeste malaria voorkomt, de landen in Centraal Afrika, zijn er nauwelijks data beschikbaar. Om een effectief nationaal anti-malaria programma te kunnen bewerkstelligen, is het nodig om te weten welke percentage van de middelen in een gebied van slechte kwaliteit is. Dit omdat de meeste patiënten met symptomen die passen bij malaria zonder recept een anti-malaria medicijn kopen en gebruiken zonder de tussenkomst van een arts of gezondheidswerker. In hoofdstuk 7 hebben wij onderzocht in welke mate slechte kwaliteit anti-malaria medicijnen voorkomen in Gabon. Er was praktisch niets bekend over de situatie in Gabon, slechts 27 anti-malaria medicijnen waren onderzocht afkomstig uit Gabon in 2 eerdere studies. Wij voerden een gerandomiseerd veldonderzoek uit waar we op systematische wijze anti-malaria medicijnen verzamelden om de kwaliteit ervan te testen. Er zijn verschillende chemische technieken beschikbaar om vervolgens de kwaliteit van medicijnen te testen. High-performance liquid chromatography (HPLC), ook wel bekend als vloeistofchromatografie, is de huidige gouden standaard om de kwaliteit te testen. Helaas is dit een zeer kostbare techniek en is deze niet beschikbaar in Gabon (slechts beschikbaar in 1 laboratorium in heel sub-sahara Afrika). Om deze redenen gebruikten wij een andere techniek, namelijk semi-kwantitatieve dunnelaagchromatografie (DLC), het GPHF Minilab. Deze techniek heeft verschillende beperkingen zoals een beperkte accuratesse, maar is gevalideerd als screenings methode. Anti-malaria medicijnen die werden afgekeurd door de DLC test werden alsnog geanalyseerd middels HPLC. Het belangrijkste resultaat van onze studie was dat de prevalentie van slechte kwaliteit antimalaria medicijnen in Gabon laag is, namelijk 0,5% (2 van de totaal 432 verzamelde antimalaria medicijnen). Dit percentage was een stuk lager dan wij hadden verwacht op grond van de literatuur, maar natuurlijk goed nieuws voor malaria patiënten in Gabon, alhoewel 2 slechte kwaliteit medicijnen er nog 2 teveel zijn. De reden dat de prevalentie van slechte kwaliteit anti-malaria medicijnen lager ligt dan in omliggende landen is tweeledig. Ten eerste is Gabon een politiek vrij stabiel middeninkomen land, met een sterker gezondheidssysteem dan in de omliggende landen. De meeste apothekers kopen hun medicijnen in een centrale apotheek in de hoofdstad van het land, Libreville. Blijkbaar werkt dit systeem voldoende, ondanks dat het deel van het ministerie van volksgezondheid die verantwoordelijk is voor de kwaliteitscontrole, niet functioneert. Plannen die in 2010 werden gemaakt om een laboratorium op te zetten voor kwaliteitscontrole zijn nog niet uitgevoerd. Een andere reden dat wij minder slechte kwaliteit anti-malaria medicijnen vonden ligt waarschijnlijk aan de methodologie (randomisatie) van onze studie. Veel eerder uitgevoerde studies gebruikten een andere strategie voor het verzamelen van anti-malaria medicijnen, de zogenaamde convenience strategie: het willekeurig verzamelen van medicijnen op 318

9 Nederlandse samenvatting markten, van straatverkopers en in apotheken. Deze strategie zorgt ervoor dat onderzoekers wellicht geneigd zijn anti-malaria medicijnen te verzamelen bij marktstalletjes die er verdacht uitzien, louche straatverkopers of apotheken die beter bereikbaar zijn. De resultaten van zo n onderzoek zijn minder goed generaliseerbaar. Uit een recent literatuuroverzicht wisten wij dat slechts 5% (6 van de 130 veldonderzoeken) informatie verschafte over de methode van randomisatie van het verzamelen van anti-malaria medicijnen. Systematisch gerandomiseerde veldonderzoeken vinden over het algemeen lagere prevalenties