Herhaaltoets

Transcriptie

1 Herhaaltoets Bos 1) Lichaamsvreemde stoffen kunnen langs verschillende wegen ons lichaam binnenkomen. a) Noem de 3 belangrijkste opnameroutes aan toxische stoffen. (2 pnt) b) Wat is het verschil tussen blootstelling en opname? (2 pnt) c) Waar in het maag-darmkanaal vindt bij orale inname de meeste opname van zwakke zuren plaats en waarom is dat zo? (2 pnt) d) Hoe zou je in een diermodel de biologische beschikbaarheid na orale blootstelling kunnen vaststellen? (2pnt) e) Het blijkt dat voor veel stoffen de biologische beschikbaarheid bij orale inname kleiner is dan 1 (100%). Noem hiervoor 2 oorzaken/redenen. (3 pnt) (Bos; 11 pnt) a) Oraal, dermaal, Inhalatoir b) Bij opname komt de stof ook daadwerkelijk in de circulatie c) In de dunne darm d) AUC bepalen na orale blootstelling en AUC bepalen na iv blootstelling en deze op elkaar delen e) First Pass effect, onvolledige resorptie 2)Een belangrijk onderdeel van de toxicologie is de risicoschatting. Bij de risicoschatting komen we enkele termen tegen zoals: toxiciteit, gevaar (hazard) en risico (risk). a) Leg uit wat deze begrippen betekenen. (3 pnt) b) Wat zijn de onderliggende determinanten, oftewel wat is bepalend voor de toxiciteit, het gevaar (hazard) of het risico? (4 pnt) c) Wat is het verschil tussen toxicologisch onderzoek en toxiciteitsonderzoek? (3 pnt) (Bos 10 pnt) a) Toxiciteit beschrijft de giftige eigenschappen, bijvoorbeeld carcinogeniteit, levertoxiciteit; gevaar (hazard) beschrijft de toxische effecten die zich manifesteren in een bepaalde situatie; risk is de kans dat er schade optreedt (in %). b) De toxiciteit is in feite een afgeleide van de chemische eigenschappen. Gevaar (hazard) wordt bepaald door de toxiciteit, de omstandigheden/dosis en de (gevoeligheid van de) personen die het betreft. Het risico is met name afhankelijk van de dosis en de gevoeligheid van de betrokken individuen. c) Toxiciteitsonderzoek is onderzoek naar de giftige eigenschappen van stoffen. Toxicologisch onderzoek is veel breder en betreft alles wat met toxicologie te maken heeft, o.a. ook het werkingsmechanisme. Bos 3) Bij een ernstig brand komen aminofenolen en koolmonoxide vrij. Doordat de wind plotseling van richting verandert worden een aantal mensen van de brandweer totaal verrast. Enkele brandweerlieden krijgen teveel rook binnen en worden met

2 vergiftigingsverschijnselen in het ziekenhuis opgenomen. In de pers wordt gesproken over aerosolen. a) Wat is een aerosol? (2pnt) b) Beschrijf de verschillende mogelijkheden bij het inhaleren van een aerosol. Ga hierbij met name in op de (kinetische) processen ten aanzien van de allerkleinste deeltjes. (2 pnt) c) Noem 2 gezondheidseffecten die kunnen optreden ten gevolge van het inhaleren van deeltjes en beschrijf deze. (3 pnt) d) Aminofenolen en nitriet hebben hetzelfde werkingsmechanisme. Benoem en beschrijf dit. (3 pnt) e) Met behulp van welke 2 routes kan een patiënt na een ernstige intoxicatie met aminofenolen weer herstellen? (2 pnt) f) Beschrijf het toxische werkingsmechanisme van koolmonoxide. (2 pnt) g) Waarom is koolmonoxide zo extreem giftig? (1 pnt) h) Hoe vindt behandeling van een koolmonoxide-vergiftiging plaats? (2 pnt) (Bos 17 pnt) a) Het totaal aan zwevende vaste en vloeibare deeltjes b) Depositie afhankelijk van grootte van deeltjes op bepaalde plek langs luchtweg. Kleinste deeltjes (<1mu) worden door macrofagen geconsumeerd en verwijderd ten dele via mucociliaire ladder, ten dele via lymfe. c)silicose, Asbestose (zie R&F) d)remming zuurstoftransport door oxidatie van Hb; Methemoglobinemie e) via methemoglobine reductase en b) via methyleenblauwtoediening f) CO bindt met Hb en voorkomt daarmee binding van O2 aan Hb g)enorme affiniteit voor Hb h)zuurstof geven, eventueel hyperbaar Russel 4)Biotransformatiereacties kunnen worden onderverdeeld in fase I- en fase IIreacties. a. Welk type reacties leidt tot producten die goed uit het lichaam te verwijderen zijn? Motiveer het antwoord. (2 punten) Fase II-reacties geven de best wateroplosbare metabolieten. Een goede wateroplosbaarheid is een belangrijke voorwaarde voor een efficiënte excretie via urine en/of gal. b. Het glucuronide van benzoëzuur (benzoyl-glucuronide) heeft een vergelijkbare wateroplosbaarheid als het glucuronide van morfine (morfine-3-glucuronide). Toch wordt benzoyl-glucuronide voornamelijk via de urine uitgescheiden en morfine-3-glucuronide (C23H27NO9) via de gal. Geef een verklaring voor dit verschil in excretieroutes. (3 punten) Molecuulgewicht van benzoylglucuronide is < 325, terwijl dat van morfine-3- glucuronide > 325 is. Conjugaten met een MW > 325 worden bij voorkeur via de gal uitgescheiden. Dit heeft te maken met de selectiviteit van de transportystemen in de hepatocyt die de gevormde glucuronides naar de gal of plasma pompen. Laagmoleculaire conjugaten worden via transporters

