WGBO boek 7, afdeling 5 Burgerlijk wetboek (BW) Citeren als: artikel 7:446, lid 1 BW etc. Afdeling 5. De overeenkomst inzake geneeskundige behandeling

Transcriptie

1 WGBO boek 7, afdeling 5 Burgerlijk wetboek (BW) Citeren als: artikel 7:446, lid 1 BW etc. Afdeling 5. De overeenkomst inzake geneeskundige behandeling Artikel De overeenkomst inzake geneeskundige behandeling - in deze afdeling verder aangeduid als de behandelingsovereenkomst - is de overeenkomst waarbij een natuurlijke persoon of een rechtspersoon, de hulpverlener, zich in de uitoefening van een geneeskundig beroep of bedrijf tegenover een ander, de opdrachtgever, verbindt tot het verrichten van handelingen op het gebied van de geneeskunst, rechtstreeks betrekking hebbende op de persoon van de opdrachtgever of van een bepaalde derde. Degene op wiens persoon de handelingen rechtstreeks betrekking hebben wordt verder aangeduid als de patiënt. 2. Onder handelingen op het gebied van de geneeskunst worden verstaan: a. alle verrichtingen - het onderzoeken en het geven van raad daaronder begrepen - rechtstreeks betrekking hebbende op een persoon en ertoe strekkende hem van een ziekte te genezen, hem voor het ontstaan van een ziekte te behoeden of zijn gezondheidstoestand te beoordelen, dan wel deze verloskundige bijstand te verlenen; b. andere dan de onder a bedoelde handelingen, rechtstreeks betrekking hebbende op een persoon, die worden verricht door een arts of tandarts in die hoedanigheid. 3. Tot de handelingen, bedoeld in lid 1, worden mede gerekend het in het kader daarvan verplegen en verzorgen van de patiënt en het overigens rechtstreeks ten behoeve van de patiënt voorzien in de materiële omstandigheden waaronder die handelingen kunnen worden verricht. 4. Onder handelingen als bedoeld in lid 1 zijn niet begrepen handelingen op het gebied van de artsenijbereidkunst in de zin van de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening, indien deze worden verricht door een gevestigde apotheker in de zin van die wet. 5. Geen behandelingsovereenkomst is aanwezig, indien het betreft handelingen ter beoordeling van de gezondheidstoestand of medische begeleiding van een persoon, verricht in opdracht van een ander dan die persoon in verband met de vaststelling van aanspraken of verplichtingen, de toelating tot een verzekering of voorziening, of de beoordeling van de geschiktheid voor een opleiding, een arbeidsverhouding of de uitvoering van bepaalde werkzaamheden. Artikel Een minderjarige die de leeftijd van zestien jaren heeft bereikt, is bekwaam tot het aangaan van een behandelingsovereenkomst ten behoeve van zichzelf, alsmede tot het verrichten van rechtshandelingen die met de overeenkomst onmiddellijk verband houden. 2. De minderjarige is aansprakelijk voor de daaruit voortvloeiende verbintenissen, onverminderd de verplichting van zijn ouders tot voorziening in de kosten van verzorging en opvoeding. 3. In op die behandelingsovereenkomst betrekking hebbende aangelegenheden is de minderjarige bekwaam in en buiten rechte op te treden. Artikel De hulpverlener licht de patiënt op duidelijke wijze, en desgevraagd schriftelijk in over het voorgenomen onderzoek en de voorgestelde behandeling en over de ontwikkelingen omtrent het onderzoek, de behandeling en de gezondheidstoestand van de patiënt. De hulpverlener licht een patiënt die de leeftijd van twaalf jaren nog niet heeft bereikt op zodanige wijze in als past bij zijn bevattingsvermogen. 2. Bij het uitvoeren van de in lid 1 neergelegde verplichting laat de hulpverlener zich leiden door hetgeen de patiënt redelijkerwijze dient te weten ten aanzien van: a. de aard en het doel van het onderzoek of de behandeling die hij noodzakelijk acht en van de uit te voeren verrichtingen; b. de te verwachten gevolgen en risico s daarvan voor de gezondheid van de patiënt; c. andere methoden van onderzoek of behandeling die in aanmerking komen; d. de staat van en de vooruitzichten met betrekking tot diens gezondheid voor wat betreft het terrein van het onderzoek of de behandeling.

2 3. De hulpverlener mag de patiënt bedoelde inlichtingen slechts onthouden voor zover het verstrekken ervan kennelijk ernstig nadeel voor de patiënt zou opleveren. Indien het belang van de patiënt dit vereist, dient de hulpverlener de desbetreffende inlichtingen aan een ander dan de patiënt te verstrekken. De inlichtingen worden de patiënt alsnog gegeven, zodra bedoeld nadeel niet meer te duchten is. De hulpverlener maakt geen gebruik van zijn in de eerste volzin bedoelde bevoegdheid dan nadat hij daarover een andere hulpverlener heeft geraadpleegd. Artikel 449 Indien de patiënt te kennen heeft gegeven geen inlichtingen te willen ontvangen, blijft het verstrekken daarvan achterwege, behoudens voor zover het belang dat de patiënt daarbij heeft niet opweegt tegen het nadeel dat daaruit voor hemzelf of anderen kan voortvloeien. Artikel Voor verrichtingen ter uitvoering van een behandelingsovereenkomst is de toestemming van de patiënt vereist. 2. Indien de patiënt minderjarig is en de leeftijd van twaalf maar nog niet die van zestien jaren heeft bereikt, is tevens de toestemming van de ouders die het gezag over hem uitoefenen of van zijn voogd vereist. De verrichting kan evenwel zonder de toestemming van de ouders of de voogd worden uitgevoerd, indien zij kennelijk nodig is teneinde ernstig nadeel voor de patiënt te voorkomen, alsmede indien de patiënt ook na de weigering van de toestemming, de verrichting weloverwogen blijft wensen. 3. In het geval waarin een patiënt van zestien jaren of ouder niet in staat kan worden geacht tot een redelijke waardering van zijn belangen ter zake, worden door de hulpverlener en een persoon als bedoeld in de leden 2 of 3 van artikel 465, de kennelijke opvattingen van de patiënt, geuit in schriftelijke vorm toen deze tot bedoelde redelijke waardering nog in staat was en inhoudende een weigering van toestemming als bedoeld in lid 1, opgevolgd. De hulpverlener kan hiervan afwijken indien hij daartoe gegronde redenen aanwezig acht. Artikel 451 Op verzoek van de patiënt legt de hulpverlener in ieder geval schriftelijk vast voor welke verrichtingen van ingrijpende aard deze toestemming heeft gegeven. Artikel 452 De patiënt geeft de hulpverlener naar beste weten de inlichtingen en de medewerking die deze redelijkerwijs voor het uitvoeren van de overeenkomst behoeft. Artikel 453 De hulpverlener moet bij zijn werkzaamheden de zorg van een goed hulpverlener in acht nemen en handelt daarbij in overeenstemming met de op hem rustende verantwoordelijkheid, voortvloeiende uit de voor hulpverleners geldende professionele standaard. Artikel De hulpverlener richt een dossier in met betrekking tot de behandeling van de patiënt. Hij houdt in het dossier aantekening van de gegevens omtrent de gezondheid van de patiënt en de te diens aanzien uitgevoerde verrichtingen en neemt andere stukken, bevattende zodanige gegevens, daarin op, een en ander voor zover dit voor een goede hulpverlening aan hem noodzakelijk is. 2. De hulpverlener voegt desgevraagd een door de patiënt afgegeven verklaring met betrekking tot de in het dossier opgenomen stukken aan het dossier toe. 3. Onverminderd het bepaalde in artikel 455, bewaart de hulpverlener de bescheiden, bedoeld in de vorige leden, gedurende tien jaren, te rekenen vanaf het tijdstip waarop zij zijn vervaardigd, of zoveel langer als redelijkerwijs uit de zorg van een goed hulpverlener voortvloeit. Artikel De hulpverlener vernietigt de door hem bewaarde bescheiden, bedoeld in artikel 454, binnen drie maanden na een daartoe strekkend verzoek van de patiënt. 2. Lid 1 geldt niet voor zover het verzoek bescheiden betreft waarvan redelijkerwijs aannemelijk is dat de bewaring van aanmerkelijk belang is voor een ander dan de patiënt, alsmede voor zover het bepaalde bij of krachtens de wet zich tegen vernietiging verzet.

3 Artikel 456 De hulpverlener verstrekt aan de patiënt desgevraagd zo spoedig mogelijk inzage in en afschrift van de bescheiden, bedoeld in artikel 454. De verstrekking blijft achterwege voor zover dit noodzakelijk is in het belang van de bescherming van de persoonlijke levenssfeer van een ander. De hulpverlener mag voor de verstrekking van het afschrift een redelijke vergoeding in rekening brengen. Artikel Onverminderd het in artikel 448 lid 3, tweede volzin, bepaalde draagt de hulpverlener zorg, dat aan anderen dan de patiënt geen inlichtingen over de patiënt dan wel inzage in of afschrift van de bescheiden, bedoeld in artikel 454, worden verstrekt dan met toestemming van de patiënt. Indien verstrekking plaatsvindt, geschiedt deze slechts voor zover daardoor de persoonlijke levenssfeer van een ander niet wordt geschaad. De verstrekking kan geschieden zonder inachtneming van de beperkingen, bedoeld in de voorgaande volzinnen, indien het bij of krachtens de wet bepaalde daartoe verplicht. 2. Onder anderen dan de patiënt zijn niet begrepen degenen die rechtstreeks betrokken zijn bij de uitvoering van de behandelingsovereenkomst en degene die optreedt als vervanger van de hulpverlener, voor zover de verstrekking noodzakelijk is voor de door hen in dat kader te verrichten werkzaamheden. 3. Daaronder zijn evenmin begrepen degenen wier toestemming ter zake van de uitvoering van de behandelingsovereenkomst op grond van de artikelen 450 en 465 is vereist. Indien de hulpverlener door inlichtingen over de patiënt dan wel inzage in of afschrift van de bescheiden te verstrekken niet geacht kan worden de zorg van een goed hulpverlener in acht te nemen, laat hij zulks achterwege. Artikel In afwijking van het bepaalde in artikel 457 lid 1 kunnen zonder toestemming van de patiënt ten behoeve van statistiek of wetenschappelijk onderzoek op het gebied van de volksgezondheid aan een ander desgevraagd inlichtingen over de patiënt of inzage in de bescheiden, bedoeld in artikel 454, worden verstrekt indien: a. het vragen van toestemming in redelijkheid niet mogelijk is en met betrekking tot de uitvoering van het onderzoek is voorzien in zodanige waarborgen, dat de persoonlijke levenssfeer van de patiënt niet onevenredig wordt geschaad, of b. het vragen van toestemming, gelet op de aard en het doel van het onderzoek, in redelijkheid niet kan worden verlangd en de hulpverlener zorg heeft gedragen dat de gegevens in zodanige vorm worden verstrekt dat herleiding tot individuele natuurlijke personen redelijkerwijs wordt voorkomen. 2. Verstrekking overeenkomstig lid 1 is slechts mogelijk indien: a. het onderzoek een algemeen belang dient, b. het onderzoek niet zonder de desbetreffende gegevens kan worden uitgevoerd, en c. voor zover de betrokken patiënt tegen een verstrekking niet uitdrukkelijk bezwaar heeft gemaakt. 3. Bij een verstrekking overeenkomstig lid 1 wordt daarvan aantekening gehouden in het dossier. Artikel De hulpverlener voert verrichtingen in het kader van de behandelingsovereenkomst uit buiten de waarneming van anderen dan de patiënt, tenzij de patiënt ermee heeft ingestemd dat de verrichtingen kunnen worden waargenomen door anderen. 2. Onder anderen dan de patiënt zijn niet begrepen degenen van wie beroepshalve de medewerking bij de uitvoering van de verrichting noodzakelijk is. 3. Daaronder zijn evenmin begrepen degenen wier toestemming ter zake van de verrichting op grond van de artikelen 450 en 465 is vereist. Indien de hulpverlener door verrichtingen te doen waarnemen niet geacht kan worden de zorg van een goed hulpverlener in acht te nemen, laat hij zulks niet toe. Artikel 460 De hulpverlener kan, behoudens gewichtige redenen, de behandelingsovereenkomst niet opzeggen.

4 Artikel 461 De opdrachtgever is de hulpverlener loon verschuldigd, behoudens voor zover deze voor zijn werkzaamheden loon ontvangt op grond van het bij of krachtens de wet bepaalde dan wel uit de overeenkomst anders voortvloeit. Artikel Indien ter uitvoering van een behandelingsovereenkomst verrichtingen plaatsvinden in een ziekenhuis dat bij die overeenkomst geen partij is, is het ziekenhuis voor een tekortkoming daarbij mede aansprakelijk, als ware het zelf bij de overeenkomst partij. 2. Onder ziekenhuis als bedoeld in lid 1 worden verstaan een voor de toepassing van de Ziekenfondswet of de Algemene Wet Bijzondere Ziektekosten als ziekenhuis, verpleeginrichting of zwakzinnigeninrichting toegelaten of aangewezen instelling of afdeling daarvan, een academisch ziekenhuis alsmede een abortuskliniek in de zin van de Wet afbreking zwangerschap. Artikel 463 De aansprakelijkheid van een hulpverlener of, in het geval bedoeld in artikel 462, van het ziekenhuis, kan niet worden beperkt of uitgesloten. Artikel Indien in de uitoefening van een geneeskundig beroep of bedrijf anders dan krachtens een behandelingsovereenkomst handelingen op het gebied van de geneeskunst worden verricht, zijn deze afdeling alsmede de artikelen 404, 405 lid 2 en 406 van afdeling 1 van deze titel van overeenkomstige toepassing voor zover de aard van de rechtsbetrekking zich daartegen niet verzet. 2. Betreft het handelingen als omschreven in artikel 446 lid 5, dan: a. worden de in artikel 454 bedoelde bescheiden slechts bewaard zolang dat noodzakelijk is in verband met het doel van het onderzoek, tenzij het bepaalde bij of krachtens de wet zich tegen vernietiging verzet; b. wordt de persoon op wie het onderzoek betrekking heeft in de gelegenheid gesteld mee te delen of hij de uitslag en de gevolgtrekking van het onderzoek wenst te vernemen en, zo ja, of hij daarvan als eerste wenst kennis te nemen teneinde te kunnen beslissen of daarvan mededeling aan anderen wordt gedaan. Artikel De verplichtingen die voor de hulpverlener uit deze afdeling jegens de patiënt voortvloeien worden, indien de patiënt de leeftijd van twaalf jaren nog niet heeft bereikt, door de hulpverlener nagekomen jegens de ouders die het gezag over de patiënt uitoefenen dan wel jegens zijn voogd. 2. Hetzelfde geldt indien de patiënt de leeftijd van twaalf jaren heeft bereikt, maar niet in staat kan worden geacht tot een redelijke waardering van zijn belangen ter zake, tenzij zodanige patiënt meerderjarig is en onder curatele staat of ten behoeve van hem het mentorschap is ingesteld, in welke gevallen nakoming jegens de curator of de mentor geschiedt. 3. Indien een meerderjarige patiënt die niet in staat kan worden geacht tot een redelijke waardering van zijn belangen ter zake, niet onder curatele staat of ten behoeve van hem niet het mentorschap is ingesteld, worden de verplichtingen die voor de hulpverlener uit deze afdeling jegens de patiënt voortvloeien, door de hulpverlener nagekomen jegens de persoon die daartoe door de patiënt schriftelijk is gemachtigd in zijn plaats op te treden. Ontbreekt zodanige persoon, of treedt deze niet op, dan worden de verplichtingen nagekomen jegens de echtgenoot, de geregistreerde partner of andere levensgezel van de patiënt, tenzij deze persoon dat niet wenst, dan wel, indien ook zodanige persoon ontbreekt, jegens een ouder, kind, broer of zus van de patiënt, tenzij deze persoon dat niet wenst. 4. De hulpverlener komt zijn verplichtingen na jegens de in de leden 1 en 2 bedoelde wettelijke vertegenwoordigers van de patiënt en de in lid 3 bedoelde personen, tenzij die nakoming niet verenigbaar is met de zorg van een goed hulpverlener. 5. De persoon jegens wie de hulpverlener krachtens de leden 2 of 3 gehouden is de uit deze afdeling jegens de patiënt voortvloeiende verplichtingen na te komen, betracht de zorg van een goed vertegenwoordiger. Deze persoon is gehouden de patiënt zoveel mogelijk bij de vervulling van zijn taak te betrekken.

5 6. Verzet de patiënt zich tegen een verrichting van ingrijpende aard waarvoor een persoon als bedoeld in de leden 2 of 3 toestemming heeft gegeven, dan kan de verrichting slechts worden uitgevoerd indien zij kennelijk nodig is teneinde ernstig nadeel voor de patiënt te voorkomen. Artikel Is op grond van artikel 465 voor het uitvoeren van een verrichting uitsluitend de toestemming van een daar bedoelde persoon in plaats van die van de patiënt vereist, dan kan tot de verrichting zonder die toestemming worden overgegaan indien de tijd voor het vragen van die toestemming ontbreekt aangezien onverwijlde uitvoering van de verrichting kennelijk nodig is teneinde ernstig nadeel voor de patiënt te voorkomen. 2. Een volgens de artikelen 450 en 465 vereiste toestemming mag worden verondersteld te zijn gegeven, indien de desbetreffende verrichting niet van ingrijpende aard is. Artikel Van het lichaam afgescheiden anonieme stoffen en delen kunnen worden gebruikt voor medisch statistisch of ander medisch wetenschappelijk onderzoek voor zover de patiënt van wie het lichaamsmateriaal afkomstig is, geen bezwaar heeft gemaakt tegen zodanig onderzoek en het onderzoek met de vereiste zorgvuldigheid wordt verricht. 2. Onder onderzoek met van het lichaam afgescheiden anonieme stoffen en delen wordt verstaan onderzoek waarbij is gewaarborgd dat het bij het onderzoek te gebruiken lichaamsmateriaal en de daaruit te verkrijgen gegevens niet tot de persoon herleidbaar zijn. Artikel 468 Van de bepalingen van deze afdeling en van de artikelen 404, 405 lid 2 en 406 van afdeling 1 van deze titel kan niet ten nadele van de patiënt worden afgeweken. Gegeven te 's-gravenhage, 17 november 1994 De Minister van Justitie, W. Sorgdrager De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, E. Borst-Eilers Beatrix Uitgegeven de tweeëntwintigste december 1994 De Minister van Justitie, W. Sorgdrager

6 (Tekst geldend op: ) Wet van 26 februari 1998, houdende regelen inzake medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen) Wij Beatrix, bij de gratie Gods, Koningin der Nederlanden, Prinses van Oranje-Nassau, enz. enz. enz. Allen, die deze zullen zien of horen lezen, saluut! doen te weten: Alzo Wij in overweging genomen hebben, dat het, mede in verband met de artikelen 10 en 11 van de Grondwet, wenselijk is regelen te stellen met betrekking tot medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen; Zo is het, dat Wij, de Raad van State gehoord, en met gemeen overleg der Staten-Generaal, hebben goedgevonden en verstaan, gelijk Wij goedvinden en verstaan bij deze: Paragraaf 1. Algemene bepalingen Artikel 1 1. In deze wet en de daarop berustende bepalingen wordt verstaan onder: a. Onze Minister: Onze Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; b. wetenschappelijk onderzoek: medisch-wetenschappelijk onderzoek waarvan deel uitmaakt het onderwerpen van personen aan handelingen of het opleggen aan personen van een bepaalde gedragswijze; c. proefpersoon: de persoon, bedoeld onder b; d. onderzoeksprotocol: de volledige beschrijving van een voorgenomen wetenschappelijk onderzoek waaronder de doelstellingen, de opzet, de methodologie, de statistische aspecten en de organisatie van het wetenschappelijk onderzoek; e. facilitaire instelling: instelling of bedrijf waar handelingen ter uitvoering van een wetenschappelijk onderzoek plaatsvinden; f. degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht: een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid op zich neemt voor het starten, het beheer of de financiering van het wetenschappelijk onderzoek; g. degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert: een arts of een in artikel 3, onder e, bedoelde persoon, die verantwoordelijk is voor de uitvoering van het wetenschappelijk onderzoek op een bepaalde locatie. Indien de feitelijke uitvoering geschiedt door een werknemer of een andere hulppersoon, wordt degene die van deze persoon gebruik maakt aangemerkt als degene die het onderzoek uitvoert; h. commissie: een krachtens artikel 16 erkende commissie; i. centrale commissie: de commissie bedoeld in artikel 14; j. College: het College ter beoordeling van geneesmiddelen, genoemd in artikel 2, eerste lid, van de Geneesmiddelenwet; k. andere lidstaten: andere lidstaten van de Europese Unie dan Nederland; l. het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling: het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling opgericht bij verordening nr. (EEG) 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot het oprichten van een Europees Bureau voor de geneesmiddelenbewaking, (PbEG L 214); m. gespreid uitgevoerd wetenschappelijk onderzoek: wetenschappelijk onderzoek dat volgens één bepaald protocol door meer dan een onderzoeker wordt uitgevoerd op verschillende locaties; n. wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen: wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen dat bedoeld is om de klinische, farmacologische of andere farmacodynamische effecten van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek vast te stellen of te bevestigen of eventuele bijwerkingen van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek te signaleren of de resorptie, de distributie, het metabolisme en de uitscheiding van een of meer geneesmiddelen voor onderzoek te bestuderen teneinde de veiligheid of werkzaamheid van

7 deze geneesmiddelen vast te stellen; o. geneesmiddel voor onderzoek: een farmaceutische vorm van een werkzame stof of een placebo die bij een wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen wordt onderzocht of als referentie wordt gebruikt, met inbegrip van een geneesmiddel waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven maar dat op een andere manier wordt gebruikt of samengesteld, geformuleerd of verpakt dan de toegelaten vorm, voor een niet toegelaten indicatie wordt gebruikt of wordt gebruikt om nadere informatie over een toegelaten toepassing te verkrijgen; p. onderzoekersdossier: het geheel van de klinische en niet klinische gegevens over het geneesmiddel of de geneesmiddelen voor onderzoek die relevant zijn voor de bestudering van het geneesmiddel of de geneesmiddelen voor onderzoek bij mensen; q. ongewenst voorval: een schadelijk verschijnsel bij een patiënt of een proefpersoon bij een klinisch onderzoek aan wie een geneesmiddel wordt toegediend dat niet noodzakelijk met die behandeling verband houdt; r. bijwerking: een schadelijke en niet gewenste reactie op een geneesmiddel voor onderzoek, ongeacht de toegediende dosis; s. ernstig ongewenst voorval of ernstige bijwerking: een ongewenst voorval of een bijwerking die, ongeacht de dosis, dodelijk is, levensgevaar oplevert voor de proefpersoon, opname in een ziekenhuis of verlenging van de opname noodzakelijk maakt, blijvende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid veroorzaakt dan wel zich uit in aangeboren afwijking of misvorming; t. onverwachte bijwerking: een bijwerking waarvan de aard en de ernst niet overeenkomen met de informatie over het product zoals opgenomen in het onderzoekersdossier voor een geneesmiddel voor onderzoek waarvoor geen vergunning is afgegeven of in het geval van een geneesmiddel waarvoor een marktvergunning is afgegeven, de in de bijsluiter vervatte samenvatting van de kenmerken van het product; u. schriftelijke toestemming: geïnformeerde, schriftelijke, gedagtekende en ondertekende toestemming om aan een wetenschappelijk onderzoek deel te nemen. 2. Het onderwerpen van personen aan handelingen en het opleggen aan personen van een bepaalde gedragswijze uitsluitend ten behoeve van de hulpverlening aan hen is onder het eerste lid, onder b, niet begrepen. 3. Deze wet is niet van toepassing op wetenschappelijk onderzoek voor het verrichten waarvan een vergunning is vereist op grond van de Wet op het bevolkingsonderzoek en, met uitzondering van de artikelen 7 en 9 en de artikelen 8, 11 en 33, voor zover deze betrekking hebben op artikel 7, op wetenschappelijk onderzoek waarvan het onderzoeksprotocol ingevolge de Embryowet een positief oordeel heeft gekregen van de centrale commissie, bedoeld in artikel 14. Artikel 2 1. Wetenschappelijk onderzoek wordt verricht overeenkomstig een daartoe opgesteld onderzoeksprotocol. 2. Over dit onderzoeksprotocol moet een positief oordeel zijn verkregen: a. van een commissie die daartoe bevoegd is, wanneer onderdeel b, onder 2, 3 en 4, niet van toepassing is; b. van de centrale commissie, wanneer het betreft: 1. een beslissing op een administratief beroep; 2. een wetenschappelijk onderzoek als bedoeld in de tweede volzin van artikel 4, eerste lid, dat niet aan de betrokken proefpersoon ten goede kan komen en waarbij diens toestand opzettelijk wordt gewijzigd; 3. een wetenschappelijk onderzoek waarvan de beoordeling ingevolge artikel 19 bij de centrale commissie berust; 4. overige bij algemene maatregel van bestuur aangewezen vormen van wetenschappelijk onderzoek waarvan beoordeling door de centrale commissie gewenst is gelet op de aan het onderzoek verbonden maatschappelijke, ethische of juridische aspecten. 3. De beoordeling door de onderscheiden commissies geschiedt op de grondslag van de paragrafen

8 2 en 3 en de artikelen 9, 11 en 12 en, voorzover het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen betreft, paragraaf 5a. Artikel 2a Wetenschappelijk onderzoek, met inbegrip van gespreid uitgevoerd wetenschappelijk onderzoek, wordt beoordeeld door één bevoegde commissie daartoe aangewezen door degene die het onderzoek verricht. Paragraaf 2. Regels voor wetenschappelijk onderzoek met proefpersonen Artikel 3 De ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie kan slechts een positief oordeel over een onderzoeksprotocol geven, indien: a. redelijkerwijs aannemelijk is dat het wetenschappelijk onderzoek tot de vaststelling van nieuwe inzichten op het gebied van de medische wetenschap zal leiden; b. redelijkerwijs aannemelijk is dat de vaststelling, bedoeld onder a, niet door andere vormen of methoden van wetenschappelijk onderzoek dan wetenschappelijk onderzoek met proefpersonen of door het verrichten van onderzoek van minder ingrijpende aard kan geschieden; c. redelijkerwijs aannemelijk is dat het met het onderzoek te dienen belang van de proefpersoon en andere huidige of toekomstige patiënten in evenredige verhouding staat tot de bezwaren en het risico voor de proefpersoon; d. het onderzoek voldoet aan de eisen van een juiste methodologie van wetenschappelijk onderzoek; e. het onderzoek wordt uitgevoerd in daarvoor geschikte instellingen en door of onder leiding van personen die deskundig zijn op het gebied van wetenschappelijk onderzoek en waarvan er ten minste één deskundig is op het gebied van de verrichtingen die ter uitvoering van het onderzoek ten aanzien van de proefpersoon plaatsvinden; f. redelijkerwijs aannemelijk is dat aan de proefpersoon te betalen vergoedingen niet in onevenredige mate van invloed zijn op het geven van toestemming voor deelneming aan het onderzoek; g. degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert en de instelling waar dit onderzoek plaatsvindt, een vergoeding ontvangen die niet hoger is dan een bedrag dat in redelijke verhouding staat tot de aard, de omvang en het doel van het wetenschappelijk onderzoek; h. in het onderzoeksprotocol duidelijk is aangegeven in hoeverre het wetenschappelijk onderzoek aan de betrokken proefpersoon ten goede kan komen; i. in het onderzoeksprotocol op het wetenschappelijk onderzoek toegesneden criteria voor de werving van proefpersonen zijn opgenomen; j. het onderzoek ook overigens voldoet aan redelijkerwijs daaraan te stellen eisen. Artikel 3a 1. Een commissie kan een door haar gegeven positief oordeel over een onderzoeksprotocol opschorten of intrekken indien er gegronde redenen zijn om aan te nemen dat voortzetting van het wetenschappelijk onderzoek zou leiden tot onaanvaardbare risico s voor de proefpersoon. 2. Indien er gegronde redenen zijn om aan te nemen dat voortzetting van het wetenschappelijk onderzoek zou leiden tot onaanvaardbare risico s voor de proefpersoon, kan de centrale commissie of Onze Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, de uitvoering van het wetenschappelijk onderzoek opschorten tot een commissie een nader positief oordeel heeft gegeven over dit onderzoeksprotocol. De centrale commissie of Onze Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, meldt de opschorting van de uitvoering van het onderzoek aan de commissie die als laatste een positief oordeel heeft gegeven over het onderzoeksprotocol en aan degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht en degene die het onderzoek uitvoert. 3. Behoudens ingeval van dreigend gevaar, stelt de commissie, de centrale commissie of Onze

9 Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, alvorens het positieve oordeel op te schorten of in te trekken, dan wel de uitvoering van het wetenschappelijke onderzoek op te schorten, degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht of degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, in de gelegenheid binnen één week zijn zienswijze naar voren te brengen. 4. Indien een commissie besluit een door haar gegeven positief oordeel over een onderzoeksprotocol inzake wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen op te schorten of in te trekken, stelt zij de centrale commissie of Onze Minister, ingeval artikel 13i, vijfde lid, van toepassing is, en het College hiervan op de hoogte, onder opgaaf van redenen. 5. Het College stelt onder opgaaf van redenen het Europese Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling en de Europese Commissie onmiddellijk op de hoogte van de opschorting of intrekking van een gegeven positief oordeel over een onderzoeksprotocol inzake een wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen. Artikel 4 1. Het is verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten met proefpersonen die de leeftijd van achttien jaar nog niet hebben bereikt of die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen ter zake. Dit verbod is niet van toepassing op wetenschappelijk onderzoek dat mede aan de betrokken proefpersonen zelf ten goede kan komen en op wetenschappelijk onderzoek dat niet dan met medewerking van proefpersonen uit de categorie waartoe de proefpersoon behoort, kan worden verricht en waarvan voor hen de risico's verwaarloosbaar en de bezwaren minimaal zijn. 2. Indien de betrokken proefpersoon zich bij een in het eerste lid, tweede volzin, bedoeld wetenschappelijk onderzoek verzet tegen een handeling waaraan hij wordt onderworpen of tegen een aan hem opgelegde gedragswijze, vindt het onderzoek niet plaats met die proefpersoon. Artikel 5 Het is verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten met proefpersonen van wie redelijkerwijs moet worden aangenomen dat zij gezien de feitelijke of juridische verhouding tot degene die het onderzoek verricht of uitvoert of degene die de proefpersonen werft, niet in vrijheid over deelneming daaraan kunnen beslissen. Dit verbod is niet van toepassing op wetenschappelijk onderzoek dat mede aan de betrokken proefpersonen zelf ten goede kan komen en op wetenschappelijk onderzoek dat niet dan met medewerking van proefpersonen uit de categorie waartoe de proefpersoon behoort, kan worden verricht. Artikel 6 1. Het is verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten: a. indien de proefpersoon meerderjarig is, en onderdeel c niet van toepassing is: zonder de schriftelijke toestemming van de betrokkene; b. indien de proefpersoon minderjarig is doch de leeftijd van twaalf jaar heeft bereikt en onderdeel c niet van toepassing is: zonder schriftelijke toestemming van de betrokkene alsmede die van de ouders die het gezag uitoefenen of van zijn voogd; c. indien de proefpersoon twaalf jaar of ouder is en niet in staat is tot een redelijke waardering van zijn belangen ter zake: zonder de schriftelijke toestemming van de ouders die het gezag uitoefenen of van de voogd dan wel indien hij meerderjarig is, van de wettelijke vertegenwoordiger van de betrokkene of, indien deze ontbreekt, van de persoon die daartoe door de betrokkene schriftelijk is gemachtigd of, bij het ontbreken van zodanig persoon, van de echtgenoot, geregistreerde partner of andere levensgezel van de betrokkene of, indien deze ontbreekt, de ouders van de betrokkene of, indien ook dezen ontbreken, de redelijkerwijs bereikbare meerderjarige kinderen dan wel, indien dezen eveneens ontbreken, de redelijkerwijs bereikbare meerderjarige broers en zussen van de betrokkene; d. indien de proefpersoon de leeftijd van twaalf jaar nog niet heeft bereikt: zonder de schriftelijke toestemming van de ouders die het gezag uitoefenen of van zijn voogd. 2. Als de betrokkene niet in staat is te schrijven, kan de toestemming mondeling worden gegeven in

10 de aanwezigheid van ten minste één getuige. 3. De vervangende toestemming van de in het eerste lid, onder c en d, genoemde personen geeft de vermoedelijke wil van de proefpersoon weer. 4. Indien het wetenschappelijk onderzoek alleen kan worden uitgevoerd in noodsituaties waarin de ingevolge het eerste lid vereiste toestemming niet kan worden gegeven, en ten goede kan komen aan de persoon die in die noodsituatie verkeert, kunnen handelingen ter uitvoering ervan plaatsvinden zonder die toestemming zolang de omstandigheid die de verhindering van het geven van toestemming vormt, zich voordoet. 5. Alvorens toestemming wordt gevraagd, draagt degene die het onderzoek uitvoert er zorg voor dat de persoon wiens toestemming is vereist, schriftelijk en desgewenst in een aan de toestemming voorafgaand onderhoud wordt ingelicht over: a. het doel, de aard en de duur van het onderzoek; b. de risico's die het onderzoek voor de gezondheid van de proefpersoon met zich zou brengen; c. de risico's die het tussentijds beëindigen van het onderzoek voor de gezondheid van de proefpersoon met zich zou brengen; d. de bezwaren die het onderzoek voor de proefpersoon met zich zou kunnen brengen. 6. De inlichtingen worden op zodanige wijze verstrekt dat redelijkerwijs zeker is dat de betrokkene deze naar haar inhoud heeft begrepen. Hij krijgt een zodanige bedenktijd dat hij op grond van deze inlichtingen een zorgvuldig overwogen beslissing omtrent de gevraagde toestemming kan geven. Bij ministeriële regeling kunnen nadere eisen worden gesteld aan de inlichtingen die aan betrokkene worden verstrekt. 7. Degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, draagt ervoor zorg dat proefpersonen die de leeftijd van twaalf jaar nog niet hebben bereikt of die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen ter zake, over het onderzoek worden ingelicht door een daartoe geschoolde persoon op een wijze die past bij hun bevattingsvermogen. 8. De wijze waarop uitvoering wordt gegeven aan het bepaalde in dit artikel wordt vastgelegd in het onderzoeksprotocol. 9. De proefpersoon dan wel, indien deze ingevolge dit artikel niet bevoegd is tot het geven van toestemming, degene die daartoe in zijn plaats bevoegd is, kan de toestemming te allen tijde, zonder opgaaf van redenen, intrekken. Hij is ter zake van de intrekking geen schadevergoeding verschuldigd. Paragraaf 3. Aansprakelijkheid en verzekering Artikel 7 1. Het wetenschappelijk onderzoek wordt slechts verricht indien op het tijdstip waarop het onderzoek aanvangt, een verzekering is gesloten die de bij algemene maatregel van bestuur aangewezen door het onderzoek veroorzaakte schade door dood of letsel van de proefpersoon dekt. De verzekering behoeft niet te dekken de schade waarvan op grond van de aard van het onderzoek zeker of nagenoeg zeker was dat deze zich zou voordoen. 2. Op de verplichting van de verzekeraar tot vergoeding van de schade, bedoeld in het eerste lid, zijn van afdeling van het Burgerlijk Wetboek de artikelen 95, 96, eerste lid, 97, 100 tot en met 102, 105 tot en met 107a, eerste lid, en 108 van overeenkomstige toepassing. 3. Bij of krachtens algemene maatregel van bestuur worden ter zake van de verzekering en ter zake van de omvang van de dekking van de verzekering nadere regelen gesteld. De algemene maatregel van bestuur treedt niet eerder in werking dan acht weken na de datum van uitgifte van het Staatsblad, waarin hij is geplaatst. Van de plaatsing wordt onverwijld mededeling gedaan aan de beide kamers der Staten-Generaal.

