Drie generaties van een familie met psychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen: C9ORF72-mutatie

Transcriptie

1 3 Drie generaties van een familie met psychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen: C9ORF72-mutatie Three generations of a family with psychiatric and neurodegenerative diseases: C9ORF72 mutation. Mw. E.A. Notting 1, S.M. van Schaik 2, mw. dr. A.M.M. Vlaar 3 Samenvatting In 2011 is er een mutatie in het C9ORF72-gen gevonden bij patiënten met familiaire frontotemporale dementie en amyotrofe lateraal sclerose. Sindsdien neemt het aantal ziektebeelden dat geassocieerd wordt met mutaties in dit gen snel toe. Inmiddels zijn er in de literatuur patiënten beschreven met de ziekte van Parkinson, corticobasale degeneratie en progressieve supranucleaire parese met deze C9ORF72-mutatie. Wij beschrijven een casus van een patiënt met de ziekte van Parkinson met een atypisch beloop. De sleutel tot de diagnose parkinsonisme bij de C9ORF72-mutatie bij deze patiënt was, dat er een positieve familieanamnese was voor zowel frontotemporale dementie als amyotrofe lateraal sclerose. We geven een overzicht van de literatuur over C9ORF72 en benadrukken het belang van de familieanamnese, waar expliciet ook naar andere neurodegeneratieve en psychiatrische aandoeningen wordt gevraagd. (Tijdsch Neurol Neurochir 2015;116(3): ) Summary In 2011, two independent groups identified a large hexanucleotide repeat expansion in the C9ORF72 gene as the most frequent cause for familial frontotemporal dementia and familial amytrophic lateral sclerosis. Since then, this mutation has been associated with several other disorders. We report the case of a patient with an atypical course of Parkinson s disease. The clue that led to the diagnosis Parkinsonism due to a C9ORF72 mutation in our patient was a positive family history for both frontotemporal dementia and amytrophic lateral sclerosis. In this article we give an overview of the existing literature on the 9ORF72-mutation. Further-more, we emphasize the importance of a detailed family history in which attention should be paid to both neurodegenerative and psychiatric disorders. Inleiding Mutaties in het C9ORF72-gen zijn recent beschreven bij patiënten met familiaire frontotemporale dementie () en amyotrofe lateraal sclerose (ALS). 1,2 In dit artikel beschrijven we een casus van een patiënt met parkinsonisme op basis van een mutatie in het C90RF72- gen en zullen we nader in gaan op de klinische uitingsvormen tot op heden bekend. Casus Een 58-jarige patiënt met de ziekte van Parkinson () werd opgenomen op de afdeling psychiatrie van 1 AIOS neurologie, afdeling Neurologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht (thans tijdelijk werkzaam als neuroloog in het Zaans Medisch Centrum, Zaandam) 2 AIOS neurologie, afdeling Neurologie, Sint Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam (thans werkzaam als neuroloog in Ziekenhuis Amstelland, Amstelveen) 3 neuroloog, afdeling Neurologie, Sint Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam. Correspondentie graag richten aan: mw. dr. A.M.M. Vlaar, neuroloog, afdeling Neurologie, Sint Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam. Postbus 9243, 1006 AE Amsterdam, tel: , adres: a.vlaar@slaz.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: amyotrofe lateraal sclerose, C9ORF72, frontotemporale dementie, parkinsonisme, ziekte van Parkinson. Keywords: amytrophic lateral sclerosis, C9ORF72, frontotemporal dementia, parkinsonism, Parkinson s disease. Ontvangen 24 maart 2014, geaccepteerd 1 oktober Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr. 3 - september