3 in de basolaterale membraan naar het bloed getransporteerd (en daarna via de nieren uitgescheiden), terwijl hoogmoleculaire conjugaten via canaliculaire transporters in de gal worden uitgesheiden. c. Hoewel benzoëzuur (pka = 4.2) behoorlijk goed wateroplosbaar is, is de renale excretie toch erg laag. De uitscheiding van benzoëzuur via de urine kan worden bevorderd door de ph van de urine te veranderen. Leg uit hoe de uitscheiding van benzoëzuur kan variëren met de urine-ph en welke ph (zuur of basisch) bevorderlijk is voor een betere uitscheiding. (3 punten) De ph van de urine beïnvloedt de ionisatiegraad van benzoëzuur. Hoe basischer de urine hoe meer benzoëzuur in de geïoniseerde (= geladen) vorm aanwezig zal zijn en dus hoe minder er via passieve diffusie naar het bloed terug kan diffunderen. Dus de uitscheiding wordt bevorderd door de urine meer basisch te maken. d. In een onderzoek naar de uitscheiding van stof X (M = 275) via de urine bij gezonde vrijwilligers werden de volgende gegevens verzameld. Renale excretiesnelheid 10 mg/uur bij een plasmaconcentratie van 5 mg/l en een glomerulaire filtratiesnelheid van 120 ml/min. De plasma-eiwitbinding van X is 80%. Bereken de renale klaring van X. (2 punten) CLR = renale excretie snelheid/plasma concentratie = 10/5 = 2 L/uur. e. Welke transportmechanismen in de nier (filtratie, actieve secretie, actieve reabsortie, passieve terugdiffussie) spelen in ieder geval een rol bij stof X? Motiveer het antwoord. (3 punten) De renale klaring van X = 2 L/uur. Indien de stof alleen gefiltreerd zou worden zou CLR = GFR * fu (= fractie ongebonden in plasma) = 120 * 0.2 = 24 ml/min = 1.44 L/uur. De gemeten CLR is groter, dus dit betekent dat naast filtratie de stof in ieder geval ook via actieve secretie wordt uitgescheiden. (Russel 13 pnt) Russel 5) Bij het bepalen van de acute toxiciteit van een stof worden ratten en muizen blootgesteld aan verschillende doseringen van die stof. De resultaten zijn als volgt: Dosis gemiddeld effect (% sterfte) (mg per kg) rat Muis a. Teken de dosis-responscurven voor de rat en voor de muis in onderstaande grafiek. (1 punt)

4 (N.B. log 3 = ~ 0.5) 1.1 Zie grafiek b. Wat is de LOAEL (lowest adverse effect level) van de geteste stof? (2 punten) 1 mg/kg (muis) c. Geef aan of de muis gevoeliger is dan de rat of omgekeerd en geef hiervoor een mogelijke oorzaak. (2 punten) Rat is gevoeliger, omdat de TD50 in de rat lager is dan in de muis. d. Wat is de betekenis van de helling van de dosis-responscurve en wat betekent het verschil in helling tussen de twee curven? (3 punten) Een steilere helling van de DR-curve betekent dat bij een relatief kleine toename van de dosis het toxisch/lethaal effect sterker toeneemt dan voor een stof met een minder steile DR-curve, die in principe dezelfde TD50 kan % sterfte hebben. (Russel 8 pnt) Antwoord a log dosis 100 % sterfte rat muis log dosis