11 4. De verzekering dekt uitsluitend de schade van natuurlijke personen. 5. Indien naar het oordeel van de commissie die belast is met de beoordeling van het desbetreffende onderzoeksprotocol, aan het wetenschappelijk onderzoek voor de proefpersoon naar zijn aard geen risico s verbonden zijn, kan zij bij positief oordeel over het onderzoeksprotocol de verrichter op diens verzoek ontheffing verlenen van de verplichting een verzekering te sluiten. 6. Bij een onderzoek dat tot doel heeft in de kring der beroepsgenoten gebruikelijke handelingen op het gebied van de geneeskunst met elkaar te vergelijken, kan de commissie die belast is met de beoordeling van het desbetreffende onderzoeksprotocol, bij een positief oordeel de verrichter op diens verzoek ontheffing verlenen van de verplichting een verzekering te sluiten indien aan het onderzoek ten gevolge van het vergelijkende karakter daarvan naar het oordeel van de commissie voor de proefpersonen naar zijn aard hooguit verwaarloosbare risico s verbonden zijn. 7. De wijze waarop uitvoering wordt gegeven aan het eerste en negende lid wordt vastgelegd in het onderzoeksprotocol. 8. Is degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert aansprakelijk voor de schade door dood of letsel van de proefpersoon, dan is mede aansprakelijk degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht. Voor zover ter uitvoering van een wetenschappelijk onderzoek verrichtingen plaatsvinden in een facilitaire instelling, rust deze aansprakelijkheid, ook indien het onderzoek niet door die instelling wordt verricht of uitgevoerd, mede op die instelling. 9. Het wetenschappelijk onderzoek wordt voorts slechts verricht indien op het tijdstip waarop het onderzoek aanvangt een verzekering is gesloten ter dekking van het risico van de in het achtste lid bedoelde aansprakelijkheid van degene die het onderzoek uitvoert of van degene die het onderzoek verricht, dan wel anderszins voldoende is gewaarborgd dat hun verplichtingen ter zake van hun aansprakelijkheid kunnen worden nagekomen. 10. Het eerste en negende lid zijn niet van toepassing ter zake van het verrichten van wetenschappelijk onderzoek door diensten, instellingen of bedrijven van de rijksoverheid die door Onze Minister zijn aangewezen. De benadeelde heeft jegens een dienst, instelling of bedrijf van de rijksoverheid die geen verzekering als bedoeld in het eerste lid heeft gesloten de rechten welke hij overeenkomstig dit artikel anders tegenover de verzekeraar zou hebben. 11. De aansprakelijkheid van de uitvoerder of, in het geval bedoeld in het achtste lid, van degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht of van de facilitaire instelling, kan niet worden beperkt of uitgesloten. Paragraaf 4. Verplichtingen van degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht Artikel 8 1. De verplichting zorg te dragen voor de nakoming van de artikelen 2, eerste en tweede lid, en 7 rust op degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht. 2. De verplichting zorg te dragen voor de nakoming van artikel 2, eerste en tweede lid, rust in het geval bedoeld in artikel 7, vijfde lid, tweede volzin, mede op de facilitaire instelling. Artikel 9 Degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, draagt er zorg voor dat de proefpersoon zich voor inlichtingen en advies betreffende het onderzoek kan wenden tot een in het onderzoeksprotocol aan te wijzen arts die niet bij de uitvoering van het onderzoek is betrokken of een andere deskundige die in staat moet worden geacht de proefpersoon adequaat van inlichtingen en advies betreffende het onderzoek te voorzien en die niet bij de uitvoering van het onderzoek is betrokken. Paragraaf 5. Verdere verplichtingen van degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert Artikel 10

12 1. Indien het wetenschappelijk onderzoek een verloop neemt dat in noemenswaardige mate voor de proefpersoon ongunstiger is dan in het onderzoeksprotocol is voorzien, doet degene die het onderzoek uitvoert, daarvan terstond mededeling aan de proefpersoon, dan wel indien deze ingevolge deze wet niet bevoegd was tot het geven van toestemming, aan degene die daartoe in zijn plaats bevoegd was en aan de commissie die ingevolge artikel 2 als laatste haar oordeel heeft gegeven, met een verzoek om een nader oordeel. Tot het tijdstip waarop een nader positief oordeel wordt gegeven, wordt de uitvoering van het onderzoek opgeschort, tenzij de gezondheid van de proefpersoon opschorting of beëindiging niet toelaat. 2. Degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, doet onder opgave van de redenen aan de in het eerste lid bedoelde commissie eveneens mededeling van de voortijdige beëindiging van een onderzoek binnen vijftien dagen na de dag waarop het onderzoek voortijdig beëindigd is. Artikel 11 Degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, draagt er zorg voor dat de proefpersoon tijdig wordt ingelicht over het bepaalde in de artikelen 6, zesde lid, tweede volzin, en negende lid, 7, 9, 10 en 12 en over het verloop van het onderzoek. De verstrekte inlichtingen worden desgevraagd aangevuld. Gelijke verplichting geldt ten opzichte van de andere personen van wie op grond van artikel 6 de toestemming is vereist. Artikel 12 Degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert draagt er zorg voor dat de persoonlijke levenssfeer van de proefpersoon zoveel mogelijk wordt beschermd. Artikel 13 Degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert draagt er zorg voor dat, alvorens de uitvoering van een onderzoek een aanvang neemt, degenen wier beroepsmatige medewerking nodig is bij de uitvoering van het onderzoek, over de aard en het doel van het onderzoek zijn ingelicht. Paragraaf 5a. Aanvullende regels voor wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen Artikel 13a Op wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen is naast het bepaalde in de paragrafen 1 tot en met 5 het bepaalde in deze paragraaf van toepassing. Artikel 13b 1. Wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen, met inbegrip van onderzoek naar de biologische beschikbaarheid en de biologische equivalentie, is wat betreft opzet, uitvoering en rapportage in overeenstemming met de beginselen van goede klinische praktijken. 2. Bij of krachtens algemene maatregel van bestuur worden regels betreffende goede klinische praktijken vastgesteld. Artikel 13c Het is verboden in het kader van gentherapie wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen te verrichten dat gericht is op modificatie van de kiembaan en de daarin vastgelegde genetische identiteit van de proefpersoon. Artikel 13d Onverminderd het bepaalde in paragraaf 2 kan de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie slechts een positief oordeel geven over een onderzoeksprotocol dat betrekking heeft op wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen indien:

13 a. degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht of zijn wettelijk vertegenwoordiger op het grondgebied van de Europese Gemeenschap gevestigd is; b. de geneesmiddelen voor onderzoek of in voorkomend geval de hulpmiddelen voor toediening, behoudens indien het wetenschappelijk onderzoek met geregistreerde geneesmiddelen betreft, gratis ter beschikking worden gesteld door degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht; c. een op grond van de Wet op de beroepen in de individuele gezondheidszorg geregistreerde arts of tandarts, werkzaam in de gezondheidszorg, verantwoordelijk is voor de medische verzorging en de medische beslissingen over de proefpersoon. Artikel 13e Onverminderd het bepaalde in paragraaf 2 mag wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen bij minderjarige proefpersonen slechts worden verricht indien: a. het onderzoek van essentieel belang is om de resultaten te kunnen bevestigen van wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen met personen die wel hun toestemming volgens deze wet kunnen geven of van andere onderzoeksmethoden en het onderzoek enig direct voordeel inhoudt voor de betrokken groep van patiënten; b. de desbetreffende door het Europese Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling vastgestelde wetenschappelijke richtsnoeren in acht worden genomen; c. het risico, bedoeld in artikel 4, en de belastingsgraad specifiek worden gedefinieerd en permanent worden gecontroleerd; d. de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie beschikt over expertise op het gebied van kindergeneeskunde of pediatrisch advies heeft ingewonnen inzake de klinische, ethische en psychosociale aspecten van het onderzoek; e. de belangen van de patiënt altijd prevaleren boven die van de wetenschap en de samenleving. Artikel 13f Onverminderd het bepaalde in paragraaf 2 mag wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen bij meerderjarige proefpersonen die niet in staat zijn tot een redelijke waardering van hun belangen ter zake, slechts worden uitgevoerd indien: a. het onderzoek van essentieel belang is om de resultaten te kunnen bevestigen van wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen bij personen die wel volgens deze wet hun toestemming kunnen geven, of van andere onderzoeksmethoden, en het direct gerelateerd is aan een klinische toestand die levensbedreigend is of de gezondheid ondermijnt, en waarin de proefpersoon verkeert; b. het risico, bedoeld in artikel 4, en de belastingsgraad specifiek worden gedefinieerd en permanent worden gecontroleerd; c. de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie beschikt over expertise op het gebied van de desbetreffende ziekte en de betrokken populatie of advies heeft ingewonnen inzake de klinische, ethische en psychosociale aspecten van de desbetreffende ziekte en populatie; d. de belangen van de patiënt altijd prevaleren boven die van de wetenschap en de samenleving; e. de redelijke verwachting bestaat dat de voordelen van toediening van het geneesmiddel voor onderzoek voor de patiënt in kwestie opwegen tegen de risicoâ s of dat aan de toediening in het geheel geen risico verbonden is. Artikel 13g 1. De ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie geeft haar oordeel mede gelet op het onderzoekersdossier en beslist op een aanvraag tot het verkrijgen van een positief oordeel over een onderzoeksprotocol met betrekking tot wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen binnen zestig dagen na ontvangst van de aanvraag. 2. Gedurende de termijn waarbinnen de aanvraag wordt behandeld kan de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie eenmaal nadere informatie vragen als aanvulling op de door de aanvrager reeds verstrekte informatie.

14 3. De in het eerste lid genoemde termijn kan bij wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie en alle geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen bevatten, met ten hoogste dertig dagen worden verlengd. 4. De in het eerste en derde lid genoemde termijnen gelden niet voor de beoordeling van wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen voor xenogene celtherapie. Artikel 13h 1. Een aanvraag om een oordeel van een daartoe ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie over een wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen moet voldoen aan bij ministeriële regeling gestelde regels. Deze regels betreffen de vorm van het verzoek en de bescheiden die daarbij moeten worden overgelegd, met name ten aanzien van de informatie die aan proefpersonen wordt verstrekt, en de adequate waarborgen ter bescherming van persoonlijke gegevens. 2. Indien de in het eerste lid bedoelde aanvraag betrekking heeft op wetenschappelijk onderzoek met geregistreerde geneesmiddelen, behoeft bij de aanvraag slechts de samenvatting van de productinformatie zoals die bij de registratie is vastgesteld te worden verstrekt. Indien sprake is van een ten opzichte van de registratie afwijkende toedieningsvorm, indicatie, patiëntengroep of dosering wordt de samenvatting van de productinformatie aangevuld met de voor het desbetreffende onderzoek relevante aanvullende informatie. Artikel 13i 1. Wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen mag slechts worden uitgevoerd voor zover de centrale commissie daartegen niet binnen de in het derde lid bedoelde termijn gemotiveerde bezwaren kenbaar heeft gemaakt. 2. Voordat de uitvoering van het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen aanvangt, stelt degene die het onderzoek verricht, de centrale commissie onder overlegging van het onderzoekersdossier in kennis van het onderzoek. 3. De centrale commissie kan uiterlijk binnen veertien dagen na ontvangst van de in het tweede lid bedoelde kennisgeving haar gemotiveerde bezwaren tegen het onderzoek meedelen aan degene die het onderzoek verricht. In dat geval kan deze eenmaal wijziging in het voorgenomen onderzoeksprotocol aanbrengen teneinde aan de bezwaren van de centrale commissie tegemoet te komen. Maakt degene die het onderzoek verricht van die mogelijkheid geen gebruik, dan mag het onderzoek niet aanvangen. 4. Heeft de in het tweede lid bedoelde kennisgeving betrekking op wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen voor gentherapie, somatische celtherapie, xenogene celtherapie of geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen bevatten, dan mag de uitvoering van het onderzoek slechts aanvangen indien de centrale commissie dan wel Onze Minister, indien het vijfde lid van toepassing is, uitdrukkelijk schriftelijk heeft verklaard geen bezwaar tegen het onderzoek te hebben. In dat geval kan de in het derde lid bedoelde termijn worden verlengd met ten hoogste dertig dagen, met dien verstande dat op grond van deze wet geen termijn geldt voor het kenbaar maken van gemotiveerde bezwaren tegen onderzoek met geneesmiddelen voor xenogene celtherapie. 5. In afwijking van het eerste en tweede lid wordt, indien de beoordeling van het onderzoeksprotocol ingevolge artikel 2, tweede lid, onder b, 2, 3 of 4 plaatsvindt door de centrale commissie, de in het tweede lid bedoelde kennisgeving gedaan bij Onze Minister en beslist deze ter zake met overeenkomstige toepassing van dit artikel. 6. Bij ministeriële regeling worden regels vastgesteld betreffende de vorm en de inhoud van de in het tweede lid bedoelde kennisgeving, de hierbij in te dienen bewijsstukken, de vorm en inhoud van een voorstel tot substantiële wijzigingen die in het protocol worden aangebracht en de verklaring dat het onderzoek is beëindigd.

15 7. Bij ministeriële regeling kunnen regels worden gesteld betreffende de bedragen die voor de met de uitvoering van dit artikel gemoeide kosten door de centrale commissie of Onze Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, in rekening kunnen worden gebracht aan degene die de in het tweede lid bedoelde kennisgeving heeft gedaan. Artikel 13j 1. De centrale commissie of Onze Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, maakt gemotiveerd bezwaar indien in de Europese databank reeds bijwerkingen van het geneesmiddel voor onderzoek zijn opgenomen die leiden tot onaanvaardbare risico s voor de proefpersoon of indien er anderszins aanwijzingen zijn dat het wetenschappelijk onderzoek leidt tot onaanvaardbare risico s voor de proefpersoon. 2. De Inspectie voor de Gezondheidszorg controleert op verzoek van de centrale commissie of van Onze Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, of het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen naar verwachting kan plaats vinden overeenkomstig deze wet. Het bepaalde in artikel 5:12, 5:13 en 5:15 tot en met 5:20 van de Algemene wet bestuursrecht is van overeenkomstige toepassing. Artikel 13k 1. Na aanvang van het onderzoek kan degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, het onderzoeksprotocol betreffende het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen wijzigen. 2. Indien de wijziging substantieel is en effect kan hebben op de veiligheid van proefpersonen of kan leiden tot een andere interpretatie van de wetenschappelijke documenten die het verloop van het onderzoek onderbouwen of indien de wijziging anderszins significant is, mag degene die het onderzoek verricht het protocol slechts wijzigen indien: a. hij de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie, de in artikel 13i, eerste of vijfde lid, bedoelde instantie en in voorkomend geval de bevoegde instantie van een andere lidstaat, die als laatste haar oordeel heeft gegeven, in kennis stelt van de redenen en de inhoud van de voorgenomen wijziging; b. de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie een positief oordeel uitspreekt over het voorstel tot wijziging van het protocol en c. de in artikel 13i, eerste of vijfde lid, bedoelde instantie geen gemotiveerde bezwaren tegen de voorgestelde wijziging van het protocol heeft ingebracht. 3. Ingeval de in artikel 13i, eerste of vijfde lid, bedoelde instantie of de bevoegde instanties van andere lidstaten gemotiveerde bezwaren tegen de wijziging van het protocol hebben ingebracht, kan het onderzoek slechts doorgang vinden indien degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, de voorgenomen wijziging van het protocol aanpast aan de gemaakte bezwaren. 4. De ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie beoordeelt de wijziging van het protocol binnen een termijn van vijfendertig dagen na ontvangst van het voorstel tot wijziging van het protocol. 5. De in artikel 13i, eerste of vijfde lid, bedoelde instantie maakt uiterlijk binnen vijfendertig dagen na ontvangst van het voorstel tot wijziging van het protocol daartegen gemotiveerde bezwaren. Artikel 13l 1. Degene die het onderzoek verricht stelt de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie, de in artikel 13i, eerste of vijfde lid, bedoelde instantie en in voorkomend geval de bevoegde instantie van een andere lidstaat binnen negentig dagen na het einde van een wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen ervan op de hoogte dat het onderzoek beëindigd is. 2. Wanneer het onderzoek voortijdig moet worden stopgezet, stelt degene die het onderzoek verricht de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie, de in artikel 13i, eerste of vijfde lid, bedoelde instantie en in voorkomend geval de bevoegde instantie van een andere lidstaat binnen

16 vijftien dagen na de stopzetting onder opgaaf van redenen op de hoogte. Artikel 13m 1. De in artikel 13i, eerste lid en vijfde lid, bedoelde instantie stelt de bij of krachtens algemene maatregel van bestuur aangewezen gegevens betreffende wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen, dat plaatsvindt in Nederland, ter beschikking van het College. 2. Het College draagt zorg voor de invoering van deze gegevens in een Europese databank die uitsluitend toegankelijk is voor het College, de centrale commissie of Onze Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, de Inspectie voor de Gezondheidszorg, de bevoegde instanties van andere lidstaten, het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling en voor de Europese Commissie. Bij of krachtens algemene maatregel van bestuur kunnen regels worden gesteld met betrekking tot de vertrouwelijkheid van de in de Europese databank opgenomen gegevens. 3. Op een met redenen omkleed verzoek van een andere lidstaat, het Europees Bureau voor geneesmiddelenbeoordeling of de Europese Commissie verstrekt de in artikel 13i, eerste lid en vijfde lid, bedoelde instantie alle aanvullende inlichtingen betreffende een wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen, die nog niet in de Europese databank zijn opgenomen. 4. Bij ministeriële regeling kunnen nadere regels worden gesteld aangaande de methoden van elektronische gegevensuitwisseling. Artikel 13n Indien de centrale commissie of Onze Minister, ingeval artikel 13i, vijfde lid van toepassing is, objectieve redenen heeft om aan te nemen dat degene die het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen verricht of uitvoert of enige andere bij de proef betrokken persoon zijn verplichtingen niet langer nakomt, stelt de centrale commissie of Onze Minister deze daarvan onmiddellijk op de hoogte en geeft daarbij te kennen welke gedragslijn genoemde persoon moet volgen om de genoemde situatie te corrigeren. De centrale commissie of Onze Minister, ingeval artikel 13i, vijfde lid, van toepassing is, stelt onmiddellijk de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie die als laatste haar oordeel heeft gegeven over het betreffende wetenschappelijke onderzoek met geneesmiddelen, de bevoegde instanties van andere lidstaten en de Europese Commissie van genoemde gedragslijn op de hoogte. Artikel 13o 1. Degene die het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen uitvoert, rapporteert alle ernstige ongewenste voorvallen, met uitzondering van de ernstige ongewenste voorvallen waarover volgens het protocol of het onderzoekersdossier geen onmiddellijke rapportage is vereist, onmiddellijk aan degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht. De onmiddellijke rapportage wordt gevolgd door gedetailleerde schriftelijke rapporten, waarin de proefpersonen met een codenummer worden aangeduid. 2. Ongewenste voorvallen of abnormale laboratoriumwaarden die volgens het protocol voor de veiligheidsbeoordeling van cruciaal belang zijn, worden binnen de in het protocol vermelde termijn aan degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, gerapporteerd. 3. Degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, verstrekt aan degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, en aan de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie die als laatste haar oordeel heeft gegeven, alle gevraagde aanvullende informatie over gerapporteerde sterfgevallen. 4. Degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, houdt gedetailleerde registers bij van alle ongewenste voorvallen die hem door degene die het wetenschappelijk onderzoek uitvoert, worden gerapporteerd. Deze informatie wordt op verzoek overgedragen aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg en de centrale commissie of Onze Minister indien artikel 13i, vijfde lid, van toepassing is en de bevoegde instanties van de lidstaten op het grondgebied waarvan het

17 wetenschappelijk onderzoek wordt verricht. Artikel 13p 1. Degene die wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen verricht, draagt er zorg voor dat alle relevante informatie over vermoedens van onverwachte ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen voor onderzoek die tot de dood van een proefpersoon hebben geleid of kunnen leiden, wordt geregistreerd en zo spoedig mogelijk doch uiterlijk binnen zeven dagen nadat hij daarvan kennis heeft genomen, wordt gerapporteerd aan het College, de centrale commissie, de betrokken bevoegde instanties van andere lidstaten en de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie en dat relevante informatie over de nasleep daarvan binnen nog eens acht dagen wordt medegedeeld aan genoemde instanties. 2. Alle vermoedens van andere dan in het eerste lid genoemde onverwachte ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen voor onderzoek worden zo spoedig mogelijk doch uiterlijk binnen vijftien dagen nadat degene die het onderzoek verricht, er kennis van heeft genomen, gerapporteerd aan het College, de centrale commissie, de betrokken bevoegde instanties van andere lidstaten en de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie. 3. Degene die het wetenschappelijk onderzoek verricht, informeert alle anderen die het onderzoek uitvoeren. 4. Het College draagt zorg voor de invoering van alle gemelde vermoedens van onverwachte ernstige bijwerkingen van een geneesmiddel voor onderzoek in een Europese databank, als bedoeld in artikel 13m, tweede lid. Artikel 13q Tijdens de gehele duur van het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen verstrekt degene die het onderzoek verricht, eenmaal per jaar een lijst van alle vermoedens van ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen voor onderzoek, die zich in dat jaar hebben voorgedaan en een rapport betreffende de veiligheid van de proefpersonen aan: a. de centrale commissie of Onze Minister indien artikel 13i, vijfde lid, van toepassing is; b. de bevoegde instanties van de andere lidstaten op het grondgebied waarvan het wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen wordt uitgevoerd; c. de ingevolge artikel 2, tweede lid, bevoegde commissie. Artikel 13r [Vervallen per ] Paragraaf 6. De commissies Artikel Er is een centrale commissie voor medisch-wetenschappelijk onderzoek. Zij heeft ten hoogste vijftien leden. De Kaderwet zelfstandige bestuursorganen is op de centrale commissie van toepassing, met uitzondering van artikel 22 van die wet, voor zover het besluiten betreft die de centrale commissie neemt ter uitvoering van deze wet en de artikelen 10, 16 en 19 van de Embryowet. 2. De centrale commissie bestaat in elk geval uit een of meer artsen, en uit personen die deskundig zijn op het gebied van de embryologie, de farmacologie, de farmacie, de verpleegkunde, de gedragswetenschappen, de rechtswetenschap, de methodologie van wetenschappelijk onderzoek en de ethiek, alsmede een persoon die het wetenschappelijk onderzoek specifiek beoordeelt vanuit de invalshoek van de proefpersoon. 3. Voor elk lid wordt een plaatsvervangend lid benoemd. 4. Onze Minister wijst een persoon aan die als waarnemer de vergaderingen van de commissie kan bijwonen.

18 5. De centrale commissie wijst uit haar midden een of meer plaatsvervangers voor de voorzitter aan. 6. Herbenoeming van de leden en de plaatsvervangende leden kan tweemaal en telkens voor ten hoogste vier jaar plaatsvinden. 7. De centrale commissie regelt haar werkwijze bij een reglement. Het reglement bevat een voorziening op grond waarvan een lid of een plaatsvervangend lid van de centrale commissie niet deelneemt aan de beoordeling van een onderzoeksprotocol indien het betrokken is bij het verrichten dan wel uitvoeren van het te beoordelen wetenschappelijk onderzoek. Artikel 15 De centrale commissie heeft een secretariaat, waarvan de ambtenaren door Onze Minister, gehoord de centrale commissie, worden benoemd, geschorst en ontslagen. Artikel De centrale commissie kan commissies erkennen, die belast zijn met de toetsing van onderzoeksprotocollen overeenkomstig het bepaalde bij of krachtens deze wet. 2. Voor erkenning komt slechts in aanmerking een commissie: a. die in elk geval bestaat uit een of meer artsen en uit personen die deskundig zijn op het gebied van de rechtswetenschap, de methodologie van wetenschappelijk onderzoek en de ethiek, alsmede een persoon die het wetenschappelijk onderzoek specifiek beoordeelt vanuit de invalshoek van de proefpersoon en die ingeval van beoordeling van wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen tevens bestaat uit personen die deskundig zijn op het gebied van de farmacie en de klinische farmacologie; b. waarvan de leden voldoen aan door de centrale commissie vast te stellen nadere eisen betreffende opleiding en ervaring; c. waarvan de leden worden benoemd voor een periode van ten hoogste vier jaar en herbenoeming van de leden twee maal kan plaatsvinden voor telkens een periode van ten hoogste vier jaar; d. in welker reglement genoegzaam is voorzien in medewerking door andere deskundigen met het oog op de aard van de haar ter beoordeling voorgelegde onderzoeksprotocollen; e. uit welker reglement blijkt voor welke kring zij werkzaam zal zijn; f. in welker reglement genoegzaam is voorzien in de onafhankelijkheid ten opzichte van de organisatie die de commissie heeft ingesteld; g. welker reglement voorziet in een behoorlijke regeling van haar werkwijze en dat onder andere bevat een voorziening op grond waarvan een lid of een plaatsvervangend lid niet deelneemt aan de beoordeling van een onderzoeksprotocol indien het betrokken is bij het verrichten dan wel uitvoeren van het te beoordelen wetenschappelijk onderzoek; h. waarvan redelijkerwijs aannemelijk is dat aan haar onderzoeksprotocollen ter beoordeling zullen worden voorgelegd tot tenminste het door de centrale commissie daartoe vastgestelde aantal. Artikel De centrale commissie brengt een erkenning als bedoeld in artikel 16, eerste lid, terstond ter kennis van Onze Minister. 2. Van een erkenning als bedoeld in artikel 16, eerste lid, wordt door de zorg van Onze Minister mededeling gedaan in de Staatscourant. Artikel 18 Een commissie doet van een wijziging van haar reglement en van haar opheffing schriftelijk mededeling aan de centrale commissie. Artikel 19

19 1. Binnen zes weken na de indiening van een protocol betreffende een wetenschappelijk onderzoek als bedoeld in de tweede volzin van artikel 4, eerste lid, waarbij de toestand van de proefpersoon niet opzettelijk wordt gewijzigd, kan de commissie besluiten de beoordeling daarvan over te dragen aan de centrale commissie. De commissie doet degene die het protocol heeft ingediend, mededeling van de overdracht. 2. De centrale commissie kan bepalen dat de beoordeling van protocollen betreffende een door haar aangewezen vorm van wetenschappelijk onderzoek als bedoeld in het eerste lid door haar geschiedt. Artikel 20 Als vergoeding voor de met de beoordeling gemoeide kosten kunnen de commissie en de centrale commissie aan degene die een onderzoeksprotocol ter beoordeling indient, een bedrag in rekening brengen. Artikel Bij algemene maatregel van bestuur kan worden bepaald dat de op grond van artikel 16 erkende commissies nagaan of bij de maatregel aan te wijzen vormen van wetenschappelijk onderzoek waarover de desbetreffende commissie ingevolge artikel 2 haar oordeel heeft gegeven, een verloop nemen dat in noemenswaardige mate voor de proefpersoon ongunstiger is dan in het onderzoeksprotocol is voorzien. In dat geval kan de commissie een nader oordeel over het onderzoeksprotocol geven. De tweede volzin van artikel 10, eerste lid, is van toepassing. 2. Bij algemene maatregel van bestuur kunnen nadere regels worden gesteld betreffende de wijze waarop de commissies de in het eerste lid bedoelde taak uitoefenen. 3. Het eerste en tweede lid zijn van overeenkomstige toepassing ten aanzien van de centrale commissie, voor zover deze ingevolge artikel 2, tweede lid, onderdeel b, onder 2, 3 en 4, is belast met de beoordeling van onderzoeksprotocollen. Artikel De commissie zendt aan de centrale commissie afschrift van elk ingevolge deze wet gegeven oordeel alsmede van het desbetreffende onderzoeksprotocol of de hoofdzaken daarvan binnen zeven dagen na de dag waarop het oordeel gegeven is. Voorts doet de commissie van de in artikel 10, tweede lid, bedoelde mededelingen binnen zeven dagen na ontvangst ervan melding bij de centrale commissie. 2. De commissie brengt jaarlijks vóór 1 april verslag uit van haar werkzaamheden in het afgelopen kalenderjaar. Dit verslag wordt gezonden aan de centrale commissie en wordt overigens door de commissie, tegen betaling der kosten, voor een ieder verkrijgbaar gesteld. 3. De commissie verleent aan de centrale commissie alle medewerking die voor de vervulling van haar taak redelijkerwijs nodig is. Artikel 23 Tegen een door een commissie gegeven oordeel kan een belanghebbende administratief beroep instellen bij de centrale commissie. Artikel 24 De centrale commissie houdt toezicht op de werkzaamheden van de commissies. Zij kan richtlijnen vaststellen ter zake van de door hen overeenkomstig deze wet te verrichten werkzaamheden. Zodanige richtlijnen worden door de zorg van Onze Minister bekend gemaakt in de Staatscourant.

20 Artikel De centrale commissie trekt een aan een commissie verleende erkenning in indien: a. de commissie niet langer voldoet aan een van de in artikel 16, tweede lid, onder a tot en met g, met het oog op erkenning gestelde voorwaarden; b. de commissie de verplichtingen die voor haar voortvloeien uit deze wet, onvoldoende nakomt; c. door een wijziging van het reglement van de commissie een goede uitoefening van de werkzaamheden waarmee zij ingevolge deze wet is belast, redelijkerwijs niet langer is verzekerd. 2. De centrale commissie kan voorts een erkenning intrekken indien door de commissie in de laatste twee kalenderjaren een kleiner aantal onderzoeksprotocollen is beoordeeld dan het aantal, bedoeld in artikel 16, tweede lid, onder h. 3. Een beslissing tot intrekking van een erkenning wordt niet genomen dan nadat de commissie door de centrale commissie is gehoord. 4. Van de intrekking wordt schriftelijk mededeling gedaan aan de commissie. Artikel 17, tweede lid, is van overeenkomstige toepassing. Artikel 26 [Vervallen per ] Artikel 27 Telkens binnen een periode van vijf jaar brengt de centrale commissie een rapport uit aan Onze Minister, waarin de taakvervulling van de centrale commissie aan een onderzoek wordt onderworpen en voorstellen kunnen worden gedaan voor gewenste veranderingen. Onze Minister neemt zijn opvattingen over dit rapport op in het verslag, bedoeld in artikel 39, eerste lid, van de Kaderwet zelfstandige bestuursorganen en voegt het rapport bij dat verslag. Paragraaf 7. Verdere bepalingen Artikel 27a Bij ministeriële regeling kan worden bepaald dat toezending van informatie, die op grond van deze wet moet worden verstrekt aan de centrale commissie, aan Onze Minister ingeval artikel 13i, vijfde lid, van toepassing is, en voorts aan de commissie, het College of de Inspectie voor de Gezondheidszorg, elektronisch geschiedt. Daarbij kunnen regels worden gesteld inzake de vorm waarin dit dient te geschieden. Artikel Met het toezicht op de naleving van het bepaalde bij of krachtens deze wet zijn belast de bij besluit van Onze Minister aangewezen ambtenaren van het Staatstoezicht op de volksgezondheid. 2. Van een besluit als bedoeld in het eerste lid wordt mededeling gedaan door plaatsing in de Staatscourant. 3. Bij of krachtens algemene maatregel van bestuur kunnen nadere regels worden gesteld inzake het toezicht op de naleving van het bepaalde bij of krachtens deze wet met betrekking tot wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen. Artikel 29 [Vervallen per ] Artikel 30 De toepassing van deze wet door de commissies geschiedt met inachtneming van de voor de rijksdienst geldende nationale en internationale voorschriften ter beveiliging van gegevens waarvan geheimhouding door het belang van de Staat of van zijn bondgenoten is geboden.

21 Artikel Onverminderd de artikelen 7, eerste lid, en 8, eerste lid, van de Coördinatiewet uitzonderingstoestanden kan, ingeval buitengewone omstandigheden dit noodzakelijk maken, bij koninklijk besluit, op voordracht van Onze Minister-President, artikel 32 in werking worden gesteld. 2. Wanneer het in het eerste lid bedoelde besluit is genomen, wordt onverwijld een voorstel van wet aan de Tweede Kamer gezonden omtrent het voortduren van de werking van de bij dat besluit in werking gestelde bepaling. 3. Wordt het voorstel van wet door de Staten-Generaal verworpen, dan wordt bij koninklijk besluit, op voordracht van Onze Minister-President, de bepaling die ingevolge het eerste lid in werking is gesteld, onverwijld buiten werking gesteld. 4. Bij koninklijk besluit, op voordracht van Onze Minister-President, wordt de bepaling die ingevolge het eerste lid in werking is gesteld, buiten werking gesteld, zodra de omstandigheden dit naar Ons oordeel toelaten. 5. Het besluit, bedoel in het eerste, derde en vierde lid, wordt op de daarin te bepalen wijze bekendgemaakt. Het treedt in werking terstond na de bekendmaking. 6. Het besluit, bedoeld in het eerste, derde en vierde lid, wordt in ieder geval geplaatst in het Staatsblad. Artikel 32 [Treedt in werking op een nader te bepalen tijdstip] [Red: Dit artikel is nog niet in werking getreden; ingeval buitengewone omstandigheden dit noodzakelijk maken kan bij koninklijk besluit, op voordracht van Onze Minister-President, dit artikel in werking treden.] Onze Minister kan, in overeenstemming met Onze Minister van Defensie, de artikelen 16, tweede lid, onder a, en 25, eerste lid, onder a, buiten werking stellen ten aanzien van commissies die belast zijn met de toetsing van wetenschappelijk onderzoek naar bescherming tegen de omstandigheden waaraan militair personeel bij operationele inzet kan worden blootgesteld, voor zover dit onderzoek wordt verricht met proefpersonen die behoren tot het militair personeel. Paragraaf 8. Strafbepalingen Artikel Met gevangenisstraf van ten hoogste een jaar of geldboete van de vierde categorie wordt gestraft degene die al dan niet opzettelijk handelt in strijd met een verbod, vervat in artikel 6, eerste lid. 2. Met hechtenis van ten hoogste zes maanden of geldboete van de vierde categorie wordt gestraft degene die handelt in strijd met de verplichting zorg te dragen voor de nakoming van artikel 2, eerste lid of tweede lid, of 7 dan wel in strijd met een verplichting, vervat in de paragrafen 5 en 5a of in strijd met een gedragslijn bedoeld in artikel 13n. Met dezelfde straf wordt gestraft degene die handelt in strijd met een verbod, vervat in de artikelen 4, 5 en 13c, degene die wetenschappelijk onderzoek uitvoert zonder een protocol waarover een positief oordeel is verkregen, dan wel in strijd daarmee en degene die wetenschappelijk onderzoek uitvoert terwijl de commissie een door haar gegeven positief oordeel over het onderzoeksprotocol heeft opgeschort dan wel ingetrokken of de centrale commissie of Onze Minister, ingeval het vijfde lid van artikel 13i van toepassing is, de uitvoering van het onderzoek heeft opgeschort. 3. De in het eerste lid strafbaar gestelde feiten zijn misdrijven; de in het tweede lid strafbaar gestelde feiten zijn overtredingen. Paragraaf 9. Slotbepalingen Artikel 34

22 [Wijzigt de Coördinatiewet uitzonderingstoestanden.] Artikel 35 [Wijzigt deze wet.] Artikel 36 [Wijzigt deze wet.] Artikel Onze Minister zendt binnen 4 jaar na de inwerkingtreding van deze wet, en vervolgens telkens na 5 jaar, aan de Staten-Generaal een verslag over de doeltreffendheid en effecten van deze wet in de praktijk. 2. Het verslag, bedoeld in artikel 39, eerste lid, van de Kaderwet zelfstandige bestuursorganen, maakt onderdeel uit van het in het eerste lid bedoelde verslag. Artikel 38 De artikelen van deze wet treden in werking op een bij koninklijk besluit te bepalen tijdstip, dat voor de verschillende artikelen of onderdelen daarvan verschillend kan worden gesteld. Artikel 39 Deze wet wordt aangehaald als: Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. Lasten en bevelen dat deze in het Staatsblad zal worden geplaatst en dat alle ministeries, autoriteiten, colleges en ambtenaren wie zulks aangaat, aan de nauwkeurige uitvoering de hand zullen houden. Gegeven te 's-gravenhage, 26 februari 1998 De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, E. Borst-Eilers De Minister van Justitie, W. Sorgdrager Beatrix Uitgegeven de zesentwintigste maart 1998 De Minister van Justitie, W. Sorgdrager

23 RICHTSNOER VOOR GOOD CLINICAL PRACTICE (CPMP/ICH/135/95) Stap 5, vastgesteld richtsnoer (inclusief errata na Stap 4) ICH Harmonised Tripartite Guideline INHOUDSOPGAVE INHOUDSOPGAVE...i INLEIDING VERKLARENDE WOORDENLIJST DE BEGINSELEN VAN ICH GCP MEDISCH-ETHISCHE TOETSINGSCOMMISSIE (METC) Verantwoordelijkheden Samenstelling, functies en activiteiten Procedures Administratie ONDERZOEKER Kwalificaties van en afspraken met onderzoekers Adequate middelen Medische zorg voor proefpersonen Communicatie met de METC Naleving van het protocol Onderzoeksproduct(en) Randomisatieprocedures en het verbreken van de code Informed consent van proefpersonen Vastlegging en rapportage Voortgangsrapportage Veiligheidsrapportage Voortijdig beëindigen of opschorten van een klinisch onderzoek Eindrapport(en) door de onderzoeker SPONSOR Kwaliteitsborging en kwaliteitsbeheersing Contract research-organisatie (CRO) Medische expertise Opzet van het onderzoek...21 i / 57

24 5.5 Onderzoeksbegeleiding, gegevensverwerking en documentenbeheer Selectie van de onderzoeker Toewijzing van verantwoordelijkheden en functies Schadevergoeding aan proefpersonen en onderzoekers Financiering Aanmelden/Indienen bij de bevoegde autoriteit(en) Bevestiging van beoordeling door een METC Informatie over het/de onderzoeksproduct(en) Het bereiden, verpakken, etiketteren en coderen van (een) onderzoeksproduct(en) Levering en hantering van (het) onderzoeksproduct(en) Inzage in dossiers Informatie over veiligheid Rapportage van bijwerkingen Monitoren Doel Selectie en kwalificaties van monitors De mate en aard van het monitoren De verantwoordelijkheden van de monitor Procedures voor het monitoren Monitor-rapport Audit Doel Selectie en kwalificatie van auditors Audit-procedures Niet-naleving Voortijdig beëindigen of opschorten van een klinisch onderzoek Klinische onderzoeksrapporten Multicentre klinisch onderzoek KLINISCH ONDERZOEKSPROTOCOL EN PROTOCOL-AMENDEMENT(EN) Algemene informatie Achtergrondinformatie Doelstellingen van en reden voor het onderzoek De opzet van het onderzoek Selectie en uit het onderzoek halen van proefpersonen Behandeling van proefpersonen Beoordeling van de werkzaamheid...34

25 6.8 Beoordeling van de veiligheid Statistiek Inzage in brongegevens/brondocumenten Kwaliteitsbeheersing en kwaliteitsborging Ethische aspecten Verwerking en vastlegging van gegevens Financiering en verzekering Publicatiebeleid Bijlagen INVESTIGATOR S BROCHURE Inleiding Algemene overwegingen Titelpagina Verklaring van vertrouwelijkheid Inhoud van de investigator s brochure Inhoudsopgave Samenvatting Inleiding Fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen en formulering Pre-klinisch onderzoek Effecten bij de mens Samenvatting van gegevens en aanwijzingen voor de onderzoeker APPENDI 1: APPENDI 2: ESSENTIËLE DOCUMENTEN VOOR HET UITVOEREN VAN EEN KLINISCH ONDERZOEK Inleiding Voorafgaand aan de klinische fase van het onderzoek Tijdens de klinische uitvoering van het onderzoek Na voltooien of stopzetten van het onderzoek...56

26 . RICHTSNOER VOOR GOOD CLINICAL PRACTICE ICH Harmonised Tripartite Guideline [EMEA Status per juni 1996] INLEIDING Good Clinical Practice (GCP) is een internationale ethische en wetenschappelijke kwaliteitsstandaard voor het opzetten, uitvoeren, vastleggen en rapporteren van klinisch onderzoek waarbij sprake is van deelname door proefpersonen. Door aan deze standaard te voldoen wordt publiekelijk gewaarborgd dat de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen zijn beschermd in overeenstemming met de beginselen die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki, en dat de gegevens verkregen uit het klinisch onderzoek betrouwbaar zijn. Het doel van dit ICH Richtsnoer voor GCP is de Europese Unie (EU), Japan en de Verenigde Staten een uniforme standaard te verschaffen om de wederzijdse acceptatie van klinische gegevens door de bevoegde autoriteit(en) in deze rechtsgebieden te bevorderen. Bij het ontwikkelen van het richtsnoer is rekening gehouden met de huidige regels voor Good Clinical Practice van de Europese Unie (EU), Japan en de Verenigde Staten, alsook van Australië, Canada, de Scandinavische landen en de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Bij het genereren van klinische gegevens, met de bedoeling die aan de bevoegde autoriteit(en) voor te leggen, moet men dit richtsnoer in acht nemen. De beginselen die in dit richtsnoer zijn vastgelegd kunnen ook worden toegepast op ander klinisch onderzoek dat de veiligheid en het welzijn van proefpersonen zou kunnen beïnvloeden. 1. VERKLARENDE WOORDENLIJST 1.1 Adverse drug reaction (ADR) / Bijwerking Tijdens de klinische ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel of van een nieuwe toepassing daarvan, en in het bijzonder wanneer de therapeutische dosering(en) nog niet is/zijn vastgesteld: alle schadelijke en onbedoelde reacties op een geneesmiddel die in verband staan met een bepaalde dosis moeten worden beschouwd als bijwerkingen. De zinsnede reacties op een geneesmiddel geeft aan dat er een redelijke mogelijkheid bestaat dat er een oorzakelijk verband is tussen een geneesmiddel en een adverse event, m.a.w. dat een verband niet kan worden uitgesloten. Met betrekking tot geneesmiddelen die al op de markt zijn: een schadelijke en onbedoelde reactie op een geneesmiddel die optreedt bij doses die gewoonlijk bij mensen worden gebruikt voor profylaxe, diagnose of behandeling van ziekten of voor het wijzigen van een fysiologische functie (zie: het ICH-richtsnoer Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting ). 1.2 Adverse event (AE)/Ongewenst voorval Elk ongewenst medisch voorval bij een patiënt of proefpersoon aan wie een farmaceutisch product is toegediend dat niet noodzakelijk een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling. Een adverse event (AE) kan daarom zijn elk ongunstig en onbedoeld verschijnsel (waaronder ook abnormale laboratoriumwaarden), elk symptoom dat / elke ziekte die in tijdsverband gebracht

27 wordt met het gebruik van een (onderzoeks)product, al dan niet verband houdend met het (onderzoeks)product (zie: het ICH-richtsnoer Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting ). 1.3 Amendment (to the protocol) / Amendement (van het protocol) Zie protocolamendement. 1.4 Applicable regulatory requirements / Relevante wettelijke vereisten Alle wet- en regelgeving die van toepassing is op het uitvoeren van klinisch onderzoek met geneesmiddelen. 1.5 Approval (in relation to Institutional Review Board) / Goedkeuring (in relatie tot IRB s) 1 De goedkeuring van de IRB dat het klinisch onderzoek is beoordeeld en kan worden uitgevoerd in de instelling binnen de randvoorwaarden bepaald door de IRB, de instelling, Good Clinical Practice (GCP) en de relevante wettelijke vereisten. 1.6 Audit Een systematisch en onafhankelijk onderzoek van activiteiten en documenten in verband met een klinisch onderzoek om na te gaan of de activiteiten in verband met het geëvalueerde onderzoek werden uitgevoerd en de gegevens werden vastgelegd, geanalyseerd en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol, Standard Operating Procedures (SOP s) van de sponsor, Good Clinical Practice (GCP), en de relevante wettelijke vereisten. 1.7 Audit Certificate / Audit-certificaat Een verklaring van de auditor ter bevestiging dat de audit heeft plaatsgevonden. 1.8 Audit Report / Audit-rapport Een schriftelijke evaluatie door de auditor van de sponsor van diens bevindingen tijdens de audit. 1.9 Audit Trail / Audit-traject Documentatie die volledige reconstructie van het verloop van de gebeurtenissen mogelijk maakt Blinding, Masking / Blinderen Een procedure waarbij één of meer betrokken partijen niet op de hoogte wordt/worden gesteld van de toegewezen behandeling(en) in het onderzoek. Enkelblind geeft gewoonlijk aan dat de proefpersoon/proefpersonen niet op de hoogte is/zijn en dubbelblind betekent normaal gesproken dat de proefpersoon/proefpersonen, onderzoeker(s), monitor, en, in sommige gevallen, dataanalisten niet weten welke behandeling(en) aan wie is/zijn toegewezen Case Report Form (CRF) Een gedrukt, optisch of elektronisch document dat ontworpen is om alle volgens het protocol vereiste informatie die per proefpersoon aan de sponsor moet worden gerapporteerd in vast te leggen Clinical Trial, Study / Klinisch onderzoek Elk onderzoek bij de mens dat ten doel heeft vast te stellen of te verifiëren wat de klinische, farmacologische en/of andere farmacodynamische effecten zijn van een onderzoeksproduct, en/of om alle bijwerkingen van het onderzoeksproduct vast te stellen, en/of om opname, distributie, metabolisme en uitscheiding van een onderzoeksproduct te bestuderen met het doel de veiligheid en/of werkzaamheid ervan vast te stellen. De termen klinisch onderzoek en klinische studie zijn synoniem. 1 Deze paragraaf is niet van toepassing op de Nederlandse situatie.