2 longcarcinoom gedrags? = fronto temporale dementie ALS = amyotrofe lateraal sclerose = Ziekte van Parkinson * ALS eerst geduid als ziekte van Parkinson Figuur 1. Stamboom patiënt ons ziekenhuis met een floride psychose. Deze patiënt was sinds zijn 20 e jaar bekend met een gegeneraliseerde angst. Op zijn 54 ste ontwikkelde hij een asymmetrisch hypokinetisch rigide syndroom, rechts meer dan links. In die jaren had hij geen cognitieve sen. Terugkijkend viel het zijn echtgenote wel op dat hij al vroeg moeite had met de ruimtelijke oriëntatie en planning (bijvoorbeeld het onvermogen tot de tafel dekken en een reiskoffer pakken). Destijds was de MRI van de hersenen normaal en de DAT SPECT toonde een verminderde uptake in het putamen beiderzijds, links meer dan rechts. De diagnose werd gesteld. Hij reageerde positief op de levodopa. Ten tijde van de opname, vijf jaar na de diagnose, gebruikte hij levodopa-carbidopa 6 dd 150/37,5mg, entacapone 6 dd 200 mg en rasagiline 1 dd 1 mg. Een in het verleden voorgeschreven dopamineagonist was gestaakt omdat patiënt door dit medicijn een koopverslaving ontwikkelde. Bij observatie op de Psychiatrische Afdeling Algemeen Ziekenhuis (PAAZ) bestond zijn psychiatrische toestand uit een combinatie van psychotische verschijnselen (derealisatie, wanen en hallucinaties), een wisselende stemming (somber tot manisch ontremd) en insomnia. De Mini Mental Status Examination score enkele dagen na opname was 22 uit 30, en op de Frontal Assesment Battery scoorde patiënt 14 uit 18. Overig neurologisch onderzoek toonde een minimale bradykinesie van de rechterhand met lichte rigiditeit van de rechter pols. Er was een opvallende en regelmatig optredende dystone stand ALS* Patiënt angst van de rechterhand en -arm, onder andere geluxeerd door lopen. Lopen gebeurde met normale paslengte. De koorddansersgang en houdingsreflexen waren intact. Bij OFF-episodes werd toename van de extrapyramidale verschijnselen geobserveerd, maar vooral toename van niet-motorische verschijnselen als angst en pijn. Bij patiënt waren er meerdere zogenoemde rode vlaggen waardoor we twijfel kregen aan de diagnose. Rode vlaggen zijn verschijnselen die atypisch zijn bij de. 16 Bij patiënt waren dit: de hoge dosering levodopa vroeg in ziektebeloop, al vroeg in het ziekte beloop cognitieve sen en de opvallende dystonie. De familieanamnese van patiënt werd opnieuw uitgevraagd. Deze toonde naast een aantal familieleden met de ook familieleden met ALS, en (zie Figuur 1). Met toestemming van patiënt werd er genetische diagnostiek ingezet naar erfelijke vormen van met parkinsonisme (MAPT, C9ORF72, GRN, zie Tabel 1, pagina 164). Patiënt bleek de C9ORF72-mutatie te hebben met een pathologische repeat-lengte (>30 repeats), waarna wij de diagnose ziekte van Parkinson wijzigden in parkinsonisme op basis van de C9ORF72 mutatie. De psychose reageerde niet op quetiapine. Uiteindelijk na weken titreren was er wel effect op een hoge dosis clozapine van 2 dd 100 mg met lorazepam 2dd 2 mg zo nodig. De levodopa verder afbouwen dan tot 5 dd 150/37,5 mg bleek niet mogelijk. De opname werd gecompliceerd door een pneumonie en urosepsis waarna patiënt een chronisch delier ontwikkelde. Na bijna zes maanden opname stabiliseerde dit beeld zich, waarbij de angst dusdanig op de voorgrond bleef staan dat er besloten werd tot opname in een verpleeghuis. Beschouwing Sinds enkele jaren is er een genetische relatie bekend tussen en ALS. In dit kader is de C9ORF72-mutatie in 2011 beschreven. 1,2 Deze mutatie wordt gezien als de belangrijkste oorzaak van familiaire ALS en. Aangenomen wordt dat de C9ORF72-mutatie in de Europese populatie verantwoordelijk is voor 40% van de gevallen van familiaire ALS, 7%-12% van de gevallen van sporadische ALS en 25% van de gevallen van familiaire. 3 Overerving De mutatie betreft een verlengde GGGGCC hexanucleotide repeat in het eerste intron van het C9ORF72- gen. Bij meer dan 30 repeats wordt dit beschouwd als verlengd. 1 Het patroon van overerving is autosomaal dominant, waarbij mannen even vaak zijn aangedaan als vrouwen. 163 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr. 3 - september 2015