slechtekwaliteit anti-malaria medicijnen dan onderzoeken die de convenience strategie gebruiken. Eén van de obstakels in de strijd tegen slechte kwaliteit anti-malaria medicijnen is het gebrek aan goede technologie om deze te detecteren op de locatie waar ze worden verkocht en gebruikt. Het door ons gebruikte GPHF Minilab is een relatief goedkope methode die te gebruiken is op locatie. Echter, de techniek is arbeidsintensief en het analyseren van grote hoeveelheden medicijnen kost veel tijd. Tevens is het niet echt een mini laboratorium, zoals de merknaam suggereert: er worden twee pallets met verschillende chemicaliën bijgeleverd om alle testen mee te kunnen uitvoeren. Een ideale screenings methode zou de volgende eigenschappen moeten bezitten: een goede accuratesse, goedkoop, makkelijk in gebruik en duurzaam. In hoofdstuk 8 onderzochten wij de bruikbaarheid van een handzaam apparaat die Raman spectroscopie gebruikt om anti-malaria middelen mee te identificeren. Raman spectroscopie is een spectroscopische techniek om vibraties en rotaties in een systeem te meten. Hierbij wordt een monster (in onze studie een anti-malaria medicijn) bestraald met een laser. Het monster weerkaatst vervolgens dat licht terug naar het apparaat en wordt opgevangen door een lens. De inelastische strooiing van het licht wordt gemeten en is specifiek voor een bepaalde stof. Zodoende kunnen stoffen worden geïdentificeerd. De diagnostische accuratesse hebben wij vergeleken met DLC als referentie test. De Raman spectrometer toonde een goede sensitiviteit en specificiteit vergeleken met DLC. Tevens was deze techniek een stuk sneller om een middel te identificeren in vergelijking met DLC (15 seconden versus 45 minuten voor DLC per getest medicijn). Een voordeel van Raman spectroscopie is dat het een niet-destructieve methode is; de laser kan door een transparante verpakking heen scannen, waardoor het niet meer noodzakelijk is een verpakking te openen en de pillen chemisch te analyseren. Waarschijnlijk is Raman spectroscopie sensitiever en specifieker dan DLC. Aangezien DLC niet de gouden standaard is, is onze onderzoeksopzet niet ideaal. Daarom bevelen wij aan dat de sensitiviteit en specificiteit van het handzame Raman spectroscopie apparaat nader onderzocht wordt in een nieuwe wetenschappelijke studie, waar de referentie test HPLC moet zijn. In de tussentijd kan de handzame Raman spectrometer een goed hulpmiddel zijn om snel grote hoeveelheden medicatie te screenen en te identificeren. Het kan bijvoorbeeld worden gebruikt bij kwaliteitscontrole wanneer grote hoeveelheden medicatie arriveren in een land, voordat distributie plaats vindt naar de verschillende apotheken en ziekenhuizen. 319

10 Deel III: Lipiden (vetten) tijdens een malaria infectie In deel 3 van dit proefschrift beschreven wij ons onderzoek naar lipiden spectrum veranderingen in het bloed tijdens een malaria infectie. Patiënten met malaria hebben vaak afwijkende bloedwaarden door een acute ontstekingsreactie. In de literatuur waren reeds verschillende lipiden afwijkingen tijdens een malaria infectie beschreven. In hoofdstuk 9 hebben wij de literatuur systematisch onderzocht om lipiden spectrum veranderingen tijdens malaria te identificeren. We hebben gekeken naar het totale cholesterol, HDL-cholesterol & LDL-cholesterol (in volksmond bekend als het goede en het slechte cholesterol), triglyceriden en apolipoproteïnen. Uit onze meta-analyse werd duidelijk dat malaria patiënten in vergelijking met gezonde vrijwilligers, en in de meeste gevallen ook in vergelijking met zieke vrijwilligers zonder malaria, er verschillende karakteristieke lipiden afwijking in het bloed