28 1.13 Clinical Trial, Study Report / Klinisch onderzoeksrapport Een beschrijving van een onderzoek/studie met een therapeutisch, profylactisch of diagnostisch middel dat is uitgevoerd bij de mens, waarin de klinische en statistische beschrijving, presentaties en analyses in één rapport volledig zijn geïntegreerd (zie: het ICH-richtsnoer Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports ) Comparator (Product) / Vergelijkingsproduct Een onderzoeksproduct of een product op de markt (d.w.z. actieve controle), of een placebo dat gebruikt wordt als referentie in een klinisch onderzoek Compliance (in relation to trials) / Naleving (met betrekking tot onderzoek) Naleving van alle voorschriften met betrekking tot het onderzoek, de voorschriften van Good Clinical Practice (GCP) en de relevante wettelijke vereisten Confidentiality / Vertrouwelijkheid Het voorkomen dat informatie die eigendom is van de sponsor of de identiteit van de proefpersoon aan anderen dan aan de bevoegde personen wordt vrijgegeven Contract Een schriftelijke, ondertekende, en van de datum voorziene overeenkomst tussen twee of meer betrokken partijen, waarin alle afspraken betreffende de overdracht en verdeling van taken en verplichtingen en, indien van toepassing, betreffende financiële aangelegenheden, zijn beschreven. Het protocol kan als basis voor een contract dienen Coordinating Committee / Coördinerende commissie Een commissie die door de sponsor kan worden ingesteld om de uitvoering van een multicentre klinisch onderzoek te coördineren Coordinating Investigator / Coördinerende onderzoeker Een onderzoeker die de verantwoordelijkheid draagt voor de coördinatie van de onderzoekers in verschillende centra die deelnemen aan een multicentre klinisch onderzoek Contract Research Organisation (CRO) / Contract research-organisatie (CRO) Een persoon of een organisatie (commercieel, academisch of anderszins) die door de sponsor is gecontracteerd om een of meer van de verplichtingen en taken van de sponsor met betrekking tot het onderzoek uit te voeren Direct Access / Directe inzage Toestemming om alle vastleggingen en rapporten die belangrijk zijn voor de evaluatie van een klinisch onderzoek te bestuderen, analyseren, verifiëren en reproduceren. Iedere partij met directe inzage (bijv. binnen- en buitenlandse bevoegde autoriteiten, monitors en auditors van de sponsor) moet alle redelijke voorzorgsmaatregelen nemen binnen de wettelijke vereisten die van toepassing zijn om de vertrouwelijkheid met betrekking tot de identiteit van proefpersonen en informatie die eigendom is van de sponsor te handhaven Documentation / Verslaglegging Alle vastgelegde gegevens, in welke vorm dan ook (waaronder, maar niet uitsluitend, schriftelijke, elektronische, magnetische en optische data en scans, röntgenfoto s en elektrocardiogrammen) waarin de methoden, de uitvoering en/of de resultaten van een onderzoek, de factoren die het onderzoek beïnvloeden en de genomen maatregelen worden beschreven.

29 1.23 Essential Documents / Essentiële documenten Documenten die het elk afzonderlijk en als geheel mogelijk maken de uitvoering van een klinisch onderzoek en de kwaliteit van de verkregen gegevens te evalueren (zie: 8. Essentiële Documenten voor het Uitvoeren van een Klinisch Onderzoek) Good Clinical Practice (GCP) Een standaard voor het ontwerpen, opzetten, uitvoeren, monitoren, auditen, vastleggen, analyseren en rapporteren van klinisch onderzoek, die zeker stelt dat de gegevens en de gerapporteerde resultaten betrouwbaar en nauwkeurig zijn, en dat de rechten, integriteit en vertrouwelijkheid van proefpersonen beschermd worden Independent Data Monitoring Committee (IDMC) (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee) Een onafhankelijke commissie voor het monitoren van gegevens, die kan worden ingesteld door de sponsor om regelmatig de voortgang van een klinisch onderzoek, de gegevens betreffende de veiligheid en de belangrijkste maat voor het gewenste effect te kunnen beoordelen, en de sponsor aanbevelingen te doen over het voortzetten, wijzigen dan wel stopzetten van een onderzoek Impartial Witness / Onpartijdige getuige Een persoon die onafhankelijk is van het klinisch onderzoek, die niet op oneigenlijke wijze kan worden beïnvloed door mensen die bij het onderzoek betrokken zijn, die het proces van informed consent begeleidt als de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon niet kan lezen, en die de informed consent en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersoon wordt verstrekt voorleest Independent Ethics Committee / Medisch-ethische toetsingscommissie (METC) Een onafhankelijk orgaan (een instellings-, regionale, nationale of supranationale beoordelingsraad of -commissie), bestaande uit medici, wetenschappers en nietmedici/wetenschappers, dat de verantwoordelijkheid heeft er voor te zorgen dat de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen in een onderzoek worden zekergesteld en dat deze bescherming openbaar wordt gewaarborgd door onder andere het beoordelen en een positief oordeel 2 te geven over het onderzoeksprotocol, de geschiktheid van de onderzoekers, de faciliteiten en de methoden en het materiaal dat zal worden gebruikt om de informed consent van de proefpersonen te verkrijgen en te documenteren. De juridische status, de samenstelling, functie en werkwijze van en de wettelijke vereisten voor medisch-ethische toetsingscommissies kunnen per land verschillen, maar moeten de medischethische toetsingscommissies de gelegenheid bieden om te handelen in overeenstemming met GCP, zoals beschreven in dit richtsnoer Informed consent Een werkwijze waarbij een proefpersoon zich vrijwillig bereid verklaart deel te nemen aan een bepaald onderzoek, na te zijn ingelicht over alle aspecten van het onderzoek die relevant zijn voor de beslissing van de proefpersoon om deel te nemen. Informed consent wordt gedocumenteerd door middel van een ingevuld, ondertekend en van de datum voorzien formulier voor informed consent Inspection / Inspectie 2 De oorspronkelijke ICH Guideline spreekt van goedkeuring/positief oordeel van de IRB/METC. Om aan te sluiten bij de Nederlandse situatie wordt in dit document de term positief oordeel gebruikt. Ook de IRB wordt weggelaten.

30 Het officiële onderzoek dat wordt verricht door (een) bevoegde autoriteit(en), van documenten, faciliteiten, dossiers en alle andere bronnen, die door de autoriteit(en) worden geacht in verband te staan met het klinisch onderzoek, en dat kan plaatsvinden op de onderzoekslocatie, bij de sponsor en/of bij de contract research-organisaties (CRO s), of op andere locaties naar goeddunken van de bevoegde autoriteit(en) Institution (medical) / Instelling (medisch) Elke openbare of particuliere instelling of bureau of medische of tandheelkundige faciliteit waar klinisch onderzoek wordt gedaan Institutional Review Board (IRB) / Institutionele beoordelingscommissie 3 Een onafhankelijk orgaan bestaande uit medici, wetenschappers en niet-medici/wetenschappers, wiens verantwoordelijkheid het is de bescherming van de rechten, veiligheid en het welzijn van proefpersonen die bij een klinisch onderzoek zijn betrokken te waarborgen, door onder andere het (doorlopend) beoordelen en goedkeuren van het onderzoeksprotocol en amendementen en van de methoden en het materiaal dat zal worden gebruikt om de informed consent van de proefpersonen te verkrijgen en te documenteren Interim Clinical Trial, Study Report / Interim klinisch onderzoeksrapport Een rapport over de tussentijdse resultaten en de evaluatie daarvan, gebaseerd op analyses die tijdens een onderzoek zijn gedaan Investigational Product / Onderzoeksproduct Een farmaceutische vorm van een actief bestanddeel of van een placebo dat getest wordt of als referentie wordt gebruikt in een klinisch onderzoek, met inbegrip van een geregistreerd product, indien dit wordt gebruikt of samengesteld (bereid of verpakt) anders dan in de goedgekeurde vorm, of indien gebruikt voor een niet-geregistreerde indicatie, of indien gebruikt om meer informatie betreffende een goedgekeurde toepassing te verkrijgen Investigator / Onderzoeker Een persoon die verantwoordelijk is voor de uitvoering van een klinisch onderzoek op een onderzoekslocatie. Als een klinisch onderzoek op een onderzoekslocatie door een team van personen wordt uitgevoerd, dan is de onderzoeker de verantwoordelijke teamleider en kan deze als hoofdonderzoeker worden aangeduid. Zie ook Subonderzoeker Investigator, Institution / Onderzoeker,instelling Een uitdrukking die betekent de onderzoeker en/of instelling, voor zover vereist door de relevante wettelijke vereisten Investigator s Brochure / Brochure voor de onderzoeker Een samenvattend overzicht van klinische en pre-klinische gegevens betreffende het/de onderzoeksproduct(en) dat relevant is voor de bestudering van het/de onderzoeksproduct(en) bij proefpersonen (zie 7, investigator s brochure) Legal Representative / Wettelijke vertegenwoordiger Een natuurlijke persoon of een rechtspersoon die, of een ander orgaan dat volgens de wet bevoegd is namens een beoogd proefpersoon in te stemmen met deelname van die proefpersoon aan een klinisch onderzoek Monitoring / Monitoren Het bewaken van de voortgang van een klinisch onderzoek, en van de uitvoering, het vastleggen van de gegevens en de rapportage hiervan conform het protocol, de Standaard Werkvoorschriften (SOP s), Good Clinical Practice (GCP), en de relevante wettelijke vereisten. 3 Deze paragraaf is niet van toepassing op de Nederlandse situatie.

31 1.39 Monitoring Report / Monitor-rapport Een schriftelijk verslag van de monitor aan de sponsor na elk bezoek aan de onderzoekslocatie, en/of een andere vorm van communicatie in verband met het onderzoek conform de SOP s van de sponsor Multicentre Trial / Multicentre klinisch onderzoek Een klinisch onderzoek dat volgens één en hetzelfde protocol, maar op meer dan één locatie en dientengevolge ook door meer dan één onderzoeker wordt uitgevoerd Nonclinical study / Pre-klinisch onderzoek Biomedisch onderzoek dat niet bij proefpersonen wordt uitgevoerd Opinion (in relation to Independent Ethics Committee) / Oordeel (in verband met medisch-ethische toetsingscommissie) Het oordeel en/of advies gegeven door een medisch-ethische toetsingscommissie Original Medical Record / Origineel medisch dossier Zie: 1.52 Brondocumenten Protocol Een document waarin de doelstelling(en), de opzet, methodologie, statistische overwegingen en de organisatie van een onderzoek staan beschreven. Het protocol beschrijft doorgaans ook de achtergrond van en de verantwoording voor het onderzoeksproject, maar deze kunnen ook in andere documenten, waarnaar in het protocol wordt verwezen, zijn opgenomen. In het ICH GCPrichtsnoer verwijst de term protocol zowel naar protocol als naar protocolamendementen Protocol amendment / Protocolamendement Een schriftelijke beschrijving van een wijziging of een formele verduidelijking van een protocol Quality Assurance / Kwaliteitsborging Alle geplande en systematische handelingen die zijn ingesteld om te waarborgen dat het onderzoek wordt uitgevoerd en dat de gegevens worden gegenereerd, gedocumenteerd (vastgelegd) en gerapporteerd in overeenstemming met Good Clinical Practice (GCP) en met de relevante wettelijke vereisten Quality Control / Kwaliteitsbeheersing De bedrijfstechnieken en werkzaamheden die binnen het systeem van kwaliteitsborging worden gebruikt om na te gaan of aan de kwaliteitseisen voor aan het onderzoek gerelateerde werkzaamheden is voldaan Randomistion / Randomisatie Het proces van het indelen van proefpersonen in behandelings- of controlegroepen door middel van willekeurige toewijzing, om zo subjectieve beïnvloeding uit te sluiten Regulatory Authorities / Bevoegde autoriteit(en) Autoriteit(en) bekleed met bestuursbevoegdheden. In het ICH GCP-richtsnoer wordt met de term bevoegde autoriteit(en) verwezen naar de autoriteit(en) die de ingediende klinische gegevens beoordeelt/beoordelen en de autoriteit(en) die inspecties uitvoert/uitvoeren (zie 1.29) Serious adverse event (SAE) or Serious adverse drug reaction (Serious ADR) / Ernstig ongewenst voorval of ernstige bijwerking Elk ongewenst medisch voorval dat bij ongeacht welke dosis: de dood tot gevolg heeft,

32 levensbedreigend is, ziekenhuisopname of verlenging van opname noodzakelijk maakt, tot blijvende of ernstige invaliditeit/arbeidsongeschiktheid leidt, of een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is (zie het ICH-richtsnoer Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting ) Source Data / Brongegevens Alle informatie in originele vastleggingen en gewaarmerkte kopieën van originele registratiedocumenten met betrekking tot klinische bevindingen, waarnemingen en andere activiteiten bij een klinisch onderzoek die noodzakelijk is voor de reconstructie en evaluatie van het onderzoek. Brongegevens bevinden zich in brondocumenten (originele documenten of gewaarmerkte kopieën) Source Documents / Brondocumenten Originele documenten, gegevens en registraties (bijvoorbeeld ziekenhuisdossiers, klinische en administratieve grafieken, laboratoriumaantekeningen, memoranda, dagboeken of evaluatielijsten van proefpersonen, de uitgifteregistratie van de apotheek, vastgelegde gegevens van geautomatiseerde instrumenten, kopieën of afschriften die zijn gewaarmerkt nadat is vastgesteld dat het exacte kopieën zijn, microfiches, negatieven, microfilm of magnetische media, röntgenfoto s, dossiers van proefpersonen, en gegevens die worden bewaard in de apotheek, in de laboratoria en op medisch-technische afdelingen die bij het klinisch onderzoek zijn betrokken) Sponsor Een persoon, bedrijf, instelling of organisatie die de verantwoordelijkheid neemt voor het initiëren, organiseren en/of financieren van een klinisch onderzoek Sponsor-Investigator / Sponsor-onderzoeker Een persoon die een klinisch onderzoek initieert en het eveneens, alleen of met anderen, uitvoert en onder wiens directe toezicht het onderzoeksproduct wordt toegediend aan, uitgereikt aan of gebruikt door een proefpersoon. De term verwijst alleen naar een natuurlijk persoon (het doelt bijvoorbeeld niet op een bedrijf of een bureau). Een sponsor-onderzoeker heeft zowel de verplichtingen van een sponsor als die van een onderzoeker Standard Operating Procedures; SOP s / Standaard werkvoorschriften Gedetailleerde schriftelijke instructies om uniformiteit te bereiken in de uitvoering van een bepaalde taak Subinvestigator / Subonderzoeker Elke medewerker van een klinisch onderzoeksteam die is aangewezen door en werkt onder toezicht van de onderzoeker op een onderzoekslocatie om belangrijke procedures met betrekking tot het onderzoek uit te voeren en/of belangrijke beslissingen te nemen met betrekking tot het onderzoek (bijvoorbeeld leden van een maatschap, artsen in opleiding, onderzoeksassistenten). Zie ook Onderzoeker Subject, Trial Subject / Proefpersoon Een persoon die deelneemt aan een klinisch onderzoek, ofwel als gebruiker van het onderzoeksproduct ofwel als controlepersoon Subject Identification Code / Identificatiecode van de proefpersoon Een unieke identificatiecode die door de onderzoeker aan elke proefpersoon wordt toegekend om de identiteit van die proefpersoon te beschermen en die gebruikt wordt in plaats van de naam van

33 de proefpersoon als de onderzoeker adverse events of andere gegevens uit het onderzoek rapporteert Trial Site / Onderzoekslocatie De locatie(s) waar onderzoeksactiviteiten plaatsvinden Unexpected Adverse Drug Reaction / Onverwachte bijwerking Een bijwerking die in aard en hevigheid niet overeenstemt met de van toepassing zijnde productinformatie (bijvoorbeeld investigator s brochure voor een niet-geregistreerd product of bijsluiter/samenvatting van productkenmerken van een geregistreerd product) (zie het ICHrichtsnoer Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting ) Vulnerable Subjects / Kwetsbare proefpersonen Personen wier bereidheid om als vrijwilliger aan een klinisch onderzoek deel te nemen oneigenlijk beïnvloed kan worden door de al dan niet gerechtvaardigde verwachting dat aan deelname voordelen verbonden zijn, of door de vrees voor represailles door superieuren in geval van weigering van deelname aan het onderzoek. Voorbeelden zijn leden van een hiërarchisch gestructureerde groep, zoals studenten geneeskunde, farmacie, tandheelkunde en verpleegkunde, ondergeschikt ziekenhuis- en laboratoriumpersoneel, werknemers van de farmaceutische industrie, militairen en gedetineerden. Andere kwetsbare proefpersonen zijn ongeneeslijk zieke patiënten, bewoners van verpleeghuizen, werklozen en minder draagkrachtigen, patiënten in noodsituaties, leden van etnische minderheidsgroepen, daklozen, zwervers, vluchtelingen, minderjarigen en wilsonbekwamen Well-being (of the Subjects) / Welzijn (van de proefpersonen) De lichamelijke en geestelijke integriteit van de proefpersonen die aan een klinisch onderzoek deelnemen. 2. DE BEGINSELEN VAN ICH GCP 2.1 Klinisch onderzoek moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische beginselen die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki en die overeenstemmen met GCP en de relevante wettelijke vereisten. 2.2 Vóór de aanvang van een klinisch onderzoek moeten de te verwachten risico s en ongemakken worden afgewogen tegen het te verwachten voordeel voor de individuele proefpersoon en de samenleving. Een klinisch onderzoek mag alleen worden opgezet en voortgezet als de te verwachten voordelen de risico s rechtvaardigen. 2.3 De rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen vormen de belangrijkste overwegingen en moeten prevaleren boven de belangen van wetenschap en samenleving. 2.4 De beschikbare pre-klinische en klinische informatie betreffende een onderzoeksproduct moet toereikend zijn om het onderzoeksvoorstel te onderbouwen. 2.5 Klinisch onderzoek moet wetenschappelijk verantwoord zijn en moet worden beschreven in een duidelijk en gedetailleerd protocol. 2.6 Een klinisch onderzoek moet worden uitgevoerd overeenkomstig het protocol waarop vooraf een positief oordeel is verkregen van een medisch-ethische toetsingscommissie (METC).

34 2.7 De medische zorg voor en de medische beslissingen ten behoeve van proefpersonen moeten altijd vallen onder de verantwoordelijkheid van een bevoegd arts of, indien van toepassing, een bevoegd tandarts. 2.8 Elke persoon die betrokken is bij de uitvoering van een klinisch onderzoek moet door opleiding, training en ervaring gekwalificeerd zijn om zijn of haar respectievelijke taak/taken uit te voeren. 2.9 Voorafgaand aan deelname aan een klinisch onderzoek moet van elke proefpersoon een informed consent worden verkregen, die geheel vrijwillig is gegeven Alle informatie betreffende een klinisch onderzoek moet op zodanige wijze worden vastgelegd, behandeld en opgeborgen dat deze beschikbaar is voor nauwgezette rapportage, interpretatie en verificatie De vertrouwelijkheid van de documenten waarmee proefpersonen kunnen worden geïdentificeerd moet worden beschermd, waarbij de regels voor privacy en vertrouwelijke behandeling moeten worden nageleefd in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten Onderzoeksproducten moeten worden gefabriceerd, gehanteerd en opgeslagen in overeenstemming met de relevante Good Manufacturing Practice (GMP). Zij moeten worden gebruikt in overeenstemming met het goedgekeurde protocol Er moeten systemen worden ingevoerd met procedures die de kwaliteit van elk aspect van het onderzoek waarborgen. 3. MEDISCH-ETHISCHE TOETSINGSCOMMISSIE (METC) 3.1 Verantwoordelijkheden Een METC moet de rechten, de veiligheid en het welzijn van alle proefpersonen die deelnemen aan klinische onderzoeken waarborgen. Speciale aandacht moet worden besteed aan onderzoek waaraan kwetsbare proefpersonen kunnen deelnemen De METC moet de volgende documenten verkrijgen: onderzoeksprotocol(len)/protocolamendement(en), informed consent-formulier(en) inclusief aanpassingen in deze informed consent-formulieren, die de onderzoeker bij het onderzoek wil gaan gebruiken, procedures om proefpersonen te werven (bijvoorbeeld advertenties), schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt, investigator s brochure (IB), alle informatie die beschikbaar is over de veiligheid van het onderzoeksproduct, informatie omtrent betalingen en vergoedingen die aan proefpersonen wordt gegeven, een recent curriculum vitae van de onderzoeker en/of andere documentatie waaruit de kwalificaties van de onderzoeker blijken, en andere documenten die de METC nodig acht om haar taken te kunnen uitvoeren. De METC moet een voorstel voor een klinisch onderzoek binnen een redelijke termijn beoordelen en moet haar oordeel schriftelijk vastleggen en daarbij duidelijk aangeven welk onderzoek het betreft, welke documenten zijn beoordeeld en de data van:

35 positief oordeel; wijzigingen die moeten worden aangebracht voordat een positief oordeel wordt gegeven; negatief oordeel; en beëindiging/opschorting van een eerder gegeven positief oordeel De METC moet de kwalificaties van de onderzoeker voor het voorgestelde onderzoek beoordelen, zoals die zijn vastgelegd in een recent curriculum vitae en/of elk ander relevant document dat de METC verlangt De METC moet zich regelmatig op de hoogte stellen van de voortgang van ieder lopend klinisch onderzoek met een frequentie die in verhouding staat tot het risico voor proefpersonen, doch tenminste eenmaal per jaar De METC kan verzoeken dat er meer informatie aan de proefpersonen wordt verstrekt dan is beschreven in paragraaf als, naar het oordeel van de METC, deze aanvullende informatie wezenlijk bijdraagt tot de bescherming van de rechten, de veiligheid en/of het welzijn van de proefpersonen Als een niet-therapeutisch onderzoek wordt uitgevoerd met toestemming van de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon (zie , ), dan moet de METC bepalen of het voorgestelde protocol en/of andere documenten adequaat ingaan op relevante ethische aspecten, en of aan relevante wettelijke vereisten voor dergelijke onderzoeken wordt voldaan Als het protocol aangeeft dat voorafgaande toestemming van de proefpersoon of diens wettelijke vertegenwoordiger niet mogelijk is (zie ), dan moet de METC bepalen of het voorgestelde protocol en/of andere documenten adequaat ingaan op relevante ethische aspecten, en of aan relevante wettelijke vereisten voor dergelijke onderzoeken wordt voldaan (bijvoorbeeld in noodsituaties) De METC moet zowel het bedrag als de wijze van betaling aan proefpersonen beoordelen om zich ervan te vergewissen dat er geen sprake is van enige dwang of buitensporige beïnvloeding van de proefpersonen. Betalingen aan een proefpersoon moeten naar rato zijn en mogen niet geheel afhankelijk zijn van het wel of niet voltooien van het onderzoek door de proefpersoon De METC moet ervoor zorgen dat informatie over betalingen aan proefpersonen, inclusief de wijze van betaling, de hoogte van het bedrag en het betalingsschema wordt uiteengezet in het informed consent-formulier en in alle andere schriftelijke informatie die aan proefpersonen wordt verstrekt. De manier waarop de betaling wordt afgehandeld moet worden gespecificeerd. 3.2 Samenstelling, functies en activiteiten De METC moet zijn samengesteld uit een redelijk aantal leden, die gezamenlijk over de kwalificaties en ervaring beschikken om de wetenschappelijke, medische en ethische aspecten van het onderzoeksvoorstel te kunnen beoordelen en evalueren. De METC moet bij voorkeur bestaan uit:

36 a) Tenminste vijf leden. b) Tenminste één lid wiens primaire aandachtsgebied op een niet-wetenschappelijk gebied ligt. c) Tenminste één lid dat onafhankelijk is van de instelling/onderzoekslocatie. Slechts die METC-leden die onafhankelijk zijn van de onderzoeker en de sponsor van het klinisch onderzoek mogen stemmen of een oordeel geven over zaken betreffende het onderzoek. Er moet een lijst van METC-leden met hun kwalificaties worden bijgehouden De METC moet functioneren volgens schriftelijk vastgelegde werkvoorschriften, moet haar activiteiten schriftelijk vastleggen, moet notulen maken van haar vergaderingen en moet werken in overeenstemming met GCP en met de relevante wettelijke vereisten Een METC moet haar besluiten nemen op van tevoren aangekondigde vergaderingen waarbij tenminste het quorum, zoals beschreven in de werkvoorschriften, aanwezig is Alleen leden die deelnemen aan de beoordeling en de discussie van de METC mogen stemmen of hun oordeel geven en/of advies uitbrengen De onderzoeker kan informatie verschaffen over ieder aspect van het onderzoek, maar mag niet deelnemen aan de beraadslagingen van of de stemming/beoordeling in de METC Een METC kan niet-leden met expertise op een bepaald gebied uitnodigen om de commissie bij te staan. 3.3 Procedures De METC moet procedures opstellen en deze schriftelijk vastleggen en volgen. Deze procedures moeten omvatten: De wijze waarop de commissie wordt samengesteld (namen en kwalificaties van de leden) en onder welk gezag de commissie is ingesteld Het inplannen, aankondigen aan haar leden en houden van vergaderingen Het uitvoeren van de eerste en daarna doorlopende beoordeling van klinisch onderzoek Indien van toepassing, bepalen met welke frequentie een doorlopende beoordeling zal plaatsvinden Hoe, binnen de relevante wettelijke vereisten, een versnelde beoordeling kan plaatsvinden en een positief oordeel kan worden gegeven inzake (een) verandering(en) van gering belang binnen lopend onderzoek dat al een positief oordeel van de METC heeft verkregen De regel dat geen proefpersonen tot een klinisch onderzoek mogen worden toegelaten voordat het schriftelijk positief oordeel is gegeven door de METC De bepaling dat er geen afwijkingen van of veranderingen in het protocol aangebracht mogen worden zonder dat vooraf een schriftelijk positief oordeel over een geschikt amendement door de METC is gegeven, behalve in die gevallen waarbij direct gevaar voor de proefpersonen hiertoe noopt of als de veranderingen slechts logistieke of administratieve aspecten van het onderzoek betreffen (bijvoorbeeld verandering van monitor(s), telefoonnummer(s)) (zie 4.5.2).

37 3.3.8 De bepaling dat de onderzoeker de volgende gevallen onmiddellijk moet rapporteren aan de METC: a) Afwijkingen van of veranderingen in het protocol om onmiddellijk gevaar voor de proefpersonen weg te nemen (zie 3.3.7, 4.5.2, 4.5.4). b) Veranderingen die het risico voor de proefpersonen vergroten en/of het verloop van het klinisch onderzoek significant beïnvloeden (zie ). c) Alle bijwerkingen die zowel ernstig als onverwacht zijn. d) Nieuwe informatie die ongunstige consequenties heeft voor de veiligheid van de proefpersonen of de uitvoering van het klinisch onderzoek Het zeker stellen dat de METC de onderzoeker/instelling direct schriftelijk op de hoogte stelt betreffende: a) Haar oordelen betreffende het onderzoek. b) De overwegingen voor haar oordelen/beslissingen. c) Beroepsprocedures inzake haar oordelen/beslissingen. 3.4 Administratie De METC moet alle relevante documenten (bijvoorbeeld schriftelijke procedures, ledenlijsten, lijsten van beroepen en affiliaties van leden, ingediende documenten, notulen van vergaderingen, en correspondentie) bewaren voor een periode van tenminste drie jaar nadat het onderzoek is afgerond en moet die op verzoek beschikbaar stellen aan de bevoegde autoriteit(en). De METC kan door onderzoekers, sponsors of bevoegde autoriteit(en) worden gevraagd om haar schriftelijke procedures en ledenlijsten beschikbaar te stellen. 4. ONDERZOEKER 4.1 Kwalificaties van en afspraken met onderzoekers Om de verantwoordelijkheid te kunnen nemen voor de juiste uitvoering van het klinisch onderzoek moet(en) de onderzoeker(s) gekwalificeerd zijn door opleiding, training en ervaring, beschikken over de kwalificaties die door de relevante wettelijke vereisten worden vereist en bewijs overleggen van die kwalificaties door middel van een bijgewerkt curriculum vitae en/of andere relevante documentatie die door de sponsor, de METC en/of de bevoegde autoriteit(en) wordt vereist De onderzoeker moet volledig op de hoogte zijn van het juiste gebruik van de onderzoeksproducten, zoals beschreven in het protocol, in de actuele investigator s brochure, in de productinformatie en in andere informatiebronnen die door de sponsor worden aangeleverd De onderzoeker moet op de hoogte zijn van en werken in overeenstemming met GCP en de relevante wettelijke vereisten.

38 4.1.4 De onderzoeker/instelling moet het monitoren en auditen door de sponsor en inspectie door de aangewezen bevoegde autoriteit(en) toestaan De onderzoeker moet een lijst bijhouden van personen met relevante kwalificaties aan wie de onderzoeker belangrijke aan het onderzoek gerelateerde verplichtingen heeft gedelegeerd. 4.2 Adequate middelen De onderzoeker moet kunnen aantonen (bijvoorbeeld, op basis van eerder verkregen gegevens) dat hij in staat is om het vereiste aantal geschikte proefpersonen binnen de overeengekomen periode te rekruteren De onderzoeker moet over voldoende tijd beschikken om het onderzoek naar behoren uit te voeren en af te ronden binnen de overeengekomen onderzoeksperiode De onderzoeker moet voldoende bekwaam personeel en adequate faciliteiten tot zijn beschikking hebben voor de geplande duur van het onderzoek zodat het onderzoek naar behoren en veilig kan worden uitgevoerd De onderzoeker moet zorgen dat alle personen die meewerken aan het onderzoek voldoende geïnformeerd zijn over het protocol, de onderzoeksproducten en over hun verplichtingen en taken met betrekking tot het onderzoek. 4.3 Medische zorg voor proefpersonen Een bevoegd arts (of tandarts, indien van toepassing) die onderzoeker of subonderzoeker is voor het onderzoek, heeft de verantwoordelijkheid voor alle aan het onderzoek gerelateerde medische (of tandheelkundige) beslissingen Tijdens en volgend op de deelname van een proefpersoon aan een klinisch onderzoek moet de onderzoeker/instelling zorgen dat de juiste medische zorg wordt verleend aan een proefpersoon in geval van adverse events, inclusief klinisch significante afwijkingen van laboratoriumwaarden, die met het onderzoek samenhangen. De onderzoeker/instelling moet een proefpersoon informeren als medische zorg nodig is voor (een) ziekte(n) die zich voordoet/voordoen en die de onderzoeker constateert Het wordt aanbevolen dat de onderzoeker de huisarts van de proefpersoon op de hoogte stelt van de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek, indien de proefpersoon een huisarts heeft en instemt met melding aan de huisarts Hoewel een proefpersoon niet verplicht is om zijn/haar reden(en) voor vroegtijdig terugtrekken uit het klinisch onderzoek te geven, moet de onderzoeker een poging ondernemen om deze reden(en) vast te stellen, waarbij de rechten van de proefpersoon volledig moeten worden gerespecteerd. 4.4 Communicatie met de METC Voor de aanvang van een klinisch onderzoek moet de onderzoeker/instelling een op schrift gesteld en van de datum voorzien positief oordeel hebben van de METC over het onderzoeksprotocol, het formulier voor informed consent, de aangepaste versie(s) daarvan, wervingsmethoden voor proefpersonen (bijvoorbeeld advertenties) en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt.