3 3 Tabel 1. Meest voorkomende genetische mutaties bij frontotemporale dementie en (9, 15) parkinsonisme Mutatie Dementie ALS Parkinson(isme) Overig MAPT (17q21.1) bv SemD AD ALS zeer zeldzaam met parkinsonisme PSP CBS GRN (17q21.32) bv PNFA DLB PSP CBS C9ORF (9p21) AD ALS, PSMA, PLS,CBS, PSP, Huntington-like disease = frontotemporale dementie, bv= behavioral variant frontotemporale dementie, semd= semantische dementie, AD= Alzheimer dementie, DLB= dementie met Lewy Bodies, ALS= amyotrofe laterale sclerose, PSP= progressieve supranucleaire paralyse, CBS= corticobasaal syndroom, PNFA= progressieve non-fluent afasie, PLS= primaire lateraal sclerose, : ziekte van Parkinson, PSMA= progressieve spinale musculaire atrofie Het aantal repeats is niet gecorreleerd aan het fenotype. 2,4 Ook is er een familie beschreven met incomplete penetrantie. 2 Daarnaast is er waarschijnlijk sprake van een anticipatie waarbij de tweede generatie ongeveer zeven jaar eerder verschijnselen krijgt dan de eerste generatie. 7,13 Klinische uitingsvormen De klinische uitingsvormen van de C9ORF72-mutatie zijn divers. De belangrijkste uitingsvormen zijn ALS, de gedrags (behaviourial) variant van (bv) en een combinatie van beide (ALS/). Daarnaast wordt de mutatie in verband gebracht met de ziekte van Alzheimer, primair progressieve afasie, progressieve spinale musculaire atrofie, primaire lateraal sclerose, Huntington-like disease, progressieve supranucleaire parese (PSP) en corticobasale degeneratie (CBD). 1,2,5 Nog opvallender is, dat deze verschillende uitingsvormen binnen één familie kunnen voorkomen. Psychiatrische verschijnselen, voornamelijk psychose, worden vaak gezien bij patiënten met bv, ALS en ALS/ in het kader van een C9ORF72-mutatie. 6 Daarnaast zijn er ook aanwijzingen dat andere psychiatrische uitingen zoals tot het spectrum behoren van de aandoeningen veroorzaakt door mutaties in het C9ORF72-gen. 7 In dat opzicht valt ook in de familieanamnese van onze patiënt op dat bij twee eerstegraads familieleden in het verleden een is vastgesteld. Bij de vader van onze patiënt werd de ongeveer 25 jaar voor de andere ziekteverschijnselen vastgesteld. Ook bij de jongere zus van patiënt werd in het verleden een vastgesteld. Zij is inmiddels naar de klinische genetica verwezen voor counseling. Parkinsonistische verschijnselen en levodopa reactiviteit Parkinsonistische verschijnselen komen frequent voor bij patiënten met bv of ALS/ in het kader van de C9ORF72-mutatie. Deze verschijnselen ontwikkelen zich over het algemeen binnen twee jaar na de eerste ziekteverschijnselen en reageren niet op dopaminerge therapie. 8 Bij de patiënt van onze casus stonden de extrapiramidale verschijnselen gedurende de eerste vijf jaar van het ziektebeloop op de voorgrond en deze verschijnselen waren evident levodopa-responsief. Er zijn meerdere patiënten in de literatuur beschreven zoals onze patiënt met een fenotype van de ziekte van Parkinson. Lesage et al onderzochten 1225 niet verwante patiënten met de op de pathogene C9ORF72- mutatie en vonden deze slechts bij drie patiënten. 9 Deze patiënten hadden een leeftijd van onset tussen de 29 en 64 jaar. Bij alle drie de beschreven patiënten was er na een ziekteduur van meer dan vijf jaar wel sprake van lichte cognitieve sen die echter niet voldeden aan de criteria voor dementie. Ook hadden alle drie de patiënten een positieve familieanamnese voor parkinsonisme, dementie of ALS en was er sprake van een goede levodopa-responsiviteit. Eén van de dragers werd uiteindelijk met succes behandeld met diepe hersenstimulatie ( Deep Brain Stimulation, DBS). Dezelfde onderzoekers vonden de pathogene C9ORF72-mutatie bij één patiënt met PSP en één patiënt met CBD. 9 Bij twee andere onderzoeken bij respectievelijk 676 en 781 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr. 3 - september

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Let bij de anamnese en het onderzoek van patiënten met parkinsonisme op zogenoemde rode vlaggen voor de ziekte van Parkinson. 2. Vraag in de familieanamnese naar uitingen van andere neurodegeneratieve aandoeningen en psychiatrische sen (met name psychosen en sen). 3. Positieve familieanamnese voor (verschillende) neurodegeneratieve aandoeningen? Denk aan de C9ORF72- mutatie. patiënten met de ziekte van Parkinson werden er geen mutaties in het C9ORF72-gen gevonden. 10,11 Een neuropathologische studie toonde in 338 patiënten met pathologisch bewezen ziekte van Parkinson, bij één patiënt een C9ORF72-mutatie aan. 12 In een onderzoek onder patiënten van gespecialiseerde klinieken met, ALS, Alzheimer en ziekte van Parkinson waren er 2 van de 289 Parkinson patiënten positief voor de verlengde repeat in het C9ORF72-gen. 13 Deze hadden respectievelijk 32 en 39 repeats. Opvallend genoeg had de patiënt met 39 repeats een broer, ook aangedaan met de ziekte van Parkinson die negatief testte voor de mutatie. Samenvattend komt parkinsonisme als begeleidend verschijnsel frequent voor bij patiënten met de C9ORF72-mutatie en een fenotype van of / ALS. In de literatuur blijkt het zeldzaam, dat de mutatie het klinisch fenotype van de ziekte van Parkinson geeft. Waarschijnlijk is in zeldzame gevallen bij patiënten met een klinisch beeld van de ziekte van Parkinson, deze mutatie de oorzaak. Beeldvorming De afwijkingen bij beeldvormend onderzoek bij patiënten met de C9ORF72-mutatie zijn over het algemeen mild, vooral vroeg in het ziektebeloop. Het betreft voornamelijk symmetrische atrofie van de dorsolaterale profrontale cortex en de anteromediale cortex cingularis. Er wordt bij deze patiënten geen of milde temporale atrofie gevonden. 8 Pathologie Evenals de klinische uitingsvormen van de C9ORF72- mutatie, zijn de neuropathologische uitingen van deze mutatie zeer heterogeen. In het bovengenoemde neuropathologische onderzoek bij patiënten met de ziekte van Parkinson en ALS, werd er in hersenweefsel van patiënten met ALS op basis van de C9ORf72-mutatie significant vaker p62 positieve, TDP-43 negatieve neuronale inclusies in de substantia nigra gevonden. 12 Tevens was er bij deze patiënten sprake van een verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra. Betrokkenheid van de substantia nigra in deze ALSpatiënten was in dit onderzoek neuropathologisch wel te onderscheiden van de ziekte van Parkinson door de afwezigheid van α-synucleïne positieve Lewy-lichaampjes of Lewy-neurieten. Prognose De mediane overleving van patiënten met een C9ORF72-mutatie is vijf jaar nadat de eerste neurologische verschijnselen zich voordoen. Daarbij is het opvallend dat dragers van de mutatie die zich presenteren met de klinische verschijnselen van een langere overleving hebben dan dragers die zich presenteren met ALS. 8 Genetisch onderzoek De ALS-richtlijn van de European Federation of Neurological Societies (EFNS) adviseert dat genetisch onderzoek moet worden overwogen bij een positieve familieanamnese voor ALS. 14 Op basis van de huidige literatuur zijn wij van mening dat genetisch