detecteerbaar zijn. De bloedconcentraties van het totale cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol was verlaagd in patiënten met malaria. Triglyceriden concentraties waren verhoogd in vergelijking met gezonde vrijwilligers, maar dit was niet statistisch significant in vergelijking met zieke vrijwilligers zonder malaria. Verschillende verklaringen kunnen deze lipiden veranderingen in het bloed verklaren; ofwel een acute ontstekingsreactie van het lichaam op malaria, ofwel dat malaria cholesterol nodig heeft voor de replicatie of de lipidenstofwisseling op één of andere wijze beïnvloedt, of een combinatie van deze verklaringen. Sommige vragen bleven naar aanleiding van onze meta-analyse echter onbeantwoord. Ten eerste, zijn deze lipiden afwijkingen karakteristiek voor malaria, of komen deze ook voor bij andere koortsende ziekten? Zijn deze lipiden afwijkingen het gevolg van een malaria infectie, of hebben mensen met lipiden afwijkingen een verhoogde kans op malaria? Hoe lang houden deze lipiden afwijkingen aan in mensen met malaria, en is er een relatie tussen lipiden afwijkingen en het aantal parasieten in het bloed of de ernst van de malaria? Deze vragen hebben wij getracht te beantwoorden in hoofdstuk 10, waar we een prospectief onderzoek beschrijven waarin ruim 200 patiënten participeerden. Dit onderzoek werd uitgevoerd in het Albert Schweitzer ziekenhuis in Lambaréné, Gabon. Twee soorten patiënten werden gevraagd mee te doen aan het onderzoek: patiënten met een bewezen malaria infectie, en patiënten met symptomen die suggestief waren voor malaria maar waar malaria als oorzaak werd uitgesloten door middel van microscopie. Het doel was om de lipiden afwijkingen te beschrijven in malaria patiënten en hoe deze met de tijd veranderden (na 3 en 28 dagen). Ook nu weer vonden we dat de concentraties van het totale cholesterol, HDL-cholesterol en LDL-cholesterol lager waren dan in de controle groep: de groep mensen met malaria-achtige symptomen maar zonder malaria. De triglyceriden waren ook verhoogd in patiënten met malaria. We vonden geen verschillen voor de apolipoproteïnen en lipoproteïne(a). Ook vonden we geen relatie tussen de lipiden afwijkingen en de ernst van de malaria infectie. Dit laatste was ook wel verwacht, aangezien vrijwel alle patiënten 320

11 Nederlandse samenvatting ongecompliceerde malaria hadden. In alle patiënten herstelden de lipiden waarden weer naar (sub-) normaal na 28 dagen. De resultaten van onze klinische studie bevestigden dat er karakteristieke lipiden afwijkingen bestaan tijdens een malaria infectie, en dat deze meer uitgesproken zijn dan in andere koortsende ziekten. Een tekortkoming van onze studie is dat we geen bloedonderzoek hebben van de patiënten voordat zij malaria kregen. Daarom kunnen we niet de vraag met zekerheid beantwoorden of de afwijkingen veroorzaakt worden door malaria, of dat mensen met lipiden afwijkingen een hogere kans hebben (symptomatische) malaria te krijgen. Wel hebben we aangetoond dat na het behandelen van de malaria, de lipiden concentraties weer vrijwel normaliseerden. De onderliggende mechanisme(n) die ten grondslag liggen aan deze lipiden afwijkingen zijn vooralsnog niet geheel duidelijk. Waarschijnlijk heeft dit te maken met én de ontstekingsreactie van het lichaam, en dat de malariaparasiet die op één of andere manier interfereert met de lipiden stofwisseling. Verder onderzoek zal moeten plaatsvinden om de precieze mechanismen te ontcijferen. De nieuwe kennis die dit oplevert zal mogelijk aanleiding kunnen geven tot het ontwikkelen van nieuwe medicijnen voor malaria. Toekomstperspectief Een wereld zonder malaria? Ondanks dat malaria goed te voorkomen en te behandelen is, heeft deze ziekte nog steeds een desastreuse impact op de gezondheid van mensen over de gehele wereld. Is een wereld zonder malaria eigenlijk wel mogelijk? De laatste twee decennia is er een substantiële uitbreiding geweest van het aantal interventies tegen malaria, wat het aantal doden veroorzaakt door malaria met 47% heeft gereduceerd en totaal een geschatte 4,3 miljoen sterfgevallen heeft voorkomen. Ondanks deze enorme vooruitgang is malaria nog steeds wereldwijd aanwezig. Het zwaarst getroffen gebied is momenteel Afrika. Twee landen in het bijzonder worden zwaar getroffen door malaria: Nigeria en de Democratische Republiek Congo. In deze twee landen vallen 40% van alle doden ten gevolge van malaria wereldwijd. Daarom stel ik voor om de bestaande antimalaria interventies nog verder op te schalen om malaria te elimineren, te beginnen in deze twee landen. Maar is het wel mogelijk om malaria te elimineren met de interventies die we heden ten dage tot onze beschikking hebben? En welke uitdagingen staan ons nog te wachten? De grootste uitdaging is, zoals bijna altijd, de financiering. Om malaria effectief te kunnen bestrijden is een duurzame stroom van (inter-)nationale financiering onontbeerlijk. Ondanks dat interventies tegen malaria zeer kosteneffectief zijn en één van de beste investeringen zijn in de publieke gezondheid, blijft het lastig om politieke engagement te handhaven en samenwerking met overheidsfunctionarissen in de hoogste politieke regionen in stand te houden. Sterk politiek leiderschap in zowel endemische als niet-endemische landen is noodzakelijk voor een adequate en continue financiering voor de strijd tegen malaria. Om 321

12 deze reden zijn politieke instabiliteit, conflicten, oorlog en andere onrusten funest in de strijd tegen malaria (en ook vele andere ziekten). Het creëren van bewustzijn en het mobiliseren van beleidsmakers en het bedrijfsleven in de strijd tegen malaria vormt de basis van de strijd tegen malaria. Een bewustzijn creëren kan bewerkstelligd worden door het inzetten van invloedrijke figuren, zoals beroemdheden, bekende sporters, wetenschappers en vele anderen. Iedereen overal ter wereld, van verschillende achtergronden, leeftijden en verschillende sectoren kunnen ons helpen malaria bovenaan op de politieke agenda te houden. Een andere uitdaging is meer biologisch: malariaparasieten ontwikkelen resistentie tegen de nieuwste anti-malaria medicijnen en malariamuggen ontwikkelen resistentie tegen insecticiden. Als we de huidige generatie anti-malaria medicijnen verliezen door toenemende resistentie, hebben we een groot probleem. Er is namelijk weinig zicht op nieuwe anti-malaria medicijnen in de nabije toekomst. Daarom is het uiterst belangrijk resistentie te bestrijden. Vele andere uitdagingen staan ons te wachten. De klimaatverandering zal ervoor zorgen dat malaria zich zal verspreiden in gebieden waar het eerst niet aanwezig was. Door stijging van de temperatuur in bepaalde gebieden zal de malariamug zich bijvoorbeeld hoger in de bergen kunnen vestigen en daar malaria veroorzaken. Bewoners van voormalig koudere tropische gebergten zullen komende jaren in dit gebied meer kans hebben met malaria besmet te raken. Andere uitdagingen zijn falende gezondheidszorgsystemen, gebrek aan surveillance voor resistentie patronen van parasieten en muggen, disproportionele hoge risico s op malaria bij moeilijk bereikbare groepen zoals migranten, vluchtelingen en inwoners van afgelegen gebieden. Het humane parasieten reservoir is een ander probleem dat opgelost zal moeten worden. Veel mensen dragen de malariaparasiet bij zich zonder dat zij