39 4.4.2 Als onderdeel van de schriftelijke aanvraag van de onderzoeker/de instelling aan de METC moet de onderzoeker/instelling een kopie van de actuele investigator s brochure indienen. Indien de investigator s brochure wordt aangepast tijdens het onderzoek, dan moet de onderzoeker/instelling een kopie van de aangepaste versie naar de METC sturen Tijdens het onderzoek moet de onderzoeker/instelling de METC voorzien van alle documenten waarvoor beoordeling nodig is. 4.5 Naleving van het protocol De onderzoeker/instelling moet het onderzoek uitvoeren overeenkomstig het met de sponsor en, indien vereist, met de bevoegde autoriteit(en) overeengekomen protocol, waarover een positief oordeel was gegeven door de METC. De onderzoeker/instelling en de sponsor moeten het protocol, of een vergelijkbaar contract, ondertekenen om de overeenkomst te bevestigen De onderzoeker mag geen afwijkingen van of wijzigingen in het protocol aanbrengen zonder toestemming van de sponsor en zonder dat van tevoren door de METC schriftelijk een positief oordeel is verkregen voor een amendement, behalve indien dit noodzakelijk is om een direct risico voor de proefpersonen weg te nemen, of wanneer deze wijzigingen slechts logistieke of administratieve aspecten van het onderzoek betreffen (bijvoorbeeld verandering van de monitor(s), verandering van telefoonnummer(s)) Elke afwijking van het goedgekeurde protocol moet door de onderzoeker, of een persoon die door de onderzoeker is aangesteld, vastgelegd en toegelicht worden De onderzoeker mag een afwijking of een verandering van het protocol aanbrengen om direct risico voor de proefpersonen weg te nemen zonder voorafgaand positief oordeel van de METC. De geïmplementeerde afwijking of verandering, de redenen ervoor en, indien van toepassing, de voorgestelde amendement(en) moeten zo spoedig mogelijk worden ingediend: a) bij de METC voor een beoordeling en positief oordeel, b) bij de sponsor om goedkeuring te verkrijgen en, indien vereist, c) bij de bevoegde autoriteit(en). 4.6 Onderzoeksproduct(en) De verantwoordelijkheid voor het beheer van het/de onderzoeksproduct(en) op de onderzoekslocatie(s) berust bij de onderzoeker/instelling Indien toegestaan/vereist mag/moet de onderzoeker/instelling enige of alle taken met betrekking tot het beheer van het onderzoeksproduct op de onderzoekslocatie delegeren aan een bevoegde apotheker of een ander bevoegd persoon die onder supervisie staat van de onderzoeker/instelling De onderzoeker/instelling en/of een apotheker of ander bevoegd persoon die is aangesteld door de onderzoeker/instelling moet een administratie bijhouden van de aflevering van het product op de onderzoekslocatie, de voorraad ervan op de locatie, het gebruik door elke proefpersoon en de teruggave aan de sponsor of van hetgeen er anders gebeurt met niet-gebruikte producten. Deze administratie moet data, hoeveelheden, batch- en serienummers en houdbaarheidstermijn (indien van toepassing) bevatten, alsook de unieke codenummers die aan de onderzoeksproducten en proefpersonen zijn toegekend. Onderzoekers moeten een administratie bijhouden waarin afdoende is

40 vastgelegd dat aan de proefpersonen de doseringen zijn gegeven zoals gespecificeerd in het protocol en dat die overeenstemmen met de onderzoeksproducten die van de sponsor zijn ontvangen De onderzoeksproducten moeten worden opgeslagen zoals omschreven door de sponsor (zie and ) en in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten De onderzoeker moet ervoor zorgen dat de onderzoeksproducten alleen worden gebruikt in overeenstemming met het goedgekeurde protocol De onderzoeker of een persoon die door de onderzoeker/instelling is aangesteld moet het juiste gebruik van de onderzoeksproducten aan iedere proefpersoon uitleggen en moet met een bij het onderzoek passende frequentie controleren of iedere proefpersoon de instructies naar behoren opvolgt. 4.7 Randomisatieprocedures en het verbreken van de code De onderzoeker moet zich houden aan de randomisatieprocedures voor het onderzoek, als die er zijn, en moet ervoor zorgen dat de code slechts wordt verbroken in overeenstemming met het protocol. Als het een geblindeerd onderzoek betreft, dan moet de onderzoeker elke voortijdige verbreking van de code van het/de onderzoeksproduct(en) direct vastleggen en verklaren aan de sponsor (bijvoorbeeld onopzettelijk verbreken van de code, verbreken van de code in verband met een serious adverse event). 4.8 Informed consent van proefpersonen Om informed consent te verkrijgen en vast te leggen moet de onderzoeker zich houden aan de relevante wettelijke vereisten, aan GCP en aan de ethische beginselen, die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki. Voor aanvang van het onderzoek moet de onderzoeker over het positief oordeel van de METC met betrekking tot het informed consent-formulier en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt, beschikken Het informed consent-formulier en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt moeten worden herzien als belangrijke nieuwe informatie beschikbaar komt die relevant kan zijn voor de toestemming van de proefpersoon. De METC moet over elk gewijzigd informed consent-formulier en andere schriftelijke informatie een positief oordeel geven voordat dit gebruikt kan worden. De proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon moet op tijd worden geïnformeerd als er nieuwe informatie beschikbaar komt die relevant kan zijn voor de bereidheid van de proefpersoon om deelname aan het onderzoek voort te zetten. Het overbrengen van deze informatie moet gedocumenteerd worden Noch de onderzoeker, noch het onderzoekspersoneel mag een proefpersoon dwingen of onrechtmatig beïnvloeden om deelname aan een onderzoek te bewerkstelligen of te continueren De mondelinge of schriftelijke informatie betreffende het onderzoek, inclusief het informed consent-formulier, mogen geen bewoordingen bevatten die er de oorzaak van kunnen zijn dat de proefpersoon, of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon, afstand doet of afstand lijkt te doen van welke rechten dan ook, of die de onderzoeker, de instelling of de sponsor, of hun vertegenwoordigers, vrijwaart of lijkt te vrijwaren van aansprakelijkheid bij nalatigheid De onderzoeker, of een persoon die door de onderzoeker is aangesteld, moet de proefpersoon of, indien de proefpersoon niet in staat is om toestemming te verlenen, de wettelijke

41 vertegenwoordiger van de proefpersoon, volledig informeren over alle relevante aspecten van het klinisch onderzoek, waaronder begrepen de schriftelijke informatie waarover de METC haar positief oordeel heeft gegeven De taal die gebruikt wordt in de mondelinge en schriftelijke informatie over het onderzoek, waaronder begrepen het informed consent-formulier, moet zo weinig mogelijk technisch zijn en moet begrijpelijk zijn voor de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon en de onpartijdige getuige, indien van toepassing Voordat informed consent kan worden verkregen, moet de onderzoeker of een persoon die door de onderzoeker is aangesteld de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon ruim de tijd en de gelegenheid geven om naar details van het onderzoek te informeren en om te beslissen over deelname aan het klinisch onderzoek. Alle vragen over het onderzoek moeten worden beantwoord naar tevredenheid van de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon Voordat een proefpersoon deelneemt aan een klinisch onderzoek, moet het informed consent-formulier persoonlijk door de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon getekend en van een datum voorzien zijn, evenals door de persoon die het gesprek over de toestemming heeft gevoerd Als een proefpersoon niet kan lezen of als een wettelijke vertegenwoordiger niet kan lezen, dan moet er een onpartijdige getuige tijdens het hele gesprek over de toestemming aanwezig zijn. Nadat het schriftelijke informed consent-formulier en andere schriftelijke informatie die aan de proefpersoon wordt verstrekt is voorgelezen en uitgelegd aan de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon, en nadat de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon mondeling toestemming heeft verleend inzake de deelname aan het onderzoek en, indien hij daartoe in staat is, de informed consent heeft getekend en persoonlijk van de datum heeft voorzien, moet de getuige het formulier tekenen en persoonlijk van de datum voorzien. Door het formulier te tekenen verklaart de getuige dat de informatie in het informed consent-formulier en alle andere schriftelijke informatie nauwgezet is uitgelegd aan, en blijkbaar is begrepen door de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon, en dat de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon zijn toestemming uit vrije wil heeft verleend Zowel het gesprek over de toestemming als het informed consent-formulier en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt moeten een uitleg geven van het volgende: a) Dat het een klinisch onderzoek betreft. b) Het doel van het onderzoek. c) De behandelingen binnen het onderzoek en de willekeurige toewijzing aan een van de behandelingen. d) De procedures die gevolgd moeten worden, waaronder begrepen alle invasieve procedures. e) De verantwoordelijkheden van de proefpersoon. f) Die aspecten van het klinisch onderzoek die experimenteel zijn. g) De risico s of ongemakken voor de proefpersoon en, indien van toepassing, voor een embryo, foetus of zuigeling die redelijkerwijs te voorzien zijn.

42 h) De redelijkerwijs te verwachten voordelen. Als er geen klinisch voordeel voor de proefpersoon wordt bedoeld, moet de proefpersoon hiervan op de hoogte worden gesteld. i) De alternatieve procedures of behandelingen die eventueel beschikbaar zijn voor de proefpersoon, en de belangrijke potentiële voordelen en risico s. j) De vergoeding en/of behandeling die beschikbaar is voor de proefpersoon als er sprake is van aan het onderzoek gerelateerd letsel. k) De verwachte betaling aan de proefpersoon naar rato van deelname aan het onderzoek, indien van toepassing. l) De verwachte kosten die voor de proefpersoon zijn verbonden aan deelname aan het onderzoek, indien van toepassing. m) Dat deelname aan het onderzoek vrijwillig is en dat de proefpersoon te allen tijde verdere deelname kan weigeren of zich kan terugtrekken uit het onderzoek zonder boete of zonder de voordelen te verliezen waarop de proefpersoon anders aanspraak zou kunnen maken. n) Dat de monitor(s), auditor(en), de METC en de bevoegde autoriteit(en) rechtstreeks inzage kunnen krijgen in de oorspronkelijke medische dossiers van de proefpersoon om onderzoeksprocedures en/of -gegevens te verifiëren, zonder inbreuk te maken op de vertrouwelijkheid van de proefpersoon en voor zover dat door de relevante wettelijke vereisten is toegestaan en dat, door het informed consent-formulier te tekenen, de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger instemt met deze inzage. o) Dat de documenten die de identiteit van de proefpersoon aangeven vertrouwelijk worden behandeld en niet openbaar toegankelijk zijn, voor zover toegestaan door de relevante wetten en bepalingen. Bij publicatie van de onderzoeksresultaten zal de identiteit van de proefpersoon vertrouwelijk blijven. p) Dat de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon tijdig wordt geïnformeerd als er nieuwe informatie beschikbaar komt die relevant kan zijn inzake de bereidheid van de proefpersoon om deelname aan het onderzoek voort te zetten. q) De persoon/personen met wie contact kan worden opgenomen om nadere informatie over het onderzoek en over de rechten van proefpersonen te verkrijgen en met wie contact moet worden opgenomen als er sprake is van letsel dat samenhangt met het onderzoek. r) De te voorziene omstandigheden waarin en/of redenen waarom de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek kan worden beëindigd. s) De te verwachten duur van deelname van de proefpersoon aan het onderzoek. t) Het geschatte aantal deelnemers aan het onderzoek Vóór deelname aan een klinisch onderzoek moet de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon een kopie ontvangen van het getekende en van de datum voorziene informed consent-formulier en van alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen is verstrekt. Tijdens de deelname aan het onderzoek, moet de proefpersoon of de

43 wettelijke vertegenwoordiger een getekende en van de datum voorziene kopie ontvangen van bijgewerkte versies van het informed consent-formulier, alsmede een kopie van elke wijziging van de overige schriftelijke informatie die aan proefpersonen is verstrekt Als in een klinisch onderzoek (therapeutisch of niet-therapeutisch) proefpersonen worden opgenomen die slechts kunnen deelnemen met toestemming van de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon (bijvoorbeeld minderjarigen of ernstig demente patiënten) dan moet de proefpersoon over het onderzoek geïnformeerd worden op een wijze die overeenstemt met zijn/haar begripsvermogen en, indien mogelijk, moet de proefpersoon het informed consent-formulier tekenen en persoonlijk dateren Met uitzondering van wat in is beschreven, moet een niet-therapeutisch onderzoek (een onderzoek waarbij geen direct klinisch voordeel voor de proefpersoon te verwachten is) worden uitgevoerd bij proefpersonen die persoonlijk toestemming verlenen en die het informed consent-formulier zelf tekenen en dateren Niet-therapeutische onderzoeken mogen worden uitgevoerd bij proefpersonen van wie de wettelijke vertegenwoordiger toestemming heeft gegeven, indien aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: a) De doelstellingen van het klinisch onderzoek kunnen niet worden bereikt door middel van een onderzoek met proefpersonen die zelf informed consent kunnen geven. b) De te voorziene risico s voor de proefpersonen zijn gering. c) De negatieve invloed op het welzijn van de proefpersoon is tot een minimum beperkt en gering. d) Het onderzoek is niet bij wet verboden. e) Er is aan de METC nadrukkelijk een positief oordeel gevraagd voor het insluiten van deze proefpersonen, en de schriftelijke bevestiging van het positief oordeel maakt expliciet melding van dit aspect. Dergelijk onderzoek, tenzij een uitzondering gerechtvaardigd is, moet worden uitgevoerd in patiënten die een ziekte of aandoening hebben waarvoor het onderzoeksproduct bestemd is. Proefpersonen die deelnemen aan dergelijk onderzoek moeten bijzonder nauwgezet geobserveerd worden en moeten uit het onderzoek worden gehaald als er sprake is van overmatige belasting In noodsituaties, als toestemming vooraf van de proefpersoon niet mogelijk is, moet de toestemming van de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon, indien die aanwezig is, worden gevraagd. Als toestemming vooraf van de proefpersoon niet mogelijk is, en de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon is niet beschikbaar, moeten de maatregelen voor het opnemen van de proefpersoon in het onderzoek in het protocol en/of elders beschreven zijn en moet een positief oordeel van de METC gedocumenteerd zijn, om de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersoon te beschermen in overeenstemming met relevante wettelijke vereisten. De proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon moet zo spoedig mogelijk geïnformeerd worden over het onderzoek en er moet toestemming gevraagd worden om het onderzoek te continueren, en eveneens toestemming zoals beschreven in , indien nodig. 4.9 Vastlegging en rapportage De onderzoeker moet ervoor zorgen dat de gegevens in de CRF s en in alle vereiste rapporten nauwkeurig, volledig, leesbaar en tijdig aan de sponsor worden gerapporteerd.

44 4.9.2 Gegevens die in het CRF worden vastgelegd en afkomstig zijn uit brondocumenten, moeten in overeenstemming zijn met de brondocumenten of de discrepanties moeten worden verklaard Elke verandering of correctie in een CRF moet van de datum voorzien, geparafeerd en (indien nodig) verklaard worden en mag de oorspronkelijke tekst niet onleesbaar maken (d.w.z. een audit-traject moet gehandhaafd blijven); dit heeft betrekking op zowel handmatige als elektronische veranderingen of correcties (zie (n). Sponsors moeten onderzoekers en/of de door de onderzoeker aangestelde vertegenwoordigers begeleiden bij het aanbrengen van dergelijke correcties. Sponsors moeten beschikken over op schrift gestelde procedures om ervoor te zorgen dat veranderingen of correcties in CRF s, gemaakt door de vertegenwoordigers die door de sponsor zijn aangesteld, vastgelegd zijn, noodzakelijk zijn en worden onderschreven door de onderzoeker. De onderzoeker moet de vastlegging van de veranderingen en correcties bewaren De onderzoeker/instelling moet de onderzoeksdocumenten zoals gespecificeerd in Essentiële documenten voor het uitvoeren van klinisch onderzoek (zie 8.) en zoals vereist door de relevante wettelijke vereisten, bijhouden. De onderzoeker/instelling moet maatregelen treffen om te voorkomen dat deze documenten onopzettelijk of voortijdig worden vernietigd Essentiële documenten moeten tenminste tot twee jaar na de laatste toewijzing van een handelsvergunning in een ICH-regio bewaard worden en tot er geen lopende of geplande aanvragen voor een handelsvergunning in een ICH-regio zijn, of tot tenminste twee jaar zijn verstreken sinds de formele stopzetting van de klinische ontwikkeling van het onderzoeksproduct. Deze documenten moeten echter langer worden bewaard als relevante wettelijke vereisten dit vereisen of als daarover afspraken met de sponsor zijn gemaakt. Het is de verantwoordelijkheid van de sponsor om de onderzoeker/instelling op de hoogte te stellen als deze documenten niet langer hoeven te worden bewaard (zie ) De financiële aspecten van het klinisch onderzoek moeten worden vastgelegd in een overeenkomst tussen de sponsor en de onderzoeker/instelling Op verzoek van de monitor, auditor, METC of de bevoegde autoriteit(en) moet de onderzoeker/instelling directe inzage geven in alle aan het onderzoek gerelateerde documenten Voortgangsrapportage De onderzoeker moet een samenvatting van de voortgang van het klinisch onderzoek op schrift stellen en jaarlijks, of vaker als de METC dit wenst, bij de METC indienen De onderzoeker moet alle veranderingen die het verloop van het onderzoek significant beïnvloeden en/of het risico voor de proefpersonen verhogen direct schriftelijk rapporteren aan de sponsor, de METC (zie 3.3.8) en, indien van toepassing, de instelling Veiligheidsrapportage Alle serious adverse events (SAE s) moeten onmiddellijk aan de sponsor worden gemeld, behalve die SAE s waarvan in het protocol of een ander document (bijvoorbeeld de investigator s brochure) wordt beschreven dat deze niet onmiddellijk behoeven te worden gerapporteerd. Deze directe meldingen moeten snel worden gevolgd door gedetailleerde, schriftelijke rapporten. De directe meldingen en vervolgrapporten moeten de proefpersonen met een uniek codenummer aanduiden in plaats van met de namen, persoonlijke identificatienummers en/of adressen van de proefpersonen. De onderzoeker moet zich ook houden aan de relevante wettelijke vereisten die

45 betrekking hebben op het rapporteren van onverwachte ernstige bijwerkingen aan de bevoegde autoriteit(en) en aan de METC Adverse events en/of afwijkingen in laboratoriumwaarden die in het protocol als zodanig worden aangemerkt met betrekking tot beoordeling van de veiligheid moeten in overeenstemming met de rapportagevoorschriften en binnen het door de sponsor in het protocol gespecificeerde tijdsbestek aan de sponsor worden gerapporteerd Wanneer een sterfgeval wordt gerapporteerd, moet de onderzoeker de sponsor en de METC voorzien van alle gevraagde aanvullende informatie (bijvoorbeeld autopsierapporten en overlijdensverklaringen) Voortijdig beëindigen of opschorten van een klinisch onderzoek Als een klinisch onderzoek om wat voor reden dan ook voortijdig wordt beëindigd of opgeschort, dan moet de onderzoeker/instelling direct de proefpersonen informeren, zorg dragen voor de juiste behandeling en nazorg voor de proefpersonen en moet hij de bevoegde autoriteit(en) informeren indien dit volgens de relevante wettelijke vereisten is vereist. Bovendien: Als de onderzoeker een onderzoek beëindigt of opschort zonder daarover vooraf overeenstemming te hebben bereikt met de sponsor, dan moet de onderzoeker de instelling informeren, indien van toepassing, en de onderzoeker/instelling moet direct de sponsor en de METC informeren en moet daarbij een gedetailleerde schriftelijke verklaring van de beëindiging of opschorting overleggen Als de sponsor een onderzoek beëindigt of opschort (zie 5.21), dan moet de onderzoeker direct de instelling informeren, indien van toepassing, en de onderzoeker/instelling moet direct de METC informeren en moet daarbij een gedetailleerde schriftelijke verklaring van de beëindiging of opschorting aan de METC overleggen Als de METC haar positief oordeel over een onderzoek beëindigt of opschort (zie en 3.3.9), dan moet de onderzoeker de instelling, indien van toepassing, informeren en de onderzoeker/instelling moet de sponsor dit direct melden, vergezeld van een gedetailleerde schriftelijke verklaring van de beëindiging of opschorting Eindrapport(en) door de onderzoeker Als het onderzoek is afgerond, moet de onderzoeker, indien van toepassing, de instelling informeren; de onderzoeker/instelling moet een samenvatting van de resultaten van het onderzoek verstrekken aan de METC, en moet aan de bevoegde autoriteit(en) elk ander rapport dat wordt vereist verstrekken. 5. SPONSOR 5.1 Kwaliteitsborging en kwaliteitsbeheersing De sponsor is verantwoordelijk voor het implementeren en onderhouden van systemen voor kwaliteitsborging en kwaliteitsbeheersing met behulp van schriftelijke SOP s om te zorgen dat onderzoeken worden uitgevoerd en gegevens worden verkregen, gedocumenteerd (vastgelegd) en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol, GCP en de relevante wettelijke vereisten.

46 5.1.2 Het is de verantwoordelijkheid van de sponsor om ervoor te zorgen dat alle partijen overeenstemming bereiken over directe inzage (zie 1.21) in alle aan het onderzoek verbonden onderzoekscentra, de brongegevens/-documenten en rapporten ten behoeve van het monitoren en auditen door de sponsor en voor inspectie door binnen- en buitenlandse bevoegde autoriteiten Kwaliteitsbeheersing moet toegepast worden in elk stadium van de verwerking van gegevens om te waarborgen dat alle gegevens betrouwbaar zijn en correct zijn verwerkt Overeenkomsten, gemaakt door de sponsor met de onderzoeker/instelling en alle andere partijen die betrokken zijn bij het klinisch onderzoek, moeten op schrift staan als onderdeel van het protocol of in een aparte overeenkomst. 5.2 Contract research-organisatie (CRO) Een sponsor kan enkele of al haar verplichtingen en functies met betrekking tot het klinisch onderzoek overdragen aan een CRO, maar de uiteindelijke verantwoordelijkheid voor de kwaliteit en integriteit van het onderzoek berust altijd bij de sponsor. De CRO moet kwaliteitsborging en kwaliteitsbeheersing implementeren Elke verplichting en functie met betrekking tot het onderzoek die is overgedragen aan en aangenomen door een CRO moet schriftelijk gespecificeerd worden Elke verplichting en functie met betrekking tot het onderzoek die niet specifiek is overgedragen aan en aangenomen door een CRO blijft bij de sponsor Alle verwijzingen in dit richtsnoer naar een sponsor gelden ook voor een CRO, voor zover een CRO de verplichtingen en functies met betrekking tot het onderzoek heeft aangenomen van de sponsor. 5.3 Medische expertise De sponsor moet personeel met de juiste medische kwalificaties aanstellen dat dadelijk beschikbaar is om te adviseren inzake met het onderzoek samenhangende medische vragen of problemen. Indien noodzakelijk kunnen voor dit doel externe adviseurs worden aangesteld. 5.4 Opzet van het onderzoek De sponsor moet, waar van toepassing, gebruik maken van gekwalificeerde personen (bijv. biostatistici, klinisch farmacologen en artsen) voor alle stadia van het onderzoeksproces, vanaf het ontwerp van het protocol en de CRF s en planning van de analyses tot aan het analyseren en het schrijven van het interim en eindrapport van het klinisch onderzoek Voor nadere aanwijzingen: Onderzoeksprotocol en protocolamendement(en) (zie 6.), het ICH-richtsnoer Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports, en andere relevante ICH-richtsnoeren over de opzet van het onderzoek, het protocol en de uitvoering.

47 5.5 Onderzoeksbegeleiding, gegevensverwerking en documentenbeheer De sponsor moet gebruik maken van afdoende gekwalificeerde personen om de totale uitvoering van het onderzoek te begeleiden, de gegevens te verwerken, de gegevens te verifiëren, de statistische analyses uit te voeren en de onderzoeksrapporten te schrijven De sponsor kan overwegen om een Independent Data Monitoring Committee (IDMC) in te stellen om regelmatig de voortgang van het klinisch onderzoek, met inbegrip van de veiligheidsgegevens en de belangrijkste maat voor het gewenste effect te beoordelen, en om aanbevelingen te kunnen doen aan de sponsor of het onderzoek moet doorgaan, moet worden gewijzigd of moet worden stopgezet. Deze IDMC moet werken volgens SOP s en moet een schriftelijk verslag bijhouden van al haar vergaderingen Indien gebruik gemaakt wordt van elektronische verwerking van onderzoeksgegevens en/of elektronische systemen voor invoer van onderzoeksgegevens op afstand, dan moet de sponsor: a) er voor zorgen en documenteren dat het systeem voor elektronische gegevensverwerking overeenstemt met de door de sponsor opgestelde eisen voor volledigheid, nauwgezetheid, betrouwbaarheid en consistent functioneren zoals bedoeld (d.w.z. validatie). b) SOP s voor het gebruik van deze systemen bijhouden. c) er voor zorgen dat de systemen zijn ontworpen om het veranderen van gegevens mogelijk te maken op een dusdanige wijze dat deze verandering van gegevens wordt gedocumenteerd en dat de oorspronkelijk ingevoerde gegevens niet worden gewist (het onderhouden van een audit-traject (audit trail), gegevenstraject (data trail), mutatietraject (edit trail)). d) een beveiligingssysteem bijhouden waardoor inzage in de gegevens door onbevoegden wordt voorkomen. e) een lijst bijhouden met personen die bevoegd zijn veranderingen in de gegevens aan te brengen (zie en 4.9.3). f) een adequaat reservebestand van de gegevens handhaven. g) de blindering garanderen, als die er is (bijv. handhaven van de blindering tijdens gegevensinvoer en -verwerking) Als gegevens worden bewerkt tijdens het verwerken, dan moet het altijd mogelijk zijn de oorspronkelijke gegevens en waarnemingen te vergelijken met de bewerkte gegevens De sponsor moet een ondubbelzinnige identificatiecode voor de proefpersonen gebruiken (zie 1.58) waardoor alle gegevens voor iedere proefpersoon geïdentificeerd kunnen worden De sponsor, of andere eigenaren van de gegevens, moet alle sponsor-specifieke essentiële documenten die behoren tot het onderzoek bewaren (zie 8. Essentiële documenten voor het uitvoeren van een klinisch onderzoek) De sponsor moet alle sponsor-specifieke essentiële documenten bewaren in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten van het/de land(en) waar het product is

48 goedgekeurd en/of waar de sponsor van plan is een aanvraag voor een handelsvergunning in te dienen Als de sponsor de klinische ontwikkeling van een onderzoeksproduct stopzet (voor een enkele of alle indicaties, toedieningswegen of doseringsvormen), dan moet de sponsor alle sponsor-specifieke essentiële documenten bewaren tot tenminste twee jaar na het officieel stopzetten of in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten Als de sponsor de klinische ontwikkeling van een onderzoeksproduct stopzet, dan moet de sponsor alle onderzoekers/instellingen die bij het onderzoek betrokken zijn en de bevoegde autoriteit(en) hiervan op de hoogte brengen Als de gegevens van eigenaar veranderen moet dit gerapporteerd worden aan de bevoegde autoriteit(en), conform de relevante wettelijke vereisten De sponsor-specifieke essentiële documenten moeten bewaard worden tot tenminste twee jaar nadat een handelsvergunning in een ICH-regio is verkregen en totdat er geen lopende of geplande aanvragen voor een handelsvergunning in een ICH-regio meer zijn of tot tenminste twee jaar zijn verstreken sinds het officieel stopzetten van de klinische ontwikkeling van het onderzoeksproduct. Deze documenten moeten echter langer worden bewaard als de relevante wettelijke vereisten dit vereisen of als de sponsor dit wenst De sponsor moet de onderzoeker(s)/instelling(en) schriftelijk op de hoogte stellen van het feit dat het bewaren van de documenten noodzakelijk is en moet de onderzoeker(s)/instelling(en) schriftelijk melden wanneer de onderzoeksdocumenten niet langer nodig zijn. 5.6 Selectie van de onderzoeker De sponsor is verantwoordelijk voor het selecteren van de onderzoeker(s)/instelling(en). Elke onderzoeker moet door opleiding en ervaring gekwalificeerd zijn en moet over voldoende middelen (zie 4.1, 4.2) beschikken om het onderzoek waarvoor hij is geselecteerd naar behoren uit te voeren. Als het oprichten van een coördinerende commissie en/of de selectie van (een) coördinerend onderzoeker(s) nodig is bij multicentre klinisch onderzoek, dan behoren het organiseren en/of de selectie daarvan tot de verantwoordelijkheid van de sponsor Voordat een overeenkomst met een onderzoeker/instelling wordt aangegaan om een onderzoek uit te voeren, moet de sponsor de onderzoeker/instelling voorzien van een protocol en een bijgewerkte investigator s brochure en moet de sponsor de onderzoeker/instelling voldoende tijd geven om het protocol en de verstrekte informatie te bestuderen De sponsor moet overeenstemming verkrijgen met de onderzoeker/instelling over: a) het uitvoeren van het onderzoek in overeenstemming met GCP, met de relevante wettelijke vereisten (zie 4.1.3) en met het protocol waarmee de sponsor heeft ingestemd en dat positief is beoordeeld door de METC (zie 4.5.1) b) de naleving van de procedure voor het vastleggen/rapporteren van gegevens c) het toestaan van monitoren, auditen en inspecteren (zie 4.1.4) en d) het bewaren van de aan het onderzoek verbonden essentiële documenten totdat de sponsor de onderzoeker/instelling informeert dat deze documenten niet langer

49 noodzakelijk zijn (zie en ). 4 De sponsor en de onderzoeker/instelling moeten het protocol, of een vergelijkbaar document, ondertekenen om deze overeenkomst te bevestigen. 5.7 Toewijzing van verantwoordelijkheden en functies Vóór de aanvang van een onderzoek moet de sponsor alle aan het onderzoek verbonden verantwoordelijkheden en functies definiëren, vaststellen en toewijzen. 5.8 Schadevergoeding aan proefpersonen en onderzoekers Indien vereist door relevante wettelijke vereisten, moet de sponsor een verzekering afsluiten of de onderzoeker/instelling vrijwaren (wettelijke en financiële dekking) tegen claims die voortkomen uit het onderzoek, behalve voor die claims die voortkomen uit wanprestatie en nalatigheid In de beleidslijnen en procedures van de sponsor moeten de kosten voor de behandeling van proefpersonen in het geval van uit het onderzoek voortvloeiend letsel aan de orde komen, in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten Als proefpersonen een schadevergoeding ontvangen, dan moet de methode en wijze van vergoeding in overeenstemming zijn met de relevante wettelijke vereisten. 5.9 Financiering De financiële aspecten van het onderzoek moeten worden vastgelegd in een overeenkomst tussen de sponsor en de onderzoeker/instelling Aanmelden/Indienen bij de bevoegde autoriteit(en) Voor de aanvang van het/de klinisch onderzoek(en) moet de sponsor (of de sponsor en de onderzoeker indien de relevante wettelijke vereisten dit vereisen) het onderzoek bij de METC indienen ter beoordeling, acceptatie en/of toestemming (zoals vereist door de relevante wettelijke vereisten). Elke aanmelding/indiening moet gedateerd zijn en moet voldoende informatie bevatten om het protocol te kunnen identificeren Bevestiging van beoordeling door een METC De sponsor moet het volgende van de onderzoeker/instelling verkrijgen: a) De naam en het adres van de METC van de onderzoeker/instelling b) Een verklaring van de METC dat de commissie is georganiseerd en werkt volgens GCP en de relevante wetten en bepalingen c) Een vastgelegd positief oordeel van de METC en, indien daarom wordt gevraagd door de sponsor, actuele kopieën van protocol, formulier(en) voor informed consent en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt, de procedures voor het werven van proefpersonen en documenten inzake de betalingen en 4 De verwijzing in de oorspronkelijke tekst is foutief, nl

50 compensatie waarvoor proefpersonen in aanmerking komen, alsmede elk ander document waar de METC om heeft gevraagd Als de METC aan haar positief oordeel voorwaarden verbindt wat betreft veranderingen in enig aspect van het onderzoek, zoals (een) wijziging(en) in het protocol, in het formulier voor informed consent en elk ander schriftelijk document dat aan de proefpersonen wordt verstrekt en/of andere procedures, dan moet de sponsor van de onderzoeker/instelling een exemplaar krijgen van de aangebrachte wijziging(en) en moet hem worden medegedeeld op welke datum de METC haar positief oordeel heeft gegeven De sponsor moet van de onderzoeker/instelling de documentatie en de data krijgen van ieder door de METC opnieuw verleend positief oordeel en van iedere herziening of opschorting van een eerder gegeven positief oordeel Informatie over het/de onderzoeksproduct(en) Bij het plannen van een klinisch onderzoek moet de sponsor ervoor zorgen dat er voldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid beschikbaar zijn uit pre-klinische en/of klinische onderzoeken om toediening aan de mens te rechtvaardigen wat betreft de toedieningsweg, de doseringen, de duur en de onderzoekspopulatie die zullen worden bestudeerd De sponsor moet de investigator s brochure herzien zodra belangrijke nieuwe informatie beschikbaar komt (zie 7. Investigator s brochure) Het bereiden, verpakken, etiketteren en coderen van (een) onderzoeksproduct(en) De sponsor moet ervoor zorgen dat het/de onderzoeksproduct(en) (daarbij inbegrepen de actieve controle(s) en placebo, indien van toepassing) aangeduid wordt/worden in overeenstemming met het ontwikkelingsstadium van het/de product(en), geproduceerd wordt volgens de relevante GMP en gecodeerd en geëtiketteerd op een wijze waardoor de blindering, indien van toepassing, gehandhaafd blijft. Daarnaast moet de etikettering conform de relevante wettelijke vereisten zijn De sponsor moet voor het/de onderzoeksproduct(en) de acceptabele opslagtemperaturen, opslagomstandigheden (bijv. afgeschermd van licht), opslagtermijnen, oplosvloeistoffen en -procedures, en eventuele hulpmiddelen om het product als infuus te kunnen toedienen bepalen. De sponsor moet alle betrokken partijen (bijv. monitors, onderzoekers, apothekers, verantwoordelijken voor de opslag) van deze bepalingen op de hoogte stellen Het/de onderzoeksproduct(en) moet(en) dusdanig zijn verpakt dat besmetting en onaanvaardbaar kwaliteitsverlies tijdens vervoer en opslag worden voorkomen In geblindeerde onderzoeken moet het coderingssysteem voor het/de onderzoeksproduct(en) zo opgezet zijn dat producten snel kunnen worden geïdentificeerd in medische noodgevallen, maar dat onzichtbaar verbreken van de blindering niet mogelijk is Als er tijdens de klinische ontwikkeling belangrijke veranderingen worden aangebracht in de formulering van het onderzoeksproduct of in een vergelijkingsproduct, dan moeten de resultaten van alle bijkomende onderzoeken met het gewijzigde product (bijv. stabiliteit, oplossnelheid, biologische beschikbaarheid) die nodig zijn om te beoordelen of deze veranderingen het farmacokinetisch profiel van het product wezenlijk veranderen, beschikbaar zijn voordat de nieuwe formulering in klinische onderzoeken wordt gebruikt.

51 5.14 Levering en hantering van (het) onderzoeksproduct(en) De sponsor is verantwoordelijk voor de levering van het/de onderzoeksproduct(en) aan de onderzoeker(s)/instelling(en) De sponsor mag een onderzoeker/instelling geen onderzoeksproducten leveren voordat de sponsor alle vereiste documentatie heeft verkregen (bijv. positief oordeel van de METC en bevoegde autoriteit(en)) De sponsor moet ervoor zorgen dat de schriftelijke procedures instructies bevatten die de onderzoeker moet volgen bij het hanteren en opslaan van het/de onderzoeksproduct(en) in het onderzoek en bij de documentatie ervan. De procedures moeten de correcte en veilige ontvangst, hantering, opslag, verstrekking, terugzending van ongebruikte producten aan de sponsor (of hoe er anders met ongebruikte producten wordt omgegaan met instemming van de sponsor en in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten), beschrijven De sponsor moet: a) zorgen dat het/de onderzoeksproduct(en) op tijd aan de onderzoeker(s) wordt/worden afgeleverd b) een administratie bijhouden waarin het transport, de ontvangst, de verspreiding, de teruggave en de vernietiging van het/de onderzoeksproduct(en) worden vastgelegd (zie 8. Essentiële documenten voor het uitvoeren van een klinisch onderzoek). c) een systeem bijhouden om onderzoeksproducten terug te ontvangen en om dit vast te leggen (bijv. het terughalen van een gebrekkig product, het terugvorderen na beëindiging van het onderzoek, het terugvorderen van producten met overschreden houdbaarheid). d) in een systeem bijhouden en vastleggen wat er gebeurt met ongebruikte producten De sponsor moet: a) maatregelen nemen om ervoor te zorgen dat het/de onderzoeksproduct(en) stabiel is/zijn gedurende de gebruiksperiode b) voldoende voorraad van in de klinische onderzoeken gebruikte producten aanhouden om de specificaties opnieuw te kunnen bepalen, mocht dit nodig zijn, en een registratie bijhouden van monsteranalyses en bijzonderheden van elke batch. Voor zover de stabiliteit dit toelaat, moeten monsters worden bewaard tot alle analyses van de onderzoeksgegevens zijn uitgevoerd of zo lang als vereist wordt door de relevante wettelijke vereisten, afhankelijk van welke periode de langere is Inzage in dossiers De sponsor moet ervoor zorgen dat in het protocol of enig andere schriftelijke overeenkomst is opgenomen dat de onderzoeker/instelling directe inzage moet verschaffen in brongegevens/-documenten ten behoeve van aan het onderzoek verbonden monitoren, auditen, beoordeling door de METC en inspectie door de bevoegde autoriteiten De sponsor moet zich ervan vergewissen dat iedere proefpersoon schriftelijk toestemming heeft gegeven voor directe inzage in zijn/haar medische dossier ten behoeve van aan het

52 onderzoek verbonden monitoren, auditen, beoordeling door de METC en inspectie door de bevoegde autoriteiten Informatie over veiligheid De sponsor is verantwoordelijk voor de voortgaande evaluatie van de veiligheid van het/de onderzoeksproduct(en) De sponsor moet alle betrokken onderzoekers/instituten en de bevoegde autoriteit(en) onmiddellijk op de hoogte brengen van bevindingen die de veiligheid van de proefpersonen of de uitvoering van het onderzoek nadelig kunnen beïnvloeden, of die het oorspronkelijk positieve oordeel van de METC over de voortzetting van het onderzoek kunnen wijzigen Rapportage van bijwerkingen De sponsor moet bijwerkingen die zowel ernstig als onverwacht zijn versneld rapporteren aan alle betrokken onderzoekers/instituten, aan de METC( s), indien vereist, en aan de bevoegde autoriteit(en) Dergelijke versnelde rapporten moeten in overeenstemming zijn met de relevante wettelijke vereisten en met het ICH-richtsnoer Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting De sponsor moet alle bijgewerkte veiligheidsgegevens en periodieke rapporten bij de bevoegde autoriteit(en) indienen, zoals vereist door de relevante wettelijke vereisten Monitoren Doel Het doel van monitoren van klinisch onderzoek is om te controleren of: a) de rechten en het welzijn van de proefpersonen worden beschermd b) de gegevens uit het onderzoek die worden gerapporteerd juist en volledig verifieerbaar zijn in brondocumenten c) de uitvoering van het onderzoek in overeenstemming is met het/de op dat moment goedgekeurde protocol/amendement(en), met GCP en met de relevante wettelijke vereisten Selectie en kwalificaties van monitors a) Monitors moeten worden aangesteld door de sponsor. b) Monitors moeten een relevante opleiding hebben en beschikken over de wetenschappelijke en/of medische kennis die nodig is om het onderzoek adequaat te monitoren. De kwalificaties van de monitor moeten worden gedocumenteerd. c) Monitors moeten zeer goed bekend zijn met het/de onderzoeksproduct(en), het protocol, het informed consent-formulier en alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt, de SOP s van de sponsor, GCP en de relevante wettelijke vereisten.

53 De mate en aard van het monitoren De sponsor moet ervoor zorgen dat de onderzoeken adequaat worden gemonitord. De sponsor moet de juiste mate en aard van het monitoren bepalen. Het bepalen van de mate en aard van het monitoren moet worden gebaseerd op overwegingen zoals het doel, de reden, opzet, complexiteit, blindering, omvang van het onderzoek en de maat voor het gewenste effect. In het algemeen is er monitoren op de onderzoekslocatie nodig voor, tijdens en na afloop van het onderzoek; echter in uitzonderlijke omstandigheden kan de sponsor besluiten dat centraal monitoren, in samenhang met procedures als training en bijeenkomsten van onderzoekers en uitgebreide schriftelijke begeleiding, de juiste uitvoering van het onderzoek kan verzekeren, in overeenstemming met GCP. Een statistisch onderbouwde steekproef kan een aanvaardbare methode zijn om de te verifiëren gegevens te selecteren De verantwoordelijkheden van de monitor De monitor(s) moet(en) overeenkomstig de eisen van de sponsor ervoor zorgen dat het onderzoek correct uitgevoerd en gedocumenteerd wordt door de volgende activiteiten uit te voeren, indien relevant en noodzakelijk voor het onderzoek en de onderzoekslocatie: a) Fungeren als belangrijkste communicatielijn tussen de sponsor en de onderzoeker. b) Verifiëren of de onderzoeker over voldoende kwalificaties en middelen beschikt (zie 4.1, 4.2, 5.6), of de faciliteiten, waaronder de laboratoria, apparatuur en staf geschikt zijn om het onderzoek veilig en naar behoren uit te voeren, en of dit alles gedurende het onderzoek ook zo blijft. c) Verifiëren wat betreft het/de onderzoeksproduct(en) of: i) de opslagtijden en -omstandigheden acceptabel zijn, en of de voorraden gedurende het onderzoek voldoende zijn ii) het/de onderzoeksproduct(en) alleen wordt/worden verstrekt aan proefpersonen die daarvoor in aanmerking komen en in de in het protocol gespecificeerde dosering(en) iii) de proefpersonen de nodige instructies krijgen over het juiste gebruik, hanteren, bewaren en terugzenden van het/de onderzoeksproduct(en) iv) er toezicht wordt gehouden op de ontvangst, het gebruik en de teruggave van het/de onderzoeksproduct(en) op de onderzoekslocatie(s) en of dit afdoende wordt vastgelegd v) het hanteren van ongebruikte onderzoeksproducten op de onderzoekslocatie(s) overeenkomstig de relevante wettelijke vereisten en in samenspraak met de sponsor gebeurt. d) Verifiëren of de onderzoeker zich houdt aan het goedgekeurde protocol en alle goedgekeurde amendementen, indien van toepassing. e) Verifiëren of schriftelijke informed consent is verkregen vóór deelname van elke proefpersoon aan het onderzoek. f) Ervoor zorgen dat de onderzoeker de actuele investigator s brochure, alle documenten en alle onderzoeksmaterialen ontvangt die nodig zijn om het onderzoek correct en volgens de relevante wettelijke vereisten uit te voeren.