5 Masereeuw 6) a) Waarop berust het verschil in toxiciteit tussen de neurotoxische carbamaten en organofosfaten? (3 punten) b) Wat wordt in dit verband verstaan onder aging? (2 punten) c) Met welke 3 middelen/therapeutica kan een organofosfaatvergiftiging het beste worden behandeld? (3 punten) d) Licht het effect van deze middelen toe? (2 punten) (Masereeuw 10 pnt) a) Binding carbamaten met cholinesterase is reversibel, die van organofosfaten niet. Carbamaten zijn selectiever, minder toxisch voor zoogdieren. b) Hierdoor ontstaat een sterke irreversibele binding van organofosfaat met cholinesterase. c,d) atropine blokkeert receptor, oxime (pralidoxim) reactiveert cholinesterase, diazepam voor mentale effecten 7) Scheepers Iedereen wordt blootgesteld aan ioniserende achtergrondstraling. a. Welke twee vormen van natuurlijke ioniserende achtergrondstraling zijn schadelijk voor de gezondheid? (2 punten) A: Radon en kosmische straling b. Tot welke groep behoren deze vormen van ioniserende straling (alfa, beta of gamma-stralers)? (2 punten) A: radon is een alfa-straler en kosmische straling is gamma-straling c. Welke maatregelen kunnen worden genomen om de schadelijkheid van deze vormen van ioniserende straling te beperken? (4 punten) A: Voor radon geldt: goed ventileren van kruipruimte en leefruimten Voor kosmische straling geldt: Het aantal intercontinentale vluchten (per jaar) beperken (geldt vnl. voor cabinepersoneel van luchtvaartmaatschappijen). (Scheepers 8 pnt) Scheepers 8)Aan voedingsstoffen worden soms stoffen toegevoegd die schadelijk kunnen zijn voor milieu en/of gezondheid. Noem twee toepassingen van additieven en voor ieder van deze toepassingen een voorbeeld van een stof en de schadelijkheid voor mens en/of milieu. a)smaakversterker: keukenzout (kan leiden tot verhoging van de bloeddruk) b)smaakversterker: glutamaat (hiervoor zijn sommige personen overgevoelig) c)zoetstof: Aspartaam (darmproblemen), saccharine (verdenking van carcinogeniteit in proefdieren) d) Drijfgas: lachgas (kan het CZS beïnvloeden en is een sterk broeikasgas) (Scheepers 8 pnt) Wagener/vd Vlag

6 9) Erik is verpleger in de tropen en wil in de volle zon een patiënt penicilline inspuiten, maar prikt per ongeluk zichzelf. Hij ontwikkelt een overgevoeligheidsreactie die leidt tot hemolytische anemie (afbraak van rode bloedcellen). a) Wat voor type overgevoeligheidsreactie is dit? (beschrijf het mechanisme) (3 punten) b) Zou dit ook gebeurd zijn als er geen zon was geweest tijdens het prikincident? (leg kort uit) (2 punten) (zon heeft er overigens niets mee te maken dat Erik mis prikte) c) Moet hier ook sensibilisatie voor hebben plaatsgevonden (leg kort uit) (3 punten) Pieter lijkt ook niet echt mazzel te hebben: hij heeft een intoxicatie met een organotin-verbinding (TBTO) opgelopen. Als Pieter en Hilde in een kampeerboerderij slapen blijken ze niet alleen... ze slapen samen met de bedmijt en... d) Hilde ontwikkelt jeuk en rode vlekken door een type I overgevoeligheidsreactie op haar huid terwijl zij toen ze er vorig jaar sliep nergens last van had en er toen ook bedmijten in haar bed waren... (verklaar kort) (3 punten) e) Pieter, die de vorige keer ook een type 1 reactie kreeg door de bedmijt, had nu echter geen uitslag op zijn lichaam. (verklaar dit aan de hand van het mechanisme en zijn intoxicatie) (4 punten) (Wagener 15 pnt) a) Type 2 etc IgG-gemedieerd b) Ja, zon heeft er niks mee te maken c) Ja, Erik moet reeds eerder voor penicilline gesensibiliseerd zijn... antigeen presenterende cellen hebben het de novo epitoop (peniciline gebonden aan erythrocyte) aangeboden aan T en B cellen in de lymfknoop d) Vorige keer sensibilisatie>> maar geen reactie>> nu komt ze opnieuw in contact>> Plasma B-cellen maken IgE na hulp van T-cellen>> IgE bindt aan de mestcellen, waarna ze vasoactive stoffen (bv histamine) vrijmaken>> rode vlekken e) Pieter zou normaal ook een type I reactie ontwikkelen, maar door de TBTO zijn de T-cellen aangetast, waardoor er geen T-cel hulp kan plaatsvinden...>>geen klasseswitch van IgM naar IgE>>> geen mestcelactivatie>>>geluk bij een ongeluk...