daarvan symptomen hebben. Deze mensen zijn dus onzichtbaar voor het gezondheidssysteem en blijven daardoor ongediagnosticeerd. Wel kunnen zij de malariaparasieten, zonder dat zij daar erg in hebben, verspreiden. De huidige interventies die we hebben om malaria te bestrijden zullen zeer waarschijnlijk ook de aankomende decennia de belangrijkste interventies blijven: een snelle diagnose van malaria (malaria sneltesten of microscopie), effectieve kwalitatief goede behandeling met anti-malaria medicijnen, malariaprofylaxe en het bestrijden van de mug (anti-muskieten netten, het sprayen van huizen met insecticiden). Deze interventies kunnen worden uitgevoerd door de nationale anti-malaria programma s. Surveillance programma s zullen moeten worden opgezet, resistentie zal moeten worden gemonitord. Deze en vele andere hier niet genoemde interventies zullen allen bij elkaar een significante reductie van malaria bewerkstelligen. Deze interventies zijn mijns inziens het meest effectief als ze worden uitgevoerd vanuit een multidisciplinaire invalshoek, waarbij ook gezondheidswetenschappers, antropologen, sociologen, economen en andere experts worden 322

13 Nederlandse samenvatting betrokken. Het bouwen van kwalitatief goede huizen in endemische gebieden zal bijvoorbeeld ook een hoop malaria gevallen kunnen voorkomen. Waarschijnlijk zullen deze interventies niet in elk gebied malaria volledig kunnen elimineren. Daarom zal het noodzakelijk zijn te blijven innoveren en nieuwe interventies en strategieën te ontwikkelen. Een malariavaccin zal waarschijnlijk een belangrijke nieuwe interventie zijn. Verschillende vaccins zijn momenteel in ontwikkeling, waarvan één vaccin, RTS,S, het dichtste bij een handelsvergunning is. Echter, vaccins zullen niet de heilige graal zijn, aangezien de beschermingsgraad vooralsnog verre van 100% is. Andere en soms zelfs verrassende technologieën zullen worden ontwikkeld. Zullen honden bijvoorbeeld malaria kunnen ruiken en diagnosticeren? Er zijn kleine experimentele studies die hebben gedemonstreerd dat in de uitgeademde lucht van malaria patiënten bepaalde chemicaliën aantoonbaar zijn. Als honden deze geuren kunnen herkennen om malaria te diagnosticeren, zou dit vele nieuwe mogelijkheden kunnen bieden. Mobiele technologie, ook wel Mobile Health genoemd, zal een steeds belangrijkere rol gaan vervullen in de surveillance, het versterken van gezondheidssystemen in afgelegen gebieden en daarbuiten en tevens voor een vergroot bewustzijn zorgen in moeilijk te bereiken groepen. Vele andere applicaties van mobiele technologie zijn denkbaar: bijvoorbeeld een smartphone app om malaria mee te diagnosticeren. De Wereldgezondheidsorganisatie heeft een strategie gelanceerd om malaria te bestrijden in de periode van 2016 tot en met Hierin zijn ambitieuze, maar haalbare doelen geformuleerd: Het verminderen van de malaria incidentie met minimaal 90% in Het verminderen van het aantal sterfgevallen door malaria met minimaal 90% in Het elimineren van malaria in minimaal 35 landen in Het voorkomen van een terugkeer van malaria in landen die malaria vrij zijn. Dit omvangrijke document was het resultaat van een 2 jaar lang proces en het consulteren van honderden experts op het gebied van malaria. Het document vormt een goede basis voor de strijd tegen malaria. Echter is dit makkelijker gezegd, dan gedaan. De strijd tegen malaria is één van de meest lonende in de volksgezondheid. Ik ben ervan overtuigd dat we samen malaria kunnen elimineren in onze generatie. En in die strijd tegen malaria is een Afrikaans gezegde zeer toepasselijk: Als je snel wilt gaan, ga dan alleen, als je ver wilt komen, ga dan samen. 323