54 g) Ervoor zorgen dat de onderzoeker en de bij het onderzoek betrokken staf van de onderzoeker naar behoren over het onderzoek zijn geïnformeerd. h) Verifiëren of de onderzoeker en de bij het onderzoek betrokken staf van de onderzoeker de beschreven onderzoeksfuncties uitvoeren volgens het protocol en elke andere schriftelijke overeenkomst tussen de sponsor en de onderzoeker/instelling en dat ze deze functies niet hebben gedelegeerd aan onbevoegde personen. i) Verifiëren of de onderzoeker alleen proefpersonen tot het onderzoek toelaat die daarvoor in aanmerking komen. j) De rekruteringssnelheid van proefpersonen rapporteren. k) Verifiëren of brondocumenten en andere aan het onderzoek gerelateerde documenten juist, volledig en bijgewerkt zijn en blijven. l) Verifiëren of de onderzoeker alle vereiste verslagen, aanmeldingen, aanvragen en indieningen verstrekt en of deze documenten juist, volledig, tijdig, leesbaar en van datum voorzien zijn en of ze het onderzoek identificeren. m) Controleren of hetgeen op de CRF s is ingevuld juist en volledig is, vergeleken met de brondocumenten en andere documenten die op het onderzoek betrekking hebben. De monitor moet specifiek controleren of: i) de gegevens die volgens het protocol zijn vereist juist op de CRF s zijn vermeld en of ze overeenkomen met de brondocumenten ii) elke wijziging in dosis en/of therapie voor iedere proefpersoon goed is gedocumenteerd iii) adverse events, co-medicatie en ziekten die zich tijdens het onderzoek hebben voorgedaan conform het protocol op het CRF worden vermeld iv) alle bezoeken die de proefpersonen hebben gemist, en tests en onderzoeken die niet zijn uitgevoerd, als zodanig duidelijk op het CRF worden vermeld v) alle gevallen waar toegelaten proefpersonen zijn teruggetrokken of zich hebben teruggetrokken uit het onderzoek op de CRF s worden vermeld en verklaard n) De onderzoeker informeren over iedere verkeerde, weggelaten of onleesbare vermelding op het CRF. De monitor moet ervoor zorgen dat de juiste correcties, toevoegingen of doorhalingen worden gemaakt en van de datum voorzien, verklaard (indien nodig) en geparafeerd worden door de onderzoeker of door een lid van de onderzoeksstaf die bevoegd is veranderingen in de CRF voor de onderzoeker te paraferen. Deze autorisatie moet worden vastgelegd. o) Bepalen of alle adverse events (AE s) zijn gerapporteerd binnen het tijdsbestek vereist door GCP, het protocol, de METC, de sponsor en de relevante wettelijke vereisten. p) Bepalen of de onderzoeker de essentiële documenten (zie 8. Essentiële documenten voor het uitvoeren van een klinisch onderzoek) bijhoudt.

55 q) Afwijkingen van het protocol, SOP s, GCP en de relevante wettelijke vereisten melden aan de onderzoeker en passende maatregelen nemen om herhaling van de waargenomen afwijkingen te voorkomen Procedures voor het monitoren De monitor moet zowel de door de sponsor opgestelde schriftelijke SOP s als de specifieke procedures die door de sponsor zijn opgesteld voor het monitoren van een bepaald onderzoek volgen Monitor-rapport a) De monitor moet een schriftelijk verslag bij de sponsor indienen na ieder bezoek aan een onderzoekslocatie of na ieder ander contact betreffende het onderzoek. b) Rapporten moeten de datum, locatie, naam van de monitor en naam van de onderzoeker of andere personen waarmee contact is geweest vermelden. c) Rapporten moeten een samenvatting bevatten van hetgeen de monitor heeft beoordeeld en verklaringen van de monitor over belangrijke bevindingen/feiten, afwijkingen en tekortkomingen, conclusies, de genomen of te nemen maatregelen en/of aanbevelingen om naleving van het protocol te garanderen. d) De beoordeling en de follow-up van het monitor-rapport aan de zijde van de sponsor moet worden vastgelegd door de door de sponsor aangewezen vertegenwoordiger Audit Als en wanneer sponsors als onderdeel van de kwaliteitsborging audits uitvoeren, dan moeten ze de volgende zaken in aanmerking nemen: Doel Het doel van een audit door de sponsor, onafhankelijk en gescheiden van het routinematig monitoren of de kwaliteitsbeheersingsfuncties, is het evalueren van de uitvoering van het onderzoek en de naleving van het protocol, SOP s, GCP en de relevante wettelijke vereisten Selectie en kwalificatie van auditors a) De sponsor moet voor het uitvoeren van audits personen aanstellen die onafhankelijk zijn van klinische onderzoeken/systemen b) De sponsor moet ervoor zorgen dat de auditors door opleiding en ervaring gekwalificeerd zijn om audits correct uit te voeren. De kwalificaties van een auditor moeten vastgelegd zijn Audit-procedures a) De sponsor moet ervoor zorgen dat het auditen van klinische onderzoeken/systemen wordt uitgevoerd in overeenstemming met de schriftelijke procedures van de sponsor over wat en hoe er moet worden geaudit, de frequentie van de audits en de vorm en inhoud van audit-rapporten. b) Het audit-plan van de sponsor en de procedures voor het auditen van een onderzoek moeten worden bepaald door het belang van het onderzoek voor aanvragen voor een handelsvergunning bij bevoegde autoriteit(en), het aantal proefpersonen in het onderzoek, het type en de complexiteit van het onderzoek, het risiconiveau voor proefpersonen en mogelijke problemen die worden voorzien.

56 c) De waarnemingen en bevindingen van de auditor moeten worden vastgelegd. d) Om de onafhankelijkheid en de waarde van de audit-functie te bewaren moet(en) de bevoegde autoriteit(en) de audit-rapporten niet routinematig opvragen. De bevoegde autoriteit(en) kan/kunnen in individuele gevallen inzage eisen in een audit-rapport als er bewijs voorhanden is van ernstige afwijking van GCP of tijdens een gerechtelijk proces. e) De sponsor moet een audit-certificaat overleggen, indien dit vereist wordt door een relevante wet of bepaling Niet-naleving Het niet naleven van het protocol, SOP s, GCP en/of de relevante wettelijke vereisten door een onderzoeker/instelling, of door leden van de staf van de sponsor, moet worden gevolgd door onmiddellijke maatregelen van de kant van de sponsor om naleving te verzekeren Als bij het monitoren en/of auditen ernstige en aanhoudende niet-naleving van de kant van de onderzoeker/instelling wordt gesignaleerd, dan moet de sponsor de deelname van de onderzoeker/instelling aan het onderzoek beëindigen. Wanneer deelname van een onderzoeker/instelling aan een onderzoek wordt beëindigd vanwege niet-naleving, dan moet de sponsor de bevoegde autoriteit(en) direct informeren Voortijdig beëindigen of opschorten van een klinisch onderzoek Als een onderzoek voortijdig wordt beëindigd of opgeschort, dan moet de sponsor de onderzoekers/instellingen en de bevoegde autoriteit(en) daarover direct informeren, met opgave van reden(en) voor beëindiging of opschorting. Ook de METC moet direct worden geïnformeerd, met redenen omkleed, over beëindiging of opschorting door de sponsor of de onderzoeker/instelling, conform de relevante wettelijke vereisten Klinische onderzoeksrapporten Of een klinisch onderzoek nu wordt afgerond of voortijdig wordt afgebroken, de sponsor moet ervoor zorgen dat klinische onderzoeksrapporten worden opgesteld en aan de bevoegde autoriteit(en) worden verstrekt zoals vereist door de relevante wettelijke vereisten. De sponsor moet er eveneens voor zorgen dat de klinische onderzoeksrapporten bij de aanvraag voor een handelsvergunning voldoen aan de standaarden van het ICH-richtsnoer Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports. (Opm. Het ICH-richtsnoer Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports stelt dat in sommige gevallen verkorte onderzoeksrapporten eventueel aanvaardbaar zijn.) 5.23 Multicentre klinisch onderzoek Bij multicentre klinisch onderzoek moet de sponsor ervoor zorgen dat: Alle onderzoekers het onderzoek uitvoeren in strikte overeenstemming met het protocol waarover overeenstemming is bereikt met de sponsor en, indien vereist, met de bevoegde autoriteit(en), en waarover een positief oordeel is gegeven door de METC.

57 De CRF s zijn ontworpen om de vereiste gegevens op alle onderzoekslocaties vast te leggen. Aan onderzoekers die aanvullende gegevens verzamelen moeten ook aanvullende CRF s worden verstrekt, ontworpen om die aanvullende gegevens in vast te leggen De verantwoordelijkheden van de coördinerende onderzoeker(s) en andere deelnemende onderzoekers zijn vastgelegd vóór de aanvang van het onderzoek Aan alle onderzoekers instructies zijn gegeven over hoe het protocol na te leven, hoe te voldoen aan een uniforme set standaarden voor het beoordelen van klinische en laboratoriumgegevens en hoe de CRF s in te vullen Communicatie tussen de onderzoekers wordt bevorderd. 6. KLINISCH ONDERZOEKSPROTOCOL EN PROTOCOLAMENDEMENT(EN) Een onderzoeksprotocol moet in het algemeen de volgende onderwerpen bevatten. Echter, informatie die betrekking heeft op een onderzoekslocatie kan op (een) aparte protocolpagina( s) worden gegeven, of worden vermeld in een aparte overeenkomst, en een deel van de informatie zoals hieronder beschreven kan ook in andere documenten staan waarnaar in het protocol verwezen wordt, zoals een investigator s brochure. 6.1 Algemene informatie Titel van het protocol, identificatienummer van het protocol, en datum. Elk amendement moet tevens worden voorzien van een nummer van het amendement en een datum Naam en adres van de sponsor en de monitor (indien niet dezelfde persoon) Naam en titel van de persoon/personen die gemachtigd is/zijn het protocol en de protocolamendementen namens de sponsor te tekenen Naam, titel, adres en telefoonnummer(s) van de medische expert (of tandarts, indien van toepassing) van de sponsor voor het onderzoek Naam en titel van de onderzoeker(s) die verantwoordelijk is/zijn voor de uitvoering van het onderzoek, en het adres en het/de telefoonnummer(s) van de onderzoekslocatie(s) Naam, titel, adres en telefoonnummer(s) van de bevoegde arts (of tandarts, indien van toepassing) die verantwoordelijk is voor alle medische (of tandheelkundige) beslissingen die worden genomen met betrekking tot de onderzoekslocatie (als dit een andere persoon is dan de onderzoeker) Naam/namen en adres(sen) van de klinische laboratoria en andere medische en/of technische afdeling(en) en/of instituten die betrokken zijn bij het onderzoek. 6.2 Achtergrondinformatie Naam en beschrijving van het/de onderzoeksproduct(en) Een samenvatting van de bevindingen uit pre-klinische onderzoeken met een potentiële klinische betekenis en van klinische onderzoeken die relevant zijn voor het onderzoek.

58 6.2.3 Samenvatting van de bekende en mogelijke risico s en voordelen, zo die er zijn, voor de proefpersonen Beschrijving en onderbouwing van de toedieningsweg, de dosering, het doseringsschema, en de behandelingsperiode(s) Een verklaring dat het onderzoek uitgevoerd zal worden in overeenstemming met het protocol, de regels van GCP en met de relevante wettelijke vereisten Beschrijving van de te bestuderen populatie Verwijzingen naar de literatuur en verdere gegevens die relevant zijn voor het onderzoek en die achtergrondinformatie omtrent het onderzoek verschaffen. 6.3 Doelstellingen van en reden voor het onderzoek Een gedetailleerde beschrijving van de doelstellingen van en de reden voor het onderzoek. 6.4 De opzet van het onderzoek De wetenschappelijke integriteit van het onderzoek en de geloofwaardigheid van de gegevens uit het onderzoek hangen in belangrijke mate af van de opzet van het onderzoek. Een beschrijving van de opzet van het onderzoek moet bevatten: Een specifieke vermelding van de primaire eindpunten en eventuele secundaire eindpunten die gemeten zullen worden tijdens het onderzoek Een beschrijving van het type/de opzet van het uit te voeren onderzoek (bijv. dubbelblind, placebo-gecontroleerd, parallelle opzet) en een schematisch diagram van de opzet van het onderzoek, de procedures en de stadia Een beschrijving van de maatregelen die genomen zijn om subjectieve beïnvloeding te minimaliseren/te vermijden, zoals: a) Randomisatie. b) Blindering Een beschrijving van de onderzoeksbehandeling(en), de dosering en het doseringsschema van het/de onderzoeksproduct(en). Ook moet de doseringsvorm, de verpakking en de etikettering van het/de onderzoeksproduct(en) worden beschreven De te verwachten duur van de deelname van een proefpersoon, en een beschrijving van de volgorde en duur van alle onderzoeksperiodes, waaronder begrepen de nazorg, indien van toepassing Een beschrijving van de regels voor het stopzetten van het onderzoek of criteria voor het uit het onderzoek halen van individuele proefpersonen, voor delen van het onderzoek en voor het gehele onderzoek De procedures voor de verantwoording van het/de onderzoeksproduct(en), waaronder begrepen de placebo s en de vergelijkingsproducten, indien van toepassing.

59 6.4.8 Handhaving van de randomisatiecodes van de onderzoeksbehandelingen en de procedures voor het verbreken van de codes De identificatie van alle gegevens die rechtstreeks op de CRF s moeten worden vastgelegd (d.w.z. waarvan geen eerdere geschreven of elektronisch vastgelegde gegevens bestaan) en die beschouwd moeten worden als brongegevens. 6.5 Selectie en uit het onderzoek halen van proefpersonen De inclusiecriteria voor proefpersonen De exclusiecriteria voor proefpersonen De criteria die gelden voor het uit het onderzoek halen van een proefpersoon (zoals het beëindigen van de behandeling met het onderzoeksproduct/van de onderzoeksbehandeling) en procedures voor het volgende: a) Wanneer en hoe men proefpersonen uit het onderzoek haalt of de toediening van het onderzoeksproduct staakt. b) Het soort gegevens en het tijdsschema volgens hetwelk de gegevens moeten worden verzameld van proefpersonen die uit het onderzoek zijn gehaald. c) Of en hoe de proefpersonen vervangen moeten worden. d) De nazorg voor proefpersonen waarvan de behandeling met het onderzoeksproduct is gestaakt of die uit het onderzoek zijn gehaald. 6.6 Behandeling van proefpersonen De medicatie die wordt toegediend, waaronder begrepen de naam of namen van elk/alle product(en), de doseringen, het/de doseringsschema( s), de toedieningsweg/wijze, en de behandelingsperiode(s), waaronder begrepen de periode(s) van nazorg voor proefpersonen voor elke behandeling met het onderzoeksproduct/de behandelingsgroep/de arm van het onderzoek Toegestane en niet toegestane medicatie(s)/behandeling(en) (waaronder begrepen noodmedicatie) voor en/of tijdens het onderzoek Procedures om toezicht te houden op de naleving door de proefpersonen. 6.7 Beoordeling van de werkzaamheid Specificatie van de werkzaamheidsparameters De methoden waarmee en tijdstippen waarop de werkzaamheidsparameters worden bepaald, vastgelegd en geanalyseerd. 6.8 Beoordeling van de veiligheid Specificatie van de veiligheidsparameters.

60 6.8.2 De methoden waarmee en tijdstippen waarop de veiligheidsparameters worden bepaald, vastgelegd en geanalyseerd Procedures om rapportage te verkrijgen van, en om adverse events en ziekten die zich tijdens het onderzoek hebben voorgedaan vast te leggen en te rapporteren Het type en de duur van de nazorg aan proefpersonen na adverse events. 6.9 Statistiek Een beschrijving van de statistische methoden die zullen worden gebruikt, inclusief de tijdstippen van alle geplande interimanalyses Het aantal proefpersonen dat volgens de planning wordt opgenomen in het onderzoek. In een multicentre klinisch onderzoek moet het aantal proefpersonen dat voor elke onderzoekslocatie wordt opgenomen gespecificeerd worden. De reden voor de keuze van de groepsgrootte, inclusief beschouwingen over (of berekeningen van) het onderscheidend vermogen van het onderzoek en de klinische rechtvaardiging ervan Het niveau van significantie dat zal worden gebruikt Criteria voor het beëindigen van het onderzoek Procedures voor het verantwoorden van ontbrekende, ongebruikte en twijfelachtige gegevens Procedures voor het rapporteren van afwijkingen van het oorspronkelijke statistisch ontwerp (elke afwijking van het oorspronkelijke statistisch ontwerp moet worden beschreven en gerechtvaardigd, in het protocol en/of in het eindrapport, indien van toepassing) De selectie van proefpersonen die zullen worden opgenomen in de analyses (bijv. alle gerandomiseerde proefpersonen, alle proefpersonen die de onderzoeksmedicatie hebben gekregen, alle proefpersonen die in aanmerking zouden komen voor het onderzoek, evalueerbare proefpersonen) Inzage in brongegevens/brondocumenten De sponsor moet ervoor zorgen dat in het protocol of in een andere schriftelijke overeenkomst staat beschreven dat de onderzoeker(s)/instelling(en) zowel monitoren, auditen, beoordeling door een METC en inspectie door de bevoegde autoriteiten van het onderzoek zal/zullen toestaan, waarbij inzage in brongegevens/brondocumenten wordt gegeven Kwaliteitsbeheersing en kwaliteitsborging 6.12 Ethische aspecten Beschrijving van de ethische overwegingen met betrekking tot het onderzoek Verwerking en vastlegging van gegevens 6.14 Financiering en verzekering Financiering en verzekering, indien niet beschreven in een aparte overeenkomst.

61 6.15 Publicatiebeleid Publicatiebeleid, indien niet beschreven in een aparte overeenkomst Bijlagen (Opmerking: Daar het protocol en het klinisch onderzoeksrapport nauw verwant zijn, kan verdere relevante informatie gevonden worden in het ICH-richtsnoer Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports ).

62 7. INVESTIGATOR S BROCHURE 7.1 Inleiding De investigator s brochure (IB) is een compilatie van de klinische en pre-klinische gegevens over het/de onderzoeksproduct(en), die van belang zijn voor de bestudering van het/de product(en) bij proefpersonen. Het doel ervan is de onderzoekers en anderen die bij het onderzoek betrokken zijn inzicht te verschaffen in de basis voor het onderzoek en het belang te benadrukken van hun naleving van de voornaamste elementen van het protocol, zoals de dosis, de doseringsfrequentie/intervallen, de toedieningswijzen en de procedures voor het bewaken van de veiligheid. Tevens verschaft de IB het inzicht om de proefpersonen tijdens het verloop van het klinisch onderzoek te kunnen begeleiden. De informatie moet worden gepresenteerd in een bondige, eenvoudige, objectieve, goed afgewogen en niet-wervende vorm, zodat een clinicus, of potentiële onderzoeker, in staat is die te begrijpen en zijn/haar eigen, onbeïnvloede afweging van de risico s en voordelen van het voorgestelde onderzoek kan maken. Om die reden moet in het algemeen een gekwalificeerd medicus deelnemen aan het samenstellen van de IB, maar de inhoud van de IB moet worden goedgekeurd door de disciplines die de beschreven gegevens hebben aangeleverd. Dit richtsnoer beschrijft de minimumhoeveelheid informatie die een IB moet bevatten en geeft aanwijzingen voor de structuur ervan. Het valt te verwachten dat het type en de hoeveelheid informatie die beschikbaar is, zal variëren al naar gelang het ontwikkelingsstadium van het onderzoeksproduct. Als het onderzoeksproduct al op de markt is en de farmacologie alom bekend is bij beoefenaars van de medische professie, dan kan het zijn dat een uitgebreide IB niet nodig is. Daar waar de bevoegde autoriteiten het toestaan, kan een basale productinformatiebrochure, bijsluiter, of goedgekeurde productinformatie een geschikt alternatief zijn, op voorwaarde dat deze recente, uitvoerige en gedetailleerde informatie bevat over alle aspecten van het onderzoeksproduct die voor de onderzoeker van belang kunnen zijn. Als een product dat al in de handel is bestudeerd wordt voor een nieuwe toepassing (dat wil zeggen een nieuwe indicatie), dan moet een specifieke IB voor dat nieuwe gebruik worden samengesteld. De IB moet tenminste jaarlijks worden geëvalueerd en indien nodig herzien in overeenstemming met de schriftelijke procedures van de sponsor. Een frequentere revisie kan passend zijn, afhankelijk van het ontwikkelingsstadium en het beschikbaar komen van relevante nieuwe informatie. Relevante nieuwe informatie kan echter ook zo belangrijk zijn dat die overeenkomstig de GCP-regels verstrekt moet worden aan de onderzoekers, en mogelijk ook aan de METC s en/of bevoegde autoriteit(en), voordat één en ander in een herziene IB wordt opgenomen. In het algemeen is het de verantwoordelijkheid van de sponsor ervoor te zorgen dat een bijgewerkte IB beschikbaar is voor de onderzoeker(s), en de onderzoekers zijn er verantwoordelijk voor dat de bijgewerkte IB voor de verantwoordelijke METC s beschikbaar is. In het geval dat een onderzoek door de onderzoeker zelf wordt gesponsord moet de sponsor-onderzoeker nagaan of er een IB beschikbaar is bij de commerciële fabrikant. Als het onderzoeksproduct afkomstig is van de sponsor-onderzoeker zelf, dan moet hij of zij de nodige informatie verschaffen aan het personeel dat aan het onderzoek meewerkt. In die gevallen waar het samenstellen van een formele IB niet haalbaar is, moet de sponsor-onderzoeker, ter vervanging, in het onderzoeksprotocol een uitgebreid gedeelte met achtergrondinformatie opnemen, dat de minimaal vereiste actuele informatie bevat die in dit richtsnoer staat beschreven.

63 7.2 Algemene overwegingen De IB moet bevatten: Titelpagina Deze moet de naam van de sponsor, de identiteit van elk onderzoeksproduct (het researchnummer, de chemische of de goedgekeurde generieke naam, en de handelsnaam/namen daar waar dit wettelijk is toegestaan en door de sponsor wordt verlangd), en de datum van vrijgifte vermelden. Een versienummer en een verwijzing naar het nummer en de datum van de versie die wordt vervangen, is ook aan te bevelen. Een voorbeeld wordt gegeven in Appendix Verklaring van vertrouwelijkheid De sponsor kan een verklaring willen opnemen als instructie voor de onderzoeker/ontvangers van de IB om die als een vertrouwelijk document te behandelen, louter en alleen ter informatie van en gebruik door het onderzoeksteam en de METC. 7.3 Inhoud van de investigator s brochure De IB moet de volgende onderdelen bevatten, elk met literatuurreferenties, indien van toepassing: Inhoudsopgave Een voorbeeld van een inhoudsopgave wordt gegeven in Appendix Samenvatting Een korte samenvatting (van bij voorkeur niet meer dan twee pagina s) moet worden gegeven, waarin de belangrijkste beschikbare fysische, chemische, farmaceutische, farmacologische, toxicologische, farmacokinetische, metabole en klinische informatie wordt belicht die van belang is voor het klinisch ontwikkelingsstadium van het onderzoeksproduct Inleiding Een korte inleidende verklaring moet worden verstrekt die de chemische naam (en de generieke en merkna(a)m(en), indien goedgekeurd) van het/de onderzoeksproduct(en) bevat, alle werkzame bestanddelen, de farmacologische groep van het onderzoeksproduct en de te verwachten positie binnen deze groep (bijv. voordelen), de basis voor uitvoering van het onderzoek met het/de onderzoeksproduct(en), en de te verwachten profylactische, therapeutische, of diagnostische indicatie(s). Tenslotte moet in de inleidende verklaring de algemene aanpak worden geschetst die gevolgd zal worden bij de evaluatie van het onderzoeksproduct Fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen en formulering Er moet een beschrijving worden gegeven van de werkzame stoffen van het onderzoeksproduct (waaronder begrepen de chemische en/of structuurformule(s)) en een korte samenvatting van de relevante fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen. Om passende veiligheidsmaatregelen te kunnen nemen tijdens het verloop van het onderzoek moet een beschrijving van de te gebruiken formulering(en), waaronder begrepen de hulpstoffen, worden verstrekt en verantwoord, indien dit van klinisch belang is. Ook moeten instructies voor de opslag en het beheer van de doseringsvorm(en) worden gegeven. Elke structurele gelijkenis met andere bekende verbindingen moet worden vermeld.

64 7.3.5 Pre-klinisch onderzoek Inleiding : De resultaten van alle relevante pre-klinische farmacologie-, toxicologie-, farmacokinetiek- en metabolisme-onderzoeken met het onderzoeksproduct moeten in een samenvatting worden verstrekt. Deze samenvatting moet de gebruikte methodologie, de resultaten, en een discussie over de relevantie van de bevindingen voor het onderzochte middel en de mogelijke ongunstige en onbedoelde effecten bij mensen behandelen. De informatie die wordt verstrekt kan de volgende gegevens bevatten, al naar gelang van toepassing en indien bekend/beschikbaar: Geteste diersoorten Aantal en geslacht van de dieren in elke groep Doseringseenheid (bijv. milligram/kilogram (mg/kg)) Doseringsinterval Toedieningsweg Duur van de toediening Informatie over de systemische verdeling Duur van de nazorg na toediening Resultaten, waaronder begrepen de volgende aspecten: Aard en frequentie van de farmacologische of toxische effecten Hevigheid of intensiteit van de farmacologische of toxische effecten Tijd voor de aanvang van effect Reversibiliteit van de effecten Duur van de effecten Dosis-werkingsrelatie Een tabel of puntsgewijze opsomming moet daar waar mogelijk worden gebruikt om de duidelijkheid van de presentatie te verhogen. De volgende onderdelen moeten de belangrijkste bevindingen uit de onderzoeken behandelen, inclusief de dosis werkingsrelatie voor de waargenomen effecten, de relevantie voor de mens, en enig ander aspect dat bij de mens bestudeerd moet worden. De effectieve en niet-toxische doseringen zoals bepaald in dezelfde diersoort moeten vergeleken worden, indien van toepassing (d.w.z. de therapeutische index moet worden besproken). De relevantie van deze informatie voor de voorgestelde dosering bij de mens moet aan de orde komen. Waar mogelijk moeten vergelijkingen worden gemaakt in termen van concentraties in bloed en weefsel, in plaats van op basis van mg/kg. a. Pre-klinische farmacologie Een samenvatting van de farmacologische aspecten van het onderzoeksproduct en, indien van toepassing, van de belangrijkste metabolieten zoals bestudeerd in proefdieren moet worden opgenomen. Een dergelijke samenvatting moet onderzoeken bevatten naar de mogelijke therapeutische activiteit (bijv. werkzaamheidsmodellen, receptorbinding, en specificiteit) als ook onderzoeken naar de veiligheid (bijv. speciale onderzoeken naar de farmacologische werking anders dan het/de bedoelde therapeutische effect(en)). b. Farmacokinetiek en metabolisme in dieren Er moet een samenvatting van de farmacokinetiek en biologische omzetting en overige verdeling in het lichaam van het onderzoeksproduct in alle bestudeerde soorten gegeven worden. In de discussie over de bevindingen moet de absorptie en de lokale en systemische biologische beschikbaarheid van het onderzoeksproduct en de metabolieten

65 aan de orde komen, en de relatie met de farmacologische en toxicologische bevindingen in proefdieren. c. Toxicologie Een samenvatting van de toxicologische effecten die in relevante onderzoeken gevonden zijn, uitgevoerd in verschillende diersoorten, moet beschreven worden met de volgende indeling, indien van toepassing: Enkelvoudige dosering Meervoudige dosering Carcinogeniteit Speciale onderzoeken (bijv. naar irriterende en sensibiliserende eigenschappen) Reproductie toxicologie Genotoxiciteit (mutageniteit) Effecten bij de mens Inleiding: Een grondige discussie over de bekende effecten van het/de onderzoeksproduct(en) bij de mens moet worden gegeven, inclusief informatie over farmacokinetiek, metabolisme, farmacodynamiek, dosis-werkingsrelatie, veiligheid, werkzaamheid, en andere farmacologische effecten. Waar mogelijk moet een samenvatting van elk afgesloten klinisch onderzoek worden gegeven. Ook moet informatie worden verschaft betreffende resultaten van elke toepassing van het/de onderzoeksproduct(en) anders dan die uit klinisch onderzoek, zoals uit ervaringen tijdens de fase na toelating tot de markt. a) Farmacokinetiek en metabolisme bij de mens Een samenvatting van de informatie over de farmacokinetiek van het/de onderzoeksproduct(en) moet worden gegeven, met inbegrip van de volgende gegevens, indien beschikbaar: Farmacokinetiek (inclusief metabolisme, indien van toepassing, en absorptie, plasma-eiwitbinding, verdeling en uitscheiding). Biologische beschikbaarheid van het onderzoeksproduct (absoluut, waar mogelijk, en/of relatief) waarbij gebruik wordt gemaakt van een referentie- doseringsvorm. Subpopulatie (bijv. geslacht, leeftijd, en verstoorde orgaanfunctie). Interacties (bijv. interacties met geneesmiddelen en het effect van voedsel). Andere farmacokinetische gegevens (bijv. resultaten van populatieonderzoeken die zijn uitgevoerd binnen klinische onderzoeken). b) Veiligheid en werkzaamheid Er moet een samenvatting worden gegeven van de informatie over de veiligheid van het/de onderzoeksproduct(en) (inclusief de metabolieten, indien van toepassing), de farmacodynamiek, werkzaamheid en dosis-werkingsrelatie die zijn verkregen uit voorafgaand klinisch onderzoek (in gezonde vrijwilligers en/of patiënten). De implicaties van deze informatie moeten worden besproken. In de gevallen waar een aantal klinische onderzoeken is afgerond kan een samenvatting van de veiligheid en werkzaamheid uit meerdere onderzoeken, gerangschikt per indicatie in subgroepen, een duidelijke presentatie van de gegevens opleveren. Samenvattingen in tabelvorm van bijwerkingen voor alle klinische onderzoeken (voor alle bestudeerde indicaties) kunnen nuttig zijn. Belangrijke verschillen in het patroon/de incidentie van de bijwerkingen bij vergelijking van indicaties en subgroepen moeten worden besproken. De IB moet een beschrijving geven van de mogelijke risico s en bijwerkingen die verwacht kunnen worden op basis van voorafgaande ervaringen met het onderzoeksproduct en met verwante producten. Er moet tevens een beschrijving gegeven worden van de

66 voorzorgsmaatregelen of speciale observatie die moet worden uitgevoerd als onderdeel van het experimentele gebruik van het/de product(en). c) Ervaring na toelating tot de markt In de IB moeten de landen worden vermeld waar een handelsvergunning voor het onderzoeksproduct is verleend, of waar het al op de markt is. Alle significante informatie afkomstig van het gebruik nadat het op de markt is gebracht, moet worden samengevat (bijv. formuleringen, doseringen, toedieningswegen en bijwerkingen). De IB moet ook een opsomming geven van alle landen waar een handelsvergunning is verleend voor het onderzoeksproduct of waar het uit de markt is genomen of uit de procedure voor het verlenen van een handelsvergunning is teruggetrokken Samenvatting van gegevens en aanwijzingen voor de onderzoeker Dit onderdeel moet een algemene discussie van de pre-klinische en klinische gegevens bevatten en moet, waar mogelijk, de informatie samenvatten uit verschillende bronnen inzake de verschillende aspecten van het/de onderzoeksproduct(en). Op deze wijze wordt de onderzoeker voorzien van de meest informatieve interpretatie van de beschikbare gegevens en van een beoordeling van de implicaties van de informatie ten behoeve van toekomstig klinisch onderzoek. Waar van toepassing moeten de gepubliceerde rapporten over verwante producten worden besproken. Dit kan de onderzoeker helpen te anticiperen op bijwerkingen of andere problemen in klinische onderzoeken. Het voornaamste doel van dit onderdeel is de onderzoeker een duidelijk begrip te verschaffen van de mogelijke risico s en bijwerkingen en van de specifieke tests, waarnemingen en voorzorgsmaatregelen die nodig kunnen zijn voor een klinisch onderzoek. Dit begrip moet gebaseerd zijn op de beschikbare fysische, chemische, farmaceutische, farmacologische, toxicologische en klinische informatie over het/de onderzoeksproduct(en). Ook moeten aan de klinisch onderzoeker aanwijzingen worden gegeven voor het herkennen en behandelen van een mogelijke overdosis en bijwerkingen, die gebaseerd zijn op eerdere ervaringen bij de mens en op de farmacologie van het onderzoeksproduct.

67 7.4 APPENDI 1: TITELPAGINA (Voorbeeld) NAAM VAN DE SPONSOR Product: Researchnummer: Naam/namen: Chemische, Generieke (indien goedgekeurd) Handelsnaam/-namen (indien wettelijk toegestaan en door de sponsor gewenst) INVESTIGATOR S BROCHURE Versienummer: Datum van uitgifte: Vervangt vorig versienummer: Datum:

68 7.5 APPENDI 2: INHOUDSOPGAVE VAN DE INVESTIGATOR S BROCHURE (Voorbeeld) - Geheimhoudingsverklaring (facultatief) - Handtekeningenpagina (facultatief) 1. Inhoudsopgave Samenvatting Inleiding Fysische, chemische en farmaceutische eigenschappen en formulering Pre-klinische onderzoeken Pre-klinische farmacologie Farmacokinetiek en productmetabolisme in dieren Toxicologie Effecten bij de mens Farmacokinetiek en productmetabolisme bij de mens Veiligheid en werkzaamheid Ervaring na toelating tot de markt Samenvatting van gegevens en aanwijzingen voor de onderzoeker... NB. Verwijzingen naar 1. Publicaties 2. Rapporten Deze verwijzingen moeten aan het einde van elk hoofdstuk vermeld worden. Appendices (zo die er zijn).

69 8. ESSENTIËLE DOCUMENTEN VOOR HET UITVOEREN VAN EEN KLINISCH ONDERZOEK 8.1 Inleiding Essentiële documenten zijn de documenten die elk afzonderlijk en als geheel de evaluatie mogelijk maken van de uitvoering van een onderzoek en van de kwaliteit van de geproduceerde gegevens. Deze documenten dienen om aan te tonen dat de onderzoeker, de sponsor en de monitor werken in overeenstemming met de maatstaven van Good Clinical Practice en met alle relevante wettelijke vereisten. Essentiële documenten dienen ook een aantal andere belangrijke doelen. Het tijdig archiveren van essentiële documenten op de locaties van de onderzoeker/instelling en van de sponsor kan een belangrijke bijdrage leveren aan een geslaagde uitvoering van een onderzoek door de onderzoeker, de sponsor en de monitor. Dit zijn ook de documenten die gewoonlijk worden geaudit door de onafhankelijke auditor van de sponsor en die worden geïnspecteerd door de bevoegde autoriteit(en) als onderdeel van het proces om de betrouwbaarheid van de uitvoering van het onderzoek en de integriteit van de verzamelde gegevens te bevestigen. Hieronder volgt een opsomming van de documenten die tenminste als essentiële documenten beschouwd worden. De verschillende documenten zijn in drie groepen onderverdeeld, overeenkomstig de fase van het onderzoek waarin ze normaal gesproken worden aangemaakt: 1) Voor de aanvang van de klinische fase van het onderzoek, 2) tijdens de klinische uitvoering van het onderzoek, en 3) na het voltooien of stopzetten van het onderzoek. Het doel van elk document wordt beschreven en of het moet worden gearchiveerd in de archieven van de onderzoeker/instelling, van de sponsor, of van beide. Het is aanvaardbaar om enkele documenten te combineren, op voorwaarde dat de individuele elementen gemakkelijk te identificeren zijn. Er moet een hoofddossier aangelegd worden aan het begin van het onderzoek, zowel op de locatie van de onderzoeker/instelling als ten kantore van de sponsor. Het definitief afronden van een onderzoek kan alleen plaatsvinden als de monitor zowel de dossiers van de onderzoeker/instelling als die van de sponsor heeft gecontroleerd en daarbij heeft bevestigd dat alle benodigde documenten in de juiste dossiers aanwezig zijn. Alle documenten die in dit richtsnoer worden genoemd kunnen in aanmerking komen voor een audit door een auditor van de sponsor en voor inspectie door de bevoegde autoriteit(en), en moeten daarvoor beschikbaar zijn.

70 8.2 Voorafgaand aan de klinische fase van het onderzoek Tijdens deze voorbereidingsfase moeten de volgende documenten worden aangemaakt en in de archieven aanwezig zijn voordat het onderzoek formeel kan beginnen. Titel document Doel Te vinden in archief van INVESTIGATOR S BROCHURE Om vast te leggen dat relevante en bijgewerkte wetenschappelijke informatie betreffende het onderzoeksproduct aan de onderzoeker is verstrekt Onderzoeker/ instelling Sponsor GETEKEND PROTOCOL EN PROTOCOL- AMENDEMENTEN, INDIEN AANWEZIG, EN VOORBEELD CASE REPORT FORM (CRF) Om vast te leggen dat de onderzoeker en de sponsor overeenstemming hebben bereikt over het protocol, het/de amendement(en) en het Case Report Form (CRF) INFORMATIE DIE IS GEGEVEN AAN DE PROEFPERSOON INFORMED CONSENT-FORMULIER (inclusief alle van toepassing zijnde vertalingen) Om de informed consent vast te leggen ALLE ANDERE SCHRIFTELIJKE INFORMATIE Om vast te leggen dat de proefpersonen relevante schriftelijke informatie (inhoud en formulering) zullen krijgen om hen in staat te stellen een volledige informed consent te geven WERVINGSADVERTENTIE (indien gebruikt) Om vast te leggen dat wervingsmethoden passend en niet dwingend zijn FINANCIËLE ASPECTEN VAN HET ONDERZOEK Om de financiële overeenkomst tussen de onderzoeker/instelling en de sponsor van het onderzoek vast te leggen

71 Titel document Doel Te vinden in archief van VERZEKERINGSVERKLARING (waar vereist) Om vast te leggen dat er schadevergoeding beschikbaar is voor (de) proefpersoon/ proefpersonen in geval van letsel in verband met het onderzoek Onderzoeker/ instelling Sponsor GETEKENDE OVEREENKOMST TUSSEN BETROKKEN PARTIJEN, BIJV. onderzoeker/instelling en sponsor onderzoeker/instelling en CRO sponsor en CRO onderzoeker/instelling en autoriteit(en) (waar vereist) Om afspraken vast te leggen (waar vereist) GEDAGTEKEND, SCHRIFTELIJK POSITIEF OORDEEL VAN DE METC OVER HET VOLGENDE: protocol en eventuele protocolamendement(en) case report forms (indien van toepassing) informed consent-formulier(en) alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersoon/-personen wordt verstrekt advertentie voor werving van proefpersonen (indien gebruikt) vergoeding aan proefpersonen (indien van toepassing) alle andere documenten die een positief oordeel hebben gekregen Om vast te leggen dat het klinisch onderzoek positief is beoordeeld door de METC. Om het versienummer en de datum van het/de document(en) vast te leggen

72 Titel document Doel Te vinden in archief van SAMENSTELLING VAN DE METC Om vast te leggen dat de samenstelling van de METC in overeenstemming is met GCP Onderzoeker/ instelling Sponsor (waar vereist) TOESTEMMING/GOEDKEURING/ AANMELDING VAN PROTOCOL BIJ BEVOEGDE AUTORITEITEN (waar vereist) Om vast te leggen dat toestemming/goedkeuring door, of aanmelding bij de bevoegde autoriteit(en) heeft plaatsgevonden voordat het klinisch onderzoek is begonnen, in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten (waar vereist) (waar vereist) CURRICULUM VITAE EN/OF ANDERE RELEVANTE DOCUMENTEN OM DE KWALIFICATIES VAN DE ONDERZOEKER(S) EN SUB-ONDERZOEKER(S) AAN TE TONEN Om bevoegdheden en bekwaamheden vast te leggen, waaruit de geschiktheid blijkt om onderzoek uit te voeren en/of medische supervisie uit te oefenen over proefpersonen NORMAALWAARDEN/REFERENTIE- INTERVALLEN VOOR MEDISCHE/ LABORATORIUM/TECHNISCHE PROCEDURES EN/OF BEPALINGEN ZOALS BESCHREVEN IN HET PROTOCOL Om de normaalwaarden en referentie-intervallen van de bepalingen vast te leggen MEDISCHE/LABORATORIUM/TECHNISCHE PROCEDURES/BEPALINGEN certificatie of accreditatie of vastgestelde interne kwaliteitsbeheersing en/of externe kwaliteitsbeoordeling of andere validatie (waar vereist) Om de geschiktheid van de faciliteiten ter uitvoering van de vereiste bepalingen en de betrouwbaarheid van de resultaten te ondersteunen (waar vereist)

73 Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ instelling Sponsor VOORBEELDEN VAN ETIKETTEN VOOR DE VERPAKKING VAN HET ONDERZOEKS- PRODUCT Om de naleving van relevante regels voor etikettering en de geschiktheid van de instructies verstrekt aan de proefpersonen vast te leggen INSTRUCTIES VOOR HET HANTEREN VAN HET/DE ONDERZOEKSPRODUCT(EN) EN ONDERZOEKSMATERIALEN (indien niet in het protocol of in de IB beschreven) Om de instructies vast te leggen die nodig zijn om te zorgen voor het adequaat opslaan, verpakken, verstrekken en gebruik van de onderzoeksproducten en ander onderzoeksmateriaal VRACHTBRIEVEN VOOR ONDERZOEKS- PRODUCT(EN) EN ONDERZOEKSMATERIAAL Om de verzenddatum, de batchnummers en wijze van verzending van (het) onderzoeksproduct(en) en onderzoeksmateriaal vast te leggen. Hierdoor is het mogelijk om het batchnummer, de omstandigheden bij het vervoer en het beheer van deze producten te controleren ANALYSECERTIFICATEN VAN VERZONDEN ONDERZOEKSPRODUCT(EN) Om de identiteit, zuiverheid en de sterkte van de onderzoeksgeneesmiddelen die tijdens het onderzoek gebruikt zullen worden vast te leggen PROCEDURES VOOR HET VERBREKEN VAN DE CODE BIJ GEBLINDEERDE ONDERZOEKEN Om vast te leggen hoe, in noodgevallen, de identiteit van een geblindeerd geneesmiddel in onderzoek kan worden onthuld zonder de blindering van het onderzoek voor de overige proefpersonen te verbreken (bij derden indien van toepassing)

74 Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ instelling Sponsor MASTER RANDOMISATIELIJST Om de methode van randomisering van de onderzoekspopulatie vast te leggen (door derden indien van toepassing) RAPPORTAGE VAN MONITORBEZOEK VÓÓR AANVANG VAN HET ONDERZOEK Om vast te leggen dat de onderzoekslocatie geschikt is voor het klinisch onderzoek (mag gecombineerd worden met ) RAPPORTAGE VAN DE AANVANG VAN HET KLINISCH ONDERZOEK Om vast te leggen dat de procedures inzake het klinisch onderzoek doorgenomen zijn met de onderzoeker en met het betrokken onderzoeksteam (mag gecombineerd worden met )

75 8.3 Tijdens de klinische uitvoering van het onderzoek Behalve dat bovengenoemde documenten in de archieven aanwezig moeten zijn, moet gedurende het onderzoek het volgende aan de archieven worden toegevoegd als bewijs dat alle nieuwe relevante informatie wordt vastgelegd zodra die beschikbaar komt. Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ Instelling Sponsor BIJGEWERKTE VERSIES VAN DE INVESTIGATOR S BROCHURE Om vast te leggen dat de onderzoeker tijdig van nieuwe relevante informatie op de hoogte wordt gesteld ALLE WIJZIGINGEN VAN: protocol/amendement(en) en CRF s informed consent-formulier alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt wervingsadvertentie (indien gebruikt) Om wijzigingen tijdens het onderzoek van deze aan het onderzoek gerelateerde documenten vast te leggen VASTGELEGD EN VAN EEN DATUM VOORZIEN POSITIEF OORDEEL VAN DE METC OVER HET VOLGENDE: protocolamendement(en) wijziging(en) in informed consent-formulier alle andere schriftelijke informatie die aan de proefpersoon wordt verstrekt wervingsadvertentie (indien gebruikt) alle andere documenten waarvoor een positief oordeel is gegeven doorlopende beoordeling van het onderzoek (waar noodzakelijk) Om vast te leggen dat het/de amendement(en) en/of de wijziging(en) aan de METC zijn voorgelegd en een positief oordeel hebben gekregen. Om het versienummer en de datum van het/de document(en) vast te leggen AUTORISATIES/GOEDKEURINGEN/AAN- MELDINGEN BIJ BEVOEGDE AUTORITEITEN WAAR VEREIST VAN: protocolamendement(en) en andere documenten Om vast te leggen dat de relevante regelgeving wordt nageleefd (waar vereist)

76 Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ instelling Sponsor CURRICULUM VITAE VAN NIEUWE ONDERZOEKERS EN/OF SUB-ONDERZOEKERS (zie ) BIJGEWERKTE VERSIE(S) VAN NORMAALWAARDEN/REFERENTIE- INTERVALLEN VOOR MEDISCHE/ LABORATORIUM/ TECHNISCHE PROCEDURE(S)/BEPALINGEN DIE IN HET PROTOCOL STAAN BESCHREVEN Om de normaalwaarden en de referentie-intervallen die gedurende het onderzoek worden gewijzigd vast te leggen NIEUWE VERSIES VAN MEDISCHE/LABORATORIUM/TECHNISCHE PROCEDURES/BEPALINGEN certificatie of accreditatie of vastgestelde kwaliteitsbeheersing en/of externe kwaliteitsbeoordeling of andere validatie (waar vereist) Om vast te leggen dat de bepalingen gedurende de gehele onderzoeksperiode toereikend zijn (waar vereist) DOCUMENTATIE VAN VERZENDING VAN HET/DE ONDERZOEKSPRODUCT(EN) EN ANDERE AAN HET ONDERZOEK GERELATEERDE MATERIALEN ANALYSECERTIFICAAT/-CERTIFICATEN VOOR NIEUWE BATCHES VAN DE ONDERZOEKSPRODUCTEN (zie ) (zie ) RAPPORTEN VAN MONITORBEZOEKEN Om de bezoeken van de monitor aan de onderzoekslocatie en zijn/haar bevindingen daarbij vast te leggen

77 Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ instelling Sponsor RELEVANTE CONTACTEN ANDERS DAN BEZOEKEN AAN DE ONDERZOEKSLOCATIE - brieven - vergadernotities - telefoonnotities Om alle overeenkomsten en belangrijke discussies met betrekking tot de administratie van het klinisch onderzoek, afwijkingen van het protocol, de uitvoering van het klinisch onderzoek en de rapportage van adverse events vast te leggen GETEKENDE INFORMED CONSENT- FORMULIEREN Om vast te leggen dat van elke proefpersoon de toestemming is verkregen in overeenstemming met GCP en met het protocol, en wel op een datum die voorafgaat aan de deelname aan het onderzoek. Tevens om de toestemming voor directe inzage vast te leggen (zie 8.2.3) BRONDOCUMENTEN Om vast te leggen dat de proefpersoon inderdaad bestaat en om de integriteit van de verzamelde onderzoeksgegevens te onderbouwen. Dit omvat oorspronkelijke documenten die gerelateerd zijn aan het klinisch onderzoek, de medische behandeling en de ziektegeschiedenis van de proefpersoon INGEVULDE, GETEKENDE EN VAN EEN DATUM VOORZIENE CASE REPORT FORMS (CRF S) Om vast te leggen dat de onderzoeker of een daartoe gemachtigd staflid van de onderzoeker de vastgelegde waarnemingen bevestigt (kopie) (origineel) DOCUMENTATIE VAN CORRECTIES IN HET CRF Om alle veranderingen/ toevoegingen of verbeteringen in het CRF, die zijn aangebracht nadat de oorspronkelijke gegevens waren ingevoerd, vast te leggen (kopie) (origineel)

78 Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ instelling Sponsor MELDING DOOR DE ONDERZOEKER AAN DE SPONSOR VAN SERIOUS ADVERSE EVENTS EN DE BIJBEHORENDE RAPPORTEN Melding van onderzoeker aan de sponsor van serious adverse events en de bijbehorende rapporten in overeenstemming met MELDING DOOR DE SPONSOR EN/OF ONDERZOEKER, INDIEN VAN TOEPASSING, AAN DE BEVOEGDE AUTORITEIT(EN) EN METC( S) VAN ONVERWACHTE ERNSTIGE BIJWERKINGEN EN VAN ANDERE VEILIGHEIDSINFORMATIE Melding door de sponsor en/of onderzoeker, waar van toepassing, aan de bevoegde autoriteit(en) en METC(s) van onverwachte ernstige bijwerkingen in overeenstemming met 5.17 en en van andere veiligheidsinformatie in overeenstemming met (waar vereist) MELDING VAN VEILIGHEIDSINFORMATIE DOOR DE SPONSOR AAN ONDERZOEKERS Melding van veiligheidsinformatie door de sponsor aan onderzoekers in overeenstemming met INTERIM- OF JAARLIJKSE RAPPORTEN AAN DE METC EN AUTORITEIT(EN) Tussentijdse of jaarlijkse rapporten aan de METC in overeenstemming met 4.10 en aan de autoriteit(en) in overeenstemming met (waar vereist) SCREENINGLIJST VAN PROEFPERSONEN VOOR HET KLINISCH ONDERZOEK Lijst van proefpersonen die gescreend zijn in de fase voorafgaand aan het onderzoek (waar vereist)

79 Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ instelling Sponsor CODELIJST PROEFPERSOON-IDENTIFICATIE Om vast te leggen dat de onderzoeker/ instelling beschikt over een vertrouwelijke lijst van namen van alle proefpersonen aan wie een klinisch onderzoeksnummer is toegewezen bij toelating tot het onderzoek. Stelt de onderzoeker/instelling in staat elke proefpersoon te identificeren INCLUSIELIJST PROEFPERSONEN Om de chronologische inclusie van proefpersonen vast te leggen door middel van een klinisch onderzoeksnummer VERANTWOORDING ONDERZOEKS- PRODUCTEN OP DE ONDERZOEKSLOCATIE Om vast te leggen dat de onderzoeksproducten zijn gebruikt in overeenstemming met het protocol HANDTEKENINGENLIJST Om de handtekeningen en parafen vast te leggen van alle personeelsleden die gemachtigd zijn om CRF s in te vullen en/of te corrigeren LIJST VAN BEWAARDE MONSTERS VAN LICHAAMSVLOEISTOFFEN OF WEEFSELS (indien van toepassing) Om locatie en identificatie van bewaarde monsters vast te leggen als heranalyse nodig is

80 8.4 Na voltooien of stopzetten van het onderzoek Na het voltooien of stopzetten van het onderzoek moeten alle documenten die genoemd zijn onder 8.2 en 8.3 gearchiveerd zijn, samen met de volgende documenten: Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ instelling Sponsor VERANTWOORDING ONDERZOEKSPRODUCT OP DE ONDERZOEKSLOCATIE Om vast te leggen dat de onderzoeksproducten zijn gebruikt volgens het protocol. Om volledige verantwoording af te leggen voor geneesmiddelen die op de onderzoekslocatie zijn ontvangen, aan de proefpersonen verstrekt, van de proefpersonen terugontvangen en aan de sponsor teruggezonden DOCUMENTATIE BETREFFENDE DE VERNIETIGING VAN HET ONDERZOEKS- PRODUCT Om de vernietiging van niet-gebruikte onderzoeksproducten door de sponsor of op de onderzoekslocatie vast te leggen (indien ter plekke vernietigd) GECOMPLETEERDE CODELIJST PROEFPERSOON-IDENTIFICATIE Om alle proefpersonen die meegedaan hebben aan het onderzoek te kunnen identificeren, als nazorg nodig is. Deze lijst moet als vertrouwelijk worden behandeld en gedurende een overeengekomen periode bewaard worden AUDIT-CERTIFICAAT (indien beschikbaar) Om vast te leggen dat een audit is uitgevoerd AFSLUITEND MONITOR-RAPPORT VAN HET ONDERZOEK RANDOMISATIECODE EN DOCUMENTATIE BETREFFENDE VERBREKING VAN DE ONDERZOEKSCODES Om vast te leggen dat alle vereiste activiteiten voor het afsluiten van het onderzoek zijn voltooid en dat kopieën van essentiële documenten in de juiste dossiers zijn gearchiveerd Aan sponsor geretourneerd om eventuele verbreking van codes vast te leggen

81 Titel document Doel Te vinden in archief van Onderzoeker/ instelling Sponsor DEFINITIEF RAPPORT VAN DE ONDERZOEKER AAN DE METC WAAR NODIG EN, INDIEN VAN TOEPASSING, AAN DE BEVOEGDE AUTORITEIT(EN) Om vast te leggen dat het onderzoek afgerond is KLINISCH ONDERZOEKSRAPPORT Om de resultaten en de interpretatie van het onderzoek vast te leggen (indien van toepassing)

82 Draaiboek voor het uitvoeren van klinisch onderzoek in het ziekenhuis GCP in het Ziekenhuis

83 Auteur Redactie Omslagontwerp Druk- en bindwerk Uitgave Uitgever : Drs. W. Ezerman : Drs. H. Pieterse : Profess Medical Consultancy B.V. : Profess Medical Consultancy B.V. : Profess Medical Consultancy B.V. : Profess Medical Consultancy B.V. Eerste druk juni 2000 Tweede druk december 2000 Derde druk juni 2001 CIP gegevens Koninklijke Bibliotheek, Den Haag Draaiboek klinisch onderzoek Draaiboek voor het uitvoeren van klinisch wetenschappelijk onderzoek in het ziekenhuis opgesteld door drs. W. Ezerman onder redactie van drs. H. Pieterse Amsterdam. ISBN gen NUGI 743 Trefw.: klinisch wetenschappelijk onderzoek Profess Medical Consultancy B.V. Paradijsvogel WP Heerhugowaard T F E info@profess.nl I Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij electronisch, mechanisch, door fotokopieën, opname of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever, met uitzondering van bijlage 3, het standaard CV. No part of this work may be reproduced in any form by print, photo print, microfilm or any other means without the prior written permission of the publisher. Voor zover het maken van kopieën is toegestaan op grond van art. 16b Auteurswet 1912 juncto het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351 zoals gewijzigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en art. 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in readers en andere compilatiewerken (art. 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden.

84 Inhoudopgave Inhoudsopgave... p. 03 Introductie... p. 04 Eerste contact... p. 05 Overweging tot deelname... p. 05 Initiëren van het onderzoek... p. 08 De start van het onderzoek... p. 12 Gedurende het onderzoek... p. 14 De afronding van het onderzoek... p. 15 Bijlagen: 1. Taken van de Onderzoeker 2. Taken van de Monitor 3. Standaard Curriculum Vitae 4. Beoordelingslijst voor de Ethiekcommissie 5. Informed Consent 6. Serious Adverse Events (SAE s): definitie en procedure 7. Inhoudsopgave van het onderzoeksdossier (ISF) 8. Handtekeningenlijst 9. Screeningslijst 10. Inclusielijst (codelijst) 11. Afkortingen

85 Draaiboek voor het uitvoeren van klinisch onderzoek in het ziekenhuis Introductie Dit draaiboek is ontstaan om tegemoet te komen aan de behoefte van veel onderzoeker en researchverpleegkundigen die aangeven graag met onderzoek bezig te zijn, maar door de bomen het bos niet meer zien. Daarnaast blijkt uit onze audits en trainingen dat er nogal eens iets schort aan de documentatie van essentiële gegevens aangaande klinisch onderzoek. Vaak schort het niet aan de wil om de administratie bij te houden, maar zijn zoveel zaken zo vanzelfsprekend voor degenen die het onderzoek uitvoeren, dat men er niet eens aan denkt om ze te documenteren. Het is echter zo bij klinisch wetenschappelijk onderzoek dat iets dat niet op papier staat, niet is gebeurd. Het gehele proces moet transparant zijn, van begin tot eind, ook nog 15 jaar nadat het onderzoek is afgerond. En dit is niet iets dat ons wordt opgedrongen door de farmaceutische industrie. Het is de overheid die hiermee wil bereiken dat we zorgvuldig met patiënten en klinische gegevens omgaan, en dat er te allen tijde terug kan worden gegaan naar de bron het onderzoeksdossier (ISF) - als er bijwerkingen optreden bij een product dat al enige tijd op de markt is. Het draaiboek is een handig instrument waarmee het onderzoeksteam - het onderzoeker en zijn medewerkers - alle belangrijke gegevens van een klinisch wetenschappelijk in een handig overzicht bijeen hebben. Tegelijkertijd voldoet U aan de eisen die ICH GCP en de WMO aan de administratie van klinisch wetenschappelijk onderzoek stellen. Gebruik van het draaiboek U kunt dit draaiboek gebruiken als handleiding voor het uitvoeren van een klinisch wetenschappelijk onderzoek. U kunt het gebruiken voor zowel GCP onderzoek dat wordt geïnitieerd door een farmaceutisch bedrijf als klinisch wetenschappelijk onderzoek dat U zelf opzet. Gebruik het draaiboek slechts voor één onderzoek, en bewaar het draaiboek in het onderzoeksdossier (ISF). Sponsor en Onderzoeker Er wordt in dit draaiboek over twee partijen gesproken. Volgens ICH GCP is de sponsor de partij die het onderzoek initieert en begeleidt, en de onderzoeker de partij die het onderzoek uitvoert. De WMO heeft het niet over sponsor en onderzoeker maar over verrichter en uitvoerder, waarbij de verrichter degene is die opdracht heeft gegeven voor de organisatie of uitvoering van een wetenschappelijk onderzoek (art. 1 lid 1 onder f, WMO). Voor ieder klinischwetenschappelijk onderzoek zijn deze partijen noodzakelijk en hebben ze hun eigen verantwoordelijkheden. Ook bij die onderzoeken waarbij de sponsor en de onderzoeker een partij zijn (Investigator Initated Trials) zullen alle taken door verschillende medewerkers uitgevoerd moeten worden, om de kwaliteit van de verzamelde gegevens te waarborgen. Bij onderzoek waarvoor de apotheker medicatie importeert uit het buitenland die niet s geregistreerd in Nederland, is de apotheker GCP verantwoordelijk (Wet op de Geneesmiddelenvoorziening, art. 55 BBA) en dient daardoor te fungeren als sponsor. Overigens wordt onder onderzoeker verstaan degene onder wiens verantwoording het onderzoek wordt uitgevoerd in het onderzoekscentrum en het personeel dat hem/haar hierbij ondersteunt, zoals researchverpleegkundigen, subonderzoekers, de apotheker en de laboratoriummanager. Volledigheid Wij pretenderen niet dat dit draaiboek volledig is, noch dat het in alle onderzoekssituaties van toepassing is. Wij weten tenslotte ook niet alles. Wij staan daarom open voor suggesties van gebruikers. Mocht u bij het gebruik van dit draaiboek tijdens uw onderzoek op zaken stuiten waarvan u vindt dat deze in dit draaiboek opgenomen zouden moeten worden, laat het ons dan weten. Wij breiden dit draaiboek graag uit met zinvolle en praktische zaken. Daar heeft iedereen namelijk wat aan. U vindt achterin een faxformulier voor uw feedback. Tenslotte Profess Medical Consultancy hoopt door middel van dit draaiboek bij te dragen aan een overzichtelijker, transparanter, en daardoor plezieriger en professioneler onderzoeksproces. Amsterdam, juni 2001

86 EERSTE CONTACT TUSSEN ARTS EN VERTEGENWOORDIGER VAN DE SPONSOR OVER NIEUW MEDISCH-WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK 1. Datum eerste contact met vertegenwoordiger: / / - Doel afspraak:... - Naam vertegenwoordiger/contactpersoon:... - Samenvatting protocol (protocol outline) aanwezig - Samenvatting bijgewerkte Investigator s Brochure aanwezig - Protocol en Investigator s Brochure aanwezig - Afspraak gemaakt voor pre-study visite: / / - Wie is er aanwezig tijdens het gesprek?... - Hoe lang duurt het gesprek? - Wat is het doel van het gesprek? - Wil de monitor andere afdelingen zien / medewerkers spreken? OVERWEGING TOT DEELNAME 2. Hoofdonderzoeker: leest protocol en overige documentatie - Protocolnummer en versie:... - Indicatiegebied:... - Aandachtspunten: - Duidelijke procedures? - Haalbare procedures (zoals in uw praktijk normaal zijn)? - Realistische inclusie- en exclusiecriteria? - Realistische inclusieperiode? - Zijn de patiënten die worden gezocht volgens het protocol aanwezig in de praktijk of kunnen ze worden doorverwezen via andere afdelingen/bronnen? - Controleer patiëntendossiers van eigen afdeling op mogelijke proefpersonen - Recruteringsperiode: weken / maanden - Experimentele aard van onderzoek (vernieuwend middel)? - Minimum aantal patiënten te leveren:... - Vergoeding voor onderzoek (voorstel):... - Betaling ρ per volledig ingevulde CRF visite ρ per vastgestelde periode ρ na afloop van het onderzoek ρ omvat ook bedragen voor apotheek en laboratorium - Onderzoeker betrokken bij publicatie? - Geldende kwaliteitseisen: ICH GCP / Verklaring van Helsinki / WMO - o.a.: krijgt de monitor zonder meer directe toegang tot de patiëntengegevens?

87 - Haalbaarheidscriteria - Voldoende tijd om onderzoek te doen? - Voldoende ondersteunend personeel beschikbaar? - Voldoende ruimte / bedden / middelen beschikbaar? - Voldoende patiënten die voldoen aan inclusie- en exclusiecriteria? - Aantoonbaar bewijs aanwezig dat deze patiënten voorhanden zijn? -...Aantal lopende onderzoeken in onderzoekslocatie met dezelfde indicatie: Opmerkinge n: Overige documenten: - Onderzoekersbrochure: melding van alle onderzoeken met het product en de resultaten (inclusief bijwerkingen)? - Case Report Form - overzichtelijk, volledig en makkelijk in te vullen? - Welke delen van het CRF zijn te beschouwen als brondocument? - Informed Consent: voldoet het aan ICH GCP en eisen van de onderzoekslocatie? 3. Afspraak gemaakt voor pre-study visite: / / - Wie is er aanwezig tijdens het gesprek? - Hoe lang duurt het gesprek? - Wat is het doel van het gesprek? - Wil de monitor andere afdelingen zien / medewerkers spreken? 4. Deelname NEE - Reden(en):... - Aanbeveling voor ander onderzoekscentrum:... - Informeer contactpersoon sponsor - Berg het draaiboek op in uw algemene onderzoeksdossier (ISF) 5. Deelname JA - Vraag bij multicenter onderzoek na bij de monitor welke commissie zal optreden als eerstbeoordelende commissie (METC) - Naam beoordelende METC:... - Contactpersoon:... - Onderzoekscoördinator:... - Informeer ethiekcommissie en directie van eigen onderzoekslocatie: - vraag om beoordelingsprocedure - vraag vergaderrooster van lokale ethiekcommissie

88 - vraag welke zaken zij beoordelen op lokale uitvoerbaarheid en zorg dat ze de juiste documenten aangeleverd krijgen vóór de volgende vergadering - contactpersoon van de lokale ethiekcommissie:... - moet het onderzoeker uitleg geven over het protocol tijdens de vergadering? - informeer directie / vertegenwoordigingsorgaan - andere aanmeldingsprocedure (financiën)? - verkrijg schriftelijke goedkeuring voor het uitvoeren van het onderzoek van de directie en de lokale ethiekcommissie - fax schriftelijke goedkeuring door naar de onderzoekscoördinator en de monitor - Informeer monitor/cra over goedkeuring van de ethiekcommissie en spreek datum initiatievisite af Naam monitor:... Telefoonnummer monitor:... adres monitor:... Datum initiatievisite:... - Berg gegevens en documentatie omtrent de initiatievisite op in het onderzoeksdossier (ISF) - Zorg voor een onderzoeksdossier (ISF) en houd dit bij - Zie punt 6, bijlage 7 en hoofdstuk 8.2 en 8.3 van het ICH GCP Richtsnoer.

89 INITIËREN VAN HET ONDERZOEK PROTOCOL NUMMER :... PROTOCOL CODE :... SPONSOR: Zet een onderzoeksdossier (ISF) op aan de hand van bijlage 7 of ICH GCP hoofdstuk 8 (Essentiële Documenten) - Gebruik één of twee grote ordners - Zet het protocolnummer op de rug (niet de sponsornaam!) - Voeg inhoudsopgave toe (bijlage 7) - Voeg tabbladen toe met kopjes die verwijzen naar de inhoudsopgave ρ N.v.t.: sponsor levert onderzoeksdossier (ISF) aan - Controleer dossier aan de hand van bijlage 7 7. Stel medewerkers aan voor het onderzoek - Let op kwalificaties (BIG registratie waar nodig), training (bekend en vastgelegd) - Laat alle medewerkers een CV invullen (bijlage 3) en berg deze op in onderzoeksdossier (ISF) - Laat alle medewerkers de Handtekeningenlijst (bijlage 5) invullen, geef aan welke taken iedereen gaat uitvoeren, teken de lijst af en berg de lijst op in het onderzoeksdossier (ISF) 8. Informeer de eigen afdeling over het onderzoek d.m.v.: - interne memo - bijeenkomst (datum: ) - Berg de memo en/of de notulen van de bijeenkomst op in het onderzoeksdossier (ISF) 9. Overige afdelingen binnen onderzoekslocatie die betrokken zijn bij het onderzoek Afdeling Contactpersoon (+ telefoonnummer) Rol in het onderzoek 10. Interne logistiek

90 - Informeer de hoofdreceptie: - Geef de naam en indicatiegebied van onderzoek door - Geef door wie contactpersoon is (+ tel nummer) - Geef door waar en bij wie patiënten zich kunnen melden voor het onderzoek - Intern faxnummer:... - Intern postadres:... - Algemeen contactpersoon voor het onderzoek: Informeer laboratorium over het onderzoek en vraag de volgende documenten: ρ Normaalwaarden (getekend en gedateerd door laboratorium manager) ρ Laboratorium certificaat (of enige andere vorm van accreditatie) ρ CV van het hoofd van het laboratorium (gebruik evt. bijlage 3) ρ Confidentiality agreement van het hoofd van het laboratorium - Bespreek taken van laboratorium - Regel procedures: - aanleveren van samples / laboratoriummateriaal - ontvangst van uitslagen - Berg alle documenten en vastgelegde afspraken op in het onderzoeksdossier (ISF) 12. Informeer apotheek over het onderzoek en vraag om de volgende documenten: ρ CV van apotheker (gebruik evt. bijlage 3) ρ Confidentiality agreement van apotheker - Bespreek taken van apotheker - Maak afspraken over afhandeling van de onderzoeksproducten en documenteer dit - Laat sponsor contract opstellen met apotheker (indien nodig) - Berg alle documenten en vastgelegde afspraken op in het onderzoeksdossier (ISF) 13. Ontvang van de monitor / onderzoekscoördinator voor lokale beoordeling door ethiekcommissie: ρ Definitief protocol ρ Case Report Form ρ Schriftelijke informatie voor de proefpersoon en informed-consentformulier ρ Advertentiemateriaal ρ Patient alert cards ρ Onderzoekersbrochure ρ Onderzoeksdossier (ISF) ρ Laboratoriumprotocol ρ Overige:... - Berg de begeleidende brieven / transportformulieren op in het onderzoeksdossier (ISF)

91 14. Teken het protocol en ga hierdoor akkoord met - directe inzage in de relevante medische gegevens van de proefpersonen (ICH GCP ) door de sponsor, auditors, de inspectie voor de Volksgezondheid, de beoordelende METC en de ethiekcommissie van de eigen onderzoekslocatie - het uitvoeren van het protocol - de sponsor krijgt een exemplaar van het getekende protocol. Berg uw exemplaar op in het onderzoeksdossier (ISF) en verwijder oudere versies 15. Teken de volgende documenten ρ Geheimhoudingsverklaring (confidentiality agreement) ρ GCP Verklaring van de onderzoeker/ FDA 1572 ρ FDA financial disclosure formulier (waar nodig) - de sponsor krijgt een exemplaar van deze getekende documenten. Berg een exemplaar op in het onderzoeksdossier (ISF) 16. Start goedkeuringsprocedure van de lokale ethiekcommissie: - Stel contactpersoon aan binnen team voor contact met de ethiekcommissie - Volgende vergadering ethiekcommissie: - Verwachte goedkeuring ethiekcommissie: - Is er een wachtlijst? - Wat is de precieze procedure van de ethiekcommissie? - Geef door aan de ethiekcommissie welke items in de goedkeuringsbrief moeten staan (zie bijlage 4) - Vraag aan de ethiekcommissie van welke aspecten van het onderzoek zij op de hoogte willen worden gesteld tijdens het onderzoek en hoe. - Stuur vereiste documenten naar ethiekcommissie met begeleidende brief - Bewaar kopie van begeleidende brief aan de ethiekcommissie in het onderzoeksdossier (ISF) - Wanneer de ethiekcommissie het onderzoek heeft goedgekeurd op lokale uitvoerbaarheid: - Controleer de beoordelingsbrief van de ethiekcommissie op juistheid, volledigheid en ondertekening - Fax kopie van de beoordelingsbrief naar de monitor en maak afspraak voor initiatievisite (zie verder punt 22) - Berg de originele beoordelingsbrief op in het onderzoeksdossier (ISF) 17. Maak met sponsor afspraak over reiskostenvergoeding voor proefpersonen - Hoogte van de vergoeding:... - Declaratieprocedure:... - Intern contactpersoon (incl. tel. no.):... - Bewaar notitie van afspraak in het onderzoeksdossier (ISF) 18. Begin screening van mogelijke proefpersonen - Gebruik hierbij de screeningslijst (bijlage 9) - Let op: onderzoeksspecifieke handelingen mogen alleen worden uitgevoerd als er schriftelijke goedkeuring voor het onderzoek is ontvangen van de eerstbeoordelende METC en de lokale ethiekcommissie, en de proefpersoon (patiënt/vrijwilliger) schriftelijk informed consent heeft gegeven voor deelname aan het onderzoek 19. Deelname aan onderzoekersbijeenkomst - Wie gaat er heen:...

92 - Wanneer is de bijeenkomst: - Waar is de bijeenkomst:... - Hoe laat begint de bijeenkomst:... - Wat moet worden voorbereid / meegenomen:... - Overleg met monitor - Bewaar documentatie over onderzoekersbijeenkomst in onderzoeksdossier (ISF) 20. Maak een onderzoeksoverzicht en hang dit op een afgesproken plaats op. Gebruik de study flowchart en de visite-overzichten uit het protocol om dit overzicht samen te stellen. Inhoud onderzoeksoverzicht: - Onderzoekstitel en -nummer - Aantal visites in het onderzoek - Benodigde faciliteiten per visite - Procedures per visite - Aantal proefpersonen in het onderzoek - Geplande visitedata (per proefpersoon) - Patiëntennamen en onderzoeksnummers - Laboratorium procedures - Aantal visites dat iedere proefpersoon heeft gehad 21. laboratorium procedures Procedure Tijdstip Uitvoering door: Controle door: Goedkeuring van laboratoriumprocedures Naam Onderzoeker Datum Handtekening Naam Laboratoriummanager Datum Handtekening

93 START VAN HET ONDERZOEK 22. Schriftelijke goedkeuring van de eerstbeoordelende ethiekcommissie (METC) en het advies van de lokale ethiekcommissie zijn binnen en opgeborgen in onderzoeksdossier (ISF) 23. Getekende documenten beschikbaar in onderzoeksdossier (ISF): ρ Protocol π GCP Verklaring van het onderzoeker / FDA 1572 ρ Geheimhoudingsverklaring π Contract met sponsor ρ FDA Financial Disclosure Formulier 24. Initiatiebezoek i.s.m. monitor van de sponsor - Feitelijke datum:... - Agenda ontvangen / bekend - Aanwezigen:... - Ontvangst onderzoeksproducten en materialen 25. Onderzoeksproducten zijn aanwezig bij de apotheek - Uitgifteprocedure bekend: ρ Handvoorraad bij onderzoeker ρ Deelnemende patiënten halen zelf onderzoeksproducten op bij apotheek ρ Onderzoeker vraagt onderzoeksproducten aan m.b.v. telefonisch randomisatiesysteem ρ Anders, nl.:... - Locatie van code-enveloppen van geblindeerde onderzoeksproducten:... - Is deze locatie 24 uur bereikbaar? - Wie is de contactpersoon (heeft toegang tot code-enveloppen)?... - Wie mag de code-enveloppen openen in noodgevallen?... - Er zijn geen code-enveloppen, bij SAE dient het volgende nummer te worden gebeld (telefonische SAE melding en decoderingssysteem): Studiemateriaal en Case Report Forms zijn aanwezig - Locatie:... ρ bij research nurse ρ bij hoofdonderzoeker ρ bij co-onderzoeker ρ bij datamanager ρ bij 27. Formulieren aanwezig: ρ door METC goedgekeurde Informed Consent formulieren ρ door METC goedgekeurde schriftelijke informatie voor de proefpersonen ρ Patient Alert Cards ρ Dagboeken voor de proefpersonen ρ Overige: 28. Laboratorium is geïnformeerd; de volgende documenten zijn aanwezig in het onderzoeksdossier (ISF): ρ Normaalwaarden π Certificaat / accreditatie π CV van hoofd laboratorium ρ Geheimhoudingsverklaring van hoofd laboratorium

94 29. Apotheek is geïnformeerd en ρ CV en geheimhoudingsverklaring van de apotheker en het contract (met sponsor/onderzoeker) zijn aanwezig in het onderzoeksdossier (ISF), evenals gedocumenteerde afspraken over het beheer van de onderzoeksproducten. 30. Training door monitor en/of onderzoeker (maak hier duidelijke afspraken over): ρ Training van onderzoeksteam - Protocol & onderzoeksprocedures - Beheer van het onderzoeksproduct - Informeren van proefpersonen over het onderzoek - Insluiten van proefpersonen in het onderzoek (zie bijlagen 9 en 10) - CRF s invullen en corrigeren - Laboratoriumprocedures - Datamanagement procedures - Administratie ρ Training van hoofd laboratorium - Laboratoriumprocedures voor dit onderzoek - Administratie ρ Training van de apotheker (of verantwoordelijke gedelegeerde) - Beheer onderzoeksproduct voor dit onderzoek (uitgifte aan proefpersonen, inname van onderzoeksproducten die over zijn, en documentatie hiervan) - Administratie 31. Taakverdeling binnen researchteam. Vul de Handtekeningenlijst in (bijlage 8) 32. Gegevens van de monitor: - Naam:... - Adres:... - Telefoon:... - GSM: Best bereikbaar op dag / tijd:... ρ Receptie en andere afdelingen zijn op de hoogte van (naam van) het onderzoek, de contactpersoon, en telefoon/faxnummer

95 GEDURENDE HET ONDERZOEK 33. Voer het onderzoek uit volgens het protocol 34. Sluit proefpersonen in volgens de gestelde inclusie- en exclusiecriteria - Gebruik hierbij de screeningslijst en de inclusielijst (bijlagen 9, 10) 35. Houd het onderzoeksdossier (ISF) bij 36. Houd de handtekeningenlijst bij 37. Houd toezicht op (gebruik en administratie van) de onderzoeksproducten 38. Vul de CRF s tijdig, leesbaar en correct in binnen de afgesproken tijdlijnen 39. Voer een goede medische administratie (dossiervoering) 40. Informeer de METC volgens afspraak schriftelijk over status van het onderzoek: - Screening / Inclusie / drop-outs / withdrawals - AE s / SAE s - Amendementen - Overige:... (Berg van alle brieven een kopie op in het onderzoeksdossier (ISF)) 39. Houd de monitor (schriftelijk) op de hoogte van screening en inclusie, en uitval van proefpersonen (bijvoorbeeld d.m.v. een standaard faxformulier) (zie ook bijlage 9, de screeningslijst) 40. Houd de monitor (schriftelijk) op de hoogte van uitval (drop-out) of terugtrekking (withdrawal) van proefpersonen 41. Leg afwijkende afspraken vast en berg ze op in het onderzoeksdossier (ISF) 42. Meld ernstige ongewenste voorvallen (SAE s) direct aan de sponsor, de eerstbeoordelende METC en de eigen ethiekcommissie. (Zie bijlage 6, )

96 AFRONDING VAN HET ONDERZOEK 43. Archiveer kopieën van de medische gegevens die van belang zijn voor het onderzoek, de ingevulde CRF s en het onderzoeksdossier (ISF): - intern volgens afspraak met medische administratie en sponsor - extern volgens afspraak met sponsor - zorg ervoor dat het onderzoeksdossier (ISF) in dozen wordt gearchiveerd die zijn voorzien van stickers waarop duidelijk staat aangegeven om welk onderzoek het gaat, wie de onderzoeker is, wie de contactpersoon van de sponsor is en tot welke datum het onderzoeksdossier (ISF) bewaard moet worden. - De medische administratie van de eigen onderzoekslocatie is ervan op de hoogte dat de (onderzoeks) statussen en het onderzoeksdossier (ISF) 15 jaar gearchiveerd moeten worden na afronding van het onderzoek in het onderzoekscentrum. 44. Informeer de eerstbeoordelende METC en de eigen lokale ethiekcommissie schriftelijk dat het onderzoek in uw onderzoekslocatie is afgelopen - Zodra de laatste proefpersoon in uw centrum het onderzoek heeft afgerond en de monitor u heeft bezocht voor de afronding van het onderzoek. 45. Vraag van de sponsor een overzicht van de behandelingen die de proefpersonen in uw centrum hebben gekregen (beschikbaar zodra blindering is opgeheven (door de statisticus van de sponsor)) - Informeer de proefpersonen welke behandeling zij hebben gekregen tijdens het onderzoek 46. Bespreek met de sponsor de mogelijkheden van publicatie van het onderzoeksgegevens van uw onderzoekslocatie 47. Controleer of er nog betalingen open staan aan onderzoeksteam/ laboratorium/ apotheek / anderen 48. Informeer bij de sponsor of er nog aanvullend of nieuw klinisch wetenschappelijk onderzoek komt waarbij u / uw onderzoekslocatie betrokken kunt worden

97 Bijlage 1 Taken van de Onderzoeker 5 tijdens het onderzoek ρ Geïnformeerde toestemmingsverklaring verkrijgen voordat deelnemers worden onderworpen aan onderzoeksgerelateerde handelingen ρ Deelnemende patiënten mondeling en schriftelijk informeren over het onderzoek: ρ Na toestemming van de deelnemende patiënt de huisarts informeren dat patiënt deelneemt aan klinisch onderzoek ρ CRF s leesbaar, volledig en tijdig invullen aan de hand van de patiëntendossiers en aan de hand van testuitslagen (laboratorium, ECG s, röntgenfoto s, etc.) ρ Afspraken maken voor deelnemende proefpersonen (vermelden op flowchart) ρ Visite data controleren (conform protocol?) ρ Studie flowchart bijhouden ρ De screeningslijst en de inclusielijst bijhouden (in onderzoeksdossier (ISF)) ρ Alert zijn op (S)AE s ρ SAE s na optreden / bekend worden direct (binnen 24 uur) melden aan sponsor en METC (zie bijlage 6) ρ Verwachte bijwerkingen (zoals vermeld in protocol of Investigator s Brochure) in CRF s rapporteren ρ Deelnemende patiënten tijdens het onderzoek zien en behandelen (visites) ρ De onderzoeksproducten verstrekken aan deelnemende patiënten, overgebleven onderzoeksproducten en lege verpakkingen terugnemen van deelnemende patiënten ρ Teruggebrachte onderzoeksproducten tellen en rapporteren in het CRF en op het drug accountability log ρ Overleggen met team: onderzoeker - monitor/cra - research nurse ρ Overleggen met apotheek - laboratorium - ethiekcommissie ρ Overleggen met overige afdelingen ρ Patiëntendossiers bijhouden ρ Monitorvisites voorbereiden en begeleiden door: ρ Verzamelen van CRF s en patiëntendossiers ρ Inlichten van relevante afdelingen ρ Ruimte beschikbaar te maken voor de monitor om te werken ρ Zorgen voor thee / koffie voor de monitor tijdens de visite ρ Tijd te maken tijdens de visite van de monitor om het onderzoek te kunnen bespreken ρ Het draaiboek voor het onderzoek bijhouden ρ Het onderzoeksdossier (ISF) bijhouden ρ Zorgen voor juiste opslag na het onderzoek (in overleg met medische administratie en/of sponsor): - Patiënten Identificatiecodelijst: 15 jaar - Patiëntendossiers (CRF): 15 jaar - Onderzoeksdossier (ISF): 15 jaar 5 Onder onderzoeker wordt verstaan degene onder wiens verantwoording het onderzoek wordt uitgevoerd in het onderzoekscentrum en het personeel dat hem/haar hierbij ondersteunt, zoals researchverpleegkundigen, subonderzoekers, de apotheker en de laboratoriummanager.

98 Bijlage 2 Taken van de Monitor tijdens het onderzoek ρ Regelmatig op het onderzoekslocatie aanwezig zijn ρ Het onderzoeker en de medewerkers ondersteunen bij het uitvoeren van het onderzoek ρ Aanleveren van onderzoeksdocumenten en formulieren ρ Controleren of het onderzoek wordt uitgevoerd volgens het protocol, ICH GCP en de geldende weten regelgeving ρ De CRF s controleren op volledigheid en interne coherentie ρ De gegevens in de CRF s controleren aan de hand van de gegevens in patiëntendossiers en (test)uitslagen ρ Controleren of de informed consent formulieren correct (getekend) zijn door de proefpersoon en de (gedelegeerde van de) onderzoeker ρ Alert zijn op ernstige ongewenste voorvallen (SAE s) ρ Het onderzoeksdossier (ISF) controleren op volledigheid ρ De onderzoeksproducten controleren (ontvangst, distributie, hantering door onderzoekspersoneel en gebruik door proefpersonen) ρ De laboratoriumprocedures controleren ρ Overleggen met onderzoeker en onderzoekspersoneel (ook telefonisch) ρ Vragen van datamanagement over gegevens uit de CRF s (data query s) bespreken met het onderzoeker ρ Rapporteren aan studiemanager: - Screening - Inclusiesnelheid - Aantal drop-outs / withdrawals - Aantal (S)AE s (inclusief details) - Kwaliteit van CRF s en brongegevens - Overige eisen ICH GCP ρ Verzamelen van essentiële documenten voor het onderzoeksdossier (ISF) van de sponsor (ICH GCP H8)

99 STANDAARD CURRICULUM VITAE VOOR ONDERZOEKSPERSONEEL SPONSOR ONDERZOEKSPRODUCT PROTOCOL N O Achternaam: Voorna(a)m(en): Geboortedatum: Huidige positie: Werkadres: dd mmm jjjj Nationaliteit: Registratienummer (b.v. BIG register): Diploma s: Toegekend door (instituut): Datum: Overige opleidingen en werkgevers. (data, plaats, specialisme) Recente relevante ervaring met klinisch onderzoek: Aantal onderzoeken Looptijd Fase Indicatie Aantal publicaties: (voeg overzicht van afgelopen jaar toe waar nodig) Stempel: Handtekening: Datum: dd mmm jjjj

100 BEOORDELINGSLIJST ETHIEKCOMMISSIE Overzicht van beoordeling en goedkeuring van mensgebonden onderzoek GEGEVENS VAN HET ONDERZOEK Naam en adres van de ETHIEKCOMMISSIE: Titel van het onderzoek (inclusief protocolnummer): Naam en adres van de SPONSOR : Naam en adres van de ONDERZOEKER: EVALUATIE (in te vullen door de Ethiekcommissie) Document Versienummer Datum Goedgekeurd JA NEE Protocol (θ amendement) θ θ Patiënteninformatie θ θ Informed Consent θ θ Investigator s Brochure θ θ Verzekering voor het onderzoek θ θ Vrijwaringsverklaring van de onderzoekslocatie θ θ Overige, namelijk: θ θ Overige, namelijk: θ θ Werkt deze Ethiekcommissie volgens ICH GCP 1 en de WMO 2? θ θ Is deze Ethiekcommissie erkend door de CCMO? θ θ Heeft het onderzoeker tijdens de vergadering uitleg gegeven over de bovengenoemde documenten? θ θ Heeft het onderzoeker gestemd over de bovengenoemde documenten? θ θ Voeg a.u.b. een lijst toe van de leden die hebben gestemd inzake bovengenoemd onderzoek ter informatie van de sponsor en belanghebbende derden. Algemeen commentaar: JA NEE Datum van Volledige Goedkeuring: HANDTEKENING van voorzitter /secretaris METC NAAM (in drukletters) Deze goedkeuring is geldig voor de duur van het onderzoek tenzij anders aangegeven bij het algemeen commentaar. 1. ICH guideline for Good Clinical Practice (ICH E6), Section 3: Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC), 1996

101 2. Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met Mensen, WMO, 1999

102 Bijlage 5 Informed Consent De onderzoeker dient volgens de WMO schriftelijke toestemming van de proefpersoon te hebben voordat een proefpersoon kan worden ingesloten in een klinisch wetenschappelijk onderzoek. Het ICH GCP richtsnoer stelt dat de onderzoeker verantwoordelijk is voor het verkrijgen van informed consent en dat de onderzoeker zowel in het gesprek over de toestemming als in het informed consent-formulier en alle andere schriftelijk informatie die aan de proefpersonen wordt verstrekt een uitleg moet geven van het volgende: (a) Dat het een klinisch onderzoek betreft (b) Het doel van het onderzoek (c) De behandelingen binnen het onderzoek en de willekeurige toewijzing aan een van de behandelingen (d) De procedures die gevolgd moeten worden, waaronder begrepen alle invasieve procedures (e) De verantwoordelijkheden van de proefpersoon (f) Die aspecten van het klinisch onderzoek die experimenteel zijn (g) De risico s en ongemakken voor de proefpersoon en, indien van toepassing, voor een embryo, foetus of zuigeling die redelijkerwijs te voorzien zijn. (h) De redelijkerwijs te verwachten voordelen. Als er geen klinisch voordeel voor de proefpersoon wordt bedoeld, moet de proefpersoon hiervan op de hoogte worden gesteld (i) De alternatieve procedures of behandelingen die eventueel beschikbaar zijn voor de proefpersoon, en de belangrijkste potentiële voordelen en risico s (j) De vergoeding en/of behandeling die beschikbaar is voor de proefpersoon als er sprake is van aan het onderzoek gerelateerd letsel (k) De verwachte betaling aan de proefpersoon naar rato van deelname aan het onderzoek, indien van (l) toepassing De verwachte kosten die voor de proefpersoon zijn verbonden aan deelname aan het onderzoek, indien van toepassing (m) Dat deelname aan het onderzoek vrijwillig is en dat de proefpersoon te allen tijde verdere deelname kan weigeren of zich kan terugtrekken ui het onderzoek zonder boete of zonder de voordelen te verliezen waarop de proefpersoon anders aanspraak zou kunnen maken (n) Dat de monitor(s), auditor(en), de METC en de bevoegde autoriteiten rechtstreeks inzage kunnen krijgen in de oorspronkelijke medische dossiers van de proefpersoon om onderzoeksprocedures en/of gegevens te verifiëren, zonder inbreuk te maken op de vertrouwelijkheid van de proefpersoon en voor zover dat door de relevante wettelijke vereisten is toegestaan en dat, door het informed consent-formulier te tekenen, de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger instemt met inzage (o) Dat de documenten die de identiteit van de proefpersoon aangeven vertrouwelijk worden behandeld en niet openbaar toegankelijk zijn, voor zover toegestaan door e relevante wetten en bepalingen. Bij publicatie van de onderzoeksresultaten zal de identiteit van de proefpersoon vertrouwelijk blijven (p) Dat de proefpersoon of de wettelijke vertegenwoordiger van de proefpersoon tijdig wordt geïnformeerd als er nieuwe informatie beschikbaar komt die relevant kan zijn inzake de bereidheid van de proefpersoon om deelname aan het onderzoek voort te zetten (q) De persoon/personen met wie contact kan worden opgenomen om nadere informatie over het onderzoek en over de rechten van de proefpersonen te verkrijgen en met wie contact moet worden opgenomen als er sprake is van letsel dat samenhangt met het onderzoek (r) De te voorziene omstandigheden waarin en/of redenen waarom de deelname van een proefpersoon aan het onderzoek kan worden beëindigd (s) De te verwachten duur van de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek (t) Het geschatte aantal deelnemers aan het onderzoek

103 Bijlage 6 Serious Adverse Events (Ernstige Ongewenste Voorvallen) Definitie Een SAE is elk ongewenst medisch voorval dat bij elke dosering: De dood tot gevolg heeft; Levensbedreigend is; Ziekenhuisopname of verlenging van opname noodzakelijk maakt; Tot blijvende of ernstige invaliditeit / arbeidsongeschiktheid leidt; Een aangeboren afwijking / geboorteafwijking is; Of andere belangrijke medische voorvallen die niet hierboven worden genoemd maar die de patiënt in gevaar kunnen brengen of interventie vereisen om één van bovengenoemde voorvallen te voorkomen Melden van SAE s aan de sponsor (4.11.1) De Onderzoeker meldt SAE s direct (binnen 24 uur na optreden of ontdekking) aan de sponsor. Deze directe rapportage dient te worden gevolgd door gedetailleerde, schriftelijke rapporten. Melding geldt volgens ICH GCP voor alle onverwachte SAE s, niet de SAE s die in het protocol staan vermeld als verwachte SAE s. Eén van de GBV (gezond boerenverstand) richtlijnen echter stelt dat ook de verwachte SAE s direct binnen 24 uur na ontdekking/optreden gemeld dienen te worden. Sponsors hebben vaak een standaardrapport beschikbaar dat de volgende elementen bevat: Eerste melding / follow-up rapport Gegevens over de proefpersoon: Demografische gegevens van de proefpersoon Medische voorgeschiedenis van de proefpersoon Gegevens over de trial en het onderzoeksproduct Beschrijving van de SAE Gebruik van het onderzoeksproduct tijdens de SAE Causaliteit SAE onderzoeksproduct Gevolgen voor de proefpersoon Gegevens van de rapporteur (onderzoeker of gedelegeerde) Vraag om het standaard SAE meldingsformulier van de sponsor als dit niet aangeleverd wordt. Vraag meteen aan wie U dit formulier en de bijbehorende gegevens moet sturen als u een SAE wilt melden. Melden van SAE s aan de eerstbeoordelende METC en de eigen ethiekcommissie Zowel de eerstbeoordelende METC als de ethiekcommissie van uw onderzoekslocatie dient voor aanvang van het onderzoek aan te geven of en hoe zij geïnformeerd willen worden over SAE s. Als hierover geen informatie wordt gegeven door (een van) beide partijen, dient de onderzoeker uit voorzorg alle SAE s direct schriftelijk te melden aan beide partijen (afschriften bewaren in onderzoeksdossier (ISF)). Van sterfgevallen dienen beide direct op de hoogte te worden gebracht (ICH GCP ). Melden van SAE s aan de overheid (ICH GCP 5.17) De sponsor dient een SAE te melden aan de overheid als er minimaal een mogelijke relatie is tussen de SAE en het middel dat wordt onderzocht. Deze relatie wordt bepaald door de Drug Safety Officer van de sponsor, en gebeurt mede op basis van de gegevens die de onderzoeker meldt in het SAE rapport en de bijbehorende medische gegevens. Zodra een SAE wordt gemeld aan de overheid wordt de SAE een ernstige onverwachte bijwerking (ADR). De sponsor dient deze ook te melden aan alle betrokken onderzoekers en ethiekcommissies. N.B.: Een SAE is dus geen bijwerking, totdat de sponsor een relatie vaststelt tussen het voorval en het onderzoeksproduct

104 Bijlage 7 Inhoudopgave van het onderzoeksdossier (ISF) 1. Huidige versie van de onderzoekersbrochure 2. Protocol Getekend Protocol (laatste versie) Getekende Protocol Amendementen Handleiding Onderzoeksprocedures 3. Informatie voor de proefpersonen Informatieformulier en toestemmingsformulier (Informed Consent) Amendementen van het informed consent formulier Advertentiemateriaal gebruikt voor rekrutering van proefpersonen Getekende informed consent-formulieren 4. Getekende (financiële) overeenkomsten Verzekeringsverklaring Tussen onderzoeker & sponsor Tussen onderzoeker & contract research organisatie (CRO) Tussen onderzoeker & overheid (waar nodig) Tussen onderzoeker en apotheek Tussen onderzoeker en laboratorium 5. Ethiekgoedkeuring Goedkeuring van het onderzoek door eerstbeoordelende commissie Lokale beoordeling voor het uitvoeren van het onderzoek Goedkeuring van de directie van de instelling Lijst van beoordelende METC leden Lijst van leden van de lokale ethiekcommissie Overige goedkeuringen: Amendementen/ Herzieningen Interim- / jaarrapporten Schriftelijke communicatie van en naar de beoordelende METC en lokale ethiekcommissie Eindrapport van de onderzoeker aan de beoordelende METC en de lokale ethiekcommissie 6. Overheidsdocumentatie (waar van toepassing) Eerste Notificatie/Goedkeuring Volgende Notificatie/Goedkeuring Interim- / jaarrapporten Geheimhoudingsverklaring / FDA formulier 1572 Verklaring van de onderzoeker / FDA formulier 1572 FDA Financial Disclosure formulier 7. Curriculum Vitae Getekende en gedateerde CV s van alle teamleden (inclusief apotheker en hoofd laboratorium) Getekende en gedateerde CV s van nieuwe (sub-) onderzoekers Handtekeningenlijst van leden van het onderzoeksteam in het onderzoekscentrum 8. Laboratoriumdocumentatie Normaalwaarden Certificatie / Accreditatie

105 Vastgestelde kwaliteitsbeheersing en/of externe kwaliteitsbeoordeling of andere validatie (waar vereist) Lijst van bewaarde monsters van lichaamsvloeistoffen of weefsels Hanteren van laboratorium monsters 9. Verantwoording van onderzoeksproducten op de onderzoekslocatie Ontvangst en transportformulieren Site Accountability Records Drug Return To Sponsor Forms Decoderingsprocedures Instructies voor gebruik en beheer Randomisatie-enveloppen Verantwoording van onderzoeksproduct op de onderzoekslocatie Documentatie betreffende de vernietiging van het onderzoeksproduct Documentatie betreffende de verscheping van het onderzoeksproduct naar de sponsor 10. Het visiteoverzicht (te tekenen door de monitor en andere bezoekers die in het kader van het onderzoek gegevens betreffende het onderzoek inzien; verificatie door een lid van het onderzoeksteam) 11. Relevante Contacten Pre-Study/Initiatie berichtgeving Brieven / s gestuurd/ontvangen gedurende het onderzoek onderzoeker < > sponsor onderzoeker < > ethiekcommissie onderzoeker < > centraal laboratorium onderzoeker < > andere partijen Overeenkomsten gestuurd / ontvangen gedurende het onderzoek 12. Het CRF Documentatie van correcties / veranderingen in het CRF Voorbeeld CRF Ingevulde, getekende en van datum voorziene CRF s Locatie van ingevulde CRF s Documentatie van ontvangst / verzending van lege en ingevulde (onderdelen van) CRF s 13. Brondocumenten Betreffende alle proefpersonen met betrekking tot de gegevens die in het CRF zijn verzameld en die relevant zijn voor het includeren van de proefpersonen in het onderzoek. Waar nodig dienen brondocumenten ter verificatie getekend en gedateerd door de onderzoeker (of een gedelegeerde van de onderzoeker). 14. Serious Adverse Events/ Veiligheid Melding aan CRO/Sponsor Melding aan METC Melding van sponsor aan onderzoeker 15. Proefpersonen Overzicht van gescreende patiënten / vrijwilligers (screeningslijst) Overzicht van ingesloten proefpersonen (inclusielijst / codelijst) 16. Klinisch Onderzoeksrapport (ICH E3)

106 SPONSOR: ONDERZOEKSPRODUCT: ONDERZOEKER: HANDTEKENINGENLIJST EN OVERZICHT VAN TAAKVERDELING ONDERZOEKSCENTRUM PROTOCOL NUMMER: MONITOR: CENTRUMNUMMER: Naam Titel (onderzoeker, coonderzoeker, research nurse, etc.) Handtekening Initialen Startdatum Einddatum Handtekening Hoofdonderzoeker Taken* (gebruik codes) * Codes: 1. Informed consent procedure uitvoeren 2. Lichamelijk onderzoek uitvoeren 3. inclusie /exclusie criteria controleren 4. Andere klinische beoordelingen doen (specificatie vereist) 5. Adverse events beoordelen 6. Randomisatie-enveloppen openmaken 7. CRF s invullen en corrigeren / data query s oplossen 8. Data query s aftekenen 9. Medische gegevens in het CRF invullen/corrigeren 10. Medische dossiers bijhouden 11. onderzoeksproduct uitgeven / innemen en uitgifteoverzicht bijhouden 12. medische beslissingen nemen aangaande het onderzoek 13. CRF visites aftekenen 14. CRF eindpagina aftekenen en dateren

107 SCREENINGSLIJST SPONSOR: ONDERZOEKSPRODUCT: NAAM ONDERZOEKER: ADRES en NUMMER ONDERZOEKSLOCATIE: PROTOCOL CODE: Initialen patiënt / vrijwilliger Geslacht (M/V) Patiënt / Vrijwilliger ingesloten (Ja/Nee) Geboortedatum Screeningsdatum Screeningsnummer Inclusienummer Indien NIET ingesloten, vermeld hier dan de reden Handtekening van de Onderzoeker: Datum: Bladzijde van

108 INCLUSIELIJST (CODE LIJST) SPONSOR: ONDERZOEKSPRODUCT: PROTOCOL CODE: NAAM ONDERZOEKER: ADRES en NUMMER ONDERZOEKSLOCATIE: Screeningsnummer Randomisatienummer Datum van Informed Consent Voornaam, achterna(a)m(en) en adresgegevens van de Proefpersoon Initialen (zoals gebruikt in het CRF en op andere brongegevens) Geboorted atum Ziekenhuisnummer / Identificatie Handtekening van de Onderzoeker (zodra inclusie klaar is): Datum: Bladzijde van

109 Bijlage 11 Gebruikelijke afkortingen in klinisch wetenschappelijk onderzoek AMV - algemene maatregel van bestuur AWB - algemene wet bestuursrecht BBA - besluit bereiding en aflevering van niet-geregistreerde geneesmiddelen CCMO - centrale commissie mensgebonden onderzoek (Nederland) CRA - clinical research associate CRF - case report form GBV - gezond boeren verstand GCP - good clinical practice ICH - international conference on harmonisation ICON - informed consent ISF - investigator site file / onderzoeksdossier (ISF) KWZ - kwaliteitswet zorginstellingen METC - medisch ethische toetsingscommissie (erkend door de CCMO) RVB - raad van bestuur (S)AE - (serious/severe) adverse event / (ernstig) ongewenst voorval SDV - source document verification SOP - standard operating procedure TMF - trial master file / onderzoeksdossier (ISF) van het sponsor WBIG - wet bescherming individuele beroepen gezondheidszorg WBP - wet bescherming persoonsgegevens WGBO - wet geneeskundige behandelingsovereenkomst WMO - wet medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen WOG - wet op de geneesmiddelenvoorziening WPR - wet persoonsregistratie (wordt op 01-SEP-2001 vervangen door de WBP)

110 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 1 Clinical Research with medicinal products in the Netherlands Instruction Manual The Hague, October 2005 Ministry of Health, Welfare and Sport

111 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 2 Authors The Working party for implementation of Directive 2001/20/EC Editor H. Pieterse, MSc Design Sanne Schuts Ontwerpen (SSO) Printing and binding OBT B.V. Publication Ministry of Health, Welfare and Sport Publisher Ministry of Health, Welfare and Sport First Edition June 2004 Second Edition October 2005 Reference Clinical Research CIP data Royal Library, The Hague, The Netherlands Preface The requirements as described in the EU Clinical Trial Directive 2001/20/EC have been transposed into the revision of the Medical Research in Human Subjects Act 1 and the Medicine Law 2. The implementation into the daily practice of clinical research has been prepared by a Ministerial Working Group representing all parties involved in clinical research with medicines in the Netherlands. In a multidisciplinary clinical research team the investigator is the most important player. This manual has been drafted primarily for the investigator. It has become a comprehensive document and guidance on how to conduct clinical research with medicines in the Netherlands in compliance with the regulatory requirements. Instruction Manual for the conduct of Clinical Research with medicinal products in the Netherlands written by the VWS Working Party for the implementation of the European Clinical Trial Directive and edited by H. Pieterse, MSc Heerhugowaard, the Netherlands Ministry of Health, Welfare and Sport Chapter 1 Overview of changes and general requirements describes the main changes for the conduct of clinical Research with medicines in the Netherlands. Chapter 2 Prior to the start of the clinical trial concentrates on the preparation and initiation of a clinical trial in the Netherlands in general and a clinical trial with medicines in particular. The tasks and obligations for the investigators, their staff and the sponsor, the accredited ethics committee (aec) and the competent authority (CA) have been described. Chapter 3 During the conduct of the clinical trial describes the tasks and obligations for investigators and sponsors during the experimental part of the clinical trial and in particular all reporting requirements. Chapter 4 Appendices: List of members of the Working Party for implementation of Directive 2001/20/EC List of relevant organisations with contact information List of abbreviations and relevant definitions The Working party for implementation of Directive 2001/20/EC Adam Cohen, chairman With the correct reference, this manual can be reproduced without the permission of the publisher (Ministry of Health, Welfare and Sport). Printed in the Netherlands 1 Also known by its Dutch abbreviation 'WMO'. 2 Also known by its Dutch abbreviation 'WOG'. 2 3

112 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 4 Acknowledgements The membership of the working party was a broad reflection of virtually all parties involved in research with medicinal products. Representatives from government, national institutes, industry, and academia all provided their time and enthusiasm to this project. In addition to the persons mentioned in this acknowledgement many others also provided input and it is impossible to mention all by name. Herman Pieterse was instrumental in the production of this manual and edited and produced it for a large part. The working party is extremely grateful for his help. The GCP flow chart in paragraph 2 has been kindly supplied by Profess Medical Consultancy B.V. 3 Names and affiliations of the members of the Working Party: Appendix

113 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 6 Table of Contents Chapter 1 Overview of changes Approval of the protocol by two bodies Timelines EudraCT database Expertise of Ethics Committees Other changes affecting the review of clinical research by the accredited Ethics Committee No appeal anymore with the CCMO Notification of adverse events and end of trial A trial with a medicinal product? Definition of a sponsor Sponsor s legal representative Study medication and devices free of charge Inspections by the Health Care Inspectorate of the Ministry of Health, Welfare and Sport Transition period 13 Chapter 2 Prior to the start of the study EudraCT number Design and maintenance of Investigator s Brochure (IB) and IMPD How to design an Investigator s Brochure? How to design an Investigational Medicinal Product Dossier How to avoid duplication of non-clinical and clinical information as needed in the IMPD and also described in the IB? When to update the IB or the IMPD and how? How to cope with safety updates during the study? Manufacture, import, and release of study medication Essential documents to be submitted Authorisation by the Competent Authority Competent authority Assessment of the documentation package Timelines Approval by an accredited ethics committee What is a valid request? Assessment of the documentation package Timelines Multicentre and external review Confidentiality 38 Chapter 3 During the conduct of the study Amendments to the protocol Substantial amendments Non-substantial amendments Reporting requirements for Serious Adverse Events and Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions Definitions Adverse Event reporting Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) reporting Annual reporting requirements for the progress and safety Reporting requirements for the declaration of the end of the trial 50 Chapter 4 Appendices List of members of the Working party for implementation of Directive 2001/20/EC List of relevant organisations with contact information List of abbreviations and relevant definitions

114 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 8 Chapter 1 Overview of changes and general requirements In this chapter the most important changes in the WMO are described. Although a few alterations concern all research with human subjects, the most important only involve research with medicinal products. 1.1 Approval of the protocol by two bodies The review of the dossier for clinical research is primarily conducted by the accredited Ethics Committee (aec) or the CCMO. In addition, the Competent Authority (CA) should decide whether there are grounds for non-acceptance concerning the study. In the Netherlands the CA will only perform a limited check on completeness of records and will check the EudraVigilance database (Clinical Trial Module) for serious adverse reactions which form an unacceptable risk for the subject of the study. Also a check of relevant inspection reports by the Health Inspectorate will be made in the EudraCT database. In most cases (dossiers for which the medical-ethical review will be conducted by an accredited Ethics Committee) the CCMO has been appointed as the Competent Authority. For the protocols for which the CCMO conducts the medical-ethical review (see for recent information) the Minister of Health, Welfare and Sport is the Competent Authority. The assessment by the Ethics Committee and by the Competent Authority may be conducted in parallel or sequentially, to be decided by the sponsor. 1.2 Timelines The timelines within which the accredited Ethics Committee (60 days) and the Competent Authority (14 days) have to reach their decision are limited. 1.3 EudraCT database The European database has been built to provide European regulatory authorities with an overview of clinical trials being conducted in the community. It will facilitate communication between the authorities and will enable them to have a better overview of ongoing clinical trials and investigational medicinal product development. This will ensure enhanced protection of clinical trial subjects. It is foreseen that the EudraCT database with information on the clinical trial is linked to the EudraVigilance Clinical Trial Module for the reporting of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSAR). The EudraCT database and the EudraVigilance Clinical Trial Module share common key fields including the clinical trial identification (EudraCT number and sponsor protocol code number), the product identification and the sponsor identification. 8 9

115 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page Expertise of Ethics Committees To evaluate the information concerning the investigational medicinal product(s), accredited Ethics Committees that review protocols for research with medicinal products need to appoint a qualified hospital pharmacist and a clinical pharmacologist. When the pharmacist is also qualified as clinical pharmacologist or vice versa only one person is sufficient. If the assessment of the product requires special expertise that is beyond the expertise of the pharmacist or pharmacologist, the Ethics Committee can via the CCMO consult an established network of experts (consisting of both institutions and individuals). 1.5 Other changes affecting the review of clinical research by the accredited Ethics Committee a The accredited Ethics Committee will, in addition to the aspects that were already mentioned in the WMO before revision, have to pay attention to the payments to investigators and study sites (already included in the current ABR-form). b In case a competent subject is physically not able to write, consent may be given orally, in the presence of at least one witness (art. 6). c Gene therapy trials may not be carried out which result in modifications of the subject s germ line genetic identity (art. 13c). d An accredited Ethics Committee reviewing a protocol for a trial with subjects under the age of 18 should have paediatric expertise or should obtain advice in clinical, ethical and psychosocial aspects in the field of paediatrics (art. 13e sub d). e An accredited Ethics Committee reviewing a protocol for a trial with incapacitated adult subjects unable to give consent should have expertise in the relevant disease and the patient population concerned or should obtain advice in clinical, ethical and psychosocial aspects in the field of the disease and the population concerned (art. 13f sub c). f The statutes of an accredited Ethics Committee should contain the provision that a member that is personally involved in the protocol will not take part in the discussion and decision concerning that protocol (art. 14 sub 9). 1.6 No appeal anymore with the CCMO Under the old legislation, parties could file an appeal with the CCMO against an Ethics Committee decision. This will no longer be possible for research with medicinal products, since the CCMO is already involved in the review process as the Competent Authority. The first level of appeal is the accredited Ethics Committee that reviewed the dossier. Under the new legislation, the second level of appeal is with a court of law. However, since the review process of the Competent Authority is now largely an administrative check, some advocate to restore the appeal at the CCMO. This would require an adjustment of the WMO. After the implementation this issue will be discussed with all parties involved. 1.7 Notification of adverse events and end of trial Serious adverse events and suspected unexpected serious adverse reactions have to be notified. Annual reports of suspected serious adverse reactions have to be submitted (articles 13 l, o, p, and q). 1.8 A trial with a medicinal product? In the Clinical Trial Directive, non-interventional studies with medicinal products are defined as studies in which the medicinal product is investigated in normal medical practice, and in which subjects are not subjected to treatment or required to change their behaviour. This means that the tests and procedures involved do not deviate from normal medical practice, i.e. the frequency of the tests and the extent of the tests are not changed with the aim to answer a scientific question. Moreover, the patient must not be allocated to one of several treatments by randomisation and the patient may not be specifically recruited for the study under a set of in- and exclusion criteria. If all these conditions are met the study is non-interventional and the Directive does not apply. Trials that fall under this section of the law involve the administration of classical small molecule medicines, but also gene therapy vectors, allogenic cell therapy, xenotransplantation and proteins. Endogenous substances even administered in physiological dosage also fall under the directive. Background medication, diagnostic agents or substances used to evoke certain biological responses for research purposes (challenge medication) may fall under the directive if the substance is object of investigation in the trial or if the product is not authorized in the Netherlands for the indication (This item is still under discussion). It needs to be stressed up front that the supplied information to the ethics committee must always be tailored to the purpose of the trial and the intended use of the substance. 1.9 Definition of a sponsor Institutions initiating a clinical study with a medicinal product and requesting independent research grants from third parties will be regarded in the Netherlands as the sponsor (in Dutch: verrichter ) of the study. The sponsor is clearly defined in the Dutch law and as such indicated on the application form (ABR-form). The sponsor or a 10 11

116 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 12 legal representative of the sponsor should be established as a legal entity in the European Union (EU) (art. 13d sub). The parties involved in the organisation of the clinical study can agree which party will have the role of the sponsor and hence the sponsor responsibilities according to GCP. It is often self-evident that a pharmaceutical industry performing a multicentre trial, or an academic research group conducting a study with a medicinal product without any assistance from another organisation, is the sponsor of the study. If it is unclear who the sponsor of the study is, the parties should reach agreement about the fulfilment of the various roles. This can also be the case if the envisaged sponsor has no legal EU representative (see paragraph 1.10). The nomination of the sponsor is one of the obligations. A simple contract can solve these issues. There is no legal objection against a university medical centre or a hospital acting as the sponsor of a study performed with a pharmaceutical company provided that centre will take the responsibility that all required functions and tasks will be fulfilled according to Good Clinical Practice. This does not necessarily mean that the sponsor has to physically perform all these obligations - assurance that they are fulfilled is sufficient (for instance by a contract with a list of tasks) Sponsor s legal representative The sponsor should have a legal representative in the European Union. The legal representative is responsible for the proper conduct of the clinical trial. The tasks and responsibilities of the legal representative should be described in full detail in a contract. A legal representative is a natural person or a legal entity that can act on behalf of the sponsor with regard to the performance of the trial in question. It is recognised that many sponsoring organisations and companies have no legal representative in the EU and this should not be an impediment for performing trials in the Netherlands. The simplest solution is to arrange that the organisation that performs the trial in the Netherlands is nominated as the sponsor and that the different obligations are laid down in a contract. However, other arrangements are acceptable, provided that obligations with regard to subject safety and integrity of the results are fulfilled Study medication and devices free of charge Investigational medicinal products and the devices used for their administration should be made available to the subjects by the sponsor free of charge. In the law an exception is made for registered medicines, even if they are administered in a trial for another indication. (art. 13d sub b). The reason for this exception is that the obligation to dispose the medicinal products free of charge was a great hindrance to noncommercial studies. The funding of the investigational medicinal products will remain similar to the situation before the change of the WMO(art. 13d sub b) Inspections by the Health Care Inspectorate of the Ministry of Health, Welfare and Sport Section 15 of the Directive 2001/20/EC clearly explains: whereas the verification of compliance with the standards of Good Clinical Practice and the need to subject data, information and documents to an inspection in order to confirm that they have been properly generated, recorded and reported, are essential in order to justify the involvement of human subjects in clinical trials. Such GCP inspections can take place before, during or after the conduct of clinical trials, and/or as part of the verification of applications for marketing authorizations (or follow-up to these). Systems for the conduct of GCP inspections have been established in The Netherlands. The changes in legislation will not result in major changes in the practical conduct of these inspections. The inspection reports will be made available to the sponsor of a study while safeguarding the confidential aspects and privacy of the subjects. The inspection reports will also be made available to the other EU Member States, to the accredited Ethics Committee and the Agency (EMEA) at their reasoned request. All inspections will be recorded in the EudraCT database. The results of the inspections shall be recognised by all the other EU Member States (mutual recognition). The effect of this increase in formal communication will further enhance the protection of the subjects and the quality of the data of the clinical trials Transition period Applications submitted before the implementation date of the new trial law in the Netherlands, will be reviewed according to the old regulations. This means that only a positive decision of the accredited Ethics Committee is required, and no EudraCT number or IMPD has to be submitted before that date. For trials submitted before the implementation date but extending beyond this date, SUSARs have to be notified according to the new regulations. An IMPD or EudraCT number will not have to be submitted. However this information should be provided in those cases where additional product information is necessary to evaluate the SUSAR. For studies started under the old regulations, the notification of an amendment and of the end of the trial may be done according to the old regime. However (e.g. in international trials), notification according to the new rules is also allowed. Annual safety reports also have to be submitted for those trials. The reporting time frame starts with the date of approval of the trial by the accredited Ethics Committee, if there is no international starting date. 13

117 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 14 Chapter 2 Prior to the start of the study A general listing of the tasks and responsibilities of the sponsor, monitor and investigator is given in the ICH GCP guideline for clinical trials with medicinal products (CPMP/135/95). Compliance with this guideline ensures the safety, welfare and personal integrity of the subject who is participating in a clinical trial. Moreover, when the tasks are conducted in compliance with the guideline then the responsible person can guarantee that the data that are collected are reliable. An overview of the tasks and responsibilities has been given in the GCP Flow Chart on the next page

118 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 16 Investigator records all observations in CRF Sponsor Study and in source documents Study completed initiates study starts experimentally Appoint monitors Select investigator(s) Perform feasibility study Manufacture study medication Design and implement SOP s Appoint coordinating clinical investigator Qualify and train sponsor personnel Make/update Investigator s Brochure (IB) Make/update Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) Design study protocol Discuss and include statistics in protocol Regulatory and technical green lights obtained All essential documents obtained Perform Monitoring Visits Report Adverse Events Start data entry and validation Data management starts when completed CRF becomes available Perform data validation (queries) Arrange Data Review Meeting Close database Study protocol draft Documents Submitted to aec and CA Tasks during the conduct of a study: Study data analyzed Monitor Instruct, train and qualify investigators Make overall project plan (time, resources) Make cost budget Design Case Report Form Prepare study monitoring forms Prepare instruction manuals Design patient information and consent Arrange for insurance coverage Label and pack materials Arrange BIF Batch release, if applicable Arrange for submission to aec Notify study to CCMO/Minister or arrange for approval in case of gene therapy Finalize investigator contracts Finalize third party contracts Randomize study treatment Arrange start up meetings Design database Design data validation plan Design Statistical Analysis plan Check completeness Check accuracy Check consistency Check procedures Check reliability by conducting SDV Verify filing Verify drug accountability Investigator: Report Serious Adverse Event immediately Sponsor: Submit reportable events (SUSARs) to the MEB Report SUSARs to aec and other investigators Write statistical report Write integrated study report Send summary of report to investigators, CCMO and aec Quality Assurance: Study documents final Independent auditing prior to, during and after study for investigational site and monitoring activities Study report finalized 16 17

119 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 18 Other sponsor responsibilities: Sign approved study protocol Ensure that all deviations from protocol are reported and accounted for Ensure that all AEs are reported as required Inform all investigators about all SAEs Inform investigator when study is terminated prematurely or suspended Inform investigators on development status drug Review and approve deviations from study protocol Collect, store, keep secured and ensure completion of essential documents Other monitor responsibilities: Verify if compliance with protocol is maintained Verify if drug is used according to plan Verify qualification of investigational staff Verify if investigator has access to adequate number of subjects Verify if informed consents are properly signed and dated Verify if AEs have been recorded and reported adequately Verify drug accountability and traceability Verify maintenance and calibration equipment Verify recording subject withdrawal, non-compliance Report monitoring visits Other investigator responsibilities: Have resources to conduct study Has adequate facilities and competent staff Instructs staff on study protocol Has no conflict of interest Knows the drug and its properties Knows the study protocol Supports the monitor and auditor Communicates deviations from the protocol Ensures compliance with the protocol for all staff Protects health and welfare of subjects Communicates with the aec on SAEs and submission of amendments Endeavors to ensure adequate recruitment Ensures that informed consent is obtained and documented Reports any deviation due to emergency Ensures drug accountability 18 19

120 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 20 According to the ICH GCP Guideline (135/95/CPMP) the sponsor of a clinical study with a medicinal products should initiate the tasks and activities as indicated in the figure below. Sponsor initiates study Appoint monitor(s) Select investigator(s) Perform feasibility study Manufacture study medication Design and implement SOPs Appoint coordinating clinical investigator Quality and train sponsor personnel Make/update Investigator s Brochure (IB) Make/update Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) Design study protocol Discuss and include statistics in protocol 2.1. EudraCT number The new EudraCT database will give an overview of all clinical research with medicinal products being conducted in the EU and will facilitate planning of inspections for compliance with Good Manufacturing Practice (GMP) and Good Clinical Practice (GCP) standards. The database is confidential and accessible only to the Competent Authorities of the Member States, the EMEA and the European Commission. Sponsors do not have access to the database. Each clinical study gets a unique number (EudraCT number) that will be generated automatically. The printed form displaying the EudraCT number must be included in the submission of the request for the trial to the competent authorities and ethics committees, and the EudraCT number must be used in any amendments or the end of trial report. The EudraCT number will also be used for SUSAR reporting. The EudraCT application will also provide access to standard forms for the Clinical Trial Authorisation application, the Ethics Committee Application, the notification of substantial amendments and the notification at the end of the trial. The EudraCT system is designed to meet the minimum requirements of the Directive. Sponsors can access the standard forms and other functionalities via a public site only. The sponsor does not yet file the data in a central database, but data needs to be filed locally on the sponsor s computer system. Surf to to obtain a EudraCT number. Details can be found in the guidance document: and guidance eudract april 04.pdf For the design of a study protocol the CCMO has made an extensive protocol template that can be downloaded from the website For the design of the product documentation like the Investigator Brochure chapter 7 of the ICH GCP guideline gives a comprehensive Table of Contents and guidance on how to prepare an IB. In order to facilitate the implementation of the database and to enable search and reporting functions, data should be entered in English wherever possible. Where feasible dropdown menus/pick lists are provided in other languages. It is recognised that not all dictionaries will be available in all official EU languages and may initially exist only in English. The contents and structure of an IMPD has been published on the CCMO website English/legal framework/implementation EU directive 2001/20/EU/example IMPD (implementation EU Directive 2001/20/EU). This template will be updated regularly by the CCMO

121 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 22 What should be done next? At the completion of the design phase of a clinical study a final study protocol should be available. In case of a multicentre study, a number of investigators should have been selected. After the design phase of a clinical study internal preparatory activities will start as indicated in the figure below. Study documents draft 2.2 Design and maintenance of Investigator s Brochure (IB) and IMPD How to design an Investigator s Brochure? The Investigator s Brochure (IB) is a compilation of the clinical and non-clinical data on the investigational product(s) that are relevant to the study in human subjects. It will provide the investigators and others with the information to facilitate their understanding of the rationale for, and their compliance with, many key features of the study, such as the dose, dose frequency/interval, methods of administration and safety monitoring procedures. The IB should also supports the clinical management of the study subjects during the course of the clinical trial. Study documents final Instruct, train and qualify investigators Make overall project plan (time, resources) Make cost budget Design Case Report Form Prepare study monitoring forms Prepare instruction manuals Design patient information and consent Arrange for insurance coverage The SOP-Z quality system is a tool for the design of a project plan, a Case Report Form, and all other study forms and manuals ( For the design of the patient information and consent forms details can be found in Chapter of the ICH GCP Guideline or the CCMO website; go to one of the appendices of the Quality Handbook for Accredited Ethics Committees Insurance should be arranged according to the WMO. Details can be found on the CCMO website: English/legal framework/insurance The information should be presented in a concise, simple, objective, balanced, and non-promotional form that enables a clinician, or potential investigator, to understand it and make his/her own unbiased risk-benefit assessment of the appropriateness of the proposed trial. For this reason, a medically qualified person should generally participate in the editing of an IB, but the contents of the IB should be approved by the disciplines that generated the described data. The guideline delineates the minimum information that should be included in an IB and provides suggestions for its layout. It is expected that the type and extent of information available will vary with the stage of development of the investigational product. If the investigational product is marketed and its pharmacology is widely understood by medical practitioners, an extensive IB may not be necessary. Where permitted by regulatory authorities, a basic product information brochure, package leaflet, or labelling may be an appropriate alternative, provided that it includes current, comprehensive, and detailed information on all aspects of the investigational product that might be of importance to the investigator. In a study with a marketed product that will be investigated for a new use (i.e., a new indication), then an IB specific to that new use should be prepared. The IB should be reviewed at least annually and revised as necessary in compliance with a sponsor's written procedures. More frequent revision may be appropriate depending on the stage of development and the generation of relevant new information. However, in accordance with Good Clinical Practice, relevant new information may be so important that it should be communicated to the investigators, and possibly to the accredited ethics committees (aecs) and/or regulatory authorities before it is included in a revised IB

122 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 24 Generally, the sponsor is responsible for ensuring that an up-to-date IB is made available to the investigator(s) and the investigators are responsible for providing the up-to-date IB to the responsible aecs. In the case of an investigator-sponsored trial, the sponsor-investigator should determine whether a brochure is available from the commercial manufacturer. The IB/IMPD must contain sufficient information about the treatments used in the trial for the aec/ca to reach a decision on the safety of the subjects in the proposed study and the validity of the scientific objectives. This information cannot be seen in isolation from the study protocol that will be used by the aec/ca to reach its final decision. If the investigational product is provided by the sponsor-investigator, then he or she should provide the necessary information to the trial personnel. In cases where preparation of a formal IB is impractical, the sponsor-investigator should provide, as a substitute, background information in the trial protocol that contains the minimum current information described in this guideline. Such an approach may also be applicable to diagnostic agents or substances used in physiological experiments (challenge agents). This indicates that the amount of information about a certain chemical or biological entity depends on the nature of the entity and the nature of the intended trial. A relatively well-known entity in a simple intervention trial will require a small amount of information. For a gene therapy vector the information is likely to be extensive. The final decision about which level of detail is provided is left to the sponsor. After submission the aec/ca decides if the information is sufficient and the aec/ca always has the right to request more information. For detailed information on the general contents of the IB Chapter 7 of the ICH GCP guideline should be consulted How to design an Investigational Medicinal Product Dossier The Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) is part of the information that has to be supplied to the accredited ethics committee and the competent authority in the Netherlands. The general contents for this document are described in the relevant guidelines: Detailed guidance on the application format and documentation to be submitted in an application for an Ethics Committee opinion on the clinical trial on medicinal products for human use (as required by Article 8 of Dir. 2001/20/EC) and guidance CA rev 28 Apr 04 Final.pdf In the Netherlands all product documents will be reviewed by the accredited ethics committee. The guidance is directed towards both non-commercial and commercial sponsors as well as to the Ethics Committees to provide a minimum standard of documentation required. For the purpose of this section the accredited ethics committee and the Competent Authority are taken as one (indicated as aec/ca) because the documents that will be supplied to both bodies are identical. The contents of the IB and the IMPD are given in the relevant guidelines. However it needs to be stressed that the purpose of this information is not the registration of the medicinal product for general use, but rather a particular clinical trial about which the aec/ca will give an opinion. It is not efficient to supply a large amount of irrelevant information as this will take an inordinate amount of time of the authorities. An example of an IMPD is available for downloading at If the IB is set up as a self-contained document this can be supplied to investigators and study centres in a multicentre study without the IMPD which only has to be submitted to the ethics committee and the competent authority How to avoid duplication of non-clinical and clinical information as needed in the IMPD and also described in the IB? The IMPD should contain in addition to the IB, the available chemical, biological and pharmaceutical data. The IB and IMPD may be combined into one document, at the sponsor s discretion and depending on the development status of the investigational product, which, for instance, depends on the availability of a registered Summary of Product Characteristics (SPC). The preclinical and clinical information can be supplied in the IB but also in the IMPD. It is left to the sponsor how to split the information between the IB and the IMPD. This also holds for the physical presentation: separate documents for the IB and the IMPD, the IB with the IMPD as an appendix, or one integrated document are all equally acceptable. It is advised to have as little overlap between the two documents as possible. This can be done by cross referencing between the two documents. The most efficient approach may be to supply the relevant chemical-pharmaceutical data in the IMPD. The relevant preclinical and clinical data and a short summary of the pharmaceutical information can then be taken up in the IB When to update the IB or the IMPD and how? The IB should be evaluated at least once a year and revised when appropriate according to the guidelines of the sponsor. Revision should include the SUSARs, as mentioned above. This means that an IB/IMPD with an issue date of less than 12 months can be submitted to an Ethics Committee, which will assume that no 24 25

123 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 26 additional information has become available since the issue date. It needs to be stressed that the sponsor is responsible for the supply of the most recent information and withholding such information will be considered a breach of the law. Information supplied to the aec/ca must be up to date. It should be stated in the application that no extra information relevant to the submission is available. Any relevant information that becomes available during the evaluation by the aec/ca must be supplied immediately. The information is considered relevant if it conforms to the definition of a substantial amendment (see paragraph 3.1.1). Information on the Investigational Medicinal Product (IMP) to be included in the IB/IMPD, according to the status of the product How to cope with safety updates during the study? Safety updates concern suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs; serious adverse events that are likely related or definitely related to the investigational product and have not been documented in the IB or SPC). Safety updates are in general communicated in the form of a so-called Dear doctor letter or Dear investigator letter, along with the corresponding CIOMS report. Safety updates should be considered as a supplement to the IB until the updated version becomes available. Safety updates should be incorporated in the updated version of the IB (refer to When to update the IB and how?). Table 1 Reduced information requirements for IMPs known to the concerned competent authority. 2.3 Manufacture, import, and release of study medication Types of Previous Assement Quality Non-Clinical Clinical Data Data Data The IMP has a MA in any EU Member State and is used in the trial: Within the conditions of the SPC SPC SPC SPC Outside the conditions of the SPC SPC Yes (if appropriate) Yes (if appropriate) After it has been blinded P+A SPC SPC Another pharmaceutical form or strenght of the IMP has a MA in any EU Member State and: the IMP is supplied by the MAH P+A Yes Yes The IMP has no MA in any EU Member State but drug substance is part of product with a marketing authorisation in a MS and: is supplied from the same manufacturer P+A Yes Yes is supplied from another manufacturer S+P+A Yes Yes The IMP has a previous CTA in the Member State(s) concerned 3 : no new data available since CTA No No No new data available since CTA New Data New Data New Data The IMP is a placebo P+A No No S Drug substance data P Drug product data A appendices of the IMPD SPC summary of product characteristics Manufacture of IMPs in The Netherlands For manufacturing of study medication in The Netherlands, a manufacturing license for IMPs is required. Manufacturing includes production, packaging and labelling of the medicinal products. A manufacturing license for IMPs is also required for hospital pharmacies. An application for a manufacturing license can be obtained from the unit Farmatec ( a department of the Ministry of Health, Welfare and Sport. Each batch of study medication has to be released by a Qualified Person (QP) of the manufacturing license holder. When a hospital pharmacy is only involved in preparation for use a manufacturer s licence is not necessary. Preparation for use is also relabelling study medication according to a prepared randomisation list. For instance, when a pharmacy receives batches of placebo and active drug that need to be extemporaneously prepared for an individual subject (for instance according to body weight) and blinded (and supplied with a coded label) this is not manufacturing. If the pharmacy prepares batches of placebo and active drug this is considered manufacturing. There is no difference for the above considerations for iv-preparations or aseptic preparation. When it is just preparation for use a manufacturer's license is unnecessary. Also the labelling for extension of the expiry date can be carried out by a hospital pharmacist or a responsible person without a manufacturers license (see article 33 of Annex 13 of the EU GMP). The relabelling procedure should be conducted according to a written standard operating procedure including quality control by a second competent person. Further Information on licenses can be obtained on 3 This may require a letter of authorisation to cross-refer to the data submitted by another applicant

124 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 28 Import of IMPs manufactured in a non-eu Member State into The Netherlands For the import of study medication from a non-eu Member State an import license for IMPs is required. An application for an import license can be obtained from the unit Farmatec ( All batches of study medication imported from a non EU Member State must be released by the QP of the import license holder. It has to be verified that the batch has been manufactured and checked in accordance with standards of GMP, that the batch is in accordance with the product specification file and that each batch has been checked with the information in the IMPD. Re-analysis after import from a non-eu Member State is not obliged for IMPs. It is the responsibility of the QP to establish the GMP status of the manufacturer (see also Annex 16 of the EU GMP). For import of comparator medicinal products that have a marketing authorization in The Netherlands, re-testing is required if a certificate that the batch has been produced according to GMP principles, is not available. The former notification procedure (notification of import of unregistered products to the Chief Inspector of Health Care) is not applicable after the changes in the Decree on the Manufacture and Supply of Medicines for clinical trials (Besluit Bereiding en Aflevering van Geneesmiddelen, BBA) enter into force, both for IMPs imported from a EU Member State and for IMPs imported from a non-eu Member State. Import of IMPs from a EU Member State Batches of study medication manufactured in another EU Member State or imported from a non-eu Member State and released in another EU Member State can be distributed either directly to a site in the Netherlands where the study will take place (hospital) pharmacy or to a wholesale license holder in The Netherlands. The IMP does not have to undergo further checks if the batch is imported together with a release certificate signed by the QP of the manufacturer or the importer. The manufacturer or importer should have a license in that Member State. Immunologically active products are defined as substances whose effect is based upon an immunological reaction (i.e. an antigen-antibody interaction or a T-cell mediated immune response). This will include vaccines, gene therapy vectors with an immunological action and antibodies. Although small molecules with an effect on the immune system could also be considered as immunologically active products in this sense, this is not the intention of the regulations and they do not require batch release. In accordance to current regulations the dossier for the clinical study is assessed by an accredited ethics committee (aec) or the Central Committee on Research Involving Human Subjects (CCMO). Subject to approval of the applicant, the RIVM/Inspectorate may contact the aec or CCMO to confer on their opinion and decision. This could prevent any overlap of the decisions of the aec and/or the CCMO and the batch release by the Chief Inspector for Pharmacy and Medical Technology. In this case the applicant should consider the differences in time frames in order to gear the procedures to one another. For any questions please contact: bif-info@rivm.nl Required licenses Only pharmacists and wholesale license holders are allowed to store clinical trial material. If a CRO temporarily stores study medication other than for immediate use, a wholesale license is required. Medication cannot be delivered from a license holder to an investigator or patient directly, but can only be delivered to a (hospital) pharmacist. The pharmacist is responsible for distribution to the investigator or the patient. Batch release of immunologically active products In conformance with the Immunological Medicinal Products Decree, Article 5.e, (the so-called Besluit immunologische farmaceutische producten (Bif)) certain unregistered immunologically active products can only be supplied when production batches are released by the Chief Inspector of Pharmacy and Medical Technology from the Dutch Health Care Inspectorate. On behalf of the Inspectorate, the National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) is responsible for administration and execution of the procedure. For further information on the subject, please refer to the website of the RIVM: under the chapter Batch release unregistered immunological pharmaceutical products (or for the Dutch version of this information: 28 29

125 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 30 Next step is to prepare for submission of the trial dossier to the authorities: 2.4 Essential documents to be submitted When all study documents have been completed the required documentation package will be submitted to the aec and the CCMO/Minister. Study documents final Documents Submitted to aec and CA Essential documents to be submitted For details see 2.4 Prepare other relevant documents like: Study forms Monitoring guidelines SAE form Monitor contacts reports Study documents final Label and pack materials Arrange Bif Batch release, if applicable Arrange for submission to aec Notify study to CCMO/Minister or arrange for approval in case of gene therapy Finalize investigator contracts Finalize third party contracts Randomize study treatment Arrange start up meetings Design database Design data validation plan Design Statistical Analysis plan Documents Submitted to aec and CCMO Go to the CCMO website to download the latest version of the ABR form and to the EudraCT website to download the European application form. Collect all documents as described in paragraph 2.4. Submit the documentation package. The CCMO is in the final stages of the introduction of the clinical trial portal. This electronic submission site will be introduced in stages, starting in the 4th quarter of 2005 and 30 31

126 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 32 will eventually be the single submission site for clinical trial dossiers and other documents in an electronic form. Please refer to the website of the CCMO for updates about these developments. Contents of dossier for submission to the accredited Ethics Committee and the Competent Authority The main parts of the dossier can be divided by tabs numbering with A, B, etc. The subparts should be numbered with A1, A2, etc. It is strongly recommended to follow this table of contents in the order indicated as this will expedite review and filing by the EC and CA. A A1 A2 A3 B B1 B2 B3 B4 Letters Cover letter to the aec (or CA) Letter of authorisation from the sponsor if the applicant is not the sponsor Confirmation of receipt of EudraCT-number ( ) Forms ABR-form and summary (on paper and diskette/ CD-Rom) Local addendum to ABR-form, if applicable Gene therapy/ggo-form, if applicable EudraCT application form (on paper and in ML format on diskette/cd-rom) C Protocol and amendments, if applicable C1 Study protocol C2 Amendments in chronological order F G G1 G2 H H1 H2 I I1 I2 I3 J J1 J2 K K1 K2 K3 Questionnaires for the subjects to be used in the study Insurance certificate WMO insurance for subjects Liability insurance for the investigator and the sponsor CVs CV of the independent physician(s) CV of the coordinating investigator (for multicentre studies) Information of participating sites in the Netherlands List of participating sites with their respective principal investigator Declaration of local feasibility from the Hospital Board/ Management per centre (in case of external review, multicentre studies) CV of the principal investigator per centre. Extra information on financial compensation To subjects To investigators and sites Other documents if available: Copy of assessments by other bodies (peer review) like grant-giving body Copy of review by scientific review boards and/or international aecs/cas Other documents (e.g. letter to the general practitioner/ treating physician) D Product information D1 Investigator s Brochure D2 In gene therapy studies: nucleotide sequence of the vector on diskette, in ASCII format D3 IMPD (or SPC, if applicable), including list of relevant trials with the investigational medicinal product D4 Relevant statements/licenses D5 Examples of labels in Dutch E Information for the subjects E1 Information(s) for subjects and their representatives E2 Consent form(s) E3 Advertising materials or other means for the recruitment of subjects Gene Therapy Apart from a positive decision from the CCMO and no objections from the Competent Authority (the Minister of Health, Welfare and Sport), a GMO-license from the Ministry of Spatial Planning, Housing and the Environment (VROM) is compulsory if genetically modified organisms are used. In case of immunologically active products, according to the Immunological Medicinal Product Decree release of the batches of the product by the Health Inspectorate is also required (see chapter 2.3). Before submitting a gene therapy protocol, researchers are given the opportunity to ask for a pre-submission meeting with the CCMO (and representatives of the Ministry of Spatial Planning, Housing and the Environment and of the Health Inspectorate, if applicable) to discuss the study and other relevant items informally. To facilitate submissions a single counter for gene therapy has been instituted. All enquiries regarding gene therapy protocols should be directed there: 32 33

127 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 34 RIVM / SEC / Bureau GGO (coordination counter gentherapy) Postbus 1 t BA Bilthoven f Antonie van Leeuwenhoeklaan 9 e bggo@rivm.nl 3721 MA Bilthoven Contact person Harm Hermsen The submission and approval process remains complicated but the staff at the coordination counter will do their utmost to help with the dissemination of submissions to the relevant authorities and they will also arrange informal consultations. Although the simplification of the rules and reducing the number of governmental bodies involved are under discussion, the situation is unlikely to change in the near future. The CCMO website will have the latest news. If specific arrangements (e.g. on recruitment procedures) are made for e.g. vulnerable subjects it should be considered to document these arrangements. The accredited ethics committee can assess these arrangements and approve them. In the Netherlands the CVs of the principal investigators per site have to be submitted to the aec/ca (see above). The CVs of all sub-investigators will be collected in the Trial Master File. They will not be subject to assessment by the accredited ethics committee nor the CCMO. A list of the relevant running and completed clinical trials with the IMP should be submitted to the accredited Ethics Committee. The applicant can refer to the IMPD and the IB for the current overview of all clinical trials. 2.5 Authorisation by the Competent Authority Competent authority The CCMO has been appointed the Competent Authority task for the authorisation of most clinical trials with medicinal products in the Netherlands. For those protocols for which the CCMO conducts the medical-ethical review (see for recent information) the Minister of Health, Welfare and Sport is the Competent Authority. The Competent Authority s evaluation of the dossier will be limited to a check of completeness of the records, and a check of the EudraCT and clinical trial module of the EudraVigilance databases for indications that may affect the conduct of the trial, because of serious adverse reactions or because of findings from earlier inspections. The dossier that should be submitted to the Competent Authority is the same as that required by the accredited Ethics Committee. The list has been described in paragraph 2.4. The latest version of the documents can be found on the CCMO website Assessment of the documentation package The Competent Authority will upon receipt of the dossier check immediately whether the dossier is complete (valid). If it is, a confirmation of receipt will be sent, and the time period for review starts on the date of receipt of the package. If the dossier is not complete, the Competent Authority will notify the applicant as soon as is practically possible. In that case, the time period for review starts when the complete information is received by the authority Timelines Since the authorisation by the Competent Authority has been limited to the aspects described above, timelines for this authorisation can be short. In the revised WMO the Competent Authority is bound to review the dossier within 14 days for all trials. Where possible the CCMO/Minister of Health, Welfare and Sport will react within shorter timelines, giving a written notification to the sponsor and the Ethics Committee as soon as possible. There is no possibility for suspension of the review period. If no notification has been received within the time period mentioned, the trial may start once the accredited Ethics Committee has reached a positive decision (tacit approval). For trials involving medicinal products for gene therapy, somatic cell therapy and all medicinal products containing genetically modified organisms, it is allowed to extend the timeline for the review by the competent authority with a maximum of 30 days extra to the 14 days review. If the Competent Authority notifies the sponsor of grounds for non-acceptance, the sponsor may thereafter amend the application only once

128 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page Approval by an accredited ethics committee In order to obtain approval to conduct a clinical study with medicinal products in the Netherlands a request for assessment should be submitted to an accredited ethics committee in the Netherlands. For multicentre studies the assessment of one accredited ethics committee is required from a regulatory point of view. For certain protocols (see the application for an ethical and scientific review should be submitted to the CCMO in its role as accredited Ethics Committee. In this case the Minister of Health, Welfare and Sport will act as the Competent Authority What is a valid request? The documentation that should be attached to the application is exactly the same as the information needed to obtain approval from the Competent Authority. The list has been described in chapter 2.4. The latest version of the documents can be found on the CCMO website. It is strongly recommended to follow the file contents as described in this manual to facilitate and expedite review. in the Netherlands, and for trials reviewed by an external Ethics Committee (i.e. a committee that is not linked to any institution at which some or all of the research is to be performed), the application for a request to assess the clinical study by the accredited Ethics Committee should be accompanied by a Statement of the Hospital Board of Directors (or management of the site) of the respective investigational sites regarding the feasibility and applicability of the study in that study centre. An example of such a feasibility statement (in Dutch) can be downloaded from the CCMO website: en regelgeving/multicenteronderzoek/ RET verklaring The reviewing accredited Ethics Committee may start the review process and come to a decision concerning the protocol if at least one declaration on feasibility has been submitted. Other sites may later be added, during the review process (after consulting the reviewing Ethics Committee) or in the form of amendments. Submission of the declaration on feasibility during the review process is not regarded as an amendment to the study protocol Assessment of the documentation package The accredited Ethics Committee will upon receipt of the dossier check immediately whether the dossier is complete (valid). If it is, a confirmation of receipt will be sent, and the time period for review starts on the date of receipt of the package. If the dossier is not complete, the Ethics Committee will notify the applicant instantly. In that case, the time period for review starts when the complete information is received by the aec Timelines The maximum term for the assessment is 60 days. Within that period the accredited Ethics Committee can ask for more information only once. When this is the case the clock stops until the new information has been submitted and has been found adequate to answer the queries. The Hospital Board of Directors can decide to provide the declaration directly, or first ask advice from the institutional ethics committee or another body before signing the declaration. This declaration on local feasibility should be delivered as soon as possible and should be based on the following criteria: a the expertise, competence and experience of the local researchers must be sufficient; b all personnel contributing professionally to the research must be properly informed about the study protocol; c the local facilities must be suitable, given the requirements of the proposed research; d the research must be consistent with the institution s policies on research and patient care, and no other research that might compromise a successful conduct of the trial must be simultaneously in progress. In case of trials involving medicinal products for gene therapy, somatic cell therapy and all medicinal products containing genetically modified organisms, a further extension of the timeline with a maximum of 30 days is allowed. In the case of xenogenic cell therapy there is no time limit for the accredited Ethics Committee Multicentre and external review On May 1, 2004 the new CCMO External Review Directive has come into force. This directive applies to the review of multicentre research and the external review of monocentre research. For multicentre studies with a number of investigational sites The Hospital Board of Directors may decide to combine the declaration on local feasibility with a provisional approval for conducting the study (provided that the study is approved by the Competent Authority and accredited Ethics Committee) in a single document. In any case, each investigational site should have official approval from their Hospital Board of Directors. If hospitals (or other institutions) want to participate in research, it is important that the hospital board establishes an efficient procedure for issuing a declaration on local feasibility and approval of the study

129 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page Confidentiality All accredited Ethics Committees and the Competent Authority are governmental agencies in the Netherlands and as such all members fall under the confidentiality requirements of Governmental bodies. In addition all members of accredited Ethics Committees have signed personal non-disclosure agreements and statements regarding absence of any conflict of interest. All aec members will have to submit this document to the CCMO once. Further updating of these statements (and CVs) will be the responsibility of the accredited Ethics Committees. For advice regarding the review of the IMPD the accredited Ethics Committees can make use of an expert network facilitated by the CCMO. The CCMO will see to it that members of this network sign a confidentiality statement. Accredited Ethics Committees can also arrange advice from an external expert. In that case this external expert should sign a confidentiality statement. An example of such a confidentiality statement can be found on the CCMO website.. There is no requirement for accredited Ethics Committees to inform the sponsor if the aec contacts an external adviser. If the sponsor wants to be informed he should ask the aec to do so. Ethics committees are required to arrange proper secrecy and absence of conflict of interest statements from their advisors

130 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page 40 Chapter 3 During the conduct of the study Once the clinical study has been initiated the investigator will recruit the patients and will record all observations required by the protocol. The qualified monitor will function as the controller of the quality and liaison between the sponsor and the investigator. For academic studies where the investigator is also the sponsor of the study, the investigator should arrange, in cooperation with the hospital management board that monitors will be trained and educated. Several academic medical centers start with a trial bureau and arrange that a pool of qualified monitors will become available. If this is not feasible, then the investigator should request his colleague to perform the quality control of his work. It is advised to document how the quality control will be executed (what to be checked for 100 %, what to be checked in a sample). The Case Report Forms have to be verified for completeness, accuracy, consistency and reliability. This reliability will be verified by means of a check with the available source documents. Study starts Investigator records all observations in CRF and in source documents Study completed experimentally Monitor Check completeness Check accuracy Check consistency Check procedures Check reliability by conducting SDV Verify filing Verify drug accountability Perform Monitoring Visits 40 41

131 VWS015 WTK Binnenwerk :04 Page Amendments to the protocol Substantial amendments During the trial, the sponsor may amend the protocol. The sponsor will decide if an amendment is substantial or not. If the amendment is substantial, it must be submitted to the accredited Ethics Committee. The amendment may only be implemented after a positive decision of the aec. The competent authority (CCMO/Minister of Health, Welfare and Sport) will receive a notification that consists of the completed amendment form and the adjusted original ML file containing the application form, if applicable. All amendments will be primarily assessed by the aec. The competent authority will confirm the receipt of the amendment notification, which without further information can be interpreted as no grounds for nonacceptance. Substantial amendments to the trial have a significant impact on: The safety or physical or mental integrity of the subjects; The scientific value of the trial; The conduct or management of the trial; or The quality or safety of any investigational medicinal product used in the trial. The list of potential substantial amendments presented below should function as guidance and should explicitly not be seen as fixed. For instance a planned design or dosage change in a study with an adaptable design (if approved a priori in this way by the accredited Ethics Committee) are not substantial amendments, as these were foreseen and approved by the ethics committee. It is strongly recommended to use this procedure to limit the number of amendments that have to be evaluated by the aec. Amendments related to the study Applicable 1 Purpose of the trial 2 Design of the trial 3 Informed consent 4 Recruitment procedure 5 Measures of efficacy 6 Schedule of samples 7 Addition or deletion of tests or measures 8 Number of participants 9 Age range of participants 10 Inclusion criteria 11 Exclusion criteria 12 Safety monitoring 13 Duration of exposure to the IMP 14 Change of posology (dosage scheme) of the IMP 15 Change of comparator 16 Statistical analysis Amendments related to the trial arrangements 17 Change of the principal investigator or addition of new one 18 Change of the co-ordinating investigator 19 Change of the trial site or addition of new sites 20 Change of the sponsor or legal representative 21 Change of the CRO assigned significant tasks 22 Change of the definition of the end of the trial Amendment related to the IMP Changes to investigational medicinal product quality data concerning: 23 Changes of name or code of IMPs 24 Immediate packaging material 25 Manufacturer(s) of active substance 26 Manufacturing process of the active substance 27 Specifications of active substance 28 Manufacture of the medicinal product 29 Specification of the medicinal product 30 Specification of excipients where these may affect product performance 31 Shelf-life including after first opening and reconstitution Major change to the formulation 32 Storage conditions 33 Test procedures of active substance 34 Test procedures of the medicinal product 35 Test procedures of non-pharmacopoeial excipients Changes to non-clinical pharmacology and toxicology data where this is relevant to the ongoing trials (i.e. altered risk:benefit assessment 36 Results of new pharmacology tests 37 New interpretation of existing pharmacology tests 38 Result of new toxicity tests 39 New interpretation of existing toxicity tests 40 Results of new interaction studies Changes to clinical trial and human experience data where this is relevant to the ongoing trials (i.e. altered risk:benefit assessment 41 Safety related to a clinical trial or human experience with the investigational medicinal product 42 Results of new clinical pharmacology tests 43 New interpretation of existing clinical pharmacology tests 42 43

132 VWS015 WTK Binnenwerk :05 Page Results of new clinical trials 45 New interpretation of existing clinical trial data 46 New data from human experience with the investigational medicinal product 47 New interpretation of existing data from human experience with the investigational medicinal product One amendment could refer to several changes in the protocol or scientific supporting documents. The documentation that will be included in the submission should cover the following information: 1 Covering letter, including the reasons for the amendment in one or two sentences, a brief description of the changes that are included in the amendment, the names of the documents that are modified, and the reason for qualification as substantial. 2 The amendment application form, containing the identification of the clinical trial, the sponsor and the amendment (sponsor s amendment number, date and/or version) and a description of the amendment and the reason. This Clinical Trial Amendment form is available on the EudraCT website. 3 An extract of the modified documents, where applicable, showing both the previous and new wording, where applicable. If a substantial amendment changes data in the original EudraCT Application Form a new corrected version of the MLfile must be submitted on diskette/cd-rom. The paperwork needs to include a printout of the revised application form with the changes highlighted. 4 The new version of the modified documents, where applicable, identified with updated number of version and date. Any supporting documentation could include: Summaries of data, if applicable; An updated overall risk benefit assessment, where applicable; Possible consequences for subjects already included in the trial; Possible consequences for the evaluation of the results Non-substantial amendments Non-substantial amendments should be recorded and filed by the sponsor and should be available on request for inspection at the trial site and/or the sponsor's premises as appropriate. Examples of non-substantial amendments are typing errors and administrative changes like changes in names, telephone numbers and other contact details of involved persons mentioned in the submitted study documentation. Non-substantial amendments are also those amendments assumed to be nonsubstantial as assessed by the sponsor. Also amendments as mentioned on the above list could be non-substantial as justified by the sponsor. 3.2 Reporting requirements for Serious Adverse Events and Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions Study starts Investigator records all observations in CRF and in source documents Report Adverse Events Study completed experimentally A substantial amendment will be assessed by the accredited Ethics Committee within a period of 35 days. The aec can decide to assess certain substantial amendments more efficiently, i.e. through a subcommittee on an expedited basis. Investigator: Report Serious Adverse Event immediately Sponsor: Submit reportable events (SUSARs) to the CBG (MEB) Report SUSARs to the aec and other investigators 44 45

133 VWS015 WTK Binnenwerk :05 Page 46 See also EU Commission document Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use, revision 1, ENTR/CT3, April 2004 : and guidance SUSARs pdf Definitions Adverse Event (AE): any untoward medical occurrence in a patient or clinical trial subject administered a medicinal product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment Adverse Reaction (AR): all untoward and unintended responses to an IMP related to any dose administered. All adverse events judged by either the investigator or the sponsor as having a reasonable suspected causal relationship to an IMP qualify as adverse reaction. The causality assessment given by the investigator should not be downgraded by the sponsor Unexpected Adverse Reaction: an adverse reaction, the nature or severity of which is not consistent with the applicable product information (e.g. Investigator s Brochure for an unapproved IMP or Summary of Product Characteristics (SPC) for an authorised medicinal product) Serious AE or Serious AR: any untoward medical occurrence or effect that at any dose: Results in death, Is life-threatening (at the time of the event), Requires hospitalisation or prolongation of existing inpatients hospitalisation, Results in persistent or significant disability or incapacity, Is a congenital anomaly or birth defect; Is a new event of the trial likely to affect the safety of the subjects, such as an unexpected outcome of an adverse reaction, lack of efficacy of an IMP used for the treatment of a life threatening disease, post study event, etc Adverse Event reporting The investigator shall report all Serious Adverse Events (SAEs) immediately to the sponsor except for those that the protocol or Investigator s Brochure identifies as not requiring immediate reporting Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) reporting The sponsor is responsible for the expedited reporting of SUSARs to the Medicines Evaluation Board, CCMO or Minister if applicable), aec and competent authorities in other Member States where the IMP is subject of a clinical trial run by the same sponsor. Expedited reporting means not later than 15 days after the sponsor obtained first knowledge of the adverse reactions. For fatal or life threatening cases the maximal term is 7 days for a preliminary report with another 8 days for completion of the report. In case of a multinational trial with an authorised medicinal product with different SPCs in the different Member States the sponsor must select one of the SPCs as reference document in order to be able to judge the expectedness. The reference document to be used should be a part of the investigator s brochure; it should be attached in the Clinical Trial Application and mentioned in the covering letter. Also SUSARs which occur in another trial with the same IMP conducted by the same sponsor, within or outside the European Economic Area (EEA; the European Union, Norway, Iceland and Liechtenstein) should be reported as well as SUSARs related to comparators (including placebo) Managing SUSARs in blinded trials Codes should be broken prior to reporting only for that specific patient. It is also recommended that, when possible and appropriate, the blind be maintained for those persons, such as biometrics personnel, responsible for data-analysis and interpretation of results at the study s conclusion. Especially in trials in high morbidity and/or mortality disease state it is recommended that an independent Data and Safety Monitoring Board (DSMB) be in charge of the decision to unblind of single SUSAR cases. It may be appropriate to reach agreement with the aec in advance concerning serious adverse events that would be treated as disease-related (for instance tumour progression in oncology trials and organ failure in sepsis trials) which could be exempt from to systematic unblinding and expedited reporting Informing the accredited Ethics Committee SUSAR-reporting to the aec will be done on the basis of the protocol irrespective where the SUSAR occurs (i.e. domestic and non-domestic SUSARs) in an expedited manner. This means within 7/15 days. SUSARs which occur in another trial with the same IMP conducted by the same sponsor either in the European Community or in a third country will be reported in a 6-monthly line listing accompanied by a brief report by the sponsor highlighting the main points for concern. However, if the latter SUSARs have profound consequences for the safety of the research subjects in the study reviewed by the aec, these SUSARs should also be reported in an expedited manner with a clear description why this SUSAR has consequences for the safety of the research subjects in the study reviewed by the aec

134 VWS015 WTK Binnenwerk :05 Page Electronic Reporting of SUSARs Sponsors should send their SUSARs to the EudraVigilance Clinical Trial module (EV CT) at the EMEA, the MEB, the aec and the CCMO. For the latter two an electronic SUSAR-reporting form (i.e, esusar-form) will be made accessible through the CCMO portal. For reporting SUSARs occurring in non-industry sponsored trials it will be possible to report SUSARs to the EudraVigilance Clinical Trial module using the esusar-form. After completion of the form the MEB/Lareb will transform the report to an E2B compatible file which will be transmitted to EudraVigilance CT thereafter. A SUSAR-working party has been established with the aim to develop the above described esusar-form. This working party will also work on procedures to facilitate the electronic submission of SUSARs and the review of SUSARs by the aec. Based on the advice of the SUSAR-working party, the CCMO will develop further regulations on this issue that will also clarify which SUSARs will require expedited reporting and which SUSARs will be included in periodical SUSAR line listings for review by the aec. See also paragraph 2.4 and the CCMO-website for the latest news on the SUSAR-working party and the electronic SUSAR-reporting form. See also EU Commission documents Detailed guidance on the European database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (Eudravigilance - Clinical trial Module)' and 'Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use'. These and other documents can be found on the EU-website: Annual reporting requirements for the progress and safety According to the ICH-GCP guideline the investigator should at least once a year submit a summary of the progress of the trial to the accredited Ethics Committee. In practice the sponsor will draft the annual progress report. Information that should be provided in the annual progress report concerns the date of inclusion of the first subject, the numbers of subjects that have been included and numbers of subjects that have completed the trial, serious adverse events/ serious adverse reactions, other problems, and amendments. Time point zero is the first approval in the first country in the EEA (European Union, Norway, Iceland and Liechtenstein). The report should be submitted within 60 days after data lock point. For trials with a shorter duration the annual reporting may coincide with the reporting of the declaration of the end of the trial, i.e. within 90 days after the completion of the trial. For a trial with a registered medicinal product for which the applicant is the marketing authorization holder, time point zero is the international birth date of the medicinal product. Sponsors should also submit, once a year throughout the clinical trial or on request, a safety report to the relevant aec, the CCMO (Minister) and competent authorities of the concerned Member States. The annual safety report should discuss all suspected serious adverse reactions occurred in the concerned trial. For detailed instructions see EU Commission document Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use, revision 1, ENTR/CT3, April 2004, section and guidance SUSARs pdf Study starts Investigator records all observations in CRF and in source documents Study completed experimentally Start data entry and validation 48 49