onderzoek naar een verlengde GGGGCC hexanucleotide repeat op C9ORF72 moet worden ingezet bij elke ALS- of -patiënt met een positieve familieanamnese voor dementie, parkinsonisme of ALS. Daarnaast illustreert onze casus dat ook bij patiënten met parkinsonisme en een positieve familieanamnese voor neurodegeneratieve aandoeningen onderzoek naar deze mutatie overwogen moet worden. De familie van de beschreven patiënt is naar de klinische genetica verwezen. Conclusie De recent ontdekte C9ORF72-mutatie is de belangrijkste oorzaak van familiare ALS en. De klinische uitingsvormen van de C9ORF72-mutatie zijn zeer divers. Zo kan de mutatie zich presenteren met een klinisch beeld dat sterk lijkt op dat van de. Een familieanamnese kan aanknopingspunten geven voor 165 Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr. 3 - september 2015

5 3 een onderliggende genetische mutatie zoals C9ORF72. Met de groeiende kennis van deze en andere mutaties zal het belang van een zorgvuldige familieanamnese in de toekomst mogelijk steeds meer van belang zijn. Referenties 1. DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, et al. Expanded GGGGCC hex-anucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked and ALS. Neuron 2011;72: Renton AE, Majounie E, Waite A, et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of 9p21-linked ALS-. Neuron 2011;72: Majounie E, Renton AE, Mok K, et al. Frequency of the C9ORF72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amytrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: a cross-sectional study. Lancet Neurol 2012;11: Van Blitterswijk M, DeJesus-Hernandez M, Rademakers R. How do C9ORF72 repeat expansions cause amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal demen-tia: can we learn from other noncoding repeat expansion disorders? Curr Opin Neurol 2012;25: Liu Y, Yu JT, Sun FR, et al. The clinical and pathological phenotypes of frontotemporal dementia with C9ORF72 mutations. J Neurol Sci 2013;335 (1-2): Kertesz A, Ang LC, Jesso S, et al. Psychosis en hallucinations in frontotemporal dementia with the C9ORF72 mutation: a detailed clinical cohort. Cogn Behav Neurol 2013;26(3): Meisler MH, Grant AE, Jones JM, et al. C9ORF72 expansion in a family with bi-polar disorder. Bipolar Disord 2013:15: Boeve BF, Boylan KB, Graff-Radford NR, et al. Characterization of frontotem-poral dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis associated with the GGGGCC repeat expansion in C9ORF72. Brain 2012;135; Lesage S, Le Ber I, Condroyer C, et al. C9orf72 repeat expansions are a rare genetic cause of parkinsonism. Brain 2013;136: Dejesus-Hernandez M, Rayaprolu S, Soto-Ortolaza AI, et al. Analysis of the C9orf72 repeat in Parkinson s disease, essential tremor and restless legs syndrome. Parkinsonism relat disord 2013;19(2): Majounie E, Abramzon Y, Renton AE, et al. Large C9orf72 repeat expansions are not a common cause of Parkinson s disease. Neurobiol Aging 33(10):2527.e Cooper-Knock J, Frolov A, Higley JR, et al. CORF72 expansions, parkinsonism, and Parkinson disease: clinicopathologic study. Neurology 2013; 81(9): Xi Z, Zinman L, Grinberg Y, et al. Investigations of C9orf72 in 4 neurodegenerative disorders. Arch Neurol 2012;69(12): Berardelli A, Wenning GK, Antonini A et al. EFNS/MDS-ES recommandations for the diagnosis of Parkinson s disease. Eur J Neurol 2013;20: Goldman JS, Rademakers R, Huey ED, et al. An algorithm for genetic testing of frontotemporal lobar degeneration. Neurology 2011;76: Aerts M, Esselink R, Post B, et al. Improving the diagnostic accuracy in parkin-sonism: a three-pronged approach. Pract Neurol;12: Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie vol nr